Komentarji: Podgane so imele raje intenzivno sladkost sladkorja in saharina pred kokainom. Ta prednost se je nadaljevala tudi ob povečanju odmerka kokaina in ko so se podgane morale bolj potruditi, da so dobile svojo sladko nagrado. Odvzemanje je to, da so podgane imele naravni ojačevalec (sladkor) pred zasvojenim zdravilom. Internet pornografija je superstimulirajoči nadomestek naravnega ojačevalca (pravi seks), nekoliko kot saharin je nadomestek sladkorja.
POVZETEK
Ozadje
Rafinirani sladkorji (npr. Saharoza, fruktoza) so bili v prehrani večine ljudi do nedavnega v človeški zgodovini. Danes prekomerna poraba prehrane, bogate s sladkorji, skupaj z drugimi dejavniki prispeva k sedanji epidemiji debelosti. Prekomerna poraba sladkornih živil ali pijač je sprva motivirana z užitkom sladkega okusa in se pogosto primerja z odvisnostjo od drog. Čeprav med sladkano dieto in zlorabljenimi zdravili obstajajo številne biološke posebnosti, potencial odvisnosti prvega glede na slednje trenutno ni znan.
Metodologija / glavne ugotovitve
Tu poročamo, da ko so podgane lahko izbirale medsebojno - izključno med vodo, sladkanimi s saharinom - intenzivnim sladilom brez kalorij - in intravenskim kokainom - zelo zasvojenimi in škodljivimi snovmi -, je večina večine živali (94%) imela prednost sladkega okusa saharina. Naklonjenosti saharinu ni mogoče pripisati njegovi nenaravni sposobnosti, da povzroča sladkobo brez kalorij, ker je bila enaka prednost tudi saharozi, naravnemu sladkorju. Nazadnje preferenca saharina ni bila presegljiva s povečanjem odmerkov kokaina, opazili pa so ga bodisi zaradi zastrupitve s kokainom, preobčutljivosti ali stopnjevanja vnosa - slednji je bil znak zasvojenosti z drogami.
Sklepi
Naše ugotovitve jasno kažejo, da lahko intenzivna sladkost preseže nagrado za kokain, tudi pri osebah, ki so občutljive na droge in so jim izpostavljene. Špekuliramo, da zasvojenost z intenzivno sladkostjo izvira iz prirojene preobčutljivosti na sladke okuse. Pri večini sesalcev, vključno s podganami in ljudmi, so se sladki receptorji razvili v okoljih prednikov, ki so bili slabo obdelani s sladkorji, zato niso prilagojeni visokim koncentracijam sladkih okusov. Nadnormalna stimulacija teh receptorjev s sladkorjem bogatimi dietami, kot so tiste, ki so zdaj široko dostopne v modernih družbah, bi ustvarila nadnaravni nagradni signal v možganih, s potencialom, da bi preglasil samokontrole in tako povzročil zasvojenost.
Financiranje: To delo je bilo podprto s štipendijami Université Victor-Segalen Bordeaux 2, Francoskega raziskovalnega sveta (CNRS), Congeil Régional Aquitaine, Nacionalne raziskovalne agencije (ANR) in Fondation pour la Recherche Médicale (FRM).
Akademski urednik: Bernhard Baune, univerza James Cook, Avstralija
Citiranje: Lenoir M, Serre F, Cantin L, Ahmed SH (2007) Intenzivna sladkoba presega nagradno kokain. PLOŠI EN 2 (8): e698. doi: 10.1371 / journal.pone.0000698
Zaznavanje sladkega okusa je prirojena sposobnost, ki je odvisna od dveh podenot, povezanih s proteini, T1R2 in T1R3, ki se nahajata na jeziku [1], [2]. Spodbujanje teh receptorjev z dietami, bogatimi s sladkimi okusi, kot so na primer sladkane pijače (brezalkoholne pijače, kolaji, sadne pijače), ustvarja občutek, za katerega se večina ljudi in drugih sesalcev, vključno z glodalci, močno obrestuje [3 ] - [6]. Ko je bila nekoč rezervirana za majhno elito, je uživanje močno sladkanih diet zdaj zelo razvito v razvitih državah in narašča drugje [7], [8]. Čeprav je težko oceniti, so sladki občutki, ki jih sprožijo sladkana hrana in pijača, eden najzgodnejših, pogostih in intenzivnih čutnih užitkov sodobnih ljudi [7], [9]. Vendar sedanje iskanje sladkih občutkov daleč presega potrebe po presnovi in naj bi skupaj z več drugimi dejavniki [10] - [13] prispevalo k poganjanju trenutne epidemije debelosti [7], [14].
Pasivno prekomerno uživanje diet, sladkanih s sladkorjem, so pogosto primerjali z odvisnostjo od drog, čeprav je ta vzporednica do nedavnega temeljila bolj na anekdotičnih dokazih kot na trdnih znanstvenih razlogih. V zadnjem času so najnovejši dokazi eksperimentalnih raziskav na živalih, zlasti podganah, odkrili globoke skupnosti med preveliko porabo sladkorja in odvisnostjo od drog [15] - [17]. Prvič, tako sladki okusi [18], [19] kot droge zlorabe [20], [21] spodbujajo dopaminsko signalizacijo v ventralnem striatumu, možgansko signalno pot, ki je kritično vključena v predelavo nagrajevanja in učenje [22], [23]. Drugič, med sladkorji in zlorabo zdravil so opazili tako navzkrižno toleranco [24], [25] kot navzkrižno odvisnost [26] - [28]. Na primer, živali z dolgo zgodovino uživanja saharoze postanejo tolerantne proti analgetičnim učinkom morfija [25]. Poleg tega nalokson - opiatni antagonist - obori pri podganah s sladkorno porabo nekatere vedenjske in nevrokemične znake odvzema opiatov [28]. Slednje opazovanje je pomembno, saj kaže, da lahko čezmerna poraba sladkanih pijač povzroči odvisnost. Nazadnje so bila nedavna nevro-slikanja [29], [30].
Na splošno je med pijačami, sladkanimi s sladkorjem in zlorabljenimi zdravili, veliko vedenjskih in bioloških skupnih značilnosti. Vendar je odvisni potencial prvega v primerjavi s slednjim veliko manj jasen. Prejšnje raziskave so pokazale, da sočasni dostop do močno sladkane vode (saharina in glukoze) lahko zmanjša samo-dajanje nizkih odmerkov kokaina pri neodvisnih podganah [31], [32], kar kaže, da lahko sladkana voda preseže nagrado kokaina trenutno najbolj zasvojenost in škodljiva snov [33]. Ali ta učinek izvira iz resnične naklonjenosti intenzivni sladkosti ali drugih dejavnikov (npr. Uporaba premajhnega odmerka kokaina in / ali pomanjkanja odvisnosti od kokaina), še ni ugotovljeno. Sedanja serija eksperimentov je bila zasnovana za neposredno reševanje tega vprašanja. Razvili smo postopek izbire diskretnih preskušanj za merjenje vrednosti nagrajevanja intenzivnega sladkega okusa glede na intravenski kokain. Ta postopek so najprej preizkusili na neobremenjenih, naivnih podganah, da bi ugotovili, kako se živali brez predhodnih izkušenj s kokainom ali intenzivno sladkostjo naučijo različno ceniti obe vrsti nagrade. Nato je bil enak postopek uporabljen tudi za podgane po razširjenem dostopu do kokaina. Prejšnje raziskave so pokazale, da pri podaljšanem dostopu do kokaina večina podgan razvije glavne znake zasvojenosti, vključno z stopnjevanjem vnosa drog [34], ogroženo predelavo možganske nagrade [35] in težko ustavitev iskanja drog kljub negativnim posledicam [36].
Rezultati
Podgane, ki niso uživale drog, brez predhodnih izkušenj z rafiniranim sladkorjem ali umetnim sladilom, so lahko izbirale 8-krat na dan med dvema vzajemno izključujočima ročicama (Slika 1a): odziv na enem vzvodu (vzvod C) je bil nagrajen z vedenjsko učinkovitim odmerkom kokaina (0.25 mg, iv) je bil med odzivanjem na drugi ročici (vzvod S) nagrajen z dostopom 20-a do vode, sladkane s saharinom (0.2%) (glejte Materiali in metode). Pomembno je, da so podgane vsak dan pred odločitvijo lahko vzorčile 2-krat vsakega vzvoda, da bi se naučile ustrezne vrednosti nagrad (sl. 1a). Različne skupine živali so bile testirane pod pogoji nagrajevanja 3. Pod pogojem S- / C + (N = 30) je bil odziv kokaina nagrajen le z vzvodom C; odziv na ročici S ni bil nagrajen (-). Pod pogojem S + / C (N = 9) je bil saharin dostop nagrajen le z vzvodom S; odziv na ročici C ni bil nagrajen. Končno sta bila pod pogojem S + / C + (N = 43) oba vzvoda nagrajena z ustreznima nagradama. V stanju S- / C + ali S + / C + je bilo več podgan kot v stanju S + / C +, ker je bilo v teh prejšnjih pogojih izvedenih več poskusov za oceno dejavnikov izbire med saharinom in kokainom (odmerek, zamuda, napor, preobrat) , vnos kalorij, žeja).
Prvi dan in ne glede na pogoje nagrajevanja so bile podgane ravnodušne do obeh vzvodov, kar je pokazalo, da v našem okolju ni bilo predhodnih pristranskosti ali preferenc. Kot je bilo pričakovano, pa so z večkratnim testiranjem pogoji nagrajevanja znatno vplivali na razvoj izbire vzvoda [Pogoj × Dan: F (1) = 28,1106, P <8.71] (slika 0.01b). Pod pogojem S- / C + podgane niso imele preferenc do 1. dne, ko so se preusmerile proti prednostnemu vzvodu C. Ta preferenca je postala statistično zanesljiva 9. dne. Podobno so pod pogoji S + / C- podgane hitro pridobile prednost za vzvod S, ki je postal statistično zanesljiv 11. dan. Še bolj presenetljivo je, da so pod pogoji S + / C + podgane takoj razvile močno in stabilno naklonjenost vzvodu S, ki je postalo statistično značilno 7. dne. Ta preferenca se ni razlikovala od tiste, ki so jo podgane pokazale v S + / C- stanje [F (2) = 14,700, NS] (slika 0.41b). Poleg tega je bila po stabilizaciji vedenja latenca za izbiro vzvoda S v stanju S + / C + (1 ± 14.5 s, pomeni ± SEM zadnjih 5.0 stabilnih dni) podobna kot v stanju S + / C- (3 ± 6.5 s) [t (2.4) <50], kar kaže, da so podgane brez obotavljanja izbrale saharin namesto kokaina, kot da vzvoda C kokain ne nagradi.
Močna naklonjenost saharinu pod pogojem S + / C + ni bila posledica neuspeha pri učenju vrednosti vzvoda C. Dejansko so od 7. dne dalje podgane vzorčile vzvod C skoraj maksimalno, čeprav nekoliko manj kot vzvod S, preden jim je bilo dovoljeno odločajo (slika 1c). Tako so kljub skorajda največjemu vzorčenju kokaina podgane pod pogojem S + / C + pridobile prednost za vzvod S tako hitro kot podgane pod pogojem S + / C-. Ta ugotovitev tudi kaže, da kokain v sedanji izbiri ni imel pozitivnega ali negativnega vpliva na sprejemanje in / ali dajanje saharina. Nazadnje, po stabilizaciji vedenja je bila latentnost vzorčne ročice C (48.5 ± 10.2 s, pomeni ± SEM zadnjih 3 stabilnih dni) bistveno večja od latencije vzorčne ročice S (5.6 ± 1.7 s) [F (1,42, 17.44) = 0.01, P <XNUMX]. Ta razlika kaže, da so se živali učinkovito naučile, da je vsak vzvod povezan z drugačnim izidom.
Pomembno je opozoriti, da prednost saharinu sama po sebi ni bila posledica žeje ali vedenja pitja, saj so podgane imele prednost kokaina pred samo vodo (sl. 2). Nazadnje, prednost saharinu ni bila posledica njegove nenaravne sposobnosti, da povzroča sladkobo brez kalorij, ker je bila enaka prednost tudi pri izenačevalni koncentraciji saharoze (4%) (sl. 2).
Za neposredno oceno vedenjske učinkovitosti kokaina v postopku izbire ločenih preskusov smo izmerili sposobnost prvega dnevnega samoinjiciranja kokaina, da povzroči gibanje 1., 5. in 15. dan, kot je bilo pričakovano, pri podganah, ki so imele prednost pri vzvodu C pod pogojem S- / C + je kokain povzročil hitro povečanje gibanja, ki je doseglo vrh 1 min po injiciranju in se nato postopoma vrnil na izhodišče v 10-minutnem preskusnem intervalu (slika 3a). Ta psihomotorični učinek se je še dodatno povečal po večkratni izpostavljenosti kokainu [Dnevni × intervali: F (40,1160) = 5.06, P <0.01], dobro uveljavljen pojav, imenovan vedenjska senzibilizacija.
Preobčutljivost na kokain je bila največja že 5. dan in je kljub dodatni izpostavljenosti kokainu ostala stabilna do konca poskusa (slika 3a). Pomembno je, da so vedenjsko preobčutljivost s podobno velikostjo opazili tudi pri podganah, ki so v pogojih S + / C + močno prevladale nad vzvodom S [Intervali dneva ×: F (40,1680) = 6.57, P <0.01] (slika 3b ). Za testiranje specifičnega prispevka uživanja saharina k indukciji preobčutljivosti v stanju S + / C + so podgane, ki so bile prvotno testirane pod pogojem S + / C-, 16. dne testirali pod pogojem S + / C +. Te podgane so bile veliko manj občutljive na kokain kot podgane, ki so bile sprva usposobljene pod pogojem S + / C + [Intervali skupine ×: F (20, 1000) = 1.66, P <0.05] (slika 3c). To opažanje jasno kaže, da uživanje saharina samo po sebi le malo vpliva na preobčutljivost pod pogojem S + / C + in zato je zelo malo odmerkov kokaina, zaužitih v stanju S + / C + (večinoma med vzorčenjem), že samo po sebi zadoščalo za povzročanje preobčutljivosti. Tako so imele podgane raje saharin kot kokain, čeprav so bile v celoti odzivne in občutljive na (in) kokain.
Možno je, da je bil odmerek kokaina, čeprav je bil učinkovit pri spodbujanju gibanja in preobčutljivosti, kljub temu prenizek, da bi presegel koristne učinke saharina. Za reševanje tega vprašanja je bila testirana podskupina podgan (N = 11), usposobljenih pod pogojem S + / C +, z naraščajočimi iv odmerki kokaina (0.25-1.5 mg). Najvišji odmerek je bil blizu, vendar nižji od konvulzivnega odmerka (tj. 3 mg) v naših razmerah. Kot je bilo pričakovano, je povečanje odmerka kokaina povzročilo od odmerka odvisno povečanje gibanja, kot je bilo izmerjeno 10 minut po prvem samoinjiciranju kokaina prvega dne vsake zamenjave odmerka [F (2,20) = 18.77, P <0.01 ] (Slika 4a). Ne glede na razpoložljivi odmerek pa so podgane še naprej imele prednost pred vzvodom S pred vzvodom C [F (2,20) = 0.07, NS] (slika 4b). Tako so podgane raje imele saharin kljub skoraj največji stopnji stimulacije kokaina. Čeprav intravenski način uporabe omogoča hitre in intenzivne učinke drog - kar pojasnjuje, zakaj to pot pogosto izberejo uživalci težkih drog -, med pritiskom vzvoda in učinki kokaina še vedno obstaja kratka, nestisljiva zamuda. Ta zakasnitev delovanja je bila v tej študiji ocenjena na 6.2 ± 0.2 s (glej Materiali in metode). Podobno nevrokemični učinki kokaina dosežejo največ med 4 in 20 s po začetku intravenske injekcije [37]. Nasprotno pa je bila zamuda med odzivom in začetkom pitja saharina manjša od 2 s. Ta razlika v zamudi, čeprav majhna, bi vseeno lahko pojasnila, da je naklonjena saharinu, katerega koristni učinki so takojšnji kot učinki kokaina. Da bi preizkusili prispevek tega dejavnika, je bila dostava saharina sistematično zakasnjena po izbiri vzvoda S (0–18 s) pri podskupini podgan (N = 11), medtem ko je zamuda pri dostavi kokaina ostala nespremenjena. Povečanje zakasnitve dostave saharina je povzročilo rahlo zmanjšanje izbire vzvoda S [F (3,30) = 6.58, P <0.01] (slika 4c). Vendar to povečanje ni zadostovalo, da bi preusmerili preferenco do vzvoda S v primerjavi z vzvodom C. Tako so podgane raje imele saharin, tudi če je bila njegova zamuda enaka ali večja od zamude kokainskih učinkov. Na koncu smo v drugi podskupini podgan (N = 10) ocenili učinke cene nagrade (tj. Števila pritiskov vzvoda, potrebnih za pridobitev nagrade) na izbiro. V nekaterih primerih lahko zvišanje cene nagrade povzroči premik v preferencah [38]. Vendar se povišanje cene nagrade z 2 na 8 odzivov / nagrada ni obrnilo, ampak je povečalo prednost za vzvod S [F (2,18) = 8.04, P <0.01] (slika 4d). Tako so ne glede na ceno podgane raje imale saharin kot kokain.
Prejšnja serija poskusov je vključevala osebe, ki še niso bile prepovedane z zdravili in v preteklosti niso dajali samozavesti kokaina. Da bi ugotovili, ali anamneza zdravila vpliva na izbiro med saharinom in kokainom, je bila podskupina podgan (N = 24), ki je v pogojih S- / C + pridobila stabilno prednost za vzvod C, nato 10 dni testirana pod S + / C +. Kljub začetni, stabilni preferenci za vzvod C so podgane hitro obrnile svojo prednost v korist vzvoda S, ko sta bili nagrajeni obe ročici (slika 5a). Delež podgan, ki so raje vzvod C (tj. Povprečna izbira vzvoda C v zadnjih 3 dneh> 60%) po preusmeritvi preferenc, se ni bistveno razlikoval od deleža, zabeleženega pri podganah, ki se prvotno niso zdravile (8.3 proti 2.3%, z <1.96 ). Poleg tega se je naklonjenost saharinu razvila tudi pri podganah (N = 11) z dolgo zgodovino samo-dajanja kokaina (6 ur na dan, v 3 tednih). V tej študiji so kljub 3-tedenskemu podaljšanemu dostopu do samokontrole in velikemu povečanju porabe kokaina [s 7.34 ± 2.50 na 26.04 ± 1.21 mg / dan; F (16,160) = 15.98, P <0.01], so podgane hitro pridobile močno in stabilno prednost pred vzvodom S pred vzvodom C (slika 5b). Delež podgan s podaljšanim dostopom do kokaina, ki so po 10 dneh izbire izbrali vzvod C, se ni razlikoval od deleža, zabeleženega pri prvotno nezdravljenih podganah (0.0 proti 2.3%, z <1.96). Kljub manjšemu zmanjšanju izbire vzvoda S pri največjem odmerku, naklonjenosti vzvoda S pri podganah, ki so bile predhodno izpostavljene daljšemu samo-dajanju kokaina, ni bilo mogoče premagati s povečevanjem odmerkov kokaina (slika 5b, vložek). Nazadnje je bila prednost vzvoda S tako močna, da se je pojavila tudi pri podganah pod vplivom kokaina med izbiro (N = 10). V tem poskusu so imele podgane neprekinjen dostop do vzvoda C v 3 urah na dan. Po pridobitvi pritiska na vzvod (> 20 odzivov / sejo) so bili testirani na spremenjenem postopku diskretne izbire, ki je vključeval neprekinjen dostop samo do vzvoda C 1 uro, čemur je sledilo 8 preskusov z diskretno izbiro pod pogojem S + / C +. Čeprav so se podgane vsak dan odzivale na vzvod C, da bi si sami dajali kokain v uri pred izbiro (slika 5c), so kljub temu hitro dobile močno prednost pred vzvodom S (slika 5d). Kot je prikazano pri 3 reprezentativnih posameznikih, je med izbiro prišlo do nenadnega premika med sejo od vzvoda C do vzvoda S (slika 5e).
Razprava
Skoraj vse podgane so imele prednost saharina pred intravenskim kokainom, zelo zasvojenim zdravilom. Prednost saharinu ni mogoče pripisati njegovi nenaravni sposobnosti induciranja sladkobe brez naknadnega vnosa kalorij, ker je bila enaka prednost tudi pri ekvipotentni koncentraciji saharoze, naravnega sladkorja. Pomembno je, da prednost saharin sladkega okusa ni bilo mogoče preseči s povečanjem odmerkov kokaina in so ga opazili kljub zastrupitvi s kokainom, preobčutljivosti ali stopnjevanju vnosa - slednji je bil znak odvisnosti od drog [22], [34].
Poleg tega se je v več primerih prednost pod saharinom pojavila pri podganah, ki so prvotno imele veliko prednost za ročico, nagrajeno s kokainom.
Takšni preobrati preferenc jasno kažejo, da se v našem okolju živali ne držijo svojih prvotnih preferenc in jih lahko spremenijo glede na nove možne pogoje. Nazadnje je bila prednost za saharin ohranjena ob naraščajoči ceni ali ceni nagrad, kar kaže na to, da podgane niso raje samo saharina pred kokainom ("všečki"), ampak so bile zanj tudi bolj pripravljene delati kot za kokain ("želijo" ). Kot celota te ugotovitve razširijo prejšnje raziskave [31], [32], saj kažejo, da intenziven občutek sladkosti presega maksimalno stimulacijo kokaina, tudi pri uživalcih, ki so občutljivi na droge in so bili zasvojeni. Absolutna prednost okusni sladkosti lahko privede do prerazporeditve v hierarhiji potencialno zasvojenih dražljajev, pri čemer bodo sladkane diete (tj, ki vsebujejo naravne sladkorje ali umetna sladila) imele prednost pred kokainom in morebitnimi drugimi zlorabami.
Čeprav je zelo izrazit, prednost saharina v stanju S + / C + ni bila izključna. Podgane so v povprečju izbrale vzvod C približno 15.6% primerov (razpon med poskusi: 7 do 23%), ki skupaj z odmernimi vzorci predstavljajo skupno 3 intravenskih odmerkov kokaina na dan. Ta dnevna količina dajanja kokaina je zelo majhna v primerjavi s tistimi, ki jih bodo podgane spontano samoupravljale v istem obdobju (tj. Približno odmerki 30). Zanimivo je, da je ta zelo majhen vnos kokaina sam po sebi zadostoval za hitro in močno preobčutljivost za droge (glej spodaj). V bistvu tudi pod pogojem S + / C, podgane so se občasno odzvale na vzvod C (8.3% časa), ki ga kokain v tem stanju ni dobil. Ta preostala raven odziva na vzvodu C ni presenetljiva in jo napoveduje skladna zakonodaja, ki se nanaša na dobro dokumentirano težnjo živali ali ljudi, da svoje vedenje razdelijo sorazmerno z vrednostjo nagrade razpoložljivih možnosti [39]. Ta razlaga kaže, da ima tudi odgovor na vzvod C nekaj, čeprav razmeroma šibko, nagrajevalno vrednost. V tej študiji je vrednost nagradne ročice C v stanju S + / C verjetno posledica delne posplošitve dražljaja med ročico S in ročico C, medtem ko v stanju S + / C + verjetno v veliki meri izvira iz samega kokaina. Ne glede na to preostalo težnjo k izbiri ročice C, pričujoča študija kljub temu jasno kaže, da podgane večinoma rajejo ročico S, ko jo nagradijo z okusno sladkobo.
Na prvi pogled je odkritje, da intenzivna sladkoba presega intravensko kokain, težko uskladiti s predhodnimi empiričnimi in teoretičnimi raziskavami odvisnosti od kokaina. Prvič, zdi se, da so naše ugotovitve v nasprotju s semenskimi raziskavami na opicah, ki kažejo, da velika večina posameznikov raje velike odmerke intravenskega kokaina nad suho hrano, ne glede na količino hrane, ki je na voljo [40], [41] in tudi kljub hudemu hujšanju [42]. Vendar pa je v večini prejšnjih raziskav, razen ene [43], prehranska možnost vsebovala nobene ali le skromne koncentracije sladkih okusov, kar verjetno pojasnjuje, zakaj so jo zanemarili zaradi velikih odmerkov kokaina. Poleg tega je bilo v tistih študijah, ki so uporabljale rahlo sladkane kroglice s hrano [41], potreben napor, da bi pridobili možnost prehrane, desetkrat večji kot pridobivanje kokaina, kar je dajalo prednost izbiri drog. Vendar so v eni študiji izbire vse opice očitno imele prednost pri ceteris paribusu, najvišjem odmerku kokaina nad peletom saharoze 1-g [43]. Neskladje med to zadnjo študijo in to študijo lahko kaže na to, da so sladkane pijače bolj koristne od sladkanih suhih živil (ki lahko poleg nagrade nagrajujejo žejo) in / ali da en kroglic saharoze 1-g ni dovolj za premagovanje nagrajevanje učinkov najvišjih odmerkov kokaina. Nazadnje ne moremo izključiti možnosti, da bi lahko to neskladje odražalo tudi inter-specifičen razkorak med glodalci in primati, pri čemer so slednji hipotetično bolj dovzetni za nagrado s kokainom kot prvi. Za razbijanje teh različnih hipotez so potrebne prihodnje raziskave. Kljub temu pričujoča študija na podganah - živalskih vrstah, ki zlahka samokokinirajo kokain in ki po večjem dostopu do drog [34] - [36] jasno kaže - da je nagradna vrednost kokaina omejena in ne ne presegajo okusne sladkosti - senzorično nagrajena nagrada.
Naše ugotovitve je težko napovedati tudi iz trenutnega teoretiziranja o nevrobiologiji odvisnosti od kokaina. Kljub precejšnjim razhajam, najvplivnejše teorije odvisnosti od kokaina (vključno z najnovejšimi nevrokomputacijskimi modeli [44], [45]) predpostavljajo, da kokain sprva zasvoji, z neposrednim in supranormalnim spodbujanjem dopaminskega signala v ventralnem striatumu [15], [22], [46] - [49]. Ponavljanje te supranormalne aktivacije s ponavljajočo se uživanjem kokaina bi še povečalo vrednost kokaina nad vrednostjo drugih nagrad, ne glede na njihovo začetno vrednost, in s tem sprejelo odločanje v smeri prekomerne izbire kokaina. Tej napovedi očitno nasprotuje današnja študija. Metaanaliza literature (glej Material in metode) je pokazala, da je bilo intravensko dajanje kokaina veliko močnejše od porabe saharoze ali saharina pri induciranju ravni dopamina v ventralnem striatumu pri podganah (sl. 6). Kljub veliko večji nevrokemični sposobnosti pa smo ugotovili, da je nagrada kokain v primerjavi s sladko nagrado bleda. Poleg tega se je nagnjenost k saharinu razvila kljub hitri in močni preobčutljivosti za spodbujevalne učinke kokaina - dobro dokumentiran vedenjski pojav, ki je povezan z dolgotrajnimi spremembami strijatalne dopaminske signalizacije [46], [47]. Tako sposobnost kokaina, da neposredno poveča dopaminske nevrone srednjega možganov in jih trajno senzibilizira, očitno ne zadostuje, da bi kokain postal neustavljiv. Ta sklep lahko nekako privede do revizije nekaterih osnovnih predpostavk, ki so osnova sedanjih nevrobioloških modelov odvisnosti od kokaina.
Prvič, naša študija lahko nakazuje, da lahko kljub uživanju sladkopskega dopamina v ventralnem striatumu veliko manj učinkovito povzroči koncentracijo presinaptičnega dopamina, vendar kljub temu lahko ustvari skupni postsinaptični signal dopamina bolj intenziven kot kokain. Postinaptični učinki supranormalnih ravni dopamina, ki jih povzroča kokain, so verjetno omejeni s kratkotrajno desenzibilizacijo receptorjev in / ali med- ali medceličnimi nasprotnimi procesi [15], [22]. Tako absolutne ravni strijatalnega dopamina kot odziv na različne vrste nagrajevanja ne morejo natančno napovedati njihove zasvojenosti. V prihodnosti bodo za preverjanje te hipoteze potrebni bolj neposredni ukrepi postinaptične dopaminske signalizacije. Po drugi strani pa absolutna prednost intenzivni sladkosti lahko kaže tudi na obstoj možganskih signalnih poti, ki so močnejše od meostriatalne poti dopamina pri nadzorovanju vedenjsko naravnanega vedenja in da bi se sladkoba okusa aktivirala bolj močno kot kokain. Strialni opioidni peptidi so trenutno najboljši kandidati za opravljanje te funkcije. Striralna ekspresija opioidnih peptidov se modulira s prekomerno porabo sladkane vode [50], [51] in farmakološko aktivacijo ventralnih striatalnih opioidnih receptorjev, zlasti mu receptorjev, poveča vnos in okus sladkane vode [52], [53]. Vendar je trenutno manj jasno, ali lahko aktiviranje strijatalne opioidne signalizacije preglasi dopaminsko signalizacijo v nadzoru vedenja. Eden od načinov za reševanje tega vprašanja je omogočiti podganam, da izbirajo med kokainom in manipulacijo z drogami, ki selektivno spodbujajo striatalno opioidno signalizacijo. Splošnejši pristop bi bil uporaba tehnologij slikanja možganov za iskanje regij ali omrežij, ki se bolj odzivajo na sladkobo okusa kot na intravenski kokain. Nazadnje je možno tudi, da okusna sladkoba presega kokain zgolj zato, ker ima slednji več negativnih stranskih učinkov in je zato bolj konfliktna ali ambivalentna kot prva [54]. Dejansko kokain, poleg aktiviranja strijatalne dopaminske signalizacije, aktivira tudi možganske stresne poti, kot so potni faktorji ekstrahipotalamičnega kortikotropina, ki igrajo kritično vlogo pri strahu in tesnobi [55]. Sočasna aktivacija možganskih stresnih poti s kokainom bi lahko pojasnila, zakaj so bile na začetku droge, ki niso bile podvržene uživanju drog, bolj vzorne pri vzorčenju vzvoda, nagrajenega s kokainom, kot pa v tej študiji ročice, nagrajene s saharinom. Poleg tega lahko ambivalentni učinki kokaina prav tako prispevajo k razlagi, zakaj so podgane v stanju S + / C + razvile zanesljivo prednost za ročico S hitreje kot podgane v stanju S + / C (drugi dan v primerjavi s 2. dne).
Ne glede na mehanizme, odkritje, da ima intenzivna sladkoba prednost pred kokainom, eno najbolj zasvojenih in škodljivih snovi, ki je trenutno znana [33], kaže, da lahko zelo sladkane pijače, kakršne so široko dostopne v sodobni človeški družbi, delujejo kot nadnaravni dražljaji [56]. Nadnaravni dražljaj je po definiciji učinkovitejši od naravno prisotnih dražljajev pri obvladovanju vedenja in zato lahko preglasi normalno vedenje (npr. Starši ptic gostiteljic, ki podležejo nadnaravnemu prosilčenemu klicanju nenasitne cuckoo na škodo svojih potomcev [57] ). Zaznavanje sladkega okusa je odvisno od dveh podenotnih receptorjev, povezanih s proteini, T1R2 in T1R3 [1], [2]. Pri večini sesalcev, vključno z glodalci in primati, so se ti receptorji razvili v predniških okoljih, ki so slabi po sladkorjih, zato niso prilagojeni visokim koncentracijam sladkih okusov [1], [2]. Špekuliramo, da supranormalna stimulacija teh receptorjev z močno sladkanimi dietami prinaša supranormalno nagrado, s potencialom, da preglasi tako homeostatske kot samokontrole mehanizme in tako privede do zasvojenosti [58]. Nazadnje lahko ta študija tudi namiguje, da lahko trenutna, široko dostopna dieta, bogata s sladkorjem, v sodobnih človeških družbah zagotavlja nepredvideni, čeprav zelo drag, zaščito pred nadaljnjim širjenjem odvisnosti od drog. Prihodnje raziskave na živalih, vzrejenih v okolju, obogatenem s sladkorjem, da bi se bolje približali sodobnemu človeškemu stanju, lahko nudijo pomembne namige za reševanje tega pomembnega vprašanja.
Materiali in metode
Predmeti
V tej študiji so bili uporabljeni naivni, mladi odrasli (221 – 276 g), samci, podgane Wistar (N = 132) (Charles River, Francija). Podgane so bile nameščene v dveh ali treh skupinah in so bile vzdrževane v svetlobnem (12-h povratni svetlo-temni cikel) in temperaturno vodenem vivariju (22 ° C). Vsa vedenjska testiranja so se zgodila med temno fazo cikla svetlo-temno. Hrana in voda sta bili prosto dostopni v domačih kletkah. Hrana je bila sestavljena iz standardne podgane A04 (SAFE, Scientific Animal Food and Engineering, Augy, Francija), ki je vsebovala 60% ogljikovih hidratov (večinoma koruznega škroba), 16% beljakovin, 12% vode, 5% mineralov, 3% maščobe in 4% celuloze. Sintetični ali rafinirani sladkor ni bil dodan. Vsi poskusi so bili izvedeni v skladu z institucionalnimi in mednarodnimi standardi oskrbe in uporabe laboratorijskih živali [Zakon o živalskih živalih (znanstveni postopki), 1986; in s tem povezane smernice; Direktivo Sveta Evropske skupnosti (86 / 609 / EGS, 24, november 1986) in francoske direktive o uporabi laboratorijskih živali (decret 87-848, 19, oktober 1987)].
Aparati
Za vse vedenjske treninge in testiranja (Imétronic, Francija) je bilo uporabljenih dvanajst enakih operacijskih komor (30 × 40 × 36 cm). Vse komore so bile nameščene proč od kolonije v slabo osvetljeni sobi. Posamezno so bili zaprti v lesene kabine, opremljene z belim zvočnikom (45 ± 6 dB) za slabljenje zvoka in izpušnim ventilatorjem za prezračevanje. Vsaka komora je imela mrežo iz nerjavečega jekla, ki je omogočala zbiranje odpadkov v odstranljivem pladnju s koruzno žagovino. Vsaka komora je bila sestavljena iz dveh neprozornih opernih plošč na desni in levi strani ter dveh prozornih sten iz pleksi stekla na zadnji in sprednji strani (sprednja stran ustreza vhodu / izstopu komore). Vsaka operna plošča je vsebovala samodejno izvlečno ročico, nameščeno na srednji črti in 7 cm nad rešetko. Leva oporna plošča je bila opremljena tudi z izvlečnim izlivom v obliki valja za pitje, 9.5 cm levo od ročice in 6 cm nad rešetko. Likometer je omogočil spremljanje in snemanje lizanja. Nad vsako ročico (od središča diode) je bila nameščena bela svetleča dioda (1.2 cm OD) 8.5 cm. Vsaka komora je bila opremljena tudi z dvema črpalkama na brizgi, ki sta bili zunaj, na vrhu kabine. Ena črpalka za brizgo je bila krmiljena z levo ročico in je skozi silastično cev (Dow Corning Corporation, Michigan, ZDA) dovajala raztopino vode ali saharina (ali saharoze) v izliv za pitje. Drugo črpalko smo nadzirali z desno ročico in dovajali raztopino drog preko Tygonove cevi (Cole Parmer), ki je bila prek enokanalnega tekočega vrtljaja (Lomir biomedicinski vklj., Quebec, Kanada) povezana s spojko kanile (Plastics One, Roanoke, VA ) na hrbtni strani živali. Cev Tygon je bila zaščitena z vzmetjo iz nerjavečega jekla (0.3 cm ID, 0.5 cm OD) (Aquitaine Ressort, Francija), ki je bila na sredini komore obešena iz vrtljivega konektorja. Navpična gibanja živali so bila kompenzirana s pomočjo naprave za uravnavanje uteži.
Surgery
Anestezirane podgane (kloralni hidrat, 500 mg / kg IP) (JT Baker, Nizozemska) so bile pripravljene s silastičnimi katetri (Dow Corning Corporation, Michigan, ZDA) v desni jugularni žili, ki so na sredini hrbta izstopali okoli 2 cm pod luskami. Po operaciji smo katetre dnevno splakovali s 0.15 ml sterilne antibiotične raztopine, ki vsebuje heparinizirano fiziološko raztopino (280 IU / ml) (Sanofi-Synthelabo, Francija) in ampicilin (Panpharma, Francija). Po potrebi smo preverjali prehodnost katetra z dajanjem 0.15 ml kratkodelujočega nebarbituratnega anestetika eomidata skozi kateter (Braun Medical, Francija). Preverjanje vedenja se je začelo 7 – 10 dni po operaciji.
Postopek izbire diskretnih preizkusov
Podgane so lahko vsak dan izbirale med ročico, ki je bila v paru s kokainom (vzvod C), in ročico, seznanjeno s saharinom (vzvod S), v postopku izbire diskretnih poskusov. Nagrado za kokain je vseboval en odmerek iv 0.25 mg, ki je bil dostavljen v 4 s. Ta odmerek se široko uporablja pri podganah in je bil uporabljen v vseh naših prejšnjih študijah samozdravljenja [34], [35]. Saharinova nagrada je bila sestavljena iz 20-ovega dostopa do izliva za pitje, ki je dajal diskretne količine (0.02 ml) raztopine natrijevega saharina pri skoraj optimalni koncentraciji 0.2% [59], [60]. Prve količine 3 so bile med prvimi 3 s prosto za dobavo pijače; naslednje količine so bile pridobljene z lizanjem (količina 1 na lizanje 10 v približno 1.4 s). Tako lahko med dostopom raztopine saharina do konca 20-a dobimo največ 15 volumnov, kar ustreza 0.3 ml. Podgane so se naučile piti to največjo količino na dostop v prvem tednu testiranja.
Vsaka izbira je bila sestavljena iz diskretnih preskusov 12, razmaknjenih po 10 min in razdeljenih na dve zaporedni fazi, vzorčenje (preskušanja 4) in izbira (preskušanja 8). Med vzorčenjem se je vsako preskušanje začelo s predstavitvijo ene same ročice v tem alternativnem zaporedju: C – S – C – S. Najprej je bil predstavljen vzvod C, da se prepreči morebitno kondicijsko odvračanje od okusa ali negativni afektivni kontrastni učinki. Če so se podgane odzvale v roku 5 min na razpoložljivem vzvodu, so bile nagrajene z ustrezno nagrado. Dobava nagrade je bila signalizirana z umikanjem ročice in 40-ovo osvetlitvijo lučke nad to ročico. Če se podgane v roku 5 min niso odzvale, se je ročica umaknila in ni bila dostavljena nobena lučka ali nagrada. Tako so lahko med vzorčenjem podgane ločeno povezale vsak vzvod s pripadajočo nagrado (vzvod C s kokainom, vzvod S s saharinom), preden so se odločile. Med izbiro se je vsako preskušanje začelo s sočasno predstavitvijo obeh ročic S in C. Podgane so morale izbrati eno od obeh ročic. Med izbiro je bila nagrada nagrajena z umikanjem obeh ročic in 40-ovo osvetlitvijo lučke nad izbrano ročico. Če se podgane v 5 min niso odzvale na noben vzvod, so se obe ročici umaknili in ni bila dostavljena nobena lučka ali nagrada.
Pridobitev prednosti ročice
Za oceno pridobitve prednosti za katero koli ročico, živali, ki niso bile omejene, so bile testirane v zaporednih dneh 15 pod pogoji nagrajevanja 3, opisanimi v glavnem besedilu (ena skupina podgan na pogoj). Ob vsakem pogoju za nagrado je bila zahteva za odziv vsake nagrade prvotno nastavljena na odziv 1 (prvi dnevi 10) in nato povečana na 2 zaporedne odgovore, da se prepreči morebitna naključna izbira (preostali dnevi). Kadar je bila zahteva za odziv 2, je odgovor na kateri koli ročici ponastavil zahtevo odziva na drugi ročici. Ponastavitev odziva pa se je zgodila zelo redko.
Učinki kokaina na gibanje
Vsaka komora za samoupravljanje je bila opremljena tudi z dvema paroma infrardečih žarkov 2 cm nad dnom rešetke (Imétronic, Francija). Oba para sta prečkala komoro na svoji dolžinski osi in se med seboj ločila za 16 cm, od desne ali leve stene pa za 12 cm. Ta umestitev je omogočila preštevanje števila vodoravnih premikov živali, ki so šli sem in tja med obe okončini dolžinske osi (prehodi v kletki).
Učinki odmerkov kokaina na izbiro
Po stabilizaciji vedenja pod pogojem S + / C + (brez naraščajočih ali padajočih trendov v zaporednih dneh 3) je bila podskupina podgan (N = 11) testirana s povečanjem iv odmerkov kokaina (0.25, 0.75 in 1.5 mg). Vsak odmerek smo dobili s povečanjem koncentracije zdravila in smo ga dajali intravensko v 4 s. Med stalnim dajanjem kokaina se spontani interval med injiciranjem, ki odraža trajanje učinkov kokaina, nelinearno poveča z razpoložljivim odmerkom. V naših pogojih je bil interval vbrizgavanja povprečno 4.3, 10.7 in 17.4 min za 0.25, 0.75 in 1.5 mg, [61]. Tako smo ohranili enake pogoje izbire med odmerki (tj. Enako zamudo med koncem učinka zdravila in naslednjo izbiro) in se izognili nabiranju zdravil, zato je bil med odmerom povečan odmerek: 10 (4.3 + 5.7), 16.4 (10.7 + 5.7) in 23.1 (17.4 + 5.7) min za 0.25, 0.75 in 1.5 mg. Vsak odmerek je deloval vsaj 5 zaporedne dni. Povprečno vedenje pri vsakem odmerku se je štelo za stabilno, kadar ni bilo trendov naraščanja ali zmanjševanja v zaporednih dneh 3.
Ocena zamude pri nastanku učinkov kokaina
Čeprav intravenski način dajanja dovoljuje hitro delovanje zdravila, je kljub temu odziv in začetek učinkov zdravila kratka in nestisljiva. Ta zamuda je bila tukaj ocenjena z določitvijo prve opazne vedenjske reakcije na kokain po začetku dajanja drog. Vsaka podgana se na iv kokain odzove na zelo značilen način: nenehno teče po kletki, medtem ko s sprednjimi лаpami, glavo in vratom spuščenimi na tla s hitrimi krtačami vibrisse (Ahmed, neobjavljena opažanja). To opazovanje je bilo izvedeno v podskupini podgan (N = 12) pred in po testiranju pod pogojem S + / C +. V obeh primerih je bila povprečna zamuda učinka kokaina 6.2 ± 0.2 s.
Učinki zamude nagrajevanja saharina na izbiro
Po stabilizaciji vedenja pod pogojem S + / C + (brez naraščajočih ali padajočih trendov v zaporednih dneh 3) smo preizkusili podskupino podgan (N = 11) z naraščajočimi zamudami med vedenjem in dovajanjem saharina (0, 6, 12 in 18 s) . Zamuda 6-a ustreza zamudi pojava kokainskih učinkov, merjena z neposrednim opazovanjem (glej spodaj). Vsaka zamuda je veljala vsaj 5 zaporedne dni. Povprečno vedenje ob vsaki zamudi se je štelo za stabilno, kadar ni bilo trendov naraščanja ali zmanjševanja v zaporednih dneh 3.
Učinki cene na izbiro
Po stabilizaciji vedenja pod pogojem S + / C + (brez naraščajočih ali padajočih trendov v zaporednih dneh 3) je bila podskupina podgan (N = 10) testirana z naraščajočimi nagradnimi cenami ali zahtevami odziva (2, 4 in 8 zaporedni odgovori). Vsaka zahteva za odziv je bila testirana vsaj 5 zaporedne dni. Ob vsaki zahtevi je odgovor na kateri koli ročici ponastavil zahtevo odziva na drugi ročici. Povprečno vedenje za vsako ceno se je štelo za stabilno, kadar ni bilo trendov naraščanja ali zmanjševanja v zaporednih dneh 3.
Povečanje vnosa kokaina
Podgane (N = 11) so imele podaljšani dostop do same uporabe kokaina (tj. 6 h na dan v dneh 18), preden so jim lahko dovolile izbiro med kokainom in saharinom. Dnevni dostop do kokaina je bil odvisen od časovne omejitve časovnih omejitev 40-ov s fiksnim razmerjem, to je določeno število odgovorov (glej spodaj), potrebnih za pridobitev odmerka na enoto z minimalnim intervalom med odmerki 40. Enota odmerka kokaina je bila 0.25 mg v prvi uri in 0.75 mg v zadnjih urah 5. Povečanje enotnega odmerka kokaina v zadnjih urah 5 naj bi pospešilo in poslabšalo stopnjevanje vnosa kokaina. Zahteva za odziv je bila prvotno nastavljena na odziv / odmerek 1 (prvi 14 dnevi) in nato povečana na odzive / odmerek 2 (preostali dnevi). Dan po stopnjevanju vnosa kokaina je bilo podganam dovoljeno izbirati med kokainom in saharinom med zaporednimi dnevi 10 v postopku izbire diskretnih preskušanj, opisanem zgoraj (pogoj S + / C +).
Izbira med zastrupitvijo s kokainom
Podgane (N = 10) so bile najprej usposobljene za samoplačniško uporabo kokaina 3 ur na dan v tednu 1, v skladu s časovnim načrtom okrepitve s fiksnim razmerjem, s časovnim iztekom 40 s. Zahteva za odziv je bila prvotno nastavljena na odziv / odmerek 1 (prvi 3 dnevi) in nato povečana na odzive / odmerek 2 (preostali dnevi). Nato so podgane testirali po spremenjenem postopku izbire diskretnih poskusov. Obdobje vzorčenja prvotnega postopka je bilo nadomeščeno z neprekinjenim dostopom 1-h do same ročice C, med katero so podgane lahko pridobivale kokain v skladu s časovnim časovnim omejitvam 2 40 s časovnim razporedom. Razen tega je bil postopek novele enak izvirniku (opisan v glavnem besedilu). Tako so bili vsak dan podgane pod vplivom kokaina (tj. Koksina, opijenega alkohola), preden so se odločile med 8 med ročico S in ročico C (pogoj S + / C +).
Metaanaliza: učinki uživanja saharoze, saharina ali kokaina na strijatalne ravni dopamina
Medline je bilo izvedeno iskanje z naslednjimi ključnimi besedami: podgana, kokain, saharin, saharoza, samoplačniška uporaba, dopamin, mikrodijaliza, striatum, prikupen. Pridobljeni članki so bili preverjeni in razvrščeni glede na vsebino in ustreznost. Na koncu je bilo za grafično analizo shranjenih skupno 18 dokumentov [62] - [79]. V vsakem primeru so bili ocenjeni učinki saharoze, saharina ali kokaina na zunajcelične ravni dopamina v ventralnem striatumu.
Droge
Kokainijev klorid (Coopération Pharmaceutique Française, Francija) smo raztopili v 250-mililitrskih ali 500-mililitrskih sterilnih vrečkah z 0.9% NaCl in ga hranili pri sobni temperaturi (21 ± 2 ° C). Odmerki zdravil so bili izraženi kot teža soli. Natrijev saharin (Sigma-Aldrich, Francija) smo raztopili v vodovodni vodi pri sobni temperaturi (21 ± 2 ° C). Raztopino saharina so obnavljali vsak dan.
Analiza podatkov
Zaradi udobja je bila stopnja ravnodušnosti med vzvodom S in vzvodom C nastavljena na 0. Vrednosti nad 0 kažejo na prednost vzvoda S (tj. Izbira vzvoda S> 50% zaključenih preizkusov izbire), medtem ko vrednosti pod 0 kažejo na prednost vzvoda C (tj. Izbira vzvoda C> 50% zaključenih izbirnih preskusov). Nekatere podgane je bilo treba izključiti iz študije, ker jim ni uspelo pridobiti operantskega vedenja (tj. 20 od 132 podgan, od katerih 16 v stanju S / C + in 4 v stanju S + / C +). Natančneje, te podgane so po 50 dneh testiranja opravile manj kot 8% od 15 dnevnih poskusov, kar je bilo premalo, da bi lahko zanesljivo merili njihove želje. Statistične analize so bile izvedene z uporabo Statistice, različica 7.1 (Statsoft, Inc France).
Priznanja
Anne Fayoux in Stephane Lelgouach za nego živali, Pierre Gonzalez za tehnično pomoč, Marie-Hélène Bruyères za administrativno pomoč, Caroline Vouillac za logistično pomoč, Christian Darrack za pomoč pri pridobivanju podatkov, Alain Labarriere za pomoč pri vodenju hiše in, končno dr. Martine Cador za laboratorijsko vodenje. Prav tako se zahvaljujemo dr. Stevu Negusu za njegov predlog, da preizkusi izbiro kokaina kot funkcijo nagrade, dr. Sallouha Aidoudi za komentar o prejšnji različici rokopisa in recenzentom za njihove konstruktivne kritike in predloge.
Prispevki avtorjev
Zasnovali in zasnovali poskuse: SA. Izvedli poskuse: ML FS LC. Analizirani podatki: SA ML FS. Napisal papir: SA. Drugo: Pomagal pri načrtovanju eksperimentov: ML. Podali smo kritične komentarje in zagotovili gradivo za prispevek: ML LC FS
Reference
1. Chandrashekar J, Hoon MA, Ryba NJ, Zuker CS. (2006) Receptorji in celice za okus sesalcev. Narava 444: 288 – 94. Poiščite ta članek v spletu
2. Scott K. (2005) Prepoznavanje okusa: hrana za razmišljanje. Nevron 48: 455 – 64. Poiščite ta članek v spletu
3. Steiner JE. (1979) Človeški izrazi obraza kot odziv na stimulacijo okusa in vonja. Adv Child Dev Behav 13: 257 – 95. Poiščite ta članek v spletu
4. Drewnowski A. (1997) Okusne nastavitve in vnos hrane. Annu Rev Nutr 17: 237 – 53. Poiščite ta članek v spletu
5. Berridge KC. (1996) Nagrada za hrano: možganski substrati želja in všečkov. Neurosci Biobehav Rev 20: 1 – 25. Poiščite ta članek v spletu
6. Sclafani A. (2004) Peroralna in postoralna določila hrane nagrajujejo. Physiol Behav 81: 773 – 9. Poiščite ta članek v spletu
7. Mintz SW (1985) London: Penguin Books. Sladkost in moč: mesto sladkorja v moderni zgodovini; 274 str.
8. Popkin BM, Nielsen SJ. (2003) Slajenje prehrane na svetu. Obes Res 11: 1325–32. Poiščite ta članek na spletu
9. Pelchat ML. (2002) Človeška povezanost: hrepenenje po hrani, obsedenost, prisila in odvisnosti. Physiol Behav 76: 347 – 52. Poiščite ta članek v spletu
10. Blundell JE, Gillett A. (2001) Nadzor vnosa hrane pri debelih. Obes Res 4: 263S – 270S. Poiščite ta članek v spletu
11. Berthoud HR. (2004) Um v primerjavi s presnovo v nadzoru vnosa hrane in energijskega ravnovesja. Physiol Behav 81: 781 – 93. Poiščite ta članek v spletu
12. Hill JO, Peters JC. (1998) Okoljski prispevki k epidemiji debelosti. Znanost 280: 1371 – 4. Poiščite ta članek v spletu
13. Ulijaszek SJ, Lofink H. (2006) Debelost v biokulturni perspektivi. Annu Rev Anthropol 35: 337 – 60. Poiščite ta članek v spletu
14. Malik VS, MB MB Schulze, Hu FB. (2006) Vnos sladkornih pijač in povečanje telesne teže: sistematičen pregled. Am J Clin Nutr 84: 274 – 88. Poiščite ta članek v spletu
15. Volkow ND, Wise RA. (2005) Kako nam lahko odvisnost od drog pomaga razumeti debelost? Nat Neurosci 8: 555 – 60. Poiščite ta članek v spletu
16. Kelley AE. (2004) Spomin in odvisnost: deljeno nevronsko vezje in molekularni mehanizmi. Nevron 44: 161 – 79. Poiščite ta članek v spletu
17. Levine AS, Kotz CM, Gosnell BA. (2003) Sladkorji: hedonski vidiki, nevroregulacija in energijsko ravnovesje. Am J Clin Nutr 78: 834S – 842S. Poiščite ta članek v spletu
18. Hajnal A, Smith GP, Norgren R. (2004) Peroralna stimulacija saharoze povečuje dopamin pri podganah. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 286: R31 – 7. Poiščite ta članek v spletu
19. Mark GP, Blander DS, Hoebel BG. (1991) Kondicionirani dražljaj zmanjšuje zunajcelični dopamin v okrožjih jeder po razvoju zaznane averzije okusa. Brain Res 551: 308 – 10. Poiščite ta članek v spletu
20. Di Chiara G, Imperato A. (1988) Droge, ki jih ljudje zlorabljajo, prednostno povečajo koncentracijo sinaptičnega dopamina v mezolimbičnem sistemu prosto gibajočih se podgan. Proc Natl Acad Sci USA 85: 5274 – 8. Poiščite ta članek v spletu
21. Pontieri FE, Tanda G, Orzi F, Di Chiara G. (1996) Učinki nikotina na jedro in podobnost učinkov odvisnikov. Narava 382: 255 – 7. Poiščite ta članek v spletu
22. Koob GF, Le Moal M. (2006) Nevrobiologija odvisnosti. San Diego: Akademski tisk. 490 str. Poiščite ta članek v spletu
23. Wise RA. (2004) Dopamin, učenje in motivacija. Nat Rev Neurosci 5: 483 – 94. Poiščite ta članek v spletu
24. Lieblich I, Cohen E, Ganchrow JR, Blass EM, Bergmann F. (1983) Toleranca na morfi pri gensko izbranih podganah, ki jo povzroči kronično povečan vnos saharina. Znanost 221 871 – 3. Poiščite ta članek v spletu
25. d'Anci KE, Kanarek RB, Marks-Kaufman R. (1996) Trajanje razpoložljivosti saharoze različno spreminja analgetiko, ki jo povzroča morfij, pri podganah. Pharmacol Biochem Behav 54: 693–7. Poiščite ta članek na spletu
26. Rudski JM, Billington CJ, Levine AS. (1997) Vzdrževalna dieta, ki temelji na saharozi, povečuje občutljivost na učinke naloksona, ki zavirajo apetit. Pharmacol Biochem Behav 58: 679 – 82. Poiščite ta članek v spletu
27. Kanarek RB, Mathes WF, Heisler LK, Lima RP, Monfared LS. (1997) Predhodna izpostavljenost okusnim raztopinam poveča učinke naltreksona na vnos hrane pri podganah. Pharmacol Biochem Behav 57: 377 – 81. Poiščite ta članek v spletu
28. Colantuoni C, Rada P, McCarthy J, Patten C, Avena NM in sod. (2004) Dokazi, da pretirani vnos sladkorja povzroča endogeno odvisnost od opioidov. Obes Res 10: 478 – 88. Poiščite ta članek v spletu
29. Wang GJ, Volkow ND, Thanos PK, Fowler JS. (2004) Podobnost debelosti in odvisnosti od drog, ocenjena z nevrofunkcionalnim slikanjem: pregled koncepta. J Addict Dis 23: 39 – 53. Poiščite ta članek v spletu
30. Wang GJ, Yang J, Volkow ND, Telang F, Ma Y in sod. (2006) Želodčna stimulacija pri debelih osebah aktivira hipokampus in druge regije, vključene v vezje za nagrajevanje možganov. Proc Natl Acad Sci USA 103: 15641 – 5. Poiščite ta članek v spletu
31. Carroll ME, Lac ST, Nygaard SL. (1989) Sočasno na voljo ojačevalnik brez drog preprečuje pridobivanje ali zmanjšuje vzdrževanje vedenja s kokainom. Psihoparmakologija 97: 23 – 9. Poiščite ta članek v spletu
32. Carroll ME, Lac ST. (1993) Samodejno oblikovanje iv kokaina pri podganah: učinki netržnih alternativnih ojačevalcev na nakup. Psihoparmakologija 110: 5 – 12. Poiščite ta članek v spletu
33. Nutt D, King LA, Saulsbury W, Blakemore C. (2007) Razvoj racionalne lestvice za oceno škode drog zaradi morebitne zlorabe. Lancet 369: 1047 – 1053. Poiščite ta članek v spletu
34. Ahmed SH, Koob GF. (1998) Prehod z zmernega na prekomerni vnos drog: sprememba hedonske nastavljene vrednosti. Znanost 282: 298 – 300. Poiščite ta članek v spletu
35. Ahmed SH, Kenny PJ, Koob GF, Markou A. (2002) Nevrobiološki dokazi za hedonsko alostazo, povezano z naraščajočo uporabo kokaina. Nat Neurosci 5: 625 – 6. Poiščite ta članek v spletu
36. Vanderschuren LJ, Everitt BJ. (2004) Iskanje mamil postane dolgotrajno vsiljeno po dolgotrajni uporabi kokaina. Znanost 305: 1017 – 9. Poiščite ta članek v spletu
37. Mateo Y, Budygin EA, Morgan D, Roberts DC, Jones SR. (2004) Hiter začetek zaviranja privzema dopamina z intravenskim kokainom. Eur J Nevrosci 20: 2838 – 42. Poiščite ta članek v spletu
38. Williams KL, Woods JH. (2000) Vedenjska ekonomska analiza sočasnih ojačenih z etanolom in vodo v različnih prednostnih pogojih. Klinika za alkohol Exp Res 24: 980 – 6. Poiščite ta članek v spletu
39. Herrnstein RJ. (1970) O zakonu o učinku. J Exp Anal Behav 13: 243 – 266. Poiščite ta članek v spletu
40. Nader MA, Woolverton WL. (1991) Učinki povečanja obsega alternativnega ojačevalca na izbiro zdravil v postopku izbire diskretnih preskušanj. Psihoparmakologija 105: 169 – 74. Poiščite ta članek v spletu
41. Negus SS. (2003) Hitra ocena izbire med kokainom in hrano pri rekah opicah: učinki okoljskih manipulacij in zdravljenja z d-amfetaminom in flupentiksolom. Neuropsychopharmacology 28: 919 – 31. Poiščite ta članek v spletu
42. Aigner TG, Balster RL. (1978) Izbirno vedenje pri opicah rezus: kokain v primerjavi s hrano. Znanost 201: 534 – 5. Poiščite ta članek v spletu
43. Woolverton WL, Balster RL. (1979) Učinki litija na izbiro med kokainom in hrano pri opicah rezus. Komunikacijski psihofarmakol 3: 309 – 18. Poiščite ta članek v spletu
44. Rdečkasto AD. (2004) Zasvojenost kot računalniški postopek je šla zgrešena. Znanost 306: 1944 – 7. Poiščite ta članek v spletu
45. Montague PR, Hyman SE, Cohen JD. (2004) Računske vloge dopamina v vedenjskem nadzoru. Narava 431: 760 – 7. Poiščite ta članek v spletu
46. Robinson TE, Berridge KC. (2003) Zasvojenost. Annu Rev Psychol 54: 25 – 53. Poiščite ta članek v spletu
47. Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ. (2006) Nevronski mehanizmi zasvojenosti: vloga nagrajevanja, učenja in spomina. Annu Rev Neurosci 29: 565 – 98. Poiščite ta članek v spletu
48. Robbins TW, Everitt BJ. (1999) Zasvojenost z drogami: seštevajo se slabe navade. Narava 398: 567 – 70. Poiščite ta članek v spletu
49. Di Chiara G. (1999) Zasvojenost z drogami kot asociativna motnja učenja, odvisna od dopamina. Eur J Pharmacol 375: 13 – 30. Poiščite ta članek v spletu
50. Kelley AE, Will MJ, Steininger TL, Zhang M, Haber SN. (2004) Omejena vsakodnevna poraba zelo prijetnega živila (čokolada Ensure®) spreminja izražanje gnojnega strik enkefalina. Eur J Nevrosci 18: 2592 – 8. Poiščite ta članek v spletu
51. Spangler R, Wittkowski KM, Goddard NL, Avena NM, Hoebel BG, Leibowitz SF. (2004) Opiati podobni učinki sladkorja na izražanje genov na področjih, v katerih se nagrajujejo možgani podgane. Brain Res Mol Brain Res 124: 134 – 42. Poiščite ta članek v spletu
52. Kelley AE, Bakshi VP, Haber SN, Steininger TL, Will MJ, Zhang M. (2002) Opioidna modulacija hedonike okusa znotraj ventralnega striatuma. Physiol Behav 76: 365 – 77. Poiščite ta članek v spletu
53. Pecina S, Smith KS, Berridge KC. (2006) Hedonske vroče točke v možganih. Nevroznanstvenik 12: 500 – 11. Poiščite ta članek v spletu
54. Ettenberg A, Geist TD. (1991) Živalski model za raziskovanje anksiogenih učinkov kokaina, ki ga dajemo sami. Psihoparmakologija 103: 455 – 61. Poiščite ta članek v spletu
55. Koob GF. (1999) Stres, dejavnik sproščanja kortikotropina in odvisnost od drog. Ann NY Acad Sci 897: 27 – 45. Poiščite ta članek v spletu
56. Tinbergen N (1951) New York: Oxford University Press. Študija nagona ..
57. Kilner RM, plemeniti generalni direktor, Davies NB. (1999) Signali potrebe pri komunikaciji med starši in potomci in njihovem izkoriščanju s skupno najezjo. Narava 397: 667 – 72. Poiščite ta članek v spletu
58. Williams GC (1966) Princeton: Princeton University Press. Prilagoditev in naravna selekcija; 307 str.
59. Collier G, Novell K. (1967) Saharin kot nadomestek sladkorja. J Comp Physiol Psychol 64: 401 – 8. Poiščite ta članek v spletu
60. Smith JC, Sclafani A. (2004) Saharin kot nadomestek sladkorja je bil ponovno obiskan. Apetit 38: 155 – 60. Poiščite ta članek v spletu
61. Zittel-Lazarini A, Cador M, Ahmed SH. (2007) Kritičen prehod pri samo-dajanju kokaina: vedenjske in nevrobiološke posledice. Psihoparmakologija 192: 337 – 46. Poiščite ta članek v spletu
62. Avena NM, Rada P, Moise N, Hoebel BG. (2006) Suharozno lahno hranjenje po urniku abinge sprošča sproščeno dopamin in odpravlja odzivnost na acetilkolin. Nevrosci 139: 813 – 820. Poiščite ta članek v spletu
63. Di Ciano P, Coury A, Depoortere RY, Egilmez Y, Lane JD, Emmett-Oglesby MW, Lepiane FG, Phillips AG, Blaha CD. (1995) Primerjava sprememb v zunajcelični koncentraciji dopamina v jedru, ki nastane med intravenskim samo davanjem kokaina ali d-amfetamina. Behav Pharmacol 6: 311 – 322. Poiščite ta članek v spletu
64. Doyon WM, Ramachandra V, Samson HH, Czachowski CL, Gonzales RA. (2004) Akumulacijska koncentracija dopamina med operativnim samo dajanjem saharoze ali nove saharoze z raztopino etanola. Alkohol 34: 361 – 371. Poiščite ta članek v spletu
65. Hajnal A. Osebna komunikacija s Sergejem Ahmedom Poiščite ta članek v spletu
66. Hajnal A, Norgren R. (2001) Pri vnosu saharoze nabira mehanizme dopamina. Brain Res 904: 76 – 84. Poiščite ta članek v spletu
67. Hajnal A, Norgren R. (2002) Ponavljajoč se dostop do saharoze poveča promet dopamina v jedrih. Neuroreport 13: 2213 – 2216. Poiščite ta članek v spletu
68. Hajnal A, Smith GP, Norgren R. (2004) Peroralna saharoza povečuje dopamin pri podganah. Ameriški časopis za fiziologijo. Regulativna, integrativna in primerjalna fiziologija 286: R31 – R37. Poiščite ta članek v spletu
69. Hemby SE, Co C, Dworkin SI, Smith JE. (1999) Sinergistična zvišanja v jedru pojavijo zunajcelične koncentracije dopamina med samo-dajanjem kombinacij kokain / heroin (speedball) pri podganah. J Farmakološka terapija Exp 288: 274 – 280. Poiščite ta članek v spletu
70. Hemby SE, Co C, Koves TR, Smith JE, Dworkin SI. (1997) Razlike v zunajcelični koncentraciji dopamina v jedru se pojavijo med odmerkom kokaina, ki je odvisen od odziva in odziva, neodvisno od odziva. Psihoparmakologija 133: 7 – 16. Poiščite ta članek v spletu
71. Mark GP, Blander DS, Hoebel BG. (1991) Kondicionirani dražljaj zmanjšuje zunajcelični dopamin v okrožjih jeder po razvoju zaznane averzije okusa. Brain Res 551: 308 – 310. Poiščite ta članek v spletu
72. Meil WM, Roll JM, Grimm JW, Lynch AM, glej RE. (1995) Tolerančno slabljenje na povišanje zunajceličnega dopamina, ki ga povzroča kokain v ventralnem striatumu, po naslednjih dneh odpovedi 7 od zdravljenja s kronino. Psihoparmakologija 118: 338 – 346. Poiščite ta članek v spletu
73. Melendez RI, Rodd-Henricks ZA, Engleman EA, Li TK, McBride WJ, Murphy JM. (2002) Mikrodiliza dopamina v jedru podgan alkohola, ki imajo prednost (P) med pričakovanjem in operacijsko samo-dajanjem etanola. Klinika za alkohol Exp Res 26: 318 – 325. Poiščite ta članek v spletu
74. Pettit HO, pravičnost JB. (1991) Vpliv odmerka na vedenje dajanja kokaina in ravni dopamina v jedru. Brain Res 539: 94 – 102. Poiščite ta članek v spletu
75. Pontieri FE, Tanda G, Di Chiara G. (1995) Intravenski kokain, morfin in amfetamin prednostno povečajo zunajcelični dopamin v „lupini“ v primerjavi z „jedrom“ akumulacij v jedru podgane. Proc Natl Acad Sci USA 92: 12304 – 12308. Poiščite ta članek v spletu
76. Rada P, Avena NM, Hoebel BG. (2005) Vsakodnevno pivanje sladkorja večkrat sprošča dopamin v lupini jedra. Nevrosci 134: 737 – 744. Poiščite ta članek v spletu
77. Sizemore GM, Co C, Smith JE. (2000) Med doziranjem kokaina na podganah so v zunajcelični tekočini v ventilski palidalni tekočini ravni dopamina, serotonina, gama aminokiselinske kisline in glutamata. Psihoparmakologija 150: 391 – 398. Poiščite ta članek v spletu
78. Weiss F, Lorang MT, Bloom FE, Koob GF. (1993) Peroralna samoporaba alkohola spodbuja sproščanje dopamina v samih podganah jedra podgane: genetske in motivacijske določitve. J Farmakološka terapija Exp 267: 250 – 258. Poiščite ta članek v spletu
79. Wise RA, Newton P, Leeb K, Burnette B, Pocock D, Justice JB. (1995) Nihanja v jedru povečujejo koncentracijo dopamina med intravensko samokokacijo kokaina pri podganah. Psihoparmakologija 120: 10 – 20. Poiščite ta članek v spletu
80. Norgren R, Hajnal A, Mungarndee SS. (2006) Gustatorna nagrada in jedro. Physiol Behav 89: 531 – 5. Poiščite ta članek v spletu
;
