Nizek nadzor nad vnosom hrane v okusih pri podganah je povezan z običajnim obnašanjem in ranljivostjo ponovitve: posamezne razlike () 2013

. 2013; 8 (9): e74645.

Objavljeno na spletu 2013 Sep 10. doi:  10.1371 / journal.pone.0074645

PMCID: PMC3769238

Silvana Gaetani, urednica

Minimalizem

Svetovna epidemija debelosti predstavlja ogromno in vedno večjo nevarnost za javno zdravje. Vendar pa nevrobehevioralni mehanizmi prenajedanja in debelosti niso popolnoma razumljeni. Predlagano je, da lahko procesi, podobni odvisnosti, temeljijo na nekaterih oblikah debelosti, zlasti tistih, povezanih z motnjo prehranjevanja. Za raziskovanje vloge odvisnosti od odvisnosti pri debelosti smo prilagodili model vedenja, podobnega kokainu, pri podganah, ki so se odzvale na zelo okusno hrano. Tu smo preizkusili, ali bodo podgane, ki se odzivajo na zelo okusno čokolado. Zagotovile, da bodo pokazale tri merila vedenja, podobnega zasvojenosti, tj. Visoko motivacijo, nadaljnje iskanje kljub nakazano nedosegljivosti in vztrajnosti iskanja kljub averzivnim posledicam. Raziskali smo tudi, ali izpostavljenost modelu popivanja (dieta, sestavljena iz izmeničnih obdobij omejenega dostopa do hrane in dostopa do zelo prijetne hrane) spodbuja pojav podobnega vedenja, podobnega hrani. Naši podatki kažejo velike razlike med posameznimi nadzori nad iskanjem in uživanjem hrane, vendar ni mogoče ugotoviti nobene posebne podskupine živali, ki kažejo vedenje, podobno odvisnosti. Namesto tega smo opazili široko območje, ki sega od nizkega do zelo visokega nadzora nad prijetnim vnosom hrane. Vendar izpostavljenost modelu napitka ni vplivala na nadzor nad prijetnim iskanjem in jemanjem hrane. Živali, ki so pokazale nizek nadzor nad prijetnim vnosom hrane (tj. Dosegle visoko tri kriterije za vedenje, podobno odvisnosti), so bile manj občutljive na razvrednotenje nagrade za hrano in bolj nagnjene k ponovni vzpostavitvi hrane, ki je bila posledica odziva, kar kaže na to, da je nadzor nad okusno vnos hrane je povezan z običajnim vnosom hrane in občutljivostjo za ponovitev. Za zaključek predstavljamo živalski model za oceno nadzora nad iskanjem in jemanjem hrane. Ker je zmanjšan nadzor nad vnosom hrane glavni dejavnik pri razvoju debelosti, lahko razumevanje njegovih vedenjskih in nevronskih podlag lažje izboljša upravljanje epidemije debelosti.

Predstavitev

Debelost je velika grožnja javnemu zdravju, saj povečuje tveganje za diabetes, srčno-žilne bolezni in raka [,]. Stopnja razširjenosti debelosti stalno narašča s pričakovanim porastom 2030 milijonov 65 milijonov in 11 milijonov odraslih odraslih v ZDA in Veliki Britaniji []. Trenutna razširjenost debelosti (opredeljena kot indeks telesne mase> 30 kg / m2) je približno 33% v ZDA in več kot polovica držav članic EU ima stopnjo debelosti> 20% [,]. Kljub veliki razširjenosti nevronske in vedenjske podlage debelosti ne razumemo v celoti.

Predlagamo, da nekatere oblike prekomernega vnosa hrane, povezane z debelostjo, posredujejo s postopkom, podobnim zasvojenosti [,,-]. Čeprav je obseg odvisnosti od hrane lahko razložil epidemijo debelosti, je predmet intenzivne razprave [,-]. V podporo vlogi odvisnosti od zasvojenosti pri debelosti se prekrivajo merila za odvisnost od snovi DSM-IV in predlagana merila za prekomerno prehranjevanje [,,,] in debelost [,,]. Poleg tega je lahko komorbidnost med motnjami hranjenja in motnjami zlorabe snovi tako visoka kot 40% []. V zvezi s tem je bilo predlagano, da se (pre) prehranjevanje in uživanje drog opirata na podobno nevronsko vezje []. Eden od možnih nevronskih mehanizmov je zmanjšanje razpoložljivosti D2 receptorjev dopamina v striatumu, ki ga najdemo v obeh motnjah [-], ugotovitev, ki je bila potrjena v živalskem modelu kompulzivnega prehranjevanja []. Druge podobnosti vključujejo podoben vzorec možganske aktivnosti po hrepenenju in zatiranju hrepenenja [-] in sočasni pojav z impulzivno osebnostjo ali hiperaktivno motnjo s pomanjkanjem pozornosti [-].

Prej smo trdili, da so nedavno razviti modeli s področja odvisnosti od drog morda koristni za raziskovanje koncepta odvisnosti od hrane []. V 2004, Deroche-Gamonet in sod. razvili model za podobno zasvojenost pri podganah, ki temelji na izgubi nadzora nad vnosom kokaina []. V tem modelu podgane samo-dajejo kokain dnevno več mesecev. Živali so bili testirani na tri vedenjske parametre, ki temeljijo na merilih DSM-IV za odvisnost od snovi, tj. 1. 2) Izjemno motivirana za iskanje in jemanje zdravila. 3) Nadaljnje iskanje droge kljub averzivnim posledicam. Ugotovljeno je bilo, da je podskupina podgan (17,2%) dosegla znotraj zgornjega tertila za vsako merilo, kar je veliko več, kot bi bilo pričakovano po naključju (tj. 3,6%). Poleg tega se zdi, da so te živali, ki izražajo vedenje, podobne odvisnosti, bolj dovzetne za ponovno vzpostavitev ugašenih drog, ki so bile vzorec za ponovitev zlorabe drog po razstrupljanju [].

V tej študiji smo preizkusili, ali je zasvojenost, usmerjeno na hrano, mogoče dokazati s podobnim pristopom kot Deroche-Gamonet in sod. Da bi olajšali pojav podobnega vedenja s hrano, smo živali izpostavili modelu popivanja, ki ga sestavljajo izmenična obdobja omejitve hrane in dostop do okusne hrane. Modeli prehranjevanja, ki so sestavljeni iz vmesnega dostopa do okusne hrane [,] ali dokazano je, da izmenično (12h / 12h) dostop do saharoze in odvzema hrane povzroča pihanje [] in nekatere vidike odvisnosti, kot so simptomi odtegnitve [,] kot tudi spremembe v signalizaciji dopamina, ki se kažejo tudi po dolgotrajni izpostavljenosti drogam [,].

Predlagano je, da se razvoj odvisnosti olajša s prehodom iz izhodiščnega, ciljno usmerjenega vedenja v običajno, spodbujevalno odzivno strukturo vedenja [,]. Da bi preizkusili vlogo običajnega vedenja v našem predlaganem modelu vedenja, podobnega odvisnosti od hrane, smo preizkusili tudi odziv na hrano po razvrednotenju prijetnega ojačevalca hrane []. Ker je vedenje, podobno odvisnosti, povezano s povečano ranljivostjo za ponovno uvajanje drog [], smo domnevali, da bodo živali, ki imajo manj nadzora nad vnosom hrane, bolj nagnjene k izmikanju in ponovnemu vračanju hrane, ki išče po izumrtju.

Materiali in metode

Izjava o etiki

Poskuse je odobril Odbor za živalsko etiko z univerze v Utrechtu in so bili izvedeni v skladu z nizozemsko zakonodajo (Wet op de Dierproeven, 1996) in evropskimi predpisi (Smernica 86 / 609 / EGS).

živali

6 tednov stari samci podgan Wistar (Charles River, Sulzfeld, Nemčija), ki so na začetku poskusa tehtali 150-200 gramov, so bili pod nadzorovanimi pogoji posamično nameščeni v kletkah Macrolon (L = 40 cm, W = 25 cm, H = 18 cm) ( temperatura 20–21 ° C, 55 ± 15% relativne vlažnosti) in v obrnjenem 12-urnem ciklu svetloba-tema (lučke svetijo ob 19.00 uri). Chow in voda sta bila prosto dostopna. Vsi poskusi so bili izvedeni v temni fazi dnevnega in nočnega cikla.

Eksperimentalni pregled

Pri prilagajanju modela Deroche-Gamonet za izgubo nadzora nad kokainom, ki išče okusno hrano, smo v pilotski študiji ugotovili, da je celo blag električni odmik stopal zaviral vse iskanje hrane. Zato smo se odločili za merjenje „nadaljnjega iskanja kljub kaznovanju“ z uporabo ponarejanja živil s kininom []. V tem pilotnem poskusu so primerjali diete 4 (opisane spodaj) glede njihove sposobnosti, da izzovejo podobno vedenje po hrani. V tem primeru so bile živali 24 (n = 6 na skupino) usposobljene in testirane na treh vedenjih, kot jih opisuje []. Zanimivo je, da so bile živali testirane na tretji kriterij (odpornost na blage električne stopalke) in celo takrat, ko se je intenzivnost sunka znižala na 0.35 mA, je bil popoln zatiranje iskanja čokolade. Med različnimi prehranskimi skupinami ni bilo ugotovljenih razlik pri odzivanju na šok paradigmo (ANOVA p = 0.1146 F = 2.243 df = 23). Poleg tega nismo opazili pomembne razlike pri odzivanju po progresivnem razmerju okrepitve med štirimi prehranskimi skupinami (podatki niso prikazani). Vendar smo opazili trend povečanja odvisnosti od odvisnosti pri živalih, ki so bile izpostavljene modelu popivanja, ko smo upoštevali vsa tri merila. Ker je električni odmik stopal zaviral vse nagrade, smo se odločili, da bomo merilo kriterija odpornosti na škodo izmerili na drugačen način, tj. Z izpostavljanjem živali okusni hrani, ki je bila ponarejena s kininom 2 mM. V glavnem eksperimentu, opisanem v tej študiji, smo primerjali skupino, ki je bila izpostavljena modelu pihanja (n = 36), s krmilno skupino, ki jo hranijo s črevesjem (n = 12). Za ta eksperiment so bile živali predhodno usposobljene na treh merilih za tedne 5, ki so jim sledili 8 tedni dostopa do prehrane. Nismo opazili razlike v odzivu operaterja med prehranskimi skupinami pred dieto. Nato smo nadaljevali s prekvalifikacijo in testiranjem treh kriterijev, ki so jim sledili sestanki izumiranja 10 in dve seji ponovne uvedbe (z izvlečki in čokolado).

Diete

V tej študiji so uporabili štiri različne diete in živali so bile v tednih 8 izpostavljene ustreznim dietam. Kontrolna dieta je bila sestavljena iz ad libitum chow (SDS, 3.3 kcal / g, 77.0% ogljikovih hidratov, 2.8% maščobe, 17.3% beljakovin). Dieta z omejenim dostopom je bila sestavljena iz ad libitum chow, dopolnjenega z 3h dostopom do čokoladeTM (Abbott Laboratories, Abbott Park, IL, ZDA), za dneve v tednu 5 (od 12.00 – 15.00h). Dieta z visoko vsebnostjo maščob z visoko vsebnostjo saharoze je bila sestavljena iz ad libitum chow v kombinaciji z ad libitum nasičenimi maščobami (goveji loj (Ossewit / Blanc de Boeuf), Vandemoortele, Belgija, 9.1 kcal / g) in 30% raztopine saharoze (komercialni razred saharoze v vodi iz pipe, 1.2 kcal / ml). Prehrana je bila sestavljena iz 4 dni 15.0-15.5g chow / dan, ki so se izmenično nadomeščali s 3 dnevi ad libitum chow, dopolnjenimi z ad libitum Oreo piškotki (Nabisco, East Hanover, NJ, ZDA, 4.7 kcal / g, 74% ogljikovih hidratov, 21% maščobe , 3% beljakovin). V tem primeru so bili piškotki Oreo na voljo tri dni za 24h / dan. Žrebec na dan 15g je temeljil na prejšnjem delu Hagan in sod. kjer so bile živali omejene na 66% ad-lib paprike. Ta model je spremenjena različica Hagan in sod. brez napetostne komponente binge modela [,]. Voda iz pipe je bila vedno na voljo, razen med testiranjem. Pilotna študija je primerjala vse štiri diete. Živali so bili testirani pred in po 8 tednih dostopa do prehrane. Glavni poskus tega članka primerja 8 tedne prekomerne diete in 8 tedne adw lib chow. Nadaljevali smo s prekomerno prehrano, ker podatki iz literature in tudi lastni pilotni podatki kažejo, da dieta, ki je opisana zgoraj, najverjetneje vzbuja podobno vedenje glede hrane [].

Aparati

Podgane so trenirali v operantnih komorah za kondicioniranje (30.5 x 24.1 x 21.0 cm; Med Associates Inc, St. Albans, VT, ZDA). Vsaka komora je bila opremljena z dvema zložljivima ročicama (4.8 x 1.9 cm). Nad vsakim vzvodom je bila nameščena iztočnica (spodbujevalna luč ENV-221M za podgane, 28V, 100mA; Med Associates Inc) in hišna luč (ENV-215M hišna luč za podgajne komore, 28 V, 100mA; Med Associates Inc) na nasprotni steni. Dno komore je bilo prekrito s kovinsko mrežo z rešetkami, ločenimi za 1 cm. Komora je bila nameščena v kabini za dušenje zvoka, opremljeni z ventilatorjem, da se zmanjša zunanji hrup. Čokolada Zagotovite, da je bila do posode za hrano, ki se nahaja med obema vzvodoma, dostavljena po najlonskih ceveh, pritrjenih na enohitrostno brizgalno črpalko (PHM-100-3.33; Med Associates Inc), nameščeno zunaj komore. Operativno komoro je nadzorovala programska oprema MED-PC (različica IV) Research Control & Data Acquisition System.

Pridobitev čokolade Zagotovite samoupravljanje

Živali so bili usposobljeni za odzivanje na hrano, kot je opisano prej [,]. Podgane so najprej prejele treninge operantov 10, ki so trajali 1 h. Med temi sejami sta bili prisotni dve ročici, od katerih je ena označena kot aktivna. Položaj aktivnih in neaktivnih vzvodov je bil med živalmi uravnotežen. Seja se je začela z vstavitvijo obeh ročic in osvetlitvijo hišne luči. Med prvo sejo je bil uporabljen časovni razpored ojačitve s fiksnim razmerjem (FR) 1, kar pomeni, da je vsaka aktivna potisna ročica povzročila dobavo čokolade 0.2 ml. Zagotovite, povlecite obe ročici za 20 sek in prižgite lučko nad tem vzvod za 10 sec, med katerim je ugasnila hišna lučka. Zahteva po odzivu je bila med drugo in tretjo sejo povečana na FR2 razpored okrepitve. Od četrtega zasedanja naprej je bil uveljavljen FR5 razpored okrepitve.

Časovni odziv

Postopek časovne omejitve je temeljil na [], čeprav je bilo krajše trajanje seje uporabljeno za preprečevanje učinkov sitosti na odzivanje. Seje so sestavljale bloke 5 min čokolade 10 min. Zagotovite, da je razpoložljivost izmenjena z 4 bloki 5 min, med katerimi čokolada Ensure ni na voljo. Med bloki za razpoložljivost je bilo živalim prikazano prisotnost nagrade, ki je odvisna od odziva, z osvetlitvijo hišne luči. Postopek samoupravljanja v blokih razpoložljivosti je bil enak opisu zgoraj, tj. Uporabljen je bil načrt okrepitve FR5. Med blokom nedosegljivosti je ugasnila hišna luč in odzivi na obeh vzvodih so bili brez načrtovanih posledic. V zadnjih blokih seje je bilo odzivanje bolj spremenljivo, verjetno zaradi sitosti. Zato smo kot kritični parameter uporabili količino odgovorov v prvem bloku nerazpoložljivosti 5 min, ker sta bila ta blok z dvema blokoma razpoložljivosti, v katerih so živali vedno prejemale največjo možno nagrado v razpoložljivem času. Živali so prejemale seje 10 pred dieto in 15 seje po dieti. Povprečno število odzivov med prvim blokom nedosegljivosti zadnjih sej 4 je bilo uporabljeno kot ocena časovne omejitve živali.

Načrt progresivnega razmerja ojačitve

V skladu s progresivnim razmerjem razmerja okrepitve so morale živali izpolnjevati odzivno zahtevo na aktivni ročici, ki se je postopoma povečevala po vsaki zasluženi čokoladi. Zagotoviti nagrado (1, 2, 4, 6, 9, 12, 15, 20, 25 itd. []). Seja se je začela z osvetlitvijo hišne luči (signalizacija razpoložljivosti nagrade) in vstavitvijo aktivne in neaktivne ročice. Izpolnjevanje zahteve po odzivu na aktivni ročici je povzročilo umik obeh ročic, osvetlitev lučke za iztočnice nad aktivnim vzvodom 10 sek in dostavo čokolade 0.2 ml. Zagotovite. Po časovni omejitvi 20 se je začel nov cikel. Seja se je končala, ko živali v roku 60 min niso uspele zaslužiti nagrade. Živali so prejele 4 PR seje pred dieto in 4 PR seje po dieti. V obeh primerih je bilo za PR oceno živali uporabljeno povprečje odzivov aktivnih vzvodov med sejami 4.

Kaznjeno odzivanje

Postopek so prilagodili Deroche-Gamonet in sod. (2004). Med tem postopkom so živali testirali v operacijskih komorah, ki se razlikujejo od tistih, ki so se uporabljale med treningi, časovnimi omejitvami in PR sejami. Seja se je začela z osvetlitvijo hišne luči in predstavitvijo obeh vzvodov. Med temi sejami so se živali odzivale po FR5 urniku okrepitve, v katerem je vsak pritisk ročice 1st povzročil prikaz tona in vsak 4th in 5th pritisk na vzvodu je povzročil električni udarec stopala (0.35mA, 2sec), ki se upravlja prek talne mreže. Vsak 5th pritisk na ročici je povzročil dobavo čokolade 0.2 ml. Ton je bil po 4 izklopljenth pritisk na ročico ali kadar živali v 4 minuti niso odgovorile na 1, v tem primeru se je začel nov cikel FR5. Rezultat meritve je bila količina stiskalnic, ki so jih živali naredile med sejo, v odstotkih od osnovne odzivnosti (povprečje 4 FR5 sej pred dnevi). Po tej paradigmi smo ocenili, da smo izvedli v pilotni študiji (opisani zgoraj), v kateri je električni stopal skoraj popolnoma zatrl odziv na hrano pri vseh živalih.

Klanjanje kininu

Živali so imele prost dostop do nespremenjene ali ponarejene (z uporabo 2 mM kinina; Sigma, Nizozemska) čokolade. V različnih dneh naj bodo v domači kletki 30 minut. Pilotni poskus je pokazal, da je koncentracija 2 mM kinina povzročila znatno individualno variabilnost, medtem ko so višje koncentracije zavirale vnos pri skoraj vseh živalih, nižje koncentracije pa so imele zelo majhen učinek na vnos čokolade. Zatiralno razmerje je bilo izračunano na naslednji način: ((neupravičena poraba - ponarejena poraba) / neprimerna poraba) * 100, tako da je zaviralno razmerje 100 predstavljalo popolno zaviranje vnosa, razmerje 0 pa pomenilo, da zatiranje sploh ni .

Devalvacija nagrad

Živalim je bil omogočen 2 h prostega dostopa do čokolade Zagotovite si v domači kletki tik pred operacijsko sejo 20 min, med katero je bila osvetljena hišna lučka in oba vzvoda sta bila prisotna ves čas seje. Tako aktivni kot neaktivni odzivi vzvoda niso imeli načrtovanih posledic. Devalvacijski rezultat je bil izračunan kot količina aktivnih pritiskov na ročici, ki jih je živali naredila po razvrednotenju. Rezultate smo primerjali s količino pritiska na vzvod med normalnim 20 min nerazvrednotenega FR5 seje dan prej.

Izumrtje in ponovno postavitev

Živali so prejemale 12 dnevno 1 h operativne seje, med katerimi so bili pritiski vzvoda brez načrtovanih posledic. Lučka hiše (ki je prej signalizirala razpoložljivost nagrade) se je prižgala ves čas seje. Na dan 13 smo ponovno inštalirali s pomočjo iztočnic, kot sledi. Seja se je začela z osvetlitvijo lučke za izpis nad aktivno ročico za 10 sec. Med tem zasedanjem je izpolnjevanje zahteve FR5 na aktivni ročici povzročilo umik obeh ročic in osvetlitev lučke za iztočnice za 10 sek, vendar nagrada ni bila prejeta. Živali so na dan 14 in 15 prejemale običajne seje izumrtja. Na dan 16 smo preizkusili ponovno vzpostavitev s čokolado, zagotovljeno s proizvodnjo. Seja se je začela z dostavo 0.6 ml čokolade Ensure. Na tem zasedanju so bili pritiski vzvodov brez predvidenih posledic.

Analiza podatkov

Na podlagi treh meril je bil izračunan "rezultat odvisnosti" po Belin et al. []. Normalizacijo smo izvedli tako, da smo odvzeli povprečno vrednost vseh živali od vsake posamezne živali in delili s standardnim odklonom celotne skupine. Posledica tega je bila ocena merila s povprečjem 0 in standardnim odklonom 1 za vsak kriterij. Rezultat odvisnosti je bil nato izračunan kot vsota treh normaliziranih rezultatov. Živali smo razvrstili tudi v skladu z Deroche – Gamonet et al., Kar pomeni, da smo šteli število meril, za katera je žival ocenila med 66th in 99th odstotek porazdelitve []. Obe prehranski skupini sta primerjali med seboj s študentskimi t-testi. Skupine meril so primerjale z uporabo enosmernih ANOVA, ki jim je sledil večkratni primerjalni test po Turčiji, kjer je to primerno. Surovi nabori podatkov so na voljo na zahtevo.

Rezultati

Skupina živali (n = 48) je bila testirana na podlagi treh meril vedenja, podobnega odvisnosti. Da bi izzvali razvoj nenadzorovanega prehranjevanja, je bila podskupina (n = 36) izpostavljena modelu popivanja. Med nobenim od treh posameznih meril med kontrolnimi in preganjanimi živalmi ni bilo opaziti bistvenih razlik (čas, ki se odziva (TO): p = 0.6 t = 0.53 df = 46; progresivno razmerje (PR): p = 0.9 t = 0.1128 df = 46 ; kinin: p = 0.3 t = 1.048 df = 46) (Slika 1A – C). Model popivanja pa je povzročil znatno povečanje telesne mase (p <0.0001 t = 6.105 df = 46) (Slika 1D). Nato smo vse živali razdelili v podskupine 4 glede na količino meril, za katere so jih ocenili med 66th in 99th Decentro Gamonet in sod. (2004). V našem primeru skupina podskupine 3 ni bila večja od pričakovane (tj. 3,6%) (Slika 2). To velja za obe skupini binge (Slika 2A) kot tudi celotna kohorta (Slika 2B). Podskupine meril so se med seboj razlikovale po posameznem kriteriju (ANOVA TO: p <0.0001 F = 11.42 df = 47; PR: p <0.0001 F = 9,850 df = 47; kinin: p = 0.0006 F = 6.932 df = 47) (Slika 3A – C). V skupini popivanja smo ocenili, če je zmanjšan nadzor napovedal povečanje telesne teže med dieto, kar ni bilo tako (Slika 3D).

Slika 1 

Vpliv prekomerne diete na operativno odzivanje in povečanje telesne teže.
Slika 2 

Razdelitev različnih skupin meril.
Slika 3 

Razlike v operacijskem odzivu med podskupinami meril.

Pomembno je, da razlike med skupinami meril niso povzročile razlike v sitosti ali energijski potrebi, saj so med skupino 70 min FR5 zaužile enako količino čokolade (ANOVA p = 0.3 F = 1.266 df = 47) (Slika 4A) ali kadar vam je omogočen dostop do čokolade 2h ad libitum (ANOVA p = 0.4 F = 0.9651 df = 47) (Slika 4B). Rezultat odvisnosti smo izračunali tudi glede na []. Rezultat je bil širok razpon rezultatov (Slika 5).

Slika 4 

Uživanje čokolade
Slika 5 

Obseg ocen odvisnosti, razdeljen po skupinah meril.

Predlagano je, da je oblikovanje naklonjenih na drog usmerjenih na odziv na spodbujevalce kritičen korak v razvoju odvisniškega vedenja [,]. Da bi ocenili, ali je bilo vedenje živali usmerjeno v cilje ali običajno, smo čokolado razveljavili in zagotovili 2 h brezplačnega dostopa v kletki pred začetkom testiranja 20 min operativnega testiranja, v katerem ročica pritisne, če ni ojačana . Živali so v povprečju odpravile 63% manj odzivov, ko je bila čokolada razvrednotena v primerjavi z min sejo 20, v kateri ročica pritisne, če je ojačana in čokolada ni bila razvrednotena (srednja razlika je 104.0, 95% ci = 92.06 do 115.9) (Slika 6A). Pritisk vzvodov, opravljen po razvrednotenju, povezano z oceno odvisnosti (r2= 0.2, p <0.001) (Slika 6B). Razlike med pikom in kontrolno skupino niso opazili (podatki niso prikazani).

Slika 6 

Vpliv razvrednotenja, ki ga povzroča sitost, na odzivanje v izumrtju.

Nato smo ocenili, ali so živali z zmanjšanim nadzorom prehranjevanja bolj nagnjene k ponovnemu odstranjevanju ugasnjenega odziva. Izmerili smo vrste vračanja z 2. V primerjavi z odzivanjem med izumrtjem (Slika 7A), odzivnost, ki je odvisna od čokolade Zaskrbljenost, povezana s smernicami, je povzročila pomembno (p = 0.0035 t = 3.077 df = 47) ponovno vzpostavitev odziva v celotni skupini, vendar med skupinami kriterijev ni bilo razlik (ANOVA p = 0.865 F = 0.2442 df = 47) (Slika 7B). Med obnovitvijo čokolade Ensure-induced smo opazili znatno ponovno vzpostavitev (p <0.0001 t = 12.35 df = 47) in pomembno razliko pri ponovni vzpostavitvi med skupinami, pri čemer je skupina 2 meril pokazala višjo raven odzivanja kot živali 0 in 1 (ANOVA p = 0.01 F = 4.225 df = 47) (Slika 7C).

Slika 7 

Nagnjenost k ponovni vzpostavitvi glede na skupino meril.

Razprava

V tej študiji smo prilagodili živalski model vedenja, podobnega odvisnosti od kokaina, da smo ocenili pojav odvisniškega vedenja, usmerjenega na okusno hrano. Da bi olajšali razvoj nenadzorovanega prehranjevanja, je bila podskupina živali (n = 36) izpostavljena modelu pihanja, ki ga sestavljajo dnevi 4 66% ad libitum chow-ja, ki se izmenjujejo z dnevi 3 in dostopom do libitum-chow v kombinaciji z Oreo piškotki. Po testiranju treh kriterijev izgube nadzora smo izmerili tudi odzivnost po razvrednotenju in nagnjenost k ponovni vzpostavitvi ugasnjenega odziva, ki je bil povzročen z odzivom, ki je pogojen s predstavitvijo izvlečka hrane, ki je povezan z nagrado hrane, ali same nagrade za zagotovitev čokolade.

Model popivanja ne vpliva na nadzor nad iskanjem hrane

Na tri kriterije vedenja, podobnega odvisnosti, nismo opazili vpliva modela prepiranja (nobenega) (Številke 1 in In2) .2). Vendar smo opazili povečanje telesne teže po izpostavljenosti modelu pihanja. Trenutna prehrana temelji na študiji Hagan in sod., Ki je pokazala povečano pihanje na okusno hrano živali, ki so bile izpostavljene primerljivi prehrani, tudi potem, ko so jo umaknili s te diete 30 dni []. V nasprotju s Hagan in sod., Smo uporabili moške podgane. Zato ne moremo izključiti, da bi morda imeli izrazitejše učinke prekomerne prehrane, če bi uporabili samice podgan. Dejansko je BED bolj razširjen pri človeških ženskah kot pri samcih []. Po drugi strani je bilo že večkrat dokazano, da se bodo ob pravilnih okoliščinah tako samci kot samice podgane pivile na okusno hrano [-]. Drug pogosto uporabljen model popivanja, ki povzroča pihanje pri obeh spolih podgan, uporablja izmenično obdobje odvzema hrane 12h / 12h v kombinaciji z dostopom do raztopine saharoze 10% [,]. Prejšnje raziskave so pokazale tudi, da stalen dostop do diete z visoko maščobo z veliko saharozo narašča odzivnost po PR-urniku in odzivnost po PR-urniku pred dostopom do diete pozitivno korelira s skladiščenjem trebušne maščobe po 4weeks dostopa do visoko vsebnosti maščob prehrana s sladkorjem pri samcih podgan []. Tako lahko izpostavljenost nekaterim vrstam obesogenih diet privede do napitkov in povečane motivacije za hrano. Vendar pa naši podatki kažejo, da dolgotrajna izpostavljenost pretirani dieti sama po sebi ne zadostuje za vzbujanje jasnega vedenja, podobnega odvisnosti.

Ni dokazov za "zasvojenost s hrano", vendar je velika individualna variabilnost nadzora nad prijetnim vnosom hrane

V nasprotju s tistimi, ki so jih našli za kokain, podskupina podgan, ki so v vseh treh merilih opravila zgornji tertil, ni bila večja od pričakovane (3,6%). Zato je smiselno sklepati, da v naši raziskavi niso razvili nobenih jasnih znakov vedenja, podobnega odvisnosti, usmerjenega k čokoladi Ensure. Tudi če takšne podskupine ni, je obseg nadzora nad iskanjem hrane, ugotovljen v tej študiji, zelo pomemben. To pomeni, da lahko zmanjšan nadzor nad vnosom hrane pri ljudeh, tudi če ni jasnega vedenja, podobnega odvisnosti, povzroči prenajedanje, dolgotrajno blago prenajedanje pa pri nekaterih ljudeh povzroči debelost. V tej študiji zmanjšan nadzor nad prijetnim vnosom hrane ni napovedoval povečanja telesne teže, kar je verjetno posledica dejstva, da podgane (za razliko od ljudi) ne poskušajo preprečiti povečanja telesne teže. Zato so pomembni nevronski mehanizmi, ki stojijo za tem kontinuiranim nadzorom iskanja in uživanja hrane, naš sedanji model pa zagotavlja vedenjska orodja za to.

Živali, ki imajo zmanjšan nadzor nad vnosom hrane, so manj občutljive za razvrednotenje nagrade

Opazili smo znatno zmanjšanje odzivanja po devalvaciji na ravni skupine (Slika 6a). Zanimivo je, da so obstajale velike razlike med posameznimi vplivi devalvacije, kar je povezano z oceno odvisnosti (Slika 6b). Predlagano je, da razvoj odvisnosti olajšuje prehod s ciljno usmerjenega izhodiščnega vedenja na navadno spodbujevalno vedenje []. Domneva se, da je prvi posredovan z ventralnim in medialnim delom striatuma, medtem ko je slednji odvisen od dorsolateralnega striatuma []. Dejansko je bilo že večkrat dokazano, da dolgotrajna samouprava kokaina pridobiva dorsolateralne strijatalne mehanizme, na katerih temelji iskanje drog [-] in da lezije ali inaktivacija dorsolateralnega striatuma zmanjšujejo navadno vedenje [-]. Ker živali, ki kažejo manj nadzora nad vnosom hrane, izražajo bolj navadno vedenje, ti izsledki kažejo, da je zmanjšan nadzor nad vnosom hrane povezan z večjo vključenostjo dorsolateralnih strij v nadzor nad prehranjevanjem.

Živali z nizkim nadzorom so bolj nagnjene k ponovni vzpostavitvi ugasnjene hrane

Izrazita značilnost zasvojenosti je visoko tveganje za ponovitev [,]. To je mogoče raziskati s pomočjo živalskih modelov, ki preučujejo nagnjenost živali k ponovnemu uvajanju zdravil po izumrtju odziva operantov. Iskanje drog se lahko ponovno vzpostavi z uporabo iztočnice, povezane z drogami, majhno količino droge ali zaradi stresa []. Da bi ocenili, ali imajo živali z manj nadzora nad iskanjem hrane večjo verjetnost, da bodo ponovno ugnali iskanje hrane, smo živali testirali tako, da jih vrnejo z iztočnicami in nagradami. Kot je razvidno v Slika 7C, samo sesanje živali z nagrado s čokolado je povzročilo bistveno razliko v ponovni namestitvi med skupinami meril 4. V tem primeru so se z merili 2 živali med ponovno namestitvijo odzvale bistveno več. Verjetno je verjetno, da se živali, ki izpolnjujejo merila 3, pogosteje obnovijo, vendar je bilo to težko pokazati statistično zaradi majhnega števila živali v tej skupini.

Za zaključek predstavljamo model, s pomočjo katerega lahko merimo spremembe v nadzoru nad prehranjevalnim vedenjem. Model ustvarja kontinuiteto vedenja, ki sega od zelo visokega do nizkega nadzora, katerega skrajnost bi lahko imenovali zasvojenost s hrano, vendar vsaj v trenutnem poskusu ni mogoče narisati jasne meje med "zasvojenimi" in "neodvisnimi" živalmi prav tako ni podskupina živali, ki bi jih bilo mogoče uvrstiti tako, da kažejo vedenje, podobno odvisnosti, večje od pričakovanega. Po drugi strani smo ugotovili, da je bil nizek nadzor nad vnosom hrane povezan z veliko nagnjenostjo k prijetnim ponovitvam hrane, ki jih povzroča hrana, in povečano navadno odzivanje na čokolado, kar kaže na to, da lahko pri živalih z nizkim nadzorom nad okusom opazimo vedenjske spremembe, povezane z zasvojenim vedenjem vnos hrane. Model zato ponuja dragoceno orodje za preučevanje nadzora nad prehranjevanjem in njegovimi nevronskimi podlagami. To je zelo pomembno, če menimo, da lahko zmanjšan nadzor nad prehranjevanjem, tudi brez stroge klasifikacije odvisnosti od hrane, povzroči resne zdravstvene težave.

Izjava o financiranju

Podprta s strani fundacije NeuroFAST (integrirana nevrobiologija vnosa hrane, odvisnosti in stresa). NeuroFAST financira Sedmi okvirni program Evropske unije (FP7 / 2007-2013) v skladu s sporazumom o donaciji št. 245009. Finančniki niso imeli nobene vloge pri načrtovanju študije, zbiranju in analiziranju podatkov, odločitvi za objavo ali pripravi rokopisa.

Reference

1. Kral JG, Kava RA, katalonski premier, Moore BJ (2012) Huda debelost: Zanemarjena epidemija. Dejstva o debelih 5: 254 – 269.10.1159/000338566 PubMed: 22647306 [PubMed]
2. Wang YC, McPherson K, Marsh T, Gortmaker SL, Brown M (2011) Zdravstveno in gospodarsko breme napovedanih gibanj debelosti v ZDA in Veliki Britaniji. Lancet 378: 815 – 825.10.1016/S0140-6736(11)60814-3 PubMed: 21872750 [PubMed]
3. Flegal KM, Carroll MD, Ogden CL, Curtin LR (2010) Razširjenost in trendi debelosti med odraslimi v ZDA, 1999-2008. JAMA 303: 235 – 241.10.1001 / jama.2009.2014 PubMed: 20071471 [PubMed]
4. Fry J, Finley W (2005) Razširjenost in stroški debelosti v EU. Proc Nutr Soc 64: 359 – 362.10.1079 / PNS2005443 PubMed: 16048669 [PubMed]
5. Davis CA, Curtis C, Levitan RD, Carter JC, Kaplan AS et al. (2011) Dokazi, da je "zasvojenost s hrano" veljaven fenotip debelosti. Apetit 57: 711 – 717.10.1016 / j.papir.2011.08.017 PubMed: 21907742 [PubMed]
6. Volkow ND, Wang G-JJ, Tomasi D, Baler RD (2012) Debelost in zasvojenost: nevrobiološka prekrivanja. Obes Rev, 14: 2 – 18.10.1111 / j.1467-789X.2012.01031.x PubMed: 23016694 PubMed: 23016694 [PMC brez članka] [PubMed]
7. Volkow ND, Wang G-JJ, Fowler JS, Tomasi D, Baler R (2011) Nagrada za hrano in droge: prekrivajoča se vezja pri človeški debelosti in zasvojenosti. Curr Top Behav Neurosci, 11: 1 – 24.10.1007 / 7854_2011_169 PubMed: 22016109 PubMed: 22016109 [PubMed]
8. Gearhardt AN, White MA, Masheb RM, Morgan PT, Crosby RD et al. (2012) Pregled konstrukcije odvisnosti od hrane pri debelih bolnikih z motnjo prehranjevanja. Int J Eat Disord 45: 657 – 663.10.1002 / eat.20957 PubMed: 22684991 [PMC brez članka] [PubMed]
9. Avena NM, Gold MS (2011) Hrana in odvisnost - sladkorji, maščobe in hedonsko prenajedanje. Zasvojenost 106: 1214–1215.10.1111 / j.1360-0443.2011.03373.x PubMed: 21635590 [PubMed]
10. Avena NM, Gearhardt AN, Gold MS, Wang G-JJ, Potenza MN (2012) Po krajšem izpiranju otroka vržete ven s kopalno vodo? Na podlagi omejenih podatkov lahko odpustite zasvojenost s hrano. Nat Rev Neurosci 13: 514.10.1038 / nrn3212-c1 PubMed: 22714023 [PubMed]
11. Avena NM (2011) Uredništvo [vroča tema: hrana in odvisnost: posledice in pomembnost za motnje hranjenja in debelost (gost urednik: nicole m. Avena)]. Curr Droge Zloraba Rev 4: 131 – 132.10.2174/1874473711104030131 [PubMed]
12. Blundell JE, Finlayson G (2011) Zasvojenost s hrano ni v pomoč: hedonska komponenta - implicitna želja - je pomembna. Zasvojenost 106: 1216–1218.10.1111 / j.1360-0443.2011.03413.x PubMed: 21635592 [PubMed]
13. Ziauddeen H, Fletcher PC (2012) Ali je zasvojenost s hrano veljaven in uporaben koncept? Obes Rev, 14: 19 – 28.10.1111 / j.1467-789X.2012.01046.x PubMed: 23057499 PubMed: 23057499 [PMC brez članka] [PubMed]
14. Ziauddeen H, Farooqi IS, Fletcher PC (2012). Debelost in možgani: kako prepričljiv je model zasvojenosti? Nat Rev Neurosci 13 (4): 279-86.10.1038 / nrn3212 [PubMed]
15. de Jong H, Vanderschuren LJMJ, Adan RAH (2012) proti živalskemu modelu odvisnosti od hrane. Dejstva o debelih 5: 180 – 195.10.1159/000338292 PubMed: 22647301 [PubMed]
16. Davis CA, Carter JC (2009) Prisilno prenajedanje kot motnja zasvojenosti. Pregled teorije in dokazov. Apetit 53: 1 – 8.10.1016 / j.papir.2009.05.018 PubMed: 19500625 [PubMed]
17. Volkow ND, O'Brien CP (2007) Težave za DSM-V: Ali je treba debelost vključiti kot možgansko motnjo? AMJPsihiatrija 164: 708 – 710.10.1176 / appi.ajp.164.5.708 PubMed: 17475727 [PubMed]
18. Conason AH, Brunstein Klomek A, Sher L (2006) Prepoznavanje zlorabe alkohola in drog pri bolnikih z motnjami hranjenja. QJM 99: 335 – 339.10.1093 / qjmed / hcl030 PubMed: 16497847 [PubMed]
19. Hoebel BG (1985) Nevrotransmiterji za možgane pri nagrajevanju hrane in zdravil. Am J Clin Nutr 42: 1133 – 1150 PubMed: 2865893 [PubMed]
20. Wang G-JJ, Volkow ND, Thanos PK, Fowler JS (2004) Podobnost med debelostjo in odvisnostjo od drog, ocenjeno z nevrofunkcionalnim slikanjem: pregled koncepta. J Addict Dis 23: 39 – 53.10.1300/J069v23n03_04 PubMed: 15256343 [PubMed]
21. Stice E, Spoor S, Bohon C, Majhna DM (2008) Razmerje med debelostjo in okrnjenim strijatalnim odzivom na hrano moderira alel TaqIA A1. Znanost 322: 449 – 452.10.1126 / science.1161550 PubMed: 18927395 [PMC brez članka] [PubMed]
22. Volkow ND, Wang G-JJ, Fowler JS, Thanos PK, Logan J et al. (2002) Možganski receptorji DA D2 napovedujejo okrepitev učinkov stimulansov pri ljudeh: študija replikacije. Synapse 46: 79 – 82.10.1002 / syn.10137 PubMed: 12211085 [PubMed]
23. Volkow ND, Chang L, Wang G-JJ, Fowler JS, Ding YS et al. (2001) Nizka raven receptorjev D2 za možganske dopamine pri zlorabah metamfetamina: povezava s presnovo v orbitofrontalni skorji. AMJPsihiatrija 158: 2015 – 2021 PubMed: 11729018 [PubMed]
24. Fetissov SO, Meguid MM (2009) Na dopamin, D2 receptor in polimorfizem Taq1A pri debelosti in anoreksiji. Prehrana 25: 132 – 133.10.1016 / j.nut.2008.12.001 PubMed: 19150712 [PubMed]
25. Johnson PM, Kenny PJ (2010) Dopaminski D2 receptorji v odvisnosti od nagradne disfunkcije in kompulzivno prehranjevanje pri debelih podganah. Nat Neurosci 13: 635 – 641.10.1038 / nn.2519 PubMed: 20348917 [PMC brez članka] [PubMed]
26. Kilts CD, Schweitzer JB, Quinn CK, Gross RE, Faber TL idr. (2001) Nevronska aktivnost, povezana s hrepenenjem po odvisnosti od kokaina. Arch Arch Psychiatry 58: 334 – 341.10.1001 / archpsyc.58.4.334 PubMed: 11296093 [PubMed]
27. Kober H, Mende-Siedlecki P, Kross EF, Weber J, Mischel W et al. (2010) Prefrontalno-strijska pot temelji na kognitivni regulaciji hrepenenja. Proc Natl Acad Sci USA 107: 14811 – 14816.10.1073 / pnas.1007779107 PubMed: 20679212 [PMC brez članka] [PubMed]
28. Pelchat ML, Johnson A, Chan R, Valdez J, Ragland JD (2004) Slike želje: aktivacija hranjenja hrane med fMRI. NeuroImage 23: 1486 – 1493.10.1016 / j.neuroimage.2004.08.023 PubMed: 15589112 [PubMed]
29. Rolls ET, McCabe C (2007) Okrepljeno afektivno predstavljanje čokolade v čokoladi pri craverjih v primerjavi z ne-craverji. Eur J Nevrosci 26: 1067 – 1076.10.1111 / j.1460-9568.2007.05724.x PubMed: 17714197 [PubMed]
30. Gearhardt AN, Yokum S, Orr PT, Stice E, Corbin WR et al. (2011) Nevronski korelati odvisnosti od hrane. Arch Arch Psychiatry 68: 808 – 816.10.1001 / archgenpsychiatry.2011.32 PubMed: 21464344 [PMC brez članka] [PubMed]
31. Jentsch JD (2008) Impulzivnost v živalskih modelih za motnje zlorabe drog. Odkrivanje drog danes Dis modeli 5: 247 – 250.10.1016 / j.ddmod.2009.03.011 PubMed: 20037668 [PMC brez članka] [PubMed]
32. Nederkoorn C, Smulders FTY, Havermans RC, Roefs A, Jansen A (2006) Impulzivnost pri debelih ženskah. Apetit 47: 253 – 256.10.1016 / j.papir.2006.05.008 PubMed: 16782231 [PubMed]
33. Zhang M, Kelley AE (2002) Vnos raztopin saharina, soli in etanola se poveča z infuzijo mu opioidnega agonista v jedro jedra. Psihoparmakologija (Berl) 159: 415 – 423.10.1007 / s00213-001-0932-y [PubMed]
34. Mitchell SH (1999) Ukrepi impulzivnosti pri kadilcih cigaret in nekadilcih. Psihoparmakologija (Berl) 146: 455 – 464.10.1007 / PL00005491 PubMed: 10550496 [PubMed]
35. Braet C, Claus L, Verbeken S, van Vlierberghe L (2007) Impulzivnost pri otrocih s prekomerno telesno težo. Eur otroška otroška psihiatrija 16: 473 – 483.10.1007/s00787-007-0623-2 PubMed: 17876511 [PubMed]
36. Perry JL, Carroll ME (2008) Vloga impulzivnega vedenja pri zlorabi drog. Psihoparmakologija (Berl) 200: 1 – 26.10.1007/s00213-008-1173-0 PubMed: 18600315 [PubMed]
37. Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV (2004) Dokazi za obnašanje podobnih odvisnosti pri podganah. Znanost 305: 1014 – 1017.10.1126 / science.1099020 PubMed: 15310906 [PubMed]
38. Shaham Y, Shalev U, Lu L, de Wit H, Stewart J (2003) Model ponovne uporabe drog: zgodovina, metodologija in pomembne ugotovitve. Psihoparmakologija (Berl) 168: 3 – 20.10.1007 / s00213-002-1224-x PubMed: 12402102 [PubMed]
39. Hagan MM, Wauford PK, Chandler PC, Jarrett LA, Rybak RJ idr. (2002) Nov živalski model prenajedanja: ključna sinergistična vloga pretekle omejitve kalorij in stresa. Physiol Behav 77: 45 – 54.10.1016/S0031-9384(02)00809-0 PubMed: 12213501 [PubMed]
40. Wojnicki FHE, Johnson DS, Corwin RLW (2008) Pogoji dostopa vplivajo na zmanjšanje porabe pri podganah. Physiol Behav 95: 649 – 657.10.1016 / j.physbeh.2008.09.017 PubMed: 18851983 [PMC brez članka] [PubMed]
41. Avena NM, Rada P, Hoebel BG (2008) Dokazi za odvisnost od sladkorja: vedenjski in nevrokemični učinki prekinitve, prekomernega vnosa sladkorja. Neurosci Biobehav Rev 32: 20 – 39.10.1016 / j.neubiorev.2007.04.019 PubMed: 17617461 [PMC brez članka] [PubMed]
42. Colantuoni C, Rada P, McCarthy J, Patten C, Avena NM et al. (2002) Dokazi, da pretirani vnos sladkorja povzroča endogeno odvisnost od opioidov. Obes Res 10: 478 – 488.10.1038 / oby.2002.66 PubMed: 12055324 [PubMed]
43. Bombaž P, Sabino V, Roberto M, Bajo M, Pockros L et al. (2009) Zaposlovanje v sistemu CRF posreduje temno plat kompulzivnega prehranjevanja. Proc Natl Acad Sci USA 106: 20016 – 20020.10.1073 / pnas.0908789106 PubMed: 19901333 [PMC brez članka] [PubMed]
44. Bello NT, Lucas LR, Hajnal A (2002) Večkratni dostop saharoze vpliva na gostoto receptorja dopamina D2 v striatumu. Neuroreport 13: 1575 – 1578.10.1097 / 00001756-200208270-00017 PubMed: 12218708 [PMC brez članka] [PubMed]
45. Bello NT, Sweigart KL, Lakoski JM, Norgren R, Hajnal A (2003) Omejeno hranjenje z načrtovanim dostopom saharoze povzroči uravnavanje prenašalca dopamina podgane. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 284: R1260 – R1268.10.1152 / ajpregu.00716.2002 PubMed: 12521926 [PubMed]
46. Everitt BJ, Robbins TW (2005) Nevronski sistemi okrepitve za zasvojenost z drogami: od dejanj do navad do prisile. Nat Neurosci 8: 1481 – 1489.10.1038 / nn1579 PubMed: 16251991 [PubMed]
47. Pierce RC, Vanderschuren LJMJ (2010) Kicanje navade: nevronska osnova vpletenega vedenja v odvisnosti od kokaina. Neurosci Biobehav Rev 35: 212 – 219.10.1016 / j.neubiorev.2010.01.007 PubMed: 20097224 [PMC brez članka] [PubMed]
48. Dickinson A (1985) Dejanja in navade: razvoj vedenjske avtonomije. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 308: 67 – 78.10.1098 / rstb.1985.0010
49. Lesscher HMB, van Kerkhof LWM, Vanderschuren LJMJ (2010) Neprožno in brezbrižno pitje alkohola pri samcih miši. Klinika za alkohol Exp Res 34: 1219 – 122510.1111 / j.1530-0277.2010.01199.x PubMed: 20477770 [PubMed]
50. Hagan MM, Moss DE (1997) Obstojnost vzorcev prehranjevanja po pregrehih z omejevalnimi obdobji s prekinitvami pripisovanja okusne hrane pri podganah: posledice za bulimijo nervozo. Int J Eat Disord 22: 411 – 420.10.1002/(SICI)1098-108X(199712)22:4 PubMed: 9356889 [PubMed]
51. La Fleur SE, Vanderschuren LJMJ, Luijendijk MCM, Kloeze BM, Tiesjema B et al. (2007) Vzajemna interakcija med vedenjem, ki je motivirano s hrano, in debelostjo, ki jo povzroča prehrana. Int J Obes (Lond) 31: 1286 – 1294.10.1038 / sj.ijo.0803570 PubMed: 17325683 [PubMed]
52. Veeneman MMJ, van Ast M, Broekhoven MH, Limpens JHW, Vanderschuren LJMJ (2012) Iščete verižne sheme samokokinacije kokaina in saharoze: učinki velikosti nagrade, opustitve nagrade in α-flupenthixol. Psihoparmakologija (Berl) 220: 771 – 785.10.1007/s00213-011-2525-8 PubMed: 21989807 [PMC brez članka] [PubMed]
53. Richardson NR, Roberts DC (1996) Progresivni razpored razmerja v študijah samozdravljenja zdravil pri podganah: metoda za ocenjevanje povečanja učinkovitosti. J Nevrosci metode 66: 1 – 11.10.1016/0165-0270(95)00153-0 PubMed: 8794935 [PubMed]
54. Belin D, Balado E, Piazza PV, Deroche-Gamonet V (2009) Vzorec vnosa in hrepenenja po drogah napovedujeta razvoj obnašanja, podobnega odvisnosti od kokaina, pri podganah. Biološka psihiatrija 65: 863 – 868.10.1016 / j.biopsych.2008.05.031 PubMed: 18639867 [PubMed]
55. Kessler RC, Berglund PA, Chiu WT, Deitz AC, Hudson JI idr. (2013) Razširjenost in korelati motenj prehranjevanja v raziskavah Svetovne zdravstvene organizacije o svetovnem duševnem zdravju. Biološka psihiatrija, 73: 904 – 14.10.1016 / j.biopsych.2012.11.020 PubMed: 23290497 PubMed: 23290497 [PMC brez članka] [PubMed]
56. Corwin RL, Wojnicki FH, Fisher JO, Dimitriou SG, Rice HB in sod. (1998) Omejen dostop do prehranske maščobe vpliva na zaužitje, ne pa tudi na telesno sestavo pri samcih podgan. Physiol Behav 65: 545 – 553.10.1016/S0031-9384(98)00201-7 PubMed: 9877422 [PubMed]
57. Dimitriou SG, Rice HB, Corwin RL (2000) Učinki omejenega dostopa do maščobne možnosti na vnos hrane in telesno sestavo pri samicah podgan. Int J Eat Disord 28: 436 – 445.10.1002/1098-108X(200012)28:4 PubMed: 11054791 [PubMed]
58. Corwin RL, Avena NM, Boggiano MM (2011) Hranjenje in nagrada: perspektive treh modelov podgan pri prehranjevanju s podganami. Physiol Behav 104: 87 – 97.10.1016 / j.physbeh.2011.04.041 PubMed: 21549136 [PMC brez članka] [PubMed]
59. Avena NM, Hoebel BG (2003) Dieta, ki spodbuja odvisnost od sladkorja, povzroči vedenjsko navzkrižno preobčutljivost na nizek odmerek amfetamina. Nevroznanost 122: 17 – 20.10.1016/S0306-4522(03)00502-5 PubMed: 14596845 [PubMed]
60. Avena NM, Bocarsly ME, Hoebel BG (2012) Živalski modeli popivanja sladkorja in maščob: odnos do odvisnosti od hrane in povečana telesna teža. Metode Mol Biol 829: 351 – 365.10.1007/978-1-61779-458-2_23 PubMed: 22231826 [PubMed]
61. Balleine BW, Liljeholm M, Ostlund SB (2009) Integrativna funkcija bazalnih ganglij v instrumentalnem kondicioniranju. Behav možganski rez 199: 43 – 52.10.1016 / j.bbr.2008.10.034 PubMed: 19027797 [PubMed]
62. Jonkman S, Pelloux Y, Everitt BJ (2012) Diferencialne vloge dorsolateralnega in srednjestranskega striatuma v kaznovanem iskanju kokaina. J Nevrosci 32: 4645 – 4650.10.1523 / JNEUROSCI.0348-12.2012 PubMed: 22457510 [PubMed]
63. Belin D, Everitt BJ (2008) Navade, ki iščejo kokain, so odvisne od serijske povezljivosti, povezane z dopaminom, ki povezuje ventral z dorzalnim striatumom. Nevron 57: 432 – 441.10.1016 / j.neuron.2007.12.019 PubMed: 18255035 [PubMed]
64. Porrino LJ, Daunais JB, Smith HR, Nader MA (2004) Naraščajoči učinki kokaina: študije na nečloveškem modelu samokopiranja kokaina. Neurosci Biobehav Rev 27: 813 – 820.10.1016 / j.neubiorev.2003.11.013 PubMed: 15019430 [PubMed]
65. Vanderschuren LJMJ, Di Ciano P, Everitt BJ (2005) Vpletenost hrbtnega striatuma pri iskanju kokaina. J Nevrosci 25: 8665 – 8670.10.1523 / JNEUROSCI.0925-05.2005 [PubMed]
66. Yin HH, Knowlton BJ, Balleine BW (2004) Lezije dorsolateralnega striatuma ohranjajo pričakovano pričakovanje rezultatov, vendar motijo ​​oblikovanje navad pri instrumentalnem učenju. Eur J Nevrosci 19: 181 – 189.10.1111 / j.1460-9568.2004.03095.x PubMed: 14750976 [PubMed]
67. Faure A, Haberland U, Condé F, Massioui el N (2005) Lezija nigrostriatalnega dopaminskega sistema moti nastanek navade na odziv na dražljaje. J Nevrosci 25: 2771 – 2780.10.1523 / JNEUROSCI.3894-04.2005 [PubMed]
68. Yin HH, Knowlton BJ, Balleine BW (2006) Inaktivacija dorsolateralnega striatuma povečuje občutljivost na spremembe v izrednih dogodkih v instrumentalnem kondicioniranju. Behav možganski rez 166: 189 – 196.10.1016 / j.bbr.2005.07.012 PubMed: 16153716 [PubMed]
69. Zapata A, Minney VL, Shippenberg TS (2010) Prehod z usmerjenega na običajno kokain, ki išče dolgotrajne izkušnje na podganah. J Nevrosci 30: 15457 – 15463.10.1523 / JNEUROSCI.4072-10.2010 PubMed: 21084602 [PMC brez članka] [PubMed]
70. Brandon TH, Vidrine JI, Litvin EB (2007) Preprečevanje ponovitve in ponovitve. Annu Rev Clin Psychol 3: 257 – 284.10.1146 / annurev.clinpsy.3.022806.091455 PubMed: 17716056 [PubMed]
71. Hunt WA, Barnett LW, Branch LG (1971) Stopnje recidivov pri programih zasvojenosti. J Clin Psychol 27: 455 – 456.10.1002/1097-4679(197110)27:4 PubMed: 5115648 [PubMed]