J odvisnik med. 2009 marec; 3 (1): 8 – 18.doi: 10.1097 / ADM.0b013e31819a86f7
POPOLNI ŠTUDIJ: Predogled možganskih poti dopamina: posledice za razumevanje debelosti
Minimalizem
Debelost je običajno povezana z nenormalnim prehranjevalnim vedenjem. Študije slikanja možganov pri ljudeh implicirajo vpletenost krožnih modulacij z dopaminom (DA) v patološka prehranjevalna vedenja. Oznake za hrano povečajo strijatalni zunajcelični DA, kar zagotavlja dokaze o vpletenosti DA v nehedonske motivacijske lastnosti hrane. Oznake za hrano tudi povečajo metabolizem v orbitofrontalni skorji, kar kaže na povezanost te regije z motivacijo za uživanje hrane. Podobno kot pri osebah, odvisnih od drog, je tudi pri debelih osebah zmanjšana razpoložljivost receptorjev DA D2 receptorjev, kar lahko nagni k temu, da debeli ljudje iščejo hrano kot sredstvo za začasno nadomeščanje premajhnih nagradnih vezi. Zmanjšanje receptorjev DA D2 pri debelih osebah je povezano tudi z zmanjšanim metabolizmom v predfrontalnih regijah, vključenih v zaviralno kontrolo, kar lahko temelji na njihovi nezmožnosti nadzora nad vnosom hrane. Stimulacija želodca pri debelih osebah aktivira kortikalna in limbična področja, ki vključujejo samokontrolo, motivacijo in spomin. Te možganske regije se aktivirajo tudi med hrepenenjem po drogah pri osebah, odvisnih od drog. Debelo preiskovanci imajo povečan metabolizem v somatosenzorni skorji, kar kaže na povečano občutljivost na senzorične lastnosti hrane. Zmanjšanje receptorjev DA D2 pri debelih osebah skupaj s povečano občutljivostjo za okusnost hrane lahko ogrozi hrano za njihovo kompulzivno prehranjevanje in debelost. Rezultati teh raziskav kažejo, da je pri debelosti in odvisnosti od motenj moteno več, vendar podobnih možganskih vezij, in kažejo, da bi strategije pri izboljšanju funkcije DA lahko koristile pri zdravljenju in preprečevanju debelosti.
Po vsem svetu narašča razširjenost debelosti, ki se močno razlikuje med etničnimi skupinami in kulturami ter med starostnimi skupinami. V ZDA je približno 90 milijonov Američanov debelih. V zadnjem času se razširjenost debelosti zmanjšuje pri ženskah, povečuje pa se pri moških, otrocih in mladostnikih.1 Debelost je povezana s povečanim tveganjem obolevnosti in umrljivosti, zaradi česar je treba razumeti procese, ki so prispevali k tej epidemiji. Debelost predstavlja zgornji konec kontinuuma telesne teže, ne pa kvalitativno drugačnega stanja. Debelost lahko izhaja iz različnih vzrokov (tj. Genske, kulture, vnosa prehrane, telesne aktivnosti).2 Zlasti je debelost pogostejša (10 krat pogostejša) pri osebah, katerih starši, bratje ali sestre so debeli. Študije na identičnih dvojčkih so jasno pokazale, da ima genetika pomembno vlogo.3 Na primer, dvojna dvojčka, vzgojena skupaj, sta bila po masi manj podobna kot enakomerna dvojčka, vzgojena narazen. Kljub pomembnosti genetike pa verjetno spremembe v okolju največ prispevajo k hitremu stopnjevanju in obsegu epidemije debelosti v zadnjih desetletjih. Menijo, da so narave in negovalne interakcije, povezane z debelostjo, nastale po spočetju, vendar pred rojstvom. Materinsko prehransko neravnovesje in presnovne motnje med nosečnostjo lahko vplivajo na izražanje genov in prispevajo k razvoju debelosti in sladkorne bolezni potomcev v poznejšem življenju.4 Nedavni poskusi so pokazali, da lahko prehranska izpostavljenost, stres ali bolezensko stanje po rojstvu povzročijo tudi vseživljenjsko preoblikovanje genske ekspresije.5
Še posebej pomembno je okolje, zaradi katerega hrana ni samo široko dostopna, ampak tudi vse bolj raznolika in prijetna. Vendar pa je neto učinek prekomerne teže in debelosti na obolevnost in umrljivost težko določiti. Verjetno bodo interakcije med genskim in okoljem, v katerih se gensko dovzetni posamezniki odzivajo na okolje z večjo razpoložljivostjo prijetne energijsko goste hrane in zmanjšanimi možnostmi za porabo energije, prispevali k trenutno visoki razširjenosti debelosti.6
PERIFERNI IN CENTRALNI SIGNALI V PREHRANJU
Zaužitje hrane modulira tako periferni kot centralni signal. Hipotalamus in njegovi različni krogi, vključno z oreksinom in melaninskim koncentracijskim hormonom, ki proizvajajo nevrone v lateralnem hipotalamusu, pa tudi z nevropeptidnimi Y / agouti sorodnimi proteini in alfa-melanociti, ki stimulirajo hormon, ki tvorijo nevrone v jedru arktuata, naj bi bili glavni homeostatični možganski predeli, odgovorni za uravnavanje telesne teže (Slika 1A).7 Signal perifernih hormonov (tj. Ghrelin, peptid YY3-36, leptin), ki izvirajo iz črevesja in maščobnih celic, nenehno obveščajo možgane o stanju akutne lakote in sitosti.8 Lačni peptid ghrelin se med postom običajno poveča in kaplja po obroku.9 Ghrelin poveča vnos hrane in telesno težo s spodbujanjem nevronov v hipotalamusu. Ravne grelina na tešče so pri debelih posameznikih nižje in po obroku ne upadejo, kar lahko prispeva k njihovemu prenajedanju.10 Debeli posamezniki imajo pogosto povečane adipocite z zmanjšano sposobnostjo pufranja za shranjevanje maščob. Disfunkcija maščobnega tkiva (zlasti trebušne maščobe) ima pomembno vlogo pri razvoju inzulinske odpornosti. Adipociti modulirajo pritok prehranske maščobe in izločajo različne hormone (tj. Leptin). Leptin možganom sporoča raven zalog telesne maščobe in povzroči izgubo telesne mase s pomočjo zaviranja vnosa hrane in s spodbujanjem presnovne hitrosti.11 Prav tako je vključen v nevroendokrini odziv na stradanje, porabo energije in razmnoževanje (začetek pubertete človeka).12 Pogoste oblike debelosti pri ljudeh so povezane z odpovedjo visokih ravni leptina za zatiranje hranjenja in posredovanjem pri hujšanju, ki je opredeljeno kot odpornost na leptin.11,13 Odpornost proti leptinu v hipotalamusu sproži stradanje in spodbuja vnos hrane. Insulin deli skupno centralno signalno pot z leptinom, ki uravnava energijsko homeostazo skozi hipotalamus. Ravni inzulina odražajo kratkoročne spremembe vnosa energije, medtem ko ravni leptina odražajo energetsko ravnovesje v daljšem časovnem obdobju.14 Insulin deluje tudi kot endogeni antagonist leptina. Zaviranje insulinske ameliorate odpornosti na leptin. Kronično narašča inzulin (tj. Inzulinska rezistenca) ovira transdukcijo leptinskega signala in širi debelost.
Mesencefalni dopamin (DA) ureja prijetno in motivirajoče odzivanje na vnos hrane in dražljaje,15,16 ki vpliva in spreminja vedenjske sestavine energijske homeostaze. Mesencefalni sistem DA se lahko odzove na dražljaje s hrano tudi ob prisotnosti postprandialnih dejavnikov sitosti.17 Ko se to zgodi, lahko uravnavanje prehranjevalnega vedenja preide iz homeostatskega v hedonsko kortikolimbično stanje. Poleg tega drugi mehanizmi modulirajo prehranjevalno vedenje, kot je stres, kar povečuje porabo hrane z visoko gostoto energije,18 prispeva tudi k debelosti.19 Ta članek govori o vlogi, ki jo lahko pri debelosti igrajo poti DA.
NEVROBIOLOGIJA PREHRANJAVANJA
Študije vedenja kažejo podobnosti med določenimi vzorci prenajedanja in drugimi pretiranim vedenjem, kot sta pitje preveč alkohola in kompulzivno igranje na srečo. Ta vedenja aktivirajo možgansko vezje, ki vključuje nagrajevanje, motivacijo, odločanje, učenje in spomin. Nekatere sestavine v okusni hrani (tj. Sladkor, koruzno olje) so lahko predmet vsiljive porabe, ki jo imenujemo zloraba in lahko vodi v naravno obliko izgube nadzora nad njihovim vnosom, kar je podobno tistemu, kar opazimo pri odvisnosti.20,21 Dejansko zaužitje sladkorja sproži možganske sproščanje opioidov in DA, ki so nevrotransmiterji, ki so tradicionalno povezani z učinki zlorabe drog. V določenih pogojih (tj. Občasno, prekomerno uživanje sladkorja) lahko podgane kažejo vedenjske in nevrokemične spremembe, ki so podobne tistim, ki so jih opazili pri živalskih modelih odvisnosti od drog.22 Z evolucijske perspektive bi živali imele koristi od nevronskega mehanizma (vezja), ki podpira sposobnost živali, da si prizadeva za naravne nagrade (hrana, voda, spol). Ti vezji pa so včasih nefunkcionalni, kar vodi do različnih vrst motenj.
Endogeni opioidi se izražajo v celotnem limbičnem sistemu in prispevajo k predelavi ojačevalnih signalov, okusna hrana pa poveča endogeno izražanje genskih opioidov.23 Poleg tega vbrizgavanje mu-opioidnih agonistov v jedro jedra poveča vnos okusne hrane.24 Opioidni antagonisti po drugi strani zmanjšujejo oceno prijetnosti hrane, ne da bi vplivali na lakoto.25 Verjetno je opioidni sistem povezan z všečki in prijetnimi odzivi na hrano, ki bi lahko povečali vnos zelo prijetne hrane, denimo tiste, ki jo uživamo v dieti z veliko maščob in sladkorja.26
DA je nevrotransmiter, za katerega je znano, da igra glavno vlogo pri motivaciji, ki je vključena v nagrado in napovedovanje nagrade. Mezokortikolimbični DA sistem štrli iz ventralnega tegmentalnega območja v jezgro (NAc) z vhodi iz različnih komponent limbičnega sistema, vključno z amigdalo, hipokampusom, hipotalamusom, striatumom, orbitofrontalno skorjo (OFC) in predfrontalno skorjo. Pokazalo se je, da NAc DA posreduje okrepitvene učinke naravnih nagrad (tj. Saharoze).27 Zaradi poti DA se hrana okrepi in je povezana tudi z okrepljenimi odzivi na droge (npr. Alkohol, metamfetamin, kokain, heroin).28 Tudi drugi nevrotransmiterji (npr. Acetilholin, GABA in glutamin), ki modulirajo poti DA, so vključeni v vedenje prehranjevanja.29
SISTEM ZAVORNEGA DA IN JEDENO VEDENJE
DA regulira vnos hrane prek mezolimbičnega vezja, očitno s spreminjanjem apetitivnih motivacijskih procesov.30 Obstajajo projekcije od NAc do hipotalamusa, ki neposredno uravnavajo hranjenje.31 Vključeni so tudi drugi projekti DA. DAnergične poti so ključne za preživetje, saj pomagajo vplivati na temeljni nagon za prehranjevanje. Možganski DA sistemi so potrebni za želje po spodbudah, kar je izrazit sestavni del motivacije in okrepitve.32 Je eden izmed naravnih mehanizmov za krepitev, ki žival motivirajo za izvajanje in iskanje določenega vedenja. Mesolimbični sistem DA posreduje spodbujevalno učenje in okrepitvene mehanizme, povezane s pozitivno nagrado, kot je okusna hrana pri lačni živali.32
DAergično nevrotransmisijo posredujejo različni podtipi receptorjev 5, ki so razvrščeni v glavne razrede receptorjev 2, imenovane D1 podobni (D1 in D5) in D2 podobni (D2, D3 in D4). Lokacija in funkcija teh receptorskih podtipov so navedeni v Tabela 1. V primeru dajanja drog se je pokazalo, da aktiviranje D2 podobnih receptorjev posreduje spodbudo za nadaljnje okrepitev kokaina pri živalih. Nasprotno pa receptorji, ki so podobni D1, posredujejo v zmanjšanju pogona za nadaljnjo okrepitev kokaina.33 Tako D1 kot D2 podobni receptorji delujejo sinergistično pri uravnavanju vedenja pri hranjenju. Kljub temu še vedno ni natančna vključenost podtipov receptorjev DA v posredovanje prehranjevalnega vedenja. DA D1 podobni receptorji igrajo vlogo pri motivaciji za delo za učenje, povezano z nagradami, in prevajanje nove nagrade v akcijo.34,35 Nobena študija slikanja na ljudeh še ni ocenila vpletenosti D1 receptorjev v vedenje prehranjevanja. Študije na živalih so pokazale, da infuzija antagonistov receptorjev DA D1 v lupini NAc poslabša učenje asociativnega gustatorja (tj. Okusa) in omili koristne učinke okusne hrane.36 Selektivni agonist receptorjev D1 lahko poveča prednost živil z visoko otipljivostjo pred redno vzdrževalno prehrano.37 Vloga DA D5 receptorjev pri prehranjevalnem vedenju ni določena zaradi pomanjkanja selektivnega liganda, ki bi lahko razlikoval med D1 in D5 receptorji.
Receptorji D2 so bili v študijah na živalih in ljudeh povezani s prehranjevanjem in zasvojenim vedenjem. D2 receptorji igrajo vlogo pri iskanju nagrade, napovedovanju, pričakovanju in motivaciji.30 Iskanje hrane sproži lakota; vendar pa živali, ki napovedujejo hrano, aktivirajo in motivirajo živali. Mnoge študije na živalih so bile ovrednotene z mešanimi antagonisti ali agonisti receptorjev D2 / D3.38 Antagonisti receptorjev D2 preprečujejo vedenje hrane, ki je odvisno od povezovanja (okrepitve) zgodovine in nagrad, ki jih napovedujejo, ter od prijetne hrane, ki jim je všeč.39 Kadar hrana za žival ne bo več pripravljena in koristna, se lahko agonisti D2 uporabijo za ponovno vzpostavitev vedenja, ki je ugasnilo.40 Študije slikanja ljudi o prehranskem vedenju so v glavnem uporabljale študije pozitronske emisijske tomografije (PET) s [11C] rakloprid, reverzibilni radioligand DA D2 / D3, ki se veže na D2 in D3 receptorje s podobno afiniteto. Študija PET na ljudeh z [11C] rakloprid, ki je meril sproščanje DA v striatumu po zaužitju najljubšega živila, je pokazal, da je količina sproščanja DA povezana z ocenami prijetnosti obroka.41 Odvzem hrane potencira koristne učinke hrane.42 Med postom vloga DA ni selektivna za hrano, temveč signalizira za številne potencialne biološke nagrade in napovedi, ki napovedujejo nagrade.43 Kronično pomanjkanje hrane potencira tudi na koristne učinke večine odvisnih zdravil.44 Med pričakovanjem hrane se aktivirajo striatum, OFC in amigdala, ki so možganske regije, ki prejemajo projekcije DA.45 Pravzaprav z uporabo PET in [11C] rakloprid za oceno sprememb zunajceličnega DA v striatumu kot odziv na prehrano (predstavitev okusne hrane) pri osebah, prikrajšanih za hrano, smo pokazali znatno povečanje zunajceličnega DA v dorzalnem striatumu, ne pa v ventralnem striatumu (kjer je NAc se nahaja).46 Povišanje DA je bilo pomembno povezano s porastom samoprijave lakote in želje po hrani. Ti rezultati so zagotovili dokaz pogojene reakcije v hrbtnem striatumu. Vključevanje DA v dorzalni striatum se zdi ključno za omogočanje motivacije, potrebne za uživanje hrane, ki je potrebna za preživetje.47,48 Razlikuje se od aktivacije NAc, ki je lahko bolj povezana z motivacijo, povezano z okusom hrane.30,49
Predpostavljeno je, da bi lahko bili D3 receptorji vključeni v odvisnost od drog in odvisnosti.50 Nedavno je bilo razvitih več selektivnih antagonistov D3 receptorjev. Ti antagonisti imajo večjo selektivnost za D3 receptor v primerjavi z drugimi DA receptorji.50 Uporaba selektivnega antagonista receptorjev D3 je preprečila, da bi nikotin sprožil ponovitev vedenja, ki išče nikotin.51 Prav tako se je oslabilo vedenje za saharozo, ki ga povzroča ponovna uvedba izvlečkov saje v glodavca.52 Pokazali smo tudi, da antagonisti receptorjev D3 zmanjšujejo vnos hrane pri podganah.53 Razvitih je bilo več selektivnih PET radioligand receptorjev D354-56 toda noben po našem vedenju ni bil uporabljen za raziskovanje prehranjevalnega vedenja in debelosti pri ljudeh. Receptorji D4 so večinoma locirani v kortikalnih regijah tako v piramidalnih kot v GABAergičnih celicah,57 v striatalnih nevronih in v hipotalamusu.58 Menijo, da deluje kot zaviralni postsinaptični receptor, ki nadzoruje nevrone čelne skorje in striatum.59 Ti receptorji lahko igrajo vlogo, ki vpliva na sitost.60
DOPAMIN IN SENZORNO IZKUŠNJE HRANE
Senzorična predelava hrane in živil, povezanih z živili, igra pomembno vlogo pri motivaciji za hrano in je še posebej pomembna pri izbiri raznolike prehrane. Senzorični vnosi okusa, vida, vonja, temperature in teksture se najprej pošljejo primarnim senzornim kortiksom (tj. Insuli, primarnemu vidnemu korteksu, piriformu, primarnemu somatosenzoričnemu korteksu) in nato v OFC in amigdalo.61 Hedonska nagradna vrednost hrane je tesno povezana s senzoričnim zaznavanjem hrane. Govorili bomo o odnosu DA v teh možganskih regijah med senzoričnim zaznavanjem hrane.
Izolska skorja je vključena v prestrezni občutek telesa in v čustveno zavedanje.62 Naša slikovna študija, v kateri smo uporabili podaljšek balona, da posnemamo želodčno distenzijo, ki se pojavi med običajnim zaužitjem hrane, je pokazala aktivacijo zadnjega otoka, kar pomeni njegovo vlogo pri zavedanju telesnega stanja.63 Dejansko pri kadilcih poškodba izolacije moti njihov fiziološki nagon po kajenju.64 Insula je primarno gustatorno območje, ki sodeluje v mnogih vidikih prehranjevalnega vedenja, kot je okus. DA ima pomembno vlogo pri okušanju okusne hrane, ki se posreduje prek insule.65 Študije na živalih so pokazale, da okušanje saharoze poveča sproščanje DA v NAc.66 Lezije na ventralnem tegmentalnem območju so zmanjšale porabo prednostne raztopine saharoze.67 Študije slikanja ljudi so pokazale, da je okušanje okusne hrane aktiviralo območje otoka in srednjega možganov.68,69 Vendar lahko človeški možgani nezavedno ločijo vsebnost kalorij v sladki raztopini. Na primer, ko so ženske z normalno telesno maso okusile sladilo s kalorijami (saharoza), sta se aktivirali območje insule in DAnergic srednjega možganov, medtem ko so, ko so okusili sladilo brez kalorij (sukraloza), samo aktivirali insulo.69 Debelo preiskovanci se pri okušanju tekočega obroka, ki je sestavljen iz sladkorja in maščobe, v izolaciji aktivirajo večje kot pri običajnem nadzoru.68 V nasprotju s tem pa osebe, ki so si opomogle zaradi anoreksije nervoze, pokažejo manj aktivacije v izoli pri okušanju saharoze in ne povezujejo občutkov prijetnosti z otožno aktivacijo, kot so opazili pri običajni kontroli.70 Verjetno bi lahko prišlo do motenj regulacije apetita zaradi motenj regulacije apetita.
Obstaja omejena literatura, ki obravnava vlogo primarne somatosenzorične skorje pri vnosu hrane in debelosti. Med slikanjem nizkokaloričnih živil so poročali o aktivaciji somatosenzoričnega korteksa.71 Uporaba PET in [18F] fluoro-dezoksiglukoza (FDG) za merjenje regionalnega metabolizma glukoze v možganih (označevalec možganske funkcije), pokazali smo, da imajo bolniki z debelostjo višje od običajne presnove v somatosenzorični skorji (Slika 2).72 Obstajajo dokazi, da somatosenzorična skorja vpliva na možgansko aktivnost DA73,74 vključno z uravnavanjem amfetamina, ki ga povzroča strij DA.75 DA tudi modulira somatosenzorično skorjo v človeških možganih.76 Poleg tega smo pred kratkim pokazali povezanost med razpoložljivimi receptorji D2 in presnovo glukoze v somatosenzorni skorji debelih oseb.77 Ker stimulacija DA signalizira strpnost in olajša kondicijo,78 DA-jeva modulacija somatosenzorične skorje na dražitelje hrane lahko poveča njihovo vidnost, kar bo verjetno igralo vlogo pri oblikovanju pogojenih povezav med hrano in okolju, povezanimi s hrano.
OFC, ki je delno urejen z dejavnostjo DA, je ključno možgansko območje za nadzor vedenja in za pripisovanje sili, vključno z vrednostjo hrane.79,80 Kot tako določa prijetnost in okusnost hrane kot funkcijo njenega konteksta. Z uporabo PET-ja in FDG pri posameznikih z normalno telesno maso smo pokazali, da je izpostavljenost prehranjevalnim sredstvom (enaka paradigma kot tista, s katero smo pokazali, da povečanja DA povečujejo dorzalni striatum) povečala metabolizem v OFC in da so bila ta povečanja povezana z zaznavanjem lakote in želja po hrani.81 Povečana aktivacija OFC s stimulacijo hrane bo verjetno odražala nadaljnje DAergične učinke in bo verjetno sodelovala pri vključevanju DA v prizadevanje za uživanje hrane. OFC sodeluje pri učenju povezav za krepitev dražljajev in pripravi.82,83 Sodeluje tudi pri pogojnih napakah, ki jih dobi hranjenje.84 Tako bi njegova aktivacija, ki je posledica stimulacije DA, povzročena s hrano, lahko povzročila intenzivno motivacijo za uživanje hrane. Disfunkcija OFC je povezana s kompulzivnim vedenjem, vključno s prenajedanjem.85 To je pomembno, ker pogojeni odzivi s hrano verjetno prispevajo k prenajedanju ne glede na signale lakote.86
Amigdala je še ena možganska regija, ki sodeluje pri prehranjevalnem vedenju. Natančneje, obstajajo dokazi, da gre za učenje in prepoznavanje biološkega pomena predmetov med nabavo hrane.87 V predklinični študiji o vnosu hrane so se po kratkem obdobju na tešče povečale ravni zunajcelične DA v amigdali.88 Funkcionalne študije nevro-slikanja, ki uporabljajo PET in funkcionalno slikanje z magnetno resonanco (fMRI), so pokazale aktiviranje amigdale z živilskimi dražljaji, okusi in vonji.89-91 Amigdala sodeluje tudi s čustveno sestavino vnosa hrane. Stresno aktiviranje amigdale lahko ublažimo z zaužitjem energijsko goste hrane.18 Amigdala sprejema interoceptivne signale od visceralnih organov. V študiji, v kateri smo s fMRI ocenili odziv možganske aktivacije na distanco želodca, smo pokazali povezavo med aktivacijo v amigdali in subjektivnimi občutki polnosti.63 Ugotovili smo tudi, da so imeli preiskovanci z višjim indeksom telesne mase (BMI) med aktivacijo želodca manj aktivacije v amigdali. Verjetno bi lahko zaznavanje, ki ga posreduje amigdala, vplivalo na vsebnost in količine hrane, zaužite v določenem obroku.
VZDRŽEVANJE MED PERIFERNIH METABOLIČNIM SIGNALI IN SISTEMOM ZAVORNEGA DA
Številni periferni presnovni signali neposredno ali posredno vplivajo na poti DA. Zelo okusna hrana lahko preglasi notranje homeostatske mehanizme z delovanjem na možganskih poteh DA in vodi do prenajedanja in debelosti.17 Preprosti ogljikovi hidrati, kot je sladkor, so glavni prehranski vir in prispevajo k približno četrtini celotnega vnosa energije. Študije na živalih so pokazale, da glukoza direktno modulira nevronsko aktivnost v ventralnem tegmentalnem območju in substanco nigra. Nevroni srednjega možganov DA delujejo tudi z insulinom, leptinom in grelinom.11,92,93 Ghrelin aktivira DA nevrone; ker jih leptin in inzulin zavirata (Slika 1B). Omejitev hrane poveča krožni grelin, ki se sprošča iz želodca, in aktivira mezolimbični sistem, kar poveča sproščanje DA v NAc.93 Študija fMRI je pokazala, da infuzija grelina zdravim osebam okrepi aktivacijo na prehranske znake v možganskih regijah, ki so vključeni v hedonične in spodbujevalne odzive.94 Inzulin neposredno spodbuja presnovo glukoze, ki deluje kot nevrotransmiter ali posredno spodbudi zajem glukoze v nevronih. Obstajajo dokazi, da možganski inzulin igra vlogo pri prehranjevanju, senzorični predelavi in kognitivnih funkcijah.95-97 Laboratorijske živali z motnjo možganskih receptorjev insulina kažejo na izboljšano hranjenje.98 Nedavna študija na ljudeh z uporabo PET-FDG je pokazala, da možganska odpornost na inzulin obstaja pri osebah s periferno inzulinsko rezistenco, zlasti v striatumu in otoku (regijah, ki se nanašajo na apetit in nagrado).99 Inzulinska rezistenca v teh možganskih regijah pri osebah z insulinsko rezistenco lahko zahteva veliko višje ravni insulina, da bi izkusili nagrado in interoceptivne občutke prehranjevanja. Leptin ima tudi vlogo pri urejanju prehranjevalnega vedenja delno z uravnavanjem poti DA (pa tudi kanabinoidnega sistema). Študija fMRI je pokazala, da bi leptin lahko zmanjšal nagrajevanje hrane in povečal odziv na signale sitosti, ki nastanejo med uživanjem hrane, z modulacijo nevronskih aktivnosti v striatumu pri ljudeh s pomanjkanjem leptina.100 Tako lahko inzulin in leptin dopolnjujeta, da spremenita pot DA in spremenita prehranjevalno vedenje. Odpornost proti leptinu in inzulinu v možganskih DA poteh daje zaužitje hrane močnejšo nagrado in spodbuja prijeten vnos hrane.101
MOŽNI DA IN OBREST
O vpletenosti DA pri prenajedanju in debelosti so poročali tudi pri modelih globe pri glodalcih.102-105 Zdravljenje z DA agonisti pri debelih glodavcih je povzročilo izgubo teže, verjetno s pomočjo aktivacij receptorjev DA D2 in DA D1.106 Ljudje, ki so kronično zdravljeni z antipsihotičnimi zdravili (antagonisti D2R), imajo večje tveganje za povečanje telesne teže in debelost, kar deloma posreduje blokada D2R.30 Uporaba agonistov DA pri debelih miših normalizira njihovo hiperfagijo.105 Naše raziskave o PET s [11C] rakloprid je dokumentiral zmanjšanje razpoložljivih D2 / D3 receptorjev pri debelih osebah.107 BMI pri debelih osebah je bil med 42 in 60 (telesna teža: 274 – 416 lb), njihova telesna teža pa je ostala stabilna pred študijo. Pregledi so bili opravljeni po tem, ko so se osebe, ki so se postile 17 – 19, ure in v mirovanju (brez stimulacije, odprtih oči, minimalna izpostavljenost hrupu). Pri debelih osebah, ki niso v kontrolni skupini, je bila razpoložljivost D2 / D3 receptorjev obratno povezana z indeksom telesne mase (Slika 3). Da bi ocenili, ali nizki receptorji D2 / D3 pri debelosti odražajo posledice prekomernega uživanja hrane v nasprotju z ranljivostjo, ki je bila pred debelostjo, smo ocenili učinek zaužite hrane na receptorje D2 / D3 pri podganah Zucker (genetsko leptinski pomanjkljiv model glodavcev debelost) z uporabo avtoradiografije.108 Živali so imele prosto ocenjevanje hrano za mesece 3, ravni D2 / D3 pa so bile ocenjene na mesece 4. Rezultati so pokazali, da so pri Zuckerjevih debelih (fa / fa) podganah nižje vrednosti D2 / D3 receptorjev kot vitke (Fa / Fa ali Fa / fa) podgane in da je omejitev hrane povečala D2 / D3 receptorje tako pri vitkih kot pri debelih podganah, kar pomeni, da nizek D2 / D3 deloma odraža posledice čezmerne porabe hrane. Podobno kot pri raziskavi na ljudeh smo tudi pri teh debelih podganah ugotovili obratno korelacijo ravni receptorjev D2 / D3 in telesne teže. Raziskali smo tudi povezavo med nivojem BMI in možganskega transporterja DA (DAT). Študije na glodalcih so pokazale znatno zmanjšanje gostote DAT v striatumu debelih miši.104,109 Pri ljudeh je bila nedavna študija z uporabo enojne emisijske tomografije in [99mTc] TRODAT-1 za preučevanje 50 Azijcev (BMI: 18.7 – 30.6) v stanju mirovanja je pokazal, da je bil BMI obratno povezan s strijatalno razpoložljivostjo DAT.110 Te študije kažejo na vključitev premajhnega sistema DA v prekomerno povečanje telesne teže. Ker so poti DA vpletene v nagrajevanje (napovedujejo nagrado) in motivacijo, te študije kažejo, da lahko pomanjkanje poti DA povzroči patološko prehranjevanje kot sredstvo za kompenzacijo premajhnega sistema nagrajevanja.
INHIBITORIJSKI NADZOR IN DEBELOST
Poleg hedonskih odzivov nagrad ima DA pomembno vlogo tudi pri zaviralnem nadzoru. Motnje zaviralnega nadzora lahko prispeva k vedenjskim motnjam, kot je odvisnost. Obstaja več genov, povezanih s prenosom DA, ki igrajo pomembno vlogo pri nagrajevanju zdravil in zaviranju.111 Na primer, polimorfizmi v genih receptorjev D2 pri zdravih osebah so povezani z vedenjskimi ukrepi zaviralne kontrole. Posamezniki z gensko varianto, ki je povezan z nižjo ekspresijo receptorjev D2, so imeli nižjo zaviralno kontrolo kot posamezniki, ki imajo gensko varianto, povezano z višjo ekspresijo receptorjev D2.112 Ti vedenjski odzivi so povezani z razlikami v aktivaciji cingulatnega gyrusa in dorsolateralne prefrontalne skorje, ki so možganske regije, ki so vključene v različne komponente zaviralnega nadzora.113 Prefrontalne regije sodelujejo tudi pri zaviranju nagnjenosti k neprimernim vedenjskim odzivom.114 V naših študijah pri osebah, odvisnih od drog (kokain, metamfetamin in alkohol), opažamo pomembno povezavo med razpoložljivostjo D2R in presnovo v predfrontalnih regijah.115-117 Ugotovili smo, da je bilo zmanjšanje razpoložljivosti D2R pri teh osebah povezano z zmanjšanim metabolizmom v predfrontalnih kortikalnih regijah,118 ki sodelujejo pri uravnavanju nadzora impulzov, samo-spremljanju in ciljno usmerjenem vedenju.119,120 Podobno opazovanje je bilo dokumentirano pri posameznikih z velikim družinskim tveganjem zaradi alkoholizma.121 Ta vedenja lahko vplivajo na sposobnost posameznika, da sam uravnava svoje prehranjevalno vedenje. Prejšnje delo s PET uporabo [11C] racloprid,11C] d-treo-metilfenidat (za merjenje razpoložljivosti DAT) in FDG za oceno povezave med aktivnostjo DA in presnovo možganov pri bolnikih s prekomerno telesno težo (ITM> 40 kg / m2)77 ugotovili, da je D2 / D3 receptor, vendar ne DAT, povezan s presnovo glukoze v dorsolateralnih prefrontalnih, orbitofrontalnih in cingulatskih kortiksah. Ugotovitve kažejo, da disregulacija regij, vključenih v zaviralno kontrolo pri debelih osebah, ki jih povzroča receptor D2 / D3, lahko temelji na njihovi nezmožnosti nadzora nad vnosom hrane kljub njihovim zavestnim poskusom. To nas je pripeljalo do razmišljanja o možnosti, da bi lahko nizka D2 / D3 receptorska modulacija tveganja za prenajedanje pri debelih osebah vplivala tudi na njeno regulacijo predfrontalne skorje.
SPOMIN IN OBRESTNOST
Dovzetnost za pridobivanje teže je deloma posledica spremenljivosti posameznih odzivov na sprožilce okolja, kot je kalorična vsebnost hrane. Intenzivna želja po uživanju določene hrane ali hrepenenje po hrani je pomemben dejavnik, ki vpliva na nadzor apetita. Hrepenenje po hrani je naučena nagnjenost k energiji s krepitvijo učinkov uživanja določene hrane, ko ste lačni.79 To je pogost dogodek, o katerem se pogosto poroča v vseh starosti. Kljub temu pa lahko hrepenenje po hrani povzroči tudi znak hrane in senzorično stimulacijo ne glede na stanje sitosti, kar kaže na to, da je kondicioniranje neodvisno od presnovne potrebe po hrani.122 Funkcionalne študije slikanja možganov so pokazale, da je bila želja po zaužitju določene hrane povezana z aktiviranjem hipokampusa, kar bo verjetno odražalo njegovo sodelovanje pri shranjevanju in pridobivanju spominov na želeno hrano.123,124 Hipokampus se povezuje z možganskimi regijami, ki sodelujejo v signalih sitosti in lakote, vključno s hipotalamusom in insulo. V naših raziskavah z uporabo želodčne stimulacije in distenzije želodca smo pokazali aktivacijo hipokampusa, verjetno iz spodnjega spodbude vagusnega živca in samotnega jedra.63,125 V teh raziskavah smo pokazali, da je bila aktivacija hipokampusa povezana z občutkom polnosti. Te ugotovitve kažejo na funkcionalno povezavo med hipokampusom in perifernimi organi, kot je želodec, pri uravnavanju vnosa hrane. Hipokampus modulira tudi izrazitost dražljajev z uravnavanjem sproščanja DA v NAc126 in je vključena v spodbujevalno motivacijo.127 Prav tako uravnava aktivnost v predfrontalnih regijah, ki sodelujejo z zaviralnim nadzorom.128 Slikovna študija je pokazala, da je okušanje tekočega obroka povzročilo zmanjšano aktivnost zadnjega hipokampusa pri debelih in prej debelih, ne pa pri vitkih osebah. Obstojnost nenormalnega odziva nevronov v hipokampusu pri prej debelih je bila povezana z njihovo občutljivostjo za ponovitev. Ti izsledki implicirajo hipokampus pri nevrobiologiji debelosti.129 O debelih osebah naj bi hrepeneli z energijsko gosto hrano, zaradi katere so dovzetni za pridobivanje teže.130
POSLEDICE ZA ZDRAVLJENJE
Ker razvoj debelosti vključuje več možganskih vezij (tj. Nagrada, motivacija, učenje, spomin, zaviralni nadzor),15 preprečevanje in zdravljenje debelosti bi moralo biti celovito in uporabljati multimodalni pristop. Spremembe življenjskega sloga (tj. Izobraževanje v zvezi s prehrano, aerobno vadbo, učinkovito zmanjšanje stresa) je treba začeti v zgodnjem otroštvu, idealno pa je, da se preventivni posegi začnejo v nosečnosti. Poročalo se je, da ima kronični zmanjšan vnos hrane koristi za zdravje, ki vključujejo modulacijo možganskega DA sistema. Naša nedavna študija na podganah Zucker, ki so bila kronično omejena na hrano 3 mesecev, je imela višje vrednosti D2 / D3 receptorjev kot podgane z neomejenim dostopom do hrane. Kronično omejevanje hrane lahko tudi zmanjša starostno izgubo receptorja D2 / D3.108 Te ugotovitve so skladne s predkliničnimi raziskavami, ki poročajo, da kronično omejevanje hrane vpliva na vedenje, motoriko, nagrajevanje in upočasnjuje proces staranja.43,131,132 Prehranske spremembe, ki zmanjšujejo vnos energije, ostajajo osrednje pri vsaki strategiji za hujšanje. Študija, ki je primerjala učinkovitost priljubljenih programov prehrane na trgu, je ugotovila trend uporabe nizke ogljikove hidrate, malo nasičenih maščob, zmernih nenasičenih maščob in veliko beljakovin kot učinkovite strategije prehrane.133,134 Vendar mnogi ljudje na začetku izgubijo težo, vendar začnejo pridobivati kilograme po obdobju hujšanja.135 Živilska industrija bi morala biti spodbuda za razvoj nizkokaloričnih živil, ki so privlačnejša, prijetnejša in cenovno dostopnejša, da se ljudje lahko dolgo držijo programov prehrane.136 Pomembne so tudi strategije prehrane, ki poudarjajo socialno podporo in družinsko svetovanje, za uspešen program vzdrževanja teže.137
Pokazalo se je, da povečana telesna aktivnost tudi z minimalnim učinkom vpliva na izboljšanje kondicije. Vaja generira številne presnovne, hormonske in nevronske signale, ki sežejo do možganov. Visoka raven telesne pripravljenosti je povezana z zmanjšanjem vseh vzrokov smrtnosti tako pri normalni teži kot pri debelih. Vaja na tekalni stezi znatno poveča sproščanje DA v podganah striatum.138 Laboratorijske živali, ki so bile podvržene vadbi za vzdržljivost (tekalna tekalna steza, ura 1 na dan, dnevi 5 na teden 12 tednov), povečajo presnovo DA in ravni receptorjev DA D2 v striatumu.139 Živali, ki so se prostovoljno gibale v svojih kletkah z uporabo tekaškega kolesa za 10 dni, so pokazale okrepljeno nevrogenezo v hipokampusu.140 O učinkih telesne vadbe na možgansko delovanje možganov so poročali v možganski MRI raziskavi, ki je primerjala količino možganov pri skupini zdravih, a sedečih starejših posameznikov (60 – 79 let) po 6 mesecih aerobnega vadbe.141 Intervencija je izboljšala njihovo kardiorespiratorno kondicijo. Prav tako so povečali obseg njihovih možganov v regijah sive in bele snovi. Udeleženci z večjo dnevno aerobno fitnes aktivnostjo so imeli večje količine prefrontalnih kortiksov, ki običajno kažejo znatno poslabšanje, povezano s starostjo. Teh sprememb pri kontrolnih osebah, ki so sodelovale pri neerobni vadbi (tj. Raztezanju, toniranju), niso opazili. Verjetno ima aerobna fitnes aktivnost koristi funkcijo DA in kognicijo. V resnici so študije pri starejših posameznikih dokumentirale, da telesna aktivnost izboljšuje kognitivne funkcije.142-145 Kondicijski trening ima selektivne učinke na kognitivne funkcije, ki so največji na postopkih izvajanja nadzora (tj. Načrtovanje, delovni spomin, zaviralni nadzor), ki običajno s starostjo upadajo.146 Veliko debelih posameznikov, ki uspešno vzdržujejo dolgoročno izgubo teže, se aktivno ukvarjajo s telesno dejavnostjo.147 Njihova stopnja uspeha je lahko delna tudi zaradi dejstva, da vadba preprečuje zmanjšanje presnovne hitrosti, ki običajno spremlja kronično izgubo teže.148 Dobro zasnovan program aerobne vadbe lahko modulira motivacijo, zmanjša psihološki stres in poveča kognitivne funkcije, kar lahko posamezniku pomaga pri vzdrževanju uravnavanja telesne teže.149
Poleg sprememb življenjskega sloga razvijajo tudi terapije z zdravili za pomoč pri izgubi teže v kombinaciji z upravljanjem življenjskega sloga za izboljšanje vzdrževanja izgube teže in za zmanjšanje posledic, povezanih z debelostjo. Za terapije z zdravili obstaja več ciljev. O številnih majhnih molekulah in peptidih, ki ciljajo na hipotalamus, so poročali o povečanju sitosti, zmanjšanju vnosa hrane in uravnoteženju energijske homeostaze pri modelih glodavcev.150,151 Vendar nekatere od teh molekul, ko so bile testirane na kliničnih preskušanjih, niso pokazale smiselne izgube teže.152 Peptid YY3-36 (PYY), fiziološki signal sitosti o črevesju je pokazal obetavne rezultate za povečanje sitosti in zmanjšanje vnosa hrane pri ljudeh.153 Slikovna študija je pokazala, da infuzija PYY modulira nevronsko aktivnost v kortikolimbičnih, kognitivnih in homeostatskih regijah možganov.17 V tej raziskavi so bili udeleženci na tešče infuzirani s PYY ali fiziološko raztopino med 90 minutami skeniranja fMRI. Spremembe signala fMRI v hipotalamusu in OFC, pridobljene iz podatkov časovnih vrst, smo primerjali s kasnejšim vnosom kalorij za vsakega posameznika v PYY in fizioloških dneh. Na dan slane raztopine so preiskovali post in so imeli nižjo raven PYY v plazmi, sprememba hipotalamusa pa je bila v povezavi s kasnejšim vnosom kalorij. V nasprotju s tem so na dan PYY, ko visoke ravni plazemske koncentracije PYY posnemale hranjeno stanje, spremembe v OFC napovedovale vnos kalorij ne glede na senzorične izkušnje, povezane z obrokom; ker hipotalamičnih sprememb ni bilo. Tako bi lahko regulacijo prehranjevalnega vedenja zlahka preklopili iz homeostatskega v hedonsko kortikolimbično stanje. Zato mora strategija za zdravljenje debelosti vključevati sredstva, ki modulirajo hedonsko stanje vnosa hrane. V resnici so poročali o več zdravilih z lastnostmi zaviralca ponovnega privzema DA (tj. Bupropion), antagonista opioidov (tj. Naltreksona) ali kombinacije drugih zdravil, ki modulirajo aktivnost DA (tj. Zonisamid, Topiramate), ki spodbujajo izgubo teže pri debelih subjekti.154-156 Učinkovitost teh zdravil za dolgoročno vzdrževanje teže je treba nadalje oceniti.
ZAKLJUČEK
Debelost odraža neravnovesje med vnosom energije in porabo, ki ga posreduje interakcija energijske homeostaze in hedonskega vedenja hrane. DA ima pomembno vlogo v sklopih (tj. Motivacija, nagrajevanje, učenje, nadzor inhibicije), ki uravnavajo nenormalno prehranjevalno vedenje. Študije slikanja možganov kažejo, da imajo debeli posamezniki bistveno nižje ravni D2 / D3 receptorjev, zaradi česar so manj občutljivi za nagrajevanje dražljajev, kar bi jih posledično postalo bolj občutljive na vnos hrane kot sredstva za začasno nadomeščanje tega primanjkljaja. Znižane ravni receptorjev D2 / D3 so povezane tudi z zmanjšano presnovo v možganskih regijah, ki sodelujejo z zaviralnim nadzorom in predelavo okusnosti hrane. To lahko temelji na nezmožnosti nadzorovanja vnosa hrane pri debelih osebah, medtem ko se soočajo s spodbudno izraznostjo, kot je izpostavljenost zelo okusni hrani. Rezultati teh raziskav vplivajo na zdravljenje debelosti, saj kažejo, da bi bile strategije, usmerjene v izboljšanje možganske funkcije DA, koristne pri zdravljenju in preprečevanju debelosti.
Priznanja
Avtorji se zahvaljujejo znanstvenemu in tehničnemu osebju v Brookhaven centru za translacijsko nevtraliziranje slik za podporo teh raziskovalnih študij, pa tudi posameznikom, ki so se prijavili na te študije.
Delno ga podpirajo donacije ameriškega ministrstva za energijo OBER (DE-ACO2-76CH00016), Nacionalnega inštituta za zlorabo drog (5RO1DA006891-14, 5RO1DA6278-16, 5R21, DA018457-2), Nacionalnega inštituta za zlorabo alkohola in alkoholizem (RO1AA9481-11 & Y1AA3009), in s strani Splošnega kliničnega raziskovalnega centra Univerzitetne bolnišnice Stony Brook (NIH MO1RR 10710).
;