Sprednji Nutr. 2016; 3: 6.
Objavljeno na spletu 2016 Feb 15. doi: 10.3389 / fnut.2016.00006
PMCID: PMC4753312
Predstavitev
Potem ko je svetovna kriza debelosti nadaljevala svoj davek, se je povpraševanje po rešitvah povečalo. Nekatere medicinske organizacije so razpravo o naravi in negi ter biologiji in psihologiji končale z deklaracijo debelosti kot bolezni. Kot za katero koli drugo bolezen sta kriva okoljski dejavniki in genetska nagnjenost, ne pa osebna odgovornost. To stališče pomeni, da biološki procesi, ki uravnavajo telesno težo, v bistvu delujejo na področju nezavednih. Čeprav je to že dolgo sprejeto za tako imenovano homeostatsko regulacijo energetske bilance, je za hedonske krmilje manj jasno. Tu kritično ocenimo pomembno vprašanje, kako lahko modeli glodavcev pomagajo razumeti prispevek hedonskih nevronskih procesov k uravnavanju telesne teže. Ko pogledamo koncepte nagrajevanja, okrepitve, motivacije, odvisnosti od užitka in njihovih nevronskih mehanizmov, se v okviru prehranjevanja in vadbe pojavlja novo stališče, da so homeostatična in hedonska kontrola tesno povezana in pogosto delujejo v sozvočju na nezavedni ravni. doseči biološko prilagodljive odzive. Čeprav je bila razprava o nastavljeni vrednosti telesne teže v zadnjih letih zapostavljena, postaja ta tema bolj pereča kot pomemben vidik za učinkovito zdravljenje debelosti.
Hedonski mehanizmi prevladajo nad homeostatsko regulacijo
Kadar telesna teža živali in ljudi moti obdobja prenizke ali prekomerne hranjenja, se takoj vrne na ravni pred vznemirjenjem s postopkom, imenovanim homeostatično regulacijo, ki vključuje nadzor nad vnosom energije in porabo energije (1, 2). Osnovna hipotalamična vezja, na katerih temelji ta uredba, so že dolgo znana (3) in je bil precej izpopolnjen, zlasti v zadnjih 20 letih po odkritju leptina. Na kratko, dve različni nevronski populaciji v mediobasalnem hipotalamusu delujeta kot primarni energijski senzor in vključujeta kompleksno mrežo efektorskih tokokrogov, ki na biološko prilagodljiv način nadzorujejo tako vhod kot energijo [za pregled glej ref. (4-7)].
Čeprav se večina strinja s tako osnovno homeostatsko ureditvijo, je bilo veliko razprav o natančni ravni zaščitene telesne teže in vpletenih mehanizmov (8-13). Jasno je, da ni določene nastavljene točke, okoli katere vrste sesalcev uravnavajo svojo telesno težo. Namesto tega je prilagodljiv, odvisno od notranjih in zunanjih pogojev, vključno z genetsko in epigenetsko nagnjenostjo, razpoložljivostjo hrane, okusom hrane in drugimi okoljskimi dejavniki (10). To najbolje prikazuje sezonsko spremenljiva in homeostatsko zaščitena telesna teža hibernatorjev (14).
Eden od dejavnikov, za katerega velja, da je zelo pomemben za vplivanje na posamezno nastavljeno telesno težo, je hedonika hrane, zlasti premik k večji telesni teži z zelo okusno, kalorično hrano (Slika (Figure1A) .1A). Najbolj jasen primer tega premika obrambne telesne teže so kafeterijske prehrane, ki jih povzročajo debele podgane in miške (15). Čeprav obstaja sum, da je za sedanjo epidemijo debelosti največkrat kriva tudi večja dostopnost visoko okusne, energetsko goste hrane, je veliko težje dokazati, ker je težko strogo nadzorovati energetsko ravnovesje in okoljske razmere pri ljudeh v daljšem obdobju čas, kolikor je to mogoče na živalskih modelih. Splošno sprejeto mnenje je, da lahko pri gensko in / ali epigenetsko dovzetnih osebah obesogeno prehransko okolje vzpostavi novo, višjo nastavljeno telesno težo, ki se podobno brani pred prisilnim postom in prehranjevanjem kot pri običajnih telesnih težah (11). Zato je eno ključnih vprašanj pri razumevanju regulacije telesne teže nevrološka razlaga tega premika obrambne telesne teže. Kateri so nevronski mehanizmi, ki omogočajo, da razpoložljivost in okusnost energijsko goste hrane nadvlada osnovni homeostatski obrambni sistem? Razumevanje teh mehanizmov lahko privede do razvoja bolj specifičnih drog ali vedenjskih intervencij v boju proti debelosti.
Hedonska obdelava je sestavni del homeostatskega regulacijskega sistema
Stališče, da hedonski in homeostatski nevronski vezji niso ločeni entiteti, ampak so del istega regulativnega sistema, hitro pridobiva nateg. To temelji na dokazih za dvosmerno modulacijo kortikolimbičnih možganskih področij z interoceptivnimi signali, hipotalamusa pa z eksparoceptivnimi signali in njihovimi kognitivnimi in čustvenimi korelati (slika (Figure11B).
Modulacija od spodaj navzgor kortikolimbičnih vezij spoznavanja in motivacije z interoceptivnimi signali razpoložljivosti hranil
Nadzor od hedonskih in kognitivnih procesov od znotraj navzgor ni nov vpogled. Glede na ključni pomen hranil za preživetje je temeljni atribut izražanja lakote in sega v začetek evolucije živčnega sistema. Zlasti za lačno stanje je značilno povečano pripisovanje spodbujevalnemu pljuskanju (mehanizem, s katerim ciljni objekt, kot je hrana, postaja zelo zaželen in zaželen - vedenjski magnet), ki se nevrološko manifestira z okrepljeno aktivnostjo mezolimbičnega dopaminskega sistema (16-18). Novo je, da so nekateri messengerji in nevronski mehanizmi vključeni. Na primer, zdaj je jasno, da eden najimenitnejših homeostatskih regulatorjev telesne teže - leptin - modulira apetit, tako da deluje ne le na hipotalamus, temveč tudi na sestavne dele mezolimbičnega dopaminskega sistema (19-22) in o vonjalni in okusni senzorični predelavi (23-25). Podobno številni drugi notranji signali razpoložljivosti hranil, kot so grelin, črevesni GLP-1 in PYY ter inzulin, pa tudi glukoza in maščoba, deloma delujejo tudi na kortikolimbične strukture, vključene v kognitivne in nagrajevalne vidike nadzora vnosa hrane (26-36). Vpliv teh hormonov na kognitivne funkcije je zanimiv v okviru študij na ljudeh, ki kažejo na motnje kognitivnih in presnovnih funkcij pri debelih bolnikih (37-39). Čeprav skupna povezava še ni znana, vodilna hipoteza kaže na to, da črevesna disbioza, ki izhaja iz interakcije med premajhno optimalno prehrano, črevesno mikrobioto in prirojenim imunskim sistemom, s poznejšimi spremembami signalizacije črevesja do možganov in integritete krvno-možganske pregrade so pomembni (40-43).
Modulacija klasičnega hipotalamičnega regulatorja od zgoraj navzdol s senzoričnimi, kognitivnimi in motivacijskimi signali
Drugi dejavnik tega integriranega pogleda je nov vpogled v modulacijo klasičnih homeostatskih vezij od zgoraj navzdol s kognitivno in čustveno obdelavo v kortikolimbičnih sistemih (44). Kondicioniran vnos hrane, ki ga povzroča izrez, je pomemben mehanizem pri prenajedanju ljudi v obesogenem okolju (45, 46) in je bil preučevan pri glodalcih že kar nekaj časa (47). Pri podganah je bilo ugotovljenih nekaj pomembnih poti, povezanih s tem kognitivnim vnosom hrane, s prikazom odvisnosti od amigdale in projekcij hipotalamusa pred-sprednje možganske skorje (48, 49). Pred kratkim so bili predstavljeni dokazi za modulacijo nevronov AGRP od zgoraj navzdol v mediobasalnem hipotalamusu, epicentru klasične homeostatske regulacije. Menili smo, da te močne nevrone večinoma nadzirajo krožeči hormoni in presnovki na razmeroma počasen način depilacije in zmanjševanja, sorazmerno s stanji, ki se nahranijo in hranijo. Z uporabo sodobne, genetsko zasnovane tehnologije, ki je značilna za nevrone, je bilo dokazano, da se aktivnost AGRP nevronov tudi v sekundi nadzoruje s pogojenim pričakovanjem skorajšnjega zaužite hrane (50, 51). Ta akutni zunanji senzorični in kognitivni nadzor nad hitrostjo streljanja nevrona AGRP je verjetno izveden z neposrednimi ali posrednimi vnosi iz številnih kortikalnih in podkortikalnih področij, kar je dokazano z retrogradnim sledenjem virusov, ki so specifični za nevrone (52).
Nadzor nad vnosom hrane in regulacija energijske bilance sta pretežno podzavestna
Jasno je, da klasični hipotalamični nevronski tokokrog, ki je odgovoren za homeostatsko uravnavanje energijskega ravnovesja in telesne teže, podobno kot homeostatsko uravnavanje drugih telesnih funkcij, kot sta glukoza v krvi ali krvni tlak, na nezavedni ravni deluje večinoma izven zavedanja. Poleg tega in kot je razloženo zgoraj, mehanizem spodbujevalne preobčutljivosti, s pomočjo katerega interoceptivni signali izčrpavanja energije, kot je nizko leptinsko gonilo, "želijo" skozi mezolimbični dopaminski sistem (16, 18, 53) v veliki meri deluje tudi zunaj zavedanja, kot je razvidno iz študij človeških nevrografij (54-56). Tudi če ni metabolične lakote in z njo povezanih interoceptivnih senzibilizacijskih signalov, se zavestna iztočnica ne zdi potrebna. To se je pokazalo na podganah s kondicioniranim vnosom hrane (47, 48). Poleg tega se človeški možgani lahko naučijo vrednosti denarnih nagrad in jih uporabijo za sprejemanje odločitev brez zavestne obdelave kontekstnih znakov (57). Čeprav je za optimalno odločanje potreben samokontrola, ki je zastopana v dorsolateralnem predfrontalnem korteksu (58, 59), preoblikovanje vedenjskih ukrepov, ki jih nagrajujejo, ni pod obveznim nadzorom tega možganskega območja in pogosto omejuje svobodno voljo do ukrepanja (60). Končno se lahko nevronska aktivnost na določenih možganskih območjih dogaja že kar nekaj časa, preden se ljudje zavedo svoje odločitve (61, 62), kar kaže, da se večji del procesov, ki vodijo do odločitve, odvija na nezavedni ravni.
Zdi se, da zaužitje vedenja tako pri ljudeh kot pri glodalcih postane še posebej odporno na kognitivni nadzor, kadar je zelo navadno (63, 64). Pod običajnimi pogoji so informacije o možnih izidih pomembne za ciljno usmerjene ukrepe, ki naredijo takšne ukrepe občutljive na razvrednotenje. Vendar navadno vedenje ni več odvisno od naučenih pričakovanj o nagradi in je zato v veliki meri neobčutljivo na mehanizme devalvacije nagrad (64, 65). Nevronska vezja, ki upravljajo nenavadnim vedenjem, so drugače organizirana od tistih za običajno ali avtomatsko vedenje. Nenavadno vedenje je močno odvisno od ventralnega striatuma (nucleus acumbens) in ventromedialnega predfrontalnega korteksa, medtem ko je običajno vedenje bolj odvisno od dorsolateralnega striatuma (65, 66). Mehanizmi shranjevanja in priklica pomnilnika so različni tudi pri običajnih in nenavadnih dejanjih in vedenju. Za razliko od deklarativnih spominov, ki potrebujejo zavestni um, procesni spomini delujejo večinoma pod nivojem zavestne zavestnosti in shranjevanje je bolj porazdeljeno (67-69). Posledično so procesni spomini in običajno zaužitje vedenja, ki ga vodijo, relativno odporni na zaviralno kognitivno kontrolo in izvršilne funkcije.
zaključek
Živalski modeli so bili ključni za seciranje zapletenih mehanizmov, na katerih temelji nagnjenost k debelosti. Glede na to, da je velika večina genetskih lokusov, povezanih s človeško debelostjo, povezana z nevronskimi funkcijami (70), ne preseneča, da sta nevronska kontrola vnosa hrane in regulacija energijske bilance glavni sestavni del teh mehanizmov. Čeprav tudi pri ljudeh začnejo pomembno prispevati funkcionalno nevrografiranje pri ljudeh, so le bolj invazivni pristopi pri glodalcih lahko dali mehanske razlage. Kot rezultat, tradicionalna dihotomija med homeostatskimi in ne-homeostatičnimi / hedonskimi sistemi, ki so odgovorni za nadzor apetita in uravnavanje telesne teže, čeprav je hevristično še kako uporabna, ne opisuje več dovolj obsežnih anatomskih in funkcionalnih interakcij med obema sistemoma. Poleg tega velik del tega večjega interaktivnega sistema mimo zavedanja. Posledice teh novih spoznanj so daljnosežne, saj bodo vodile ne le v prihodnjih raziskavah, temveč tudi pri oblikovanju farmakoloških in vedenjskih terapij za debelost in motnje prehranjevanja.
Prispevki avtorjev
HM in CM sta pomagala pri oblikovanju mnenja, pregledala literaturo, napisala dele rokopisa in uredila predzadnjo različico rokopisa. EQ-C in SY sta sodelovala pri razpravah prvotne ideje, pregledala dele literature, napisala dele rokopisa in uredila predkončni rokopis. H-RB je zasnoval prvotno idejo za mnenje, z vsemi soavtorji razpravljal o več osnutkih različic rokopisa, raziskal literaturo in napisal končni rokopis.
Izjava o konfliktu interesov
Avtorji izjavljajo, da je bila raziskava izvedena v odsotnosti komercialnih ali finančnih odnosov, ki bi se lahko razumeli kot potencialno navzkrižje interesov.
Financiranje
To delo so podprli štipendije Nacionalnih inštitutov za zdravje DK047348 (H-RB), DK092587 (HM) in DK081563 (CM).
Reference
;