Debelost, ki jo povzroča prehrana z neželeno hrano, poveča zaviranje D2 receptorjev v ventralnem tegmentalnem območju in zmanjša pitje etanola (2017)

PLoS One. 2017 avgust 31; 12 (8): e0183685. doi: 10.1371 / journal.pone.0183685.

Kuhajte JB^1,2, Hendrickson LM^1,3, Garwood GM³, Toungate KM³, Nania CV¹, Morikawa H^1,3.

Minimalizem

Podobno kot zlorabe drog tudi hedonsko vrednost hrane vsaj deloma posreduje sistem mesostriatalnega dopamina (DA). Dolgotrajen vnos bodisi visoko kalorične diete bodisi zdravil zaradi zlorabe povzroči izmuzljivost sistema DA. Večina raziskav se je osredotočila na DAergične spremembe v striatumu, vendar je le malo znanih o učinkih visokokalorične prehrane na nevrone ventralnega tegmentalnega območja (VTA). Ker visokokalorična dieta povzroča zasvojenosti, podobne DAergiki, je verjetno, da lahko ta dieta poveča dovzetnost za odvisnost. Vendar visoko kalorična dieta nenehno zmanjšuje vnos psihostimulantov in pri glodalcih daje prednost mestu. V nasprotju s tem lahko visoko kalorična dieta poveča ali zmanjša pitje etanola, ni pa znano, kako prehrana brez žgancev (kafetična dieta) vpliva na pitje etanola. V trenutni raziskavi smo pri samskih podganah Wistar za 3-4 tedne uporabljali prehrano iz kavarne, ki jo je vsebovala slanina, krompirjev čips, sirajni kolač, piškoti, žitarice za zajtrk, marshmallows in čokoladni bomboni, ki proizvajajo debel fenotip. Prehranjevalna prehrana v kavarnah je v 2 tednih testiranja zmanjšala pitje etanola v domači kletki, prehodno pa je zmanjšala vnos saharoze in čebule. Pomembno je, da prehrana iz kafeterije ni vplivala na hitrost presnove etanola ali koncentracije etanola v krvi po uporabi 2g / kg etanola. jazn rezine srednjega možganov smo pokazali, da prehrana s kafeterijami s hrano povečuje avtoinhibicijo DA D2 receptorjev (D2R) v nevronih VTA DA. Ti rezultati kažejo, da debelost, ki jo povzroča dieta s smešno hrano, zmanjšuje pitje etanola in kažejo, da lahko povečana avtoinhibicija D2R v VTA prispeva k primanjkljaju DAergične signalizacije in nagradni hipofunkciji, opaženi pri debelosti.

PMID: 28859110

DOI: 10.1371 / journal.pone.0183685

Debelost, ki jo povzroča dieta s smešno hrano, poveča avtoinhibicijo receptorjev D2 v ventralnem tegmentalnem območju in zmanjša pitje etanola.

PLoS One. 2017 avg 31; 12 (8): e0183685. doi: 10.1371 / journal.pone.0183685. eCollection 2017.

Kuhajte JB^1,2, Hendrickson LM^1,3, Garwood GM³, Toungate KM³, Nania CV¹, Morikawa H^1,3.

Minimalizem

Podobno kot zlorabe drog tudi hedonsko vrednost hrane vsaj deloma posreduje sistem mesostriatalnega dopamina (DA). Dolgotrajen vnos bodisi visoko kalorične diete bodisi zdravil zaradi zlorabe povzroči izmuzljivost sistema DA. Večina raziskav se je osredotočila na DAergične spremembe v striatumu, vendar je le malo znanih o učinkih visokokalorične prehrane na nevrone ventralnega tegmentalnega območja (VTA). Ker visokokalorična dieta povzroča zasvojenosti, podobne DAergiki, je verjetno, da lahko ta dieta poveča dovzetnost za odvisnost. Vendar visoko kalorična dieta nenehno zmanjšuje vnos psihostimulantov in pri glodalcih daje prednost mestu. V nasprotju s tem lahko visoko kalorična dieta poveča ali zmanjša pitje etanola, ni pa znano, kako prehrana brez žgancev (kafetična dieta) vpliva na pitje etanola. V trenutni raziskavi smo pri samskih podganah Wistar za 3-4 tedne uporabljali prehrano iz kavarne, ki jo je vsebovala slanina, krompirjev čips, sirajni kolač, piškoti, žitarice za zajtrk, marshmallows in čokoladni bomboni, ki proizvajajo debel fenotip. Prehranjevalna prehrana v kavarnah je v 2 tednih testiranja zmanjšala pitje etanola v domači kletki, prehodno pa je zmanjšala vnos saharoze in čebule. Pomembno je, da prehrana iz kafeterije ni vplivala na hitrost presnove etanola ali koncentracije etanola v krvi po uporabi 2g / kg etanola. Na rezinah srednjega mozga smo pokazali, da prehrana s kafeterijami s hrano povečuje avtoinhibicijo receptorja DA D2 (D2R) v nevronih VTA DA. Ti rezultati kažejo, da debelost, ki jo povzroča dieta s smešno hrano, zmanjšuje pitje etanola in kažejo, da lahko povečana avtoinhibicija D2R v VTA prispeva k primanjkljaju DAergične signalizacije in nagradni hipofunkciji, opaženi pri debelosti.

PMID: 28859110

DOI: 10.1371 / journal.pone.0183685

Navedba: Cook JB, Hendrickson LM, Garwood GM, Toungate KM, Nania CV, Morikawa H (2017) Debelost, ki jo povzroča dieta s smešno hrano, poveča avtoinhibicijo receptorjev D2 v ventralnem tegmentalnem območju in zmanjša pitje etanola. PLOŠI EN 12 (8): e0183685. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685

Editor: James Edgar McCutcheon, Univerza v Leicesterju, ZDRUŽENO KRALJESTVO

Prejeto: Maj 24, 2017; Sprejeto: Avgust 9, 2017; Objavljeno: Avgust 31, 2017

Avtorske pravice: © 2017 Cook et al. To je članek z odprtim dostopom, ki se distribuira pod pogoji Licenca za priznanje Creative Commons, ki dovoljuje neomejeno uporabo, distribucijo in reprodukcijo v katerem koli mediju, če sta avtorju in viru pripisana vrednost.

Dostopnost podatkov: Vsi ustrezni podatki so znotraj dokumenta in njegovih podpornih datotek.

Financiranje: To delo so podprli RO1 AA015521 (HM), F32AA021640 (LMH) in T32-AA007471 (Univerza v Teksasu v Austinu, Oddelek za farmakologijo in toksikologijo, Fakulteta za farmacijo). Te donacije je financiral Nacionalni inštitut za zlorabo alkohola in alkoholizem. https://www.niaaa.nih.gov/. Financerji niso imeli nobene vloge pri oblikovanju študije, zbiranju in analizi podatkov, odločanju za objavo ali pripravi rokopisa.

Konkurenčne koristi: Avtorji so izjavili, da ne obstajajo konkurenčni interesi.

Predstavitev

Okrepitvene lastnosti odvisnih zdravil in okusne hrane delno posreduje sistem mesostriatalnega dopamina (DA) [1]. Poleg tega podaljšana izpostavljenost zlorabam drog, vključno z etanolom ali energijsko gostimi okusnimi živili, povzroča podobne DAergične nevroadaptacije. Na primer, kronična izpostavljenost etanolu in drugim zdravilom, ki zlorabljajo, zmanjšuje D2 receptorje (D2R) in bazalne vrednosti DA v striatumu [2-4], kar opazimo tudi z energijsko gosto porabo hrane [5-7]. Debeli ljudje imajo tudi zmanjšano izražanje D2R v striatumu [8] in zmanjšana aktivacija strij kot odgovor na okusno hrano [9]. Ker so nevroadaptacije po energijsko gosti hrani ali kronični izpostavljenosti drogam podobne, lahko čezmerna poraba živil z gosto porabo energije poveča dovzetnost za odvisnost od drog. Zanimivo je, da so raziskave na glodalcih pokazale, da velika poraba maščob ali sladkorja zmanjšuje vnos psihostimulantov in pogojuje izbiro kraja [10-13]. Nasprotno pa se lahko pred porabo velike maščobe ali sladkorja / ogljikovih hidratov poveča [14, 15] ali zmanjšati [16, 17] pitje etanola pri glodalcih. Vendar ni znano, kako uživanje neželene hrane, ki jo ljudje redno uživajo, vpliva na pitje etanola.

V ZDA je približno 35% odraslih in 17% otrok in mladostnikov debelih [18]. Naraščajoča razširjenost debelosti je povezana s povečano dostopnostjo do »neželene hrane« z veliko maščob, sladkorja in drugih ogljikovih hidratov [19], uživanje teh diet pa je še posebej izrazito v mladosti [20-22]. V poskusu, da bi tovrstno energijsko gosto prehrano prispevali k debelosti, so preiskovalci podganam omogočili dostop do izdelkov iz junk hrane, ki so jih poimenovali kafeterijska dieta [5, 6, 23]. Pokazalo se je, da hranjenje s kafetično prehrano zmanjšuje vrednosti D2R in bazalnih DA v striatumu, zmanjšuje občutljivost nagradnih vezij z uporabo intrakranialne samo-stimulacije in povzroča kompulzivno uživanje hrane [5, 6]. Vendar ni znano, ali prehrana v kafeterijah spreminja elektrofiziološke lastnosti DA nevronov v ventralnem tegmentalnem območju (VTA) ali vpliva na pitje etanola.

Somatodendritično sproščanje DA aktivira D2R na somatah in dendritih DA nevronov, kar povzroči avtoinhibicijo vivo [24, 25] in in vitro [26, 27] z aktivacijo G-beljakovin, ki se odpirajo navznoter preko kalijev (GIRK) navznoter_{i / o} signalizacija. Tako aktiviranje D2R GIRK povzroči hiperpolarizacijo in zmanjšano vzdražljivost nevronov [28]. V nevronih VTA DA ponavljajoče dajanje etanola ali akutno dajanje kokaina poveča avtoinhibicijo, ki jo povzroča D2R [29, 30]. Poleg tega je bilo po večkratnem dajanju etanola pri miših povečanje avtoinhibicije D2R povezano s povečanim pitjem etanola v domači kletki [29]. Čeprav je jasno, da visokokalorična dieta v striatumu povzroča zasvojenost podobne DAergične prilagoditve, učinki visokokaloričnih diet na D2R avtoinhibicijo v nevronih VTA DA niso bili značilni.

V trenutni študiji smo raziskovali učinke prehrane kafeterije na pitje etanola ali pitje saharoze v domači kletki, bazalno pogostitev nevrona VTA DA in avtoinhibicijo nevronov VTA DA, ki jih povzroča D2R. Kateterijska prehrana med adolescenco je povzročila debelo fenotip in dolgotrajno zmanjšanje pitja etanola z uporabo 2 ur pitja v temi (DID) etanola, ki povzroča zmerno vnos etanola. Pomembno je, da hranjenje s prehrano iz kavarne ni vplivalo na koncentracijo etanola v krvi (BEC) ali na hitrost presnove etanola po injiciranju 2 g / kg intraperitonealne (ip) etanola. Poleg tega je prehrana s kafeterijami povečala z D2R avtoinhibicijo nevronov VTA DA.

Metode in materiali

SubjektiMale Wistar podgane so bili pridobljeni v laboratorijih Harlan (Indianapolis, IN) pri starosti 3 tednov. Podgane so bile nameščene v kletkah iz pleksi stekla, ki so na eni strani kletke imeli ploščico iz pleksi stekla, ki meri 7 "x 4" x 1.25 ", pritrjeno na tla za postavitev prehrane v kavarnah. Vse podgane so imele na voljo standardno laboratorijsko kravje ad libitum voda je bila na voljo ves čas, razen med pitjem etanola ali saharoze. Vivarij je bil vzdrževan v obratnem ciklu svetlo-temno 12 h (prižig svetlobe pri 0100 h), konstantna temperatura 22 ± 2 ° C in 65% relativne vlažnosti. Postopki oskrbe in ravnanja z živalmi so sledili Nacionalnim inštitutom za zdravje pri Univerzi v Teksasu pri Austin institucionalnem odboru za nego in uporabo živali, ki so odobrili protokole.

Kafeterijska prehrana

Enkrat na dan (1 ura v temnem ciklu) jedilnica v kavarni, sestavljena iz visokokaloričnih izdelkov z vso hrano, vključno s sirom (Atlanta Cheesecake Company, Kennesaw, GA), slanino (HEB, San Antonio, TX), piškoti (Chips Ahoy / Oreo, Nabisco, East Hanover, NJ; sladkorni rezin, Vista, Sheare's Foods, Massillon, OH), krompirjev čips (Lays Classic / Ruffles, Frito Lay, Plano, TX) žitarice z visoko vsebnostjo sladkorja (CoCo Puff, General Mills, Minneapolis, MN; Froot Loops, Kellog, Battle Creek, MI), marshmallows (Kraft, Northfield, IL) ali čokoladni bonboni (M&M, MARS, McLean, VA) so bili na voljo dietetični skupini. Štiri prehrambene izdelke v kavarni so dajali na dan, raznolikost prehrane pa so vzdrževali z dnevnim menjavanjem živil. Skupina, ki je prejemala le chow, je prejela le laboratorijsko čajno hrano (LabDiet, Prolab RMH 1800, St. Louis, MO), ki je bila ad libitum na voljo tudi prehrambeni skupini v kavarni. Vsebnost makrohranil (na podlagi vnesenih kalorij) v dieti samo s čajem je bila sestavljena iz 14% maščob, 65% ogljikovih hidratov in 21% beljakovin, v kavarni pa je bilo v povprečju 42% maščob, 52% ogljikovih hidratov in 6% beljakovin. Dieta v kavarni se je uporabljala 3 tedne za vnos kalorij in trenutne eksperimente D2R (od približno 3-4 tednov) in 4 tedne za vse druge poskuse (od približno 5 tednov). Za meritve vnosa kalorij, prehrane v kavarnah in hrane, namenjene samo čaju, smo dnevno tehtali in vnos kalorij izračunavali z uporabo informacij o makrohranilih, ki jih je predložil proizvajalec.

Pitje etanola ali saharoze v domači kletki

En teden po navadi so podgane dobile 2 h / dan omejen dostop do etanolne (10% v / v) raztopine saharoze (5% w / v) za oceno pitja. Med vsemi sejami pitja etanola ali saharoze smo steklenico vode v domači kletki zamenjali s steklenico, ki je vsebovala etanol ali raztopino saharoze, pri 1 h v temen cikel. Po osnovnem pitju etanola ali saharoze (dnevi 7) so podgane naključno uvrstili v prehrano iz kafeterije ali v skupino samo z zajtrki. Nato so podgane hranili s prehrano v kafeterijah ali kramo samo tedne 4. Štiriindvajset ur po zadnjem dajanju diete v kafeteriji so podgane začele vsak dan sejati z etanolom ali saharozo.

Koncentracija etanola v krvi (BEC)

Po tednih 4 prehrane v kavarnah ali hranjenju s samostojno hrano, so podganom dajali etanol (2g / kg, 15% v / v v fiziološki raztopini, ip) 24 h po zadnjem dajanju diete v kavarni. Vzorci polne krvi (10 µL) so bili zbrani s pomočjo repnega odrezka pri 30, 60 in 120 min po injiciranju etanola in dodani v viale s stekleno plinsko kromatografijo (GC), ki vsebujejo 90 μL natrijevega klorida 5M. Koncentracije etanola v vzorcu smo analizirali isti dan kot odvzem krvi z GC z uporabo Bruker 430-GC (Bruker Corporation, Fremont, CA), opremljenega z detektorjem plamenske ionizacije in Combi PAL avtosamplerjem. Na kratko je bil vsak vzorec segret na 65 ° C za 3 min, preden je vlakno trdne faze za mikroekstrakcijo (SPME; 75 μm CAR / PDMS, staknjeni silicijev dioksid; Supelco) absorbiralo etanolne pare za 3 min. Vlakna SPME so nato desorbirala vzorec v GC injekcijsko odprtino za 1 min pri 220 ° C. Kot nosilni plin je bil uporabljen helij (8.5 ml / min) in za ločevanje je bil uporabljen kapilarni stolpec HP Innowax (debelina filma 30 mx 0.53 mm x 1 μm; Agilent Technologies, Santa Clara, Kalifornija). Zunanji standardi etanola (25, 50, 100, 200, 400 in 600 mg / dL) so bili analizirani za izračun standardne krivulje. Kromatograme smo analizirali s programsko opremo CompassCDS Workstation (Bruker Corporation, Fremont, CA), najvišje višine etanola (~ 2 min. Zadrževalnega časa) pa smo uporabili za izdelavo standardne krivulje in interpolacije koncentracije etanola v vzorcu.

Elektrofiziologija

Podgane so anestezirali z izofluranom in možgane odstranili in secirali v hladno raztopini, ki vsebuje (v mM) saharozo 205, 2.5 KCl, 1.25 NaH₂PO₄, 7.5 MgCl₂0.5 CaCl₂, Glukoza 10 in 25 NaHCO₃, nasičena z 95% O₂, in 5% CO₂ (~ 300mOsm / kg). Horizontalne rezine srednjega možganov (200 μm) so bile odsekane na vibratome in so jih pustile, da so se v umetni cerebrospinalni tekočini (aCSF) pri 1 ° C okrevale za 34 h. Posnetki so bili izvedeni v bočnem VTA 50 – 150 µm od medialne meje medialnega terminalnega jedra dodatne optične poti. Med snemanjem so bile rezine prepojene z oksigeniranim, ogretim (34 ° C) aCSF (v mM) 126 NaCl, 2.5 KCl, 1.2 NaH₂PO₄, 1.2 MgCl₂2.4 CaCl₂, Glukoza 11, 21.4 NaHCO₃. Posnetki, pritrjeni na celico (s tesnilom ~ 20 MΩ), so bili izvedeni s pipetami, ki vsebujejo 150mM NaCl. Snemanje celičnih celic smo izvedli s pipetami, ki vsebujejo medcelično raztopino, sestavljeno iz (v mM) 115 K-metilsulfata ali K-glukonata, 20 KCl, 1.5 MgCl₂, 10 HEPES, 0.025 EGTA, 2 Mg-ATP, 0.2 Na₂-GTP in 10 Na₂-fosfokreatin (pH 7.2 – 7.3, ~ 285 mOsm kg^-1). Putativni DA nevroni so bili prepoznani po spontanem sprožitvi srčnega spodbujevalnika (1–5 Hz) in širokih akcijskih potencialih (> 1.2 ms) v konfiguraciji, pritrjeni na celice, in velikih I_h (> 200 pA) kot odziv na 1.5-sekundni napetostni korak od -62mV do -112 mV v načinu celične napetosti. Posnetki napetostnih objemk so bili narejeni pri zadrževalnem potencialu -62mV, popravljen za potencial stika tekočine -7 mV. Posnetki celotnih celic so bili zavrženi, če se je serijska upornost povečala nad 20 MΩ ali vhodna upornost padla pod 200 MΩ. Podatki so bili filtrirani pri 1–5 kHz in digitalizirani pri 2–10 kHz.

Analiza podatkov

Podatki so izraženi kot srednja vrednost ± SEM. Statistično pomembnost je določil študentov t-test ali dvosmerna ANOVA, ki mu je sledil Bonferroni post-hoc test.

Rezultati

Dostop do prehrane v kafeterijah povzroči visok vnos kalorij in debelo podoben fenotip

V tednih 3 so ocenjevali kalorični vnos za prehrano iz kafeterije in samo za prigrizke ter vir kalorij za skupino prehrane v kavarnah. Skupina za prehrano v kafeteriji je v tednih hranjenja 3 porabila več kalorij kot skupina, ki je bila samo za kravo (interakcija: F_(2,62) = 22.43, p <0.0001; prehrana: F_(1,62) = 17.41, p <0.001; čas F_(2,62) = 254.7, p <0.0001; Slika 1A). Skupina prehrane v kavarni je zaužila bistveno več kalorij iz prehrambenih izdelkov v kavarni, kot iz pekač z ocvrto krmo v vseh tednih hranjenja 3 (interakcija: F_(2,72) = 57.22, p <0.0001; prehrana: F_(1,72) = 117.2, p <0.0001; čas F_(2,72) = 110.5, p <0.0001; Slika 1B). Kalorije, pridobljene iz pekačev, so bile med tedensko oceno 3 bistveno večje za skupino samo za pahljače (interakcija: F_(2,62) = 28.80, p <0.0001; prehrana: F_(1,62) = 196.3, p <0.0001; čas F_(2,62) = 150.0, p <0.0001; Slika 1C). Konec koncev je prehranska skupina v kavarni pokazala večjo stopnjo povečanja telesne teže v 3 tednih hranjenja (interakcija: F_(2,62) = 8.188, p <0.001; prehrana: F_(1,62) = 10.62, p <0.005; čas F_(2,62) = 18.48, p <0.0001; Slika 1D). Čez štiri tedne hranjenja v kavarni je prišlo do debelih fenotipov s telesno maso, ki je bistveno težja od skupine, ki je samo za pašo (interakcija: F_(27,2376) = 44.48, p <0.0001; prehrana: F_(1,2376) = 14.89, p <0.001; čas F_(27,2376) = 2634, p <0.0001; Slika 1E). Poleg tega smo v drugi skupini živali pokazali, da skupina prehrane iz kavarne v času 4 tednov hranjenja z jedilnicami poje zelo malo črevesja v primerjavi s kontrolo (interakcija: F_(27,486) = 3.039, p <0.0001; prehrana: F_(1,486) = 601.7, p <0.0001; čas F_(27,486) = 8.097, p <0.0001; Slika 1F). Ti rezultati kažejo, da je dostop do prehrane v kafeterijah povzročil prenajedanje zelo prijetne neželene hrane in posledično izgubo ravnovesja homeostatske energije.

Vnos kalorij in vir kalorij sta bila ocenjena v 3 tednih. (A) Podgane z vsakodnevnim dostopom do prehrane v kavarnah so v treh tednih hranjenja zaužile bistveno več kalorij kot samo skupina chow (n = 3-14 / skupina). (B) Kavarniška dieta je zaužila bistveno več kalorij iz prehranskih izdelkov v kavarni kot iz peletov iz čaja (n = 19). (C) Skupina, ki je prejemala samo čaj, je porabila več kalorij iz peletov, kot je jedilnica (n = 19–14 na skupino). (D) Dostop do prehrane v kavarni je povzročil povečanje telesne mase v treh tednih hranjenja (n = 19-3 / skupina). (E) Štiri tedne prehranjevanja v kavarnah je znatno povečalo telesno težo v primerjavi s kontrolniki, ki so jih hranili samo s čajem (glavni učinek prehrane, p <14, dvosmerna ANOVA, n = 19-0.001 / skupina). (F) V vseh 44 tednih prehranjevanja v kavarni prehrambena skupina v kavarni zaužije bistveno manj čaja kot skupina, ki vsebuje samo čaj (glavni učinek prehrane, p <46, dvosmerna ANOVA, n = 4-0.0001 / skupina). * p <10, ** p <11, *** p <0.05, Bonferroni post hoc test.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.g001

Prehranjevalna prehrana pred jedmi je zmanjšala pitje etanola v domači kletki, brez vpliva na hitrost presnove etanola ali BEC

Za določitev učinkov prejšnje prehrane iz kavarne na pitje etanola smo uporabili postopek pitja etanola z omejenim dostopom DID 2hr (ena plastenka, 10% v / v), ki povzroči zmerno raven vnosa etanola. Osnovno pitje etanola (g / kg) v povprečju v dneh 7 pred prehrano iz kavarne je bilo podobno med skupinami (t₍₁₁₎ = 0.3295, p = 0.7480; Slika 2A). Vendar pa se je po tednih 4 prehrane s kavarniško hrano skupna količina zaužitega etanola zmanjšala med tedni testiranja 2 (prehrana: F_(1,143) = 5.635, p <0.05; čas F_{(13, 143)} = 3.638, p <0.0001; Slika 2B). Obseg zmanjšanja pitja etanola je bil večji, ko je bil vnos etanola vgrajen v g / kg, saj so telesne teže za prehrano iz kafeterije in skupine samo za prigrizke izrazito različne. Vnos etanola v g / kg v povprečju v preskušanjih tednov 2 je bil 0.67 ± 0.11 g / kg za skupino samo za gojenje in 0.25 ± 0.06 g / kg za skupino prehrane v kavarni. Poraba vode v 2 tednih testiranja se med skupinami ni razlikovala (prehrana: F_(1,143) = 0.1280, p = 0.7273; Slika 2C).

(A) Povprečno pitje etanola (g / kg) v 7 dneh pred prehranjevanjem v kavarni je bilo med skupinami podobno (p = 0.7480, Studentov t-test, n = 6-7 / skupina). (B) Predhodno prehranjevanje v kavarni (4 tedne) je zmanjšalo skupno količino etanola (10%, v / v, 2 ure / dan), porabljenega v 2 tednih testiranja (glavni učinek prehrane, p <0.05, dvosmerna ANOVA , n = 6-7 / skupina), (C) brez vpliva na skupno porabo vode (n = 6-7 / skupina). (D) Ni bilo razlike v naklonih BEC (30–120 min po dajanju 2 g / kg, ip) med skupinami (p = 0.6535, linearna regresija, n = 4-5 / skupina). BEC so bili podobni med skupinami po 30, 60 in 120 minutah po dajanju etanola. BEC, koncentracija etanola v krvi; ip, intraperitonealno.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.g002

Ker se s prehrano v kavarnah lahko spremenijo presnovni procesi, vključno s presnovo etanola, smo dajali etanol (2g / kg, ip) in izmerili BEC pri 30, 60 in 120 min po injiciranju po prehrani kafeterije ali samo krmljenje. S pomočjo linearne regresije za primerjavo pobočij BEC (30 – 120 min po injiciranju) med skupinami, prehrana iz kavarniške prehrane ni vplivala na hitrost presnove etanola (p = 0.6535; Slika 2D). Poleg tega med skupinami ni bilo razlike v BEC (prehrana: F_(1,14) = 2.056). Zato spremembe hitrosti metabolizma etanola ali absorpcija etanola v krvni obtok ne morejo razložiti zmanjšanega pitja etanola po hranjenju z jedilnico.

Predhodna prehrana v kavarnah, hranjenje prehodno spremenjeno vnos saharoze v domačo kletko, jemanje zajtrkov

Da bi ugotovili, ali prehrana kavarne spreminja porabo drugih okrepitvenih raztopin, smo preizkusili učinke predhodne prehrane kafeterije na pitje saharoze iz domače kletke. Uporaba podobnega DID 2hr omejenega dostopa saharoze (ena plastenka, 5% w / v) postopek pitja je bil izhodiščni pitje saharoze (ml / kg) podoben med skupinami (t₍₂₉₎ = 0.4600, p = 0.6489; Slika 3A). Prehrana s predjedami v kavarni je prehodno zmanjšala pitje saharoze (prehrana x časovna interakcija: F_(13,377) = 2.520, p <0.005; Slika 3B). Čeprav je prišlo do pomembne prehranske x časovne interakcije, post-hoc analiza v nobenem trenutku ni dosegla pomena. Vendar pa na podlagi podatkov (Slika 3B), lahko medsebojno vplivanje med dietno skupino in časom razložimo s prehodnim zmanjšanjem pitja saharoze po hranjenju s kavarniško prehrano. V drugem tednu testiranja pa je bilo pitje saharoze podobno skupini, ki je bila samo za kravo. Poraba vode v 2 tednih testiranja se med skupinami ni razlikovala (prehrana: F_(1,377) = 1.176, p = 0.2870; Slika 3C). Podobno kot v prejšnji študiji [31], prehrana v kavarnah, hranjenje začasno zmanjšan vnos črevesja (interakcija: F_(6,110) = 12.46, p <0.0001; prehrana: F_(1,110) = 15.46, p <0.005; čas F_(6,110) = 10.97, p <0.0001; Slika 3D) 2 dni po prehranjevanju v kavarni (Bonferroni posthoc test, p <0.001; Slika 3D). Zato izpostavljenost prehrani v kafeterijah povzroči dolgotrajno zmanjšanje pitja etanola in prehodno zmanjšanje pitja saharoze in zaužitja drobtine.

(A) Povprečno izhodišče za pitje saharoze (ml / kg) v 7 dneh pred prehranjevanjem v kavarni je bilo med skupinami podobno (p = 0.6489, Studentov t-test, n = 15-16 / skupina). (B) Predhodno prehranjevanje v kavarni (4 tedne) prehodno spremenjene porabe saharoze (5%, m / v, 2 ure / dan) (interakcija med prehrano in časom, p <0.005, dvosmerna ANOVA, n = 15-16 / skupina) . (C) Ni bilo razlike v porabi vode med skupinami (n = 15-16 / skupina). (D) Predhodno prehranjevanje v kavarni je začasno zmanjšalo vnos čaja (n = 10 / skupina). *** p <0.001, Bonferroni post hoc test.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.g003

Kafetična dieta poveča D2R avtoinhibicijo v nevronih VTA DA

Elektrofiziologija možganske rezine je bila uporabljena za preučevanje učinkov prehrane kafeterije na bazalno frekvenco streljanja in D2R-posredovano avtoinhibicijo nevronov VTA DA. Krmljenje s prehrano iz kafeterije ni vplivalo na pogostnost izklopa bazalnega tonika spodbujevalnika nevronov VTA DA (t₍₇₂₎ = 0.7294, p = 0.4681; Slika 4A in 4B). Nato smo z uporabo D2R agonističnega kvinpirola testirali učinke prehrane v kafeteriji na D2R-posredovane zunanje tokove. Katenska prehrana s hranjenjem je povečala povprečno najvišjo amplitudo zaviralnih zunanjih tokov, ki jih posreduje kvinpirol (100nM) (t₍₃₉₎ = 3.167, p <0.005; Slika 5A) v primerjavi s kontrolami. Poleg tega je prehrana iz kafeterije povečala zaviralne učinke kinpirola 10nM na pogostost izgorevanja nevronov VTA DA med 10 minami dajanja kvinpirola (interakcija: F_(19,513) = 5.425, p <0.0001; prehrana: F_(1,513) = 16.40, p <0.0005; čas F_(19,513) = 39.24, p <0.0001; Slika 5B) in odstotna inhibicija frekvence streljanja, ki jo proizvaja kvinpirol (t₍₂₇₎ = 3.824, p <0.001; Slika 5C). Pri višji koncentraciji kvinpirola (30nM) med injiciranjem kinpirola 10 min ni bilo razlike v inhibiciji pogostnosti streljanja (prehrana: F_(1,304) = 0.1049, p = 0.7502; Slika 5D) ali odstotna inhibicija streljanja med skupinami (t₍₁₆₎ = 0.05265, p = 0.9587; Slika 5E). Zato je izpostavljenost prehrani kafeterije povečala zunanje tokove, posredovane s kvinpirolom (100nM), in povečala občutljivost zaviranja frekvence streljanja, ki ga posreduje kvinpirol.

(A) Bazalna tonična pogostnost nevronov VTA DA je bila med skupinami podobna (p = 0.4681, študentov t-test, n = 36-38 / skupina). (B) Reprezentativni sledovi odstranjevanja nevronov VTA DA po 4 tednih hranjenja samo z mladiči (modra) ali kafetična dieta (rdeča). DA, dopamin; VTA; ventralno tegmentalno območje.

(A) Kafeterijska dieta je povečala povprečno najvišjo amplitudo zaviralnih tokov GIRK, ki jih posreduje kinpirol (100 nM), v primerjavi s krmilnimi le črevnimi kontrolami. Kvinpirol smo uporabljali za kopel za 10 min in sulpirid (1 μM) hitro obrnil tok, posredovan s kvinpirolom. Primeri zunanjih tokov, posredovanih s kvinpirolom (V_h = -62 mV) samo za chow (modre) ali prehrane v kavarnah (rdeče) podgane (n = 16-25 / skupina). (B) Prehrana v kavarni je povečala zaviralne učinke 10 nM kvinpirola na pogostost streljanja nevrona VTA DA v 10 minutah uporabe kvinpirolske kopeli (glavni učinek prehrane, p <0.0005, dvosmerna ANOVA, n = 13-16 / skupina) in (C) procentualno zaviranje pogostnosti streljanja s kvinpirolom (p <0.001, Studentov t-test). Reprezentativni sledovi pogostosti streljanja nevronov DA med izhodiščno uporabo ali uporabo 10 nM kvinpirola po hranjenju samo s čajem (modra) ali v kavarni (rdeča). (DE) Zaviranje pogostnosti streljanja nevronov DA s 30 nM kvinpirola je bilo podobno med skupinami (n = 9 / skupina). Po 10 minutah uporabe 30 nM kvinpirolske kopeli so na kopel nanesli sulpirid (1 μM), da se hitro obrne s kinpirolom posredovana inhibicija frekvence streljanja. Reprezentativni sledovi pogostosti streljanja nevronov DA med izhodiščno uporabo ali uporabo 30 nM kvinpirola po hranjenju samo s čajem (modra) ali v kavarni (rdeča). *** p <0.001, študentov t-test. DA, dopamin; D2R, dopaminski D2 receptor; GIRK, G beljakovinsko usmerjeni kalijev kanal, usmerjen navznoter; VTA; trebušno tegmentalno območje.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.g005

Razprava

Cilj sedanje študije je bil preučiti učinke prehrane kafeterije na pitje etanola iz domače kletke in nevronske VZO na fiziologijo. Prehranjevanje s kafeterijami je v času tednov testiranja 2 zmanjšalo pitje etanola, vendar ni vplivalo na hitrost metabolizma etanola ali BEC po dajanju etanola 2g / kg (ip). Dobro je bilo dokumentirano, da visoko kalorična dieta in prehrana povzročata debelost privede do motene DAergične signalizacije v striatumu, kar naj bi prispevalo k primanjkljaju nagrad [32-34]. Vendar učinki prekomerne debelosti zaradi nevronov srednjega možganov niso bili značilni. Tukaj prikazujemo, da razširjen dostop do prehrane v kafeterijah poveča D2R avtoinhibicijo v nevronih VTA DA, brez vpliva na frekvenco bazalnega spodbujevalnika baznega tonika v rezini. Ni jasno, če povečana avtoinhibicija D2R po prehrani kafeterije prispeva k zmanjšanju pitja etanola, vendar lahko povečana avtoinhibicija nevronov DA prispeva k nagrajevanju hipofunkcije, opažene pri debelosti.

Učinki prehrane kavarne na pitje etanola

Predhodno hranjenje s kavarno je privedlo do dolgotrajnega zmanjšanja pitja etanola v domači kletki. Skupna količina zaužitega etanola se je zmanjšala v tednih 2 po izpostavitvi dieti v kavarnah. Poleg tega prehranjevanje s kafeterijami ni vplivalo na hitrost presnove BEC ali presnovo etanola po uporabi 2g / kg etanola. Zato zmanjšanega pitja etanola ni mogoče razložiti s prehrano ali telesno težo zaradi spremembe hitrosti metabolizma etanola ali absorpcije etanola v krvni obtok. V nasprotju s pitjem etanola je bilo zaužitje pitja saharoze in zaužitja zajtrk prehodno zmanjšano. Nenazadnje je predhodna izpostavljenost prehrani kafeterije povzročila dolgotrajnejše zmanjšanje vnosa etanola v primerjavi z naravnim vnosom nagrad.

Še vedno ni jasno, kako sestava prehrane vpliva na pitje etanola pri glodalcih. Zato so v trenutni študiji podgane hranili s prehrano, sestavljeno iz predmetov iz junk hrane, ki jih človek redno uživa. Trenutni rezultati so v skladu z nedavno raziskavo, ki kaže, da debelost, ki jo povzroča prehrana z veliko maščob ali diete, ki niso bile debele, hranjene s prehrano, kaže zmanjšano raven etanola [16]. Tudi dieta z visoko vsebnostjo beljakovin z ogljikovimi hidrati zmanjšuje pitje etanola pri podganah [17], vendar smo med izpostavljenostjo dieti izmerili vnos etanola. Zato bi bilo treba pitje etanola zmanjšati na podlagi kaloričnih potreb, namesto da bi zmanjšalo krepilne lastnosti etanola. V nasprotju s tem so pokazali, da predhodno uživanje saharoze (dnevi 21) ali dieta z veliko maščobami (dnevi 7) povečujeta pitje etanola v domači kletki [14, 15]. Obe študiji sta uporabili 12 ur predstavitev 4 – 5 povečevanja koncentracij etanola (1,2,4,7 ali 9%) v dneh 4, kar se zelo razlikuje od 2 ur dostopa do 10% etanola, uporabljenega v tej študiji. Razlike v učinkih visokokaloričnih diet na pitje etanola so lahko posledica razlik v vsebnosti hranilnih snovi v prehrani, trajanju in času izpostavljenosti prehrani, uporabljeni paradigmi pitja etanola ali vplivu sevov / vrst.

Učinki kafetijske prehrane na avtoinhibicijo D2R

Hranjenje s kafetično prehrano poveča D2R avtoinhibicijo, kar opazimo tudi po večkratni uporabi etanola. Naš laboratorij je že pred tem pokazal, da ponavljajoče dajanje etanola pri miših poveča moč zunanjih tokov, posredovanih z D2R, v VTA in zmanjša Ca²⁺ odvisna desenzibilizacija teh tokov [29]. V tej študiji je večkratna izpostavljenost etanolu povečala zaviralne učinke kvinpirola na pogostnost pečenja tako pri koncentracijah 10 nM kot 30 nM. Vendar je izpostavljenost prehrani kafeterije povečala zaviralni učinek kvinpirola na pogostnost pečenja samo pri koncentraciji 10 nM (Fig 5B in 5C). Čeprav nismo ugotovili, ali je bila potencial / učinkovitost kvinpirola spremenjena s prehrano kafeterije, ti rezultati kažejo, da je prehrana iz kafeterije povečala občutljivost kvinpirola za zaviranje odstranjevanja nevronov DA. Pokazalo se je tudi, da akutna uporaba kokaina (20 mg / kg) povečuje zunanji tok, ki ga posreduje D2R, v miših substantia nigra pars [30]. V nasprotju s tem se je pokazalo, da samo-administracija metamfetamina zmanjšuje tokove, ki jih posreduje D2R, v VTA, kar je bilo tudi Ca²⁺ odvisen [35]. Zato v nasprotju z nevroadaptacijami v striatumu, kjer izpostavljenost zlorabam drog ali visokokaloričnim dietam na splošno zmanjšuje izražanje D2R, imajo specifična zdravila zlorabe različne učinke na tokove, ki jih posreduje D2R / GIRK. Treba je opozoriti, da omejitev hrane povečuje vnos drog [36], vključno z etanolom [37] in zmanjša samodejno inhibicijo D2R [38]. Ker izpostavljenost prehrani v kavarnah poveča avtoinhibicijo D2R in zmanjša vnos etanola, bo pomembno določiti razmerje med vnosom hrane, spremembami avtoinhibicije D2R in pitjem etanola. Kolikor vemo, obstaja samo še ena študija, ki je proučevala učinke prehranjenosti, ki jih povzroča prehrana na avtoinhibicijo D2R. V tej študiji debelost, ki jo povzroča dieta z veliko maščobo, ni spremenila zaviralnih učinkov enega odmerka kvinpirola (3 – 100 nM) na hitrost streljanja nevrona VTA DA pri miših [39]. Toda postopna uporaba kinpirola (3, 10, 30 in 100 nM) je povzročila zmanjšane zaviralne učinke kvinpirola na odstrel, zaradi česar avtorji predlagajo, da pri debelih miših prihaja do pospešene desenzibilizacije D2R v primerjavi s kontrolo vitkih miši. Ni jasno, kaj je osnova teh neskladij v učinkih kafeterijske prehrane pri podganah v primerjavi z dieto z veliko maščobami pri miših na avtoinhibicijo D2R. Nadaljnje študije so upravičene za določitev učinkov energijsko goste prehrane in prehrane, ki jih povzroča debelost, na nevrone VTA DA in avtoinhibicijo D2R.

V trenutni študiji ni jasno, ali je na zmanjšano pitje etanola ali elektrofiziološke rezultate vplivala povečana telesna teža. Vendar visoko kalorična dieta lahko duši sistem DA [13] in zmanjšajo pitje etanola [16] v odsotnosti debelosti. Povečana hipoplaznost je povezana s spremembami leptina, inzulina in grelina, ki lahko modulirajo aktivnost sistema DA [40-42]. Zato ne moremo izključiti, da so spremembe v mehanizmih homeostatskega hranjenja morda vplivale na rezultate. Prav tako ne moremo izključiti možnosti, da bi lahko pri prehranjevanju s kafeterijami spremenili cirkadiane vzorce zaužitnega vedenja, saj je bilo pitje etanola in saharoze izmerjeno le med dostopnim obdobjem 2 h.

Trenutna študija se razlikuje od prejšnjih študij [5, 6], ki so preučevali učinke prehrane kavarne na sistem DA, in sicer tako, da so v mladostniških letih namesto v odrasli dobi ponujali prehrano iz kavarnic. Podatki skupaj vsebujejo podatke, da prehrana med mladostniki in odraslimi kavarnicami proizvaja nevroadaptacije, ki dušijo sistem DA in prispevajo k nagrajevanju hipofunkcije. Čeprav ni znano, kako prehrana iz kavarne v odrasli dobi vpliva na avtoinhibicijo D2R, lahko uporaba drog, ki zlorabljajo zlorabo, poveča avtoinhibicijo D2R, če se daje v mladostništvu [29] ali v odrasli dobi [30].

Pomen povečane avtoinhibicije D2R in hipodopaminergičnega stanja po prehrani kafeterije o pitju alkohola in uživanju alkohola

In vivo, povečana D2R avtoinhibicija lahko zmanjša bazalno DA nevronsko pogostost vžiga in tako duši sistem DA in prispeva k hipodopaminergičnemu stanju. V trenutni študiji in prejšnji študiji našega laboratorija [29], v rezini nismo zaznali bazalnega DAergičnega tona, saj sulfpirid ne spremeni frekvence streljanja nevrona DA. Vendar pa je dr. vivo na aktivnost nevronov DA nenehno vplivajo lokalna avtohibicija DA in D2R. Zato bi morala povečana avtoinhibicija D2R po dieti iz kavarne pripeljati do zmanjšane bazalne stopnje streljanja nevronov DA pri nepoškodovani živali in prispevati k hipodopaminergičnemu stanju, ki naj bi poganjal čezmerni vnos hrane [19]. Podobno so obsežni dokazi iz predkliničnih in študij na ljudeh pripeljali do hipoteze, da hipodopaminergično stanje prispeva k kompulzivnemu vnosu etanola in ponovitvi [43, 44]. Trenutni rezultati dodajajo naraščajočo literaturo, ki kaže, da prehrana iz kafeterije povzroča zasvojenost, podobne DAergičnim spremembam, ki so skladne s hipodopaminergičnim stanjem [5, 6]. Čeprav je hipodopaminergično stanje že dolgo predpostavljeno, da prispeva k čezmernemu pitju etanola, hipodopaminergija, ki jo povzroča kafeterija, ne prehaja v povečano pitje etanola. Prejšnje delo v našem laboratoriju je pokazalo, da je večkratno dajanje etanola povečalo avtoinhibicijo D2R, kar je bilo povezano s povečanim pitjem etanola v domači kletki pri miših [29]. V tej študiji smo ugotovili, da povečana avtoinhibicija D2R po večkratnem dajanju etanola prispeva k hipodopaminergičnemu stanju, ki ga običajno opazimo ob kronični izpostavljenosti etanolu. Skupaj se zdi verjetno, da izražanje hipodopaminergičnega stanja, ki ga povzroči kronično uživanje energijske goste neželene hrane, vodi v pretirano / kompulzivno potrošniško vedenje, ki je značilno okrepljeno. Dejansko prevelika poraba energijsko goste hrane ponavadi ne pomeni prekomernega uživanja drog, ampak ponavadi zmanjšajo vnos drog. Prejšnji dokazi in trenutni rezultati to podpirajo, saj razširjen dostop do prehrane v kafeterijah povzroči kompulziven vnos okusne hrane [6], vendar zmanjšuje pitje etanola in saharoze, kot prikazujemo tukaj. Poleg tega je bil po hranjenju z jedilnimi kafeterijami tudi prehodno zmanjšan vnos črevesja. Poleg tega se je pokazalo, da dieta z veliko maščobami ali dajanje sladkorja zmanjšuje vnos psihostimulantov in pri podganah kondicijsko daje prednost [10-13]. Več obsežnih epidemioloških raziskav kaže tudi, da debelost pri ljudeh na splošno ni povezana z motnjami pri uživanju alkohola ali snovi [45-48]. V nasprotju s tem pa obstajajo omejene študije, ki dokazujejo, da prejšnja prehrana z veliko maščobami ali dajanje saharoze povečuje pitje etanola pri podganah [14, 15] ali da je debelost povezana z motnjami uživanja alkohola pri ljudeh [49]. Kronično dajanje etanola lahko povzroči tudi ojačitvene učinke na uživanje zdravil. Na primer, predhodna kronična izpostavljenost etanolu poveča samo dajanje etanola [50], vendar nima vpliva na samo-uporabo kokaina [51], čeprav kronično dajanje etanola ali kokaina povzroča podobne prilagoditve v sistemu DA. Poleg tega je nedavna študija, kako hipodopaminergično vpliva na pitje etanola in recidive, preučila spremembe sistema DA v celotnem ciklu zasvojenosti pri podganah in ljudeh in pokazala, da je za abstinenco značilna zgodnja hipodopaminergija, ki ji sledi hiperdopaminergija med dolgotrajno abstinenco, tako od tega lahko prispeva k ponovitvi ranljivosti [52]. Zato so odstopanja v DAergični signalizaciji povezana z motnjami pri uživanju etanola in uživanju alkohola, vendar natančna povezava med DA-jevim signalom in pitjem etanola ali ponovnim pojavom ostaja nejasna.

Pomen povečane D2R avtoinhibicije pri prehranski debelosti

Povečana D2R avtoinhibicija lahko prispeva k primanjkljaju strijatalnega prenosa DA in nagradno hipofunkcijo, opaženo s prehransko debelostjo. Debelost je povezana s primanjkljajem nagrajevanja ter motivacijskimi in čustvenimi okvarami, ki jih delno pripisujejo zmanjšani signalizaciji DA v striatumu [32, 33, 53]. Pokazalo se je, da hranjenje s prehrano iz kafeterije zmanjšuje bazalni nivo DA in ravni presnovkov DA 3,4-dihidroksifeniloctene kisline (DOPAC) in homovanilne kisline (HVA) v NAc [5]. Poleg tega je druga raziskava pokazala, da so podgane, nagnjene k debelosti, pokazale 50% manj bazalnega DA v NAc v primerjavi s kontrolami [54]. Ti dve študiji dokazujeta, da imajo prehrane v kavarni s prehrano in podgane, nagnjene k debelosti, presinaptični primanjkljaj pri sproščanju DA z uporabo koronalnih pripravkov NAC. Podgane, nagnjene k debelosti, so imele zmanjšanja biosintetskega encima tirozin hidroksilaza DA in vezikularni transporter monoamina 2 (VMAT2), kar lahko zmanjša sintezo in sproščanje DA [54]. Vendar je na terenu spregledan vidik vključevanje fizioloških procesov v VTA, od koder izvirajo številni ti nevroni DA. Trenutni rezultati kažejo, da lahko povečana avtoinhibicija D2R prispeva k DAergičnim primanjkljajem, ki jih opazimo pri prehrani zaradi debelosti. Zato študije, ki preučujejo presinaptične mezolimbične mehanizme v NAc in VTA, lahko dajo vpogled v nevrobiološke mehanizme, ki prispevajo k debelosti.

Sklepi

Zmanjšan prenos DA v striatumu debelih ljudi in podgan je bil dobro dokumentiran [6, 8, 19]. Ta študija kaže, da lahko povečana avtoinhibicija D2R v VTA prispeva tudi k prehranjevalnemu primanjkljaju signala DA in hipofunkciji nagrajevanja, opaženi pri debelosti. Čeprav visokokalorična dieta in zloraba drog povzročajo podobne spremembe v mesolimbičnem sistemu DA, pokažemo, da prehrana iz kavarnic zmanjšuje pitje etanola pri podganah. Na splošno se zdi, da lahko spremembe v sistemu DA, ki jih povzroča kafeterija, privedejo do prehranjevanja s posebnimi potrebami v kafeterijah [6], medtem ko umik iz prehrane iz kavarne povzroči dolgotrajno zaviranje pitja etanola in prehodno zavira porabo naravnih nagrad (tj. peletov saharoze in črevesa). Te ugotovitve dodajajo naraščajoči literaturi, ki kaže, da debelost in odvisnost od drog povzročata podobne nevroadaptacije v nagradnih krogih. Nadaljnja preiskava prilagajanja srednjih možganov DAergic po prekomernem energijsko gostem vnosu hrane ali drog lahko privede do pomembnega vpogleda v mehanizme, ki prispevajo k tem večjim javnim zdravstvenim težavam.

Podporne informacije

1 / 5

Surovi podatki za Fig 1.

(XLSX)

Podatki S1. Surovi podatki za Slika 1.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.s001

(XLSX)

Podatki S2. Surovi podatki za Slika 2.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.s002

(XLSX)

Podatki S3. Surovi podatki za Slika 3.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.s003

(XLSX)

Podatki S4. Surovi podatki za Slika 4.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.s004

(XLSX)

Podatki S5. Surovi podatki za Slika 5.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.s005

(XLSX)

Priznanja

Radi bi se zahvalili Jorgeu Tovarju Diazu, Regini Mangieri, Nhi Le, Jeremiahu Lingu in Trevorju Hadleyju za njihovo tehnično pomoč. Prav tako bi se radi zahvalili Micheli Marinelli za dragocene znanstvene razprave in Christopherju Mazzoneu za pomoč pri urejanju rokopisa.

Reference

1. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Tomasi D, Baler R. Nagrada za hrano in droge: prekrivanje krogov pri človeški debelosti in zasvojenosti. Curr Top Behav Neurosci. 2012; 11: 1 – 24. Epub 2011 / 10 / 22. pmid: 22016109.

2. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Hitzemann R, Ding YS in sod. Zmanjša se dopaminski receptorji, pri alkoholikih pa ne pri prevoznikih dopamina. Klinika za alkohol Exp Res. 1996; 20 (9): 1594 – 8. Epub 1996 / 12 / 01. pmid: 8986209.

Poglej članek

3. Moore RJ, Vinsant SL, Nader MA, Porrino LJ, Friedman DP. Vpliv samokokinacije kokaina na D2 receptorje dopamina pri opicah rezus. Sinopsija. 1998; 30 (1): 88 – 96. Epub 1998 / 08 / 15. pmid: 9704885.

4. Rossetti ZL, Hmaidan Y, Gessa GL. Označeno zaviranje sproščanja mezolimbičnega dopamina: skupna značilnost abstinence etanola, morfija, kokaina in amfetamina pri podganah. Eur J Pharmacol. 1992; 221 (2 – 3): 227 – 34. Epub 1992 / 10 / 20. pmid: 1426002.

5. Geiger BM, Haburčak M, Avena NM, Moyer MC, Hoebel BG, Pothos EN. Primanjkljaji nevrotransmisije mezolimbičnega dopamina pri prehranski debelosti podgan. Nevroznanost. 2009; 159 (4): 1193 – 9. Epub 2009 / 05 / 05. pmid: 19409204;

6. Johnson PM, Kenny PJ. Dopaminski D2 receptorji v odvisnosti od nagradne disfunkcije in kompulzivnega prehranjevanja pri debelih podganah. Nat Neurosci. 2010; 13 (5): 635 – 41. Epub 2010 / 03 / 30. pmid: 20348917;

7. Rada P, Bocarsly ME, Barson JR, Hoebel BG, Leibowitz SF. Zmanjšanje števila dopamina pri podganah Sprague-Dawley, nagnjenih k prenajedanju s prehrano, bogato z maščobami. Physiol Behav. 2010; 101 (3): 394 – 400. Epub 2010 / 07 / 21. pmid: 20643155;

8. Wang GJ, Volkow ND, Logan J, Pappas NR, Wong CT, Zhu W in sod. Možganski dopamin in debelost. Lancet. 2001; 357 (9253): 354 – 7. Epub 2001 / 02 / 24. pmid: 11210998.

9. Stice E, Spoor S, Bohon C, Majhen DM. Razmerje med debelostjo in okrnjenim strijnim odzivom na hrano moderira alel TaqIA A1. Znanost. 2008; 322 (5900): 449 – 52. Epub 2008 / 10 / 18. pmid: 18927395;

10. Wellman PJ, Nation JR, Davis KW. Oslabitev pridobitve kokaina pri podganah, ki se vzdržujejo na dieti z veliko maščob. Farmakol Biochem Behav. 2007; 88 (1): 89 – 93. Epub 2007 / 09 / 04. pmid: 17764729;

11. Kanarek RB, Mathes WF, Przypek J. Vnos prehranske saharoze ali maščob zmanjšuje pitje amfetamina pri podganah. Farmakol Biochem Behav. 1996; 54 (4): 719 – 23. Epub 1996 / 08 / 01. pmid: 8853195.

12. Davis JF, Tracy AL, Schurdak JD, Tschop MH, Lipton JW, Clegg DJ in dr. Izpostavljenost povišani ravni prehranske maščobe zmanjšuje nagrado psihostimulantov in promet mezolimbičnega dopamina pri podganah. Behav Neurosci. 2008; 122 (6): 1257 – 63. Epub 2008 / 12 / 03. pmid: 19045945;

13. Hryhorczuk C, Florea M, Rodaros D, Poirier I, Daneault C, Des Rosiers C in sod. Navlaženo mesolimbično delovanje dopamina in nasičenost nasičenih prehranskih lipidov, vendar ne mononenasičenih. Nevropsihoparmakologija. 2016; 41 (3): 811 – 21. Epub 2015 / 07 / 15. pmid: 26171719;

14. Avena NM, Carrillo CA, Needham L, Leibowitz SF, Hoebel BG. Podgane, odvisne od sladkorja, kažejo povečan vnos nesladkanega etanola. Alkohol. 2004; 34 (2 – 3): 203 – 9. Epub 2005 / 05 / 21. pmid: 15902914.

15. Carrillo CA, Leibowitz SF, Karatayev O, Hoebel BG. Obrok z veliko maščobami ali injekcija lipidov spodbuja vnos etanola. Alkohol. 2004; 34 (2 – 3): 197 – 202. Epub 2005 / 05 / 21. pmid: 15902913.

16. Takase K, Tsuneoka Y, Oda S, Kuroda M, Funato H. Prehrana z visoko maščobo spreminja vedenje miši, ki je vezano na volilno, družbeno in nagrajevalno, ne glede na debelost. Debelost (Srebrna pomlad). 2016; 24 (4): 886 – 94. Epub 2016 / 02 / 19. pmid: 26890672.

17. Pekkanen L, Eriksson K, Sihvonen ML. Dietarno povzročene spremembe pri prostovoljni porabi etanola in presnovi etanola pri podganah. Br J Nutr. 1978; 40 (1): 103 – 13. Epub 1978 / 07 / 01. pmid: 666993.

18. Ogden CL, Carroll MD, komplet BK, Flegal KM. Razširjenost debelosti v odraslih in odraslih v ZDA, 2011 – 2012. JAMA. 2014; 311 (8): 806 – 14. Epub 2014 / 02 / 27. pmid: 24570244.

19. Volkow ND, Wise RA. Kako nam lahko odvisnost od drog pomaga razumeti debelost? Nat Neurosci. 2005; 8 (5): 555 – 60. Epub 2005 / 04 / 28. pmid: 15856062.

20. Wang YC, Bleich SN, Gortmaker SL. Povečanje kaloričnega prispevka iz sladkanih pijač in 100% sadnih sokov med otroki in mladostniki v ZDA, 1988 – 2004. Pediatrija. 2008; 121 (6): e1604 – 14. Epub 2008 / 06 / 04. pmid: 18519465.

21. Lustig RH, Schmidt LA, CD Brindis. Javno zdravje: strupena resnica o sladkorju. Narava. 2012; 482 (7383): 27 – 9. Epub 2012 / 02 / 03. pmid: 22297952.

22. Vikraman S, CD Fryar, Ogden CL. Kalorični vnos iz hitre hrane med otroki in mladostniki v ZDA, 2011 – 2012. NCHS Podatki Kratek. 2015; (213): 1 – 8. pmid: 26375457.

23. Heyne A, Kiesselbach C, Sahun I, McDonald J, Gaiffi M, Dierssen M et al. Živalski model kompulzivnega vedenja hrane. Zasvojeni Biol. 2009; 14 (4): 373 – 83. Epub 2009 / 09 / 11. pmid: 19740365.

24. Pucak ML, Grace AA. Dokazi, da sistemsko dani antagonisti dopamina aktivirajo odganjanje dopaminskih nevronov predvsem z blokado somatodendritskih avtoreceptorjev. J Pharmacol Exp Ther. 1994; 271 (3): 1181 – 92. Epub 1994 / 12 / 01. pmid: 7996424.

25. White FJ, Wang RY. A10 dopaminski nevroni: vloga avtoreceptorjev pri določanju hitrosti streljanja in občutljivosti na agoniste dopamina. Life Sci. 1984; 34 (12): 1161 – 70. Epub 1984 / 03 / 19. pmid: 6708722.

26. Lacey MG, Mercuri NB, Severna RA. Dopamin deluje na D2 receptorje za povečanje prevodnosti kalija v nevronih podgane restia nigra zona compacta. J Physiol. 1987; 392: 397 – 416. Epub 1987 / 11 / 01. pmid: 2451725;

27. Beckstead MJ, Grandy DK, Wickman K, Williams JT. Vezikularno sproščanje dopamina sproži zaviralni postsinaptični tok v nevronih srednjih možganov. Neuron. 2004; 42 (6): 939 – 46. Epub 2004 / 06 / 23. pmid: 15207238.

28. Luscher C, Slesinger PA. Pojavljajoče se vloge za G-beljakovine, ki se odpravljajo navznoter in odpravljajo kalijeve (GIRK) kanale pri zdravju in bolezni. Nat Rev Neurosci. 2010; 11 (5): 301 – 15. Epub 2010 / 04 / 15. pmid: 20389305;

29. Perra S, Clements MA, Bernier BE, Morikawa H. Izkušnja z etanolom in vivo poveča avtoinhibicijo D (2) v ventralnem tegmentalnem območju. Nevropsihoparmakologija. 2011; 36 (5): 993 – 1002. Epub 2011 / 01 / 21. pmid: 21248720;

30. Gantz SC, Robinson BG, Buck DC, Bunzow JR, Neve RL, Williams JT in sod. Izrazita regulacija dopamina D2S in D2L signala avtoreceptorjev s kalcijem. Elife. 2015; 4. Epub 2015 / 08 / 27. pmid: 26308580;

31. Rolls BJ, Rowe EA, Turner RC. Trajna debelost pri podganah po obdobju uživanja mešane, visoko energijske prehrane. J Physiol. 1980; 298: 415 – 27. Epub 1980 / 01 / 01. pmid: 6987379;

32. Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS. Vloga dopamina pri motivaciji za hrano pri ljudeh: posledice za debelost. Cilji strokovnjakov. 2002; 6 (5): 601 – 9. Epub 2002 / 10 / 22. pmid: 12387683.

33. Davis C, Strachan S, Berkson M. Občutljivost za nagrajevanje: posledice za prenajedanje in prekomerno težo. Apetit. 2004; 42 (2): 131 – 8. Epub 2004 / 03 / 11. pmid: 15010176.

34. Blum K, Thanos PK, Gold MS. Dopamin in glukoza, sindrom debelosti in nagrad. Sprednji psihohol. 2014; 5: 919. Epub 2014 / 10 / 04. pmid: 25278909;

35. Sharpe AL, Varela E, Bettinger L, Beckstead MJ. Samo dajanje metamfetamina pri miših zmanjšuje tokove, posredovane z GIRK, v dopaminskih nevronih srednjega mozga. Int J Neuropsychopharmacol. 2015; 18 (5). Epub 2014 / 12 / 19. pmid: 25522412;

36. Carroll ME, Francija CP, Meisch RA. Prikrajšanje hrane povečuje oralni in intravenski vnos drog pri podganah. Znanost. 1979; 205 (4403): 319 – 21. Epub 1979 / 07 / 20. pmid: 36665

37. Middaugh LD, Kelley BM, Bandy AL, McGroarty KK. Poraba etanola pri miših C57BL / 6: vpliv spremenljivk na spol in postopke. Alkohol. 1999; 17 (3): 175 – 83. Epub 1999 / 05 / 07. pmid: 10231165.

38. Podružnica SY, Goertz RB, Sharpe AL, Pierce J, Roy S, Ko D, idr. Omejitev hrane poveča požiranje dopaminskih nevronov, posredovanih z receptorji za glutamat. J Nevrosci. 2013; 33 (34): 13861 – 72. Epub 2013 / 08 / 24. pmid: 23966705;

39. Koyama S, Mori M, Kanamaru S, Sazawa T, Miyazaki A, Terai H in sod. Debelost zmanjšuje inhibicijo D2 avtoreceptorskih inhibicij domnevnih dopaminergičnih nevronov ventralnega tegmentalnega območja. Physiol Rep. 2014; 2 (5): e12004. Epub 2014 / 05 / 06. pmid: 24793981;

40. Fulton S, Pissios P, Manchon RP, Stiles L, Frank L, Pothos EN in sod. Uravnavanje leptinske poti dopaminskih mezoakumulacij. Neuron. 2006; 51 (6): 811 – 22. Epub 2006 / 09 / 20. pmid: 16982425.

41. Labouebe G, Liu S, Dias C, Zou H, Wong JC, Karunakaran S et al. Insulin povzroča dolgotrajno depresijo dopaminskih nevronov ventralnega tegmentalnega območja prek endokanabinoidov. Nat Neurosci. 2013; 16 (3): 300 – 8. Epub 2013 / 01 / 29. pmid: 23354329;

42. Abizaid A, Liu ZW, Andrews ZB, Shanabrough M, Borok E, Elsworth JD in sod. Ghrelin modulira aktivnost in sinaptično organizacijo vnosa dopaminskih nevronov srednjega mozga, hkrati pa spodbuja apetit. J Clin Invest. 2006; 116 (12): 3229 – 39. Epub 2006 / 10 / 25. pmid: 17060947;

43. Koob GF, Volkow ND. Nevrocircuitry odvisnosti. Nevropsihoparmakologija. 2010; 35 (1): 217 – 38. Epub 2009 / 08 / 28. pmid: 19710631;

44. Diana M. Hipoteza o odvisnosti od dopamina in njegova potencialna terapevtska vrednost. Sprednja psihiatrija. 2011; 2: 64. Epub 2011 / 12 / 07. pmid: 22144966;

45. Pickering RP, Grant BF, Chou SP, Compton WM. Ali so prekomerna teža, debelost in ekstremna debelost povezana s psihopatologijo? Rezultati nacionalne epidemiološke raziskave o alkoholu in z njimi povezanih stanjih. J Clin Psihiatrija. 2007; 68 (7): 998 – 1009. Epub 2007 / 08 / 10. pmid: 17685734.

46. Simon GE, Von Korff M, Saunders K, Miglioretti DL, Crane PK, van Belle G in sod. Povezava med debelostjo in psihičnimi motnjami v odrasli populaciji ZDA. Psihiatrija arh. 2006; 63 (7): 824 – 30. Epub 2006 / 07 / 05. 63 / 7 / 824 pmid: 16818872;

47. Scott KM, McGee MA, Wells JE, Oakley Browne MA. Debelost in duševne motnje pri odrasli splošni populaciji. J Psihosom Res. 2008; 64 (1): 97 – 105. Epub 2007 / 12 / 26. pmid: 18158005.

48. Scott KM, Bruffaerts R, Simon GE, Alonso J, Angermeyer M, de Girolamo G in sod. Debelost in duševne motnje v splošni populaciji: rezultati svetovnih raziskav o duševnem zdravju. Int J Obes (Lond). 2008; 32 (1): 192 – 200. Epub 2007 / 08 / 23. pmid: 17712309;

49. Barry D, Petry NM. Povezave med indeksom telesne mase in motnjami uživanja snovi se razlikujejo glede na spol: rezultati Nacionalne epidemiološke raziskave o alkoholu in sorodnih stanjih. Zasvojenec Behav. 2009; 34 (1): 51 – 60. Epub 2008 / 09 / 30. pmid: 18819756;

50. Roberts AJ, Heyser CJ, Cole M, Griffin P, Koob GF. Prekomerno pitje etanola po zgodovini odvisnosti od etanola: živalski model alostaze. Nevropsihoparmakologija. 2000; 22: 581 – 94. pmid: 10788758

51. Fredriksson I, Adhikary S, Steensland P, Vendruscolo LF, Bonci A, Shaham Y in sod. Predhodna izpostavljenost alkoholu nima vpliva na kokainsko samoupravo in relaps pri podganah: dokazi o modelu podgan, ki ne podpira hipoteze o prehodih. Nevropsihoparmakologija. 2016. Epub 2016 / 09 / 22. pmid: 27649640.

52. Hirth N, Meinhardt MW, Noori HR, Salgado H, Torres-Ramirez O, Uhrig S in sod. Konvergentni dokazi ljudi, odvisnih od alkohola in podgan, o hiperdopaminergičnem stanju pri dolgotrajni abstinenci. Proc Natl Acad Sci US A. 2016; 113 (11): 3024 – 9. Epub 2016 / 02 / 24. pmid: 26903621;

53. Blum K, Liu Y, Shriner R, Gold MS. Napaminergična aktivacija nagradne urejenosti uravnava hrano in zdravila. Curr Pharm Des. 2011; 17 (12): 1158 – 67. Epub 2011 / 04 / 16. pmid: 21492092.

54. Geiger BM, Behr GG, Frank LE, Caldera-Siu AD, Beinfeld MC, Kokkotou EG in sod. Dokazi za pomanjkljivo mezolimbično eksocitozo dopamina pri podganah, nagnjenih k debelosti. Faseb J. 2008; 22 (8): 2740 – 6. Epub 2008 / 05 / 15. pmid: 18477764;