Receptorji z nizkim dopaminskim striktalnim D2 so povezani s prefrontalnim presnovnim procesom pri debelih osebah: možni dejavniki, ki prispevajo k temu (2008)

PRIPOMBE: Ta študija o debelosti, osredotočena na dopaminske (D2) receptorje in njihov odnos do delovanja čelnega režnja. Ta raziskava, ki jo je vodil NIDA, kaže, da so možgani čezmernih uživalcev podobni tistim, ki jih uživajo odvisniki od drog v obeh pregledanih mehanizmih. Tako kot odvisniki od drog imajo tudi debeli nizki D2 receptorji in hipofrontalnost. Nizki D2 receptorji so glavni dejavnik pri desenzibilizaciji (odtehtani užitek odziva) nagradnega kroga. Hipofrontalnost pomeni nižji metabolizem v čelni skorji, kar je povezano s slabim nadzorom impulzov, povečano čustvenostjo in slabo presojo posledic. Zdi se, da obstaja povezava med nizkimi D2 receptorji in slabšim delovanjem čelnih režnja. To pomeni, da prekomerna stimulacija povzroči upad D2 receptorjev, kar vpliva na čelne dele.


Neuroimage. 2008 okt 1; 42 (4): 1537-43. doi: 10.1016 / j.neuroimage.2008.06.002.

Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Thanos PK, Logan J, Alexoff D, Ding YS, Wong C, Ma Y, Pradhan K.

vir

Nacionalni inštitut za zlorabo drog, MD Bethesda 20892, ZDA. [e-pošta zaščitena]

Minimalizem

Vloga dopamina pri zaviralnem nadzoru je dobro prepoznana in njegova motnja lahko prispeva k vedenjskim motnjam diskontrole, kot je debelost. Vendar je mehanizem, s katerim oslabljena nevrotransmisija dopamina moti zaviralni nadzor, slabo razumljen. Pred tem smo dokumentirali zmanjšanje D2 receptorjev dopamina pri obolelih debelih osebah. To ocenili, ali je bilo zmanjšanje receptorjev dopamina D2 povezano z aktivnostjo v predfrontalnih možganskih regijah, povezanih z zaviralnim nadzorom, ocenili smo razmerje med razpoložljivostjo dopaminskih D2 receptorjev v striatumu z metabolizmom glukoze v možganih (marker možganske funkcije) pri desetih bolno debelih osebah (ITM> 40 kg / m2) in ga primerjala s tistim v dvanajstih kontrolah brez debelosti. PET smo uporabili z [11C] rakloprid za oceno D2 receptorjev in z [18F] FDG za oceno regionalnega metabolizma glukoze v možganih.

Pri debelih osebah je bila razpoložljivost receptorjev D2 nižja od kontrolnih skupin in je bila pozitivno povezana s presnovo v dorsolateralnih prefrontalnih, medialnih orbitofrontalnih, sprednjih cingulatskih girusih in somatosenzornih kortiksah.

Pri kontrolah korelacije s predfrontalnim metabolizmom niso bile pomembne, vendar primerjave s tistimi pri debelih osebah niso bile pomembne, kar ne omogoča, da bi asociacije pripisale kot edinstvene debelosti. Povezave med strijatalnimi D2 receptorji in prefrontalnim metabolizmom pri debelih osebah kažejo, da bi lahko zmanjšanje strijatalnih D2 receptorjev prispevalo k prenajedanju s svojo modulacijo strijatalnih predfrontalnih poti, ki sodelujejo pri zaviralnem nadzoru in pripisovanju strjenosti..

Povezava med strijatalnimi D2 receptorji in metabolizmom v somatosenzornih kortiksah (regijah, ki obdelujejo okusnost) bi lahko bila podlaga za enega od mehanizmov, s pomočjo katerega dopamin uravnava okrepitvene lastnosti hrane. hrana.

ključne besede: Orbitofrontalna skorja, Cingulatni gyrus, Dorsolateral prefrontal, Dopaminski prevozniki, Raclopride, PET

Povečanje debelosti in z njim povezanih presnovnih bolezni v zadnjem desetletju je vzbudilo zaskrbljenost, da lahko, če tega ne nadziramo, postane grožnja javnega zdravja številka ena za 21st stoletje (Sturm, 2002). Čeprav k povečanju debelosti prispeva več dejavnikov, povečanja raznolikosti in dostopa do okusne hrane ni mogoče podcenjevati (Wardle, 2007). Ker razpoložljivost hrane in raznolikost povečujeta verjetnost prenajedanja (pregled Wardle, 2007) enostaven dostop do privlačne hrane zahteva pogosto potrebo po zaužitju želje po njenem uživanju (Berthoud, 2007). V kolikšni meri se posamezniki razlikujejo v svoji sposobnosti zaviranja teh odzivov in nadzora nad tem, koliko pojedo, bo verjetno spremenilo njihovo tveganje za prenajedanje v sedanjem okolju, bogatem s hrano (Berthoud, 2007).

Pokazali smo, da je pri zdravih posameznikih razpoložljivost D2 receptorjev v striatumu modulirana prehranjevalna vedenjska vzorca (Volkow et al., 2003). Natančneje, nagnjenost k prehranjevanju, kadar je izpostavljena negativnim čustvom, je bila negativno povezana z razpoložljivostjo receptorjev D2 (nižji kot so receptorji D2, večja je verjetnost, da bi posameznik jedel, če bi bil čustveno pod stresom). Poleg tega smo v drugi študiji pokazali, da so bolniki s prekomerno telesno težo (ITM> 40) imeli nižjo razpoložljivost receptorjev D2 in je bilo to zmanjšanje sorazmerno z ITM (Wang et al., 2001). Te ugotovitve so nas privedle do tega, da nizka razpoložljivost receptorjev D2 lahko posameznika ogrozi zaradi prenajedanja. V resnici je to skladno z ugotovitvami, ki kažejo, da blokiranje receptorjev D2 (antipsihotična zdravila) poveča vnos hrane in poveča tveganje za debelost (Allison in sod., 1999). Mehanizmi, s katerimi nizka razpoložljivost receptorjev D2 povečuje tveganje za prenajedanje, pa so slabo razumljeni.

Nedavno se je pokazalo, da so bili pri zdravih kontrolah polimorfizmi v receptorskem genu D2 povezani z vedenjskimi ukrepi zaviralne kontrole (Klein et al., 2007). Konkretno, posamezniki z gensko varianto, ki je povezana z nižjo ekspresijo D2, so imeli manj zaviralnega nadzora kot posamezniki z gensko varianto, povezano z višjo ekspresijo receptorjev D2, in ti vedenjski odzivi so bili povezani z razlikami v aktivaciji cingulatskega gyusa (CG) in dorsolateralne prefrontalne korteksa (DLPFC), ki so možganske regije, ki so vključene v različne komponente zaviralnega nadzora (Dalley et al., 2004). To nas je pripeljalo do ponovne preučitve možnosti, da lahko večje tveganje za prenajedanje pri osebah z nizko razpoložljivostjo receptorjev D2 povzroči tudi DA-regulacija DLPFC in medialnih predfrontalnih regij, za katere je bilo dokazano, da sodelujejo pri zaviranju neprimernih vedenjskih odzivnih tendenc (Mesulam, 1985; Le Doux, 1987; Goldstein in Volkow, 2002). Tako smo opravili sekundarno analizo podatkov od subjektov, ki so bili že vpoklicani v okviru raziskav za oceno sprememb v D2 receptorjih (Wang et al., 2001) in presnove glukoze v možganih pri debelosti (Wang et al., 2002) in podatke iz kontrolnikov, ki se ujemajo s starostjo. Naša delovna hipoteza je bila, da bo razpoložljivost D2 receptorjev pri debelih osebah povezana z motnjo delovanja v predfrontalnih regijah.

V tej študiji so ocenili obolevnost in debelost in osebe, ki niso bili debeli, s pozitronsko emisijsko tomografijo (PET) v povezavi z [11C] rakloprid za merjenje DA D2 receptorjev (Volkow et al., 1993a) in z [18F] FDG za merjenje presnove glukoze v možganih (Wang et al., 1992). Predpostavljali smo, da bi bili DA D2 receptorji povezani s presnovo v predfrontalnih regijah (DLPFC, CG in orbitofrontalna skorja).

Metoda

Predmeti

Deset bolno debelih oseb (ženske 5 in moški 5, povprečne starosti 35.9 ± 10 let) s povprečno telesno maso (BMI: teža v kilogramih, deljeno s kvadratom višine v metrih) 51 ± 5 kg / m2 so bili izbrani iz skupine debelih oseb, ki so se odzvale na oglas. Dvanajst subjektov, ki niso debeli (ženske 6 in moški 6, povprečne starosti 33.2 ± 8) s povprečnim indeksom telesne mase 25 ± 3 kg / m2 so bili izbrani za primerjavo. Udeležence so skrbno pregledali s podrobno anamnezo, fizičnim in nevrološkim pregledom, EKG, rutinskimi preiskavami krvi in ​​toksikologijo urina za psihotropna zdravila, da so zagotovili, da izpolnjujejo merila za vključitev in izključitev. Merila za vključitev so bila: 1) sposobnost razumevanja in informirane privolitve; 2) ITM> 40 kg / m2 za debele osebe in ITM <30 kg / m2 za primerjalne osebe in 3) starost 20 – 55. Merila za izključitev so bila: (1) trenutna ali pretekla psihiatrična in / ali nevrološka bolezen, (2) travma glave z izgubo zavesti večjo od 30 min, (3) hipertenzija, diabetes in zdravstvena stanja, ki lahko spremenijo možgansko delovanje, (4) uporaba anoreksičnih zdravil ali kirurških posegov za izgubo teže v zadnjih 6 mesecih, (5) zdravil na recept v zadnjih tednih 4, (6) pretekle ali sedanje zgodovine zlorabe alkohola ali drog (vključno s kajenjem cigaret). Preiskovanci so dobili navodila, naj prekinejo katero koli zdravilo ali prehranska dopolnila 1 teden pred pregledom. Izvedeni so bili predhodni testi urina, da se zagotovi odsotnost uporabe psihoaktivnih drog. Podpisana obveščena soglasja so bila pridobljena od subjektov pred udeležbo, kot jih je odobril institucionalni pregledni odbor v Brookhaven National Laboratory.

PET slikanje

PET-skeniranje smo izvedli s tomografom CTI-931 (Computer Technologies, Incorporated, Knoxville, Tenn.) (Ločljivost 6 × 6 × 6.5 mm FWHM, rezine 15) z [11C] rakloprid in [18F] FDG. Podrobnosti o postopkih za pozicioniranje, arterijsko in vensko kateterizacijo, količinsko določitev radiotracerjev ter prenose in emisije so objavljene za [11C] raclopridVolkow et al., 1993a) in za [18F] FDG (Wang et al., 1992). Na kratko za [11C] rakloprida, začeli so se dinamični pregledi takoj po iv injiciranju 4–10 mCi (specifična aktivnost> 0.25 Ci / μmol v času injiciranja) v skupnem trajanju 60 minut. Za [18F] FDG, izvedeno je bilo eno skeniranje emisij (20 min) 35 min po iv injekciji 4 – 6 mCi od [18F] FDG. Preiskave so bile opravljene še isti dan; [11C] skeniranje rakloprida je bilo najprej opravljeno in nato je sledil [18F] FDG, ki so mu injicirali 2 h po [11C] rakloprid, da se omogoči razpadanje 11C (razpolovni čas 20 min). Med študijo so bili subjekti nenehno ležati v PET kameri z odprtimi očmi; soba je bila slabo razsvetljena in hrup je minimaliziran. Medicinska sestra je bila ves čas postopka pri preiskovancih, da bi zagotovila, da preiskovanec med študijem ni zaspal.

Slika in analiza podatkov

Regije zanimanja (ROI) v [11C] raklopridne slike so bile pridobljene za striatum (kaudata in putamen) in za mozak. ROI so bili prvotno izbrani na povprečnem skeniranju (aktivnost od 10 – 60 min za [11C] rakloprid) in jih nato projicirali na dinamična skeniranja, kot je predhodno opisano (Volkow et al., 1993a). Krivulje časovne aktivnosti za [11C] rakloprid v striatumu, možganski kalup in krivulje časovne aktivnosti za nespremenjen sledilnik v plazmi so bili uporabljeni za izračun volumna porazdelitve (DV) z uporabo grafične analize za reverzibilni sistem (Logan Plots) (Logan et al., 1990). Parameter Bmax / Kd, dobljen kot razmerje med DV v striatumu in tistim v možganu (DVstriatum / DVcerebellum) minus 1, smo uporabili kot modelni parameter razpoložljivosti DA D2 receptorjev. Ta parameter je neobčutljiv za spremembe v možganskem krvnem pretoku (Logan et al., 1994).

Za oceno korelacije med razpoložljivostjo D2 receptorjev in metabolizmom glukoze v možganih smo izračunali korelacije z uporabo Statističnega parametričnega preslikavanja (SPM) (Friston et al., 1995). Rezultati SPM so bili nato podkrepljeni z neodvisno narisanimi interesnimi regijami (ROI); torej regije, pridobljene z uporabo predloge, ki ni bila usmerjena s koordinatami, pridobljenimi iz SPM. Pri analizah SPM so bile slike presnovnih ukrepov prostorsko normalizirane s pomočjo predloge iz paketa SPM 99 in nato zglajene z iztropnim Gaussovim jedrom 16 mm. Za korelacije je bil določen pomen P<0.005 (nepopravljeno, 100 vokslov) in statistične karte so bile naložene na strukturno sliko MRI.

Za analizo donosnosti naložbe smo izvlekli regije s pomočjo predloge, ki smo jo že objavili (Wang et al., 1992). Iz te predloge smo izbrali ROI za medialno in lateralno orbitofrontalno skorjo (OFC), prednji cingulatni gyrus (CG) in dorsolateralno predfrontalno skorjo (DLPFC), za katero smo hipotetizirali "a priori" povezavo z DA D2 receptorji, ROI za kaudate in kazenske osebe, ki so bile ROI, so bile izmerjene strijatalne D2 receptorje, ROI pa v parietalnih (somatosenzorna skorja in kotni girus), temporalnih (višji in slabši temporalni giri in hipokampus) ter okcipitalnih kortiksih, talamu in možganu, ki so bili izbrani kot nevtralni ROI.

Pearsonove analize korelacijskega trenutka so bile izvedene med razpoložljivostjo D2 receptorjev v striatumu in regionalnimi presnovnimi ukrepi. Stopnja pomembnosti za povezanost med D2 receptorji in regionalnim metabolizmom iz ROI je bila določena na P<0.01 in vrednosti P<0.05 so navedeni kot trendi. Razlike v korelacijah med skupinami so bile preizkušene s splošnim testom naključij za regresije, pomembnost pa je bila določena na P

Rezultati

Ukrepi razpoložljivega D2 receptorja (Bmax / Kd) so bili pri debelih preiskovancih bistveno manjši kot pri debelih (2.72 ± 0.5 v primerjavi z 3.14 ± 0.40, Študent t test = 2.2, P<0.05).

Analiza SPM, ki je bila opravljena pri debelih osebah za oceno povezanosti med razpoložljivostjo receptorjev D2 in regionalno presnovo glukoze v možganih, je pokazala, da je pomembna v skupinah 4, ki so bile centrirane v (1) levo in desno prefrontalno (BA 9), CG (BA 32) in levi bočni orbitofrontalni kortikli (BA 45) :( 2) levi in ​​desni prefrontalni (BA 10); (3) ventralni cingulatni girus (BA 25) in medialni orbitofrontalni korteks (BA 11); in (4) desna somatosenzorična skorja (BA 1, 2 in 3) (Slika 1, Tabela 1).

Slika 1  

Možganske karte, pridobljene s SPM, prikazujejo področja, kjer so bile korelacije med razpoložljivimi receptorji D2 in presnovo možganske glukoze pomembne. Pomen ustreza P<0.005, nepopravljeno, velikost gruče> 100 vokslov.
Tabela 1  

Področja možganov, kjer je SPM pokazala veliko (P<0.005) korelacije med razpoložljivostjo striatnih receptorjev D2 in presnovo glukoze

Neodvisna analiza povezanosti med razpoložljivostjo receptorja DA D2 v striatumu in presnovnimi ukrepi, pridobljenimi z uporabo ROI, je potrdila ugotovitve SPM. Ta analiza je pokazala, da so bile korelacije pomembne v levem in desnem DLPFC (kar ustreza BA 9 in 10), sprednjem CG (kar ustreza BA 32 in 25) in medialni orbitofrontalni skorji (medialni BA 11). Podkrepil je tudi pomembno povezavo s pravim somatosenzornim korteksom (postcentralno parietalno skorjo) (Tabela 2, Slika 2).

Slika 2  

Regresijska pobočja med razpoložljivostjo receptorja DA D2 (Bmax / Kd) in regionalnim metabolizmom glukoze (μmol / 100 g / min) v predfrontalnih regijah in somatosenzorni skorji. Vrednosti teh korelacij so prikazane v Tabela 2.
Tabela 2  

Korelacijski koeficienti (r vrednosti) in ravni pomembnosti (P vrednosti) za korelacijo med meritvami progastega DA D2 receptorja (Bmax / Kd) in regionalno presnovo možganov pri debelih osebah in pri kontrolnih skupinah

Poleg tega je analiza z ROI pokazala tudi pomembne korelacije z levim somatosenzornim korteksom in pokazala trend desnega kotnega girusa in desnega kaudata (Tabela 2, Slika 2). Povezave z drugimi kortikalnimi (okcipitalna, temporalna in lateralna orbitofrontalna skorja), podkortikalnimi (talamus, striatum) in možganskimi regijami niso bile pomembne.

V nasprotju s tem je analiza ROI pokazala, da je bila leva pomembna korelacija med razpoložljivostjo D2 receptorja in metabolizmom v levem postcentralnem girusu. Obstajal je trend korelacije v desnem bočnem orbitofrontalnem korteksu in v desnem kotnem girusu.

Razprava

Tukaj prikazujemo, da je bila pri bolno debelih osebah razpoložljivost DA D2 receptorjev povezana s presnovno aktivnostjo v predfrontalnih regijah (DLPFC, medialna orbitofrontalna skorja in sprednja CG). Vse te regije so vključene v uravnavanje uživanja hrane in hiperfagijo debelih posameznikov (Tataranni et al., 1999, Tataranni in DelParigi, 2003). Prikazujemo tudi pomembno povezanost s presnovo v somatosenzorni skorji (postcentralni kortikli), ki je bila pomembna tako pri debelih kot pri debelih nadzorovanjih (samo leva regija). Medtem ko smo hipotetizirali povezavo s predfrontalnimi regijami, je bila povezava s somatosenzorično skorjo nepričakovana ugotovitev.

Povezava med D2 receptorji in prefrontalnim metabolizmom

Pomembna povezava med razpoložljivostjo D2 receptorjev in presnovo v predfrontalnih regijah je skladna z našimi predhodnimi ugotovitvami pri osebah, odvisnih od drog (kokain, metamfetamin in alkohol), pri katerih smo pokazali, da je zmanjšanje D2 receptorjev povezano z zmanjšano presnovo v predfrontalnih kortikalnih regijah (Volkow et al., 1993b; Volkow et al., 2001; Volkow et al., 2007).

Podobno smo pri ljudeh z velikim družinskim tveganjem za alkoholizem dokumentirali povezavo med razpoložljivostjo D2 receptorjev in prefrontalnim metabolizmom (Volkow et al., 2006). Tako debelost kot odvisnost imata skupno nesposobnost zadrževanja vedenja kljub zavedanju o njegovih negativnih učinkih. Ker so predfrontalne regije vključene v različne komponente zaviralnega nadzora (Dalley et al., 2004) predpostavljamo, da je nizka razpoložljivost D2 receptorjev v striatumu debelih oseb (Wang et al., 2001) in pri glodalcih modelih debelosti (Hamdi in sod., 1992; Huang et al., 2006; Thanos et al., 2008) lahko delno prispeva k debelosti z modulacijo DA predfrontalnih regij, ki sodelujejo pri zaviralnem nadzoru.

Ugotovitve kažejo tudi, da se lahko dopaminergična regulacija predfrontalnih regij, ker se nanaša na tveganje za debelost, meditira z receptorji D2. To je skladno z genetskimi študijami, ki so posebej vpletene v receptorski gen D2 (polimorfizem TAQ-IA), kot tiste, ki sodeluje pri ranljivosti za debelost (Fang in sod., 2005; Pohjalainen in sod., 1998; Bowirrat in Oscar-Berman, 2005). Poleg tega je polimorfizem TAQ-IA, za katerega se zdi, da ima v možganih nižjo raven D2 receptorjev (striatum) (Ritchie in Plemenita, 2003; Pohjalainen in sod., 1998; Jonsson in sod., 1999) je bilo nedavno ugotovljeno, da je povezan z zmanjšano zmožnostjo zaviranja vedenj, ki imajo za posledico negativne posledice in oslabljeno aktiviranje predfrontalnih regij (Klein et al., 2007). Podobno predklinične študije so pokazale tživali s klobuki z nizko stopnjo D2 receptorjev so bolj impulzivne kot njihovi mladiči z visokimi nivoji D2 receptorjev (Dalley et al., 2007). Izsledki naše študije tako zagotavljajo nadaljnje dokaze, da je povezanost receptorjev D2 z zaviralnim nadzorom in z impulzivnostjo deloma posredovana z njihovo modulacijo predfrontalnih regij. V zvezi s tem je zanimivo opozoriti, da so možganske morfološke študije poročale o zmanjšanju količine sive snovi v predfrontalni skorji pri debelih osebah v primerjavi s vitkimi posamezniki (Pankujuulli in sod., 2006).

Povezava med receptorji D2 in DLPFC je še posebej zanimiva, saj je bila ta regija pred kratkim vpletena v endogeno zaviranje namernega delovanja (Medenina in Haggard, 2007). Dokazi, da nevronska aktivnost pred zavedanjem namere posameznika doseže 200–500 ms (Libet in sod., 1983), je nekatere privedel do dvoma o konceptu "svobodne volje", ki stoji za namernimi dejanji, in predlagal, da nadzor odraža sposobnost zaviranja dejanj, ki jih ne želimo. Dejansko je bilo predlagano, da je ta veto ali "svobodna volja" lahko način, kako izvajamo "svobodno voljo" (Mirabella, 2007). V primeru debelosti bi lahko postavili, da bo izpostavljenost hrani ali kondicionirani hrani povzročila nevoljevno aktiviranje nevronskih sistemov, ki sodelujejo pri nabavi in ​​uživanju hrane, in da nadzor odraža sposobnost zaviranja teh namernih dejanj, da bi želeli jesti food. Lahko si zamislimo, kako nepravilno delovanje DLPFC, ki omogoča zaviranje dejanj, ki imajo za posledico negativne izide, na primer prehranjevanje, kadar nismo lačni, ker ne želimo pridobiti teže, lahko povzroči prenajedanje. Ugotovitve slikanja kažejo večje zmanjšanje aktivacije DLPFC po obroku pri debelih osebah kot pri vitkih posameznikih, ki podpirajo to hipotezo (Le et al., 2006).

Povezava med razpoložljivostjo receptorjev D2 in medialno orbitofrontalno skorjo (OFC) in sprednjo CG je skladna z njihovo vključenostjo v regulacijo apetita (Pliquett in sod., 2006). Obstaja več načinov, s katerimi lahko motena dopaminergična aktivacija OFC in CG poveča tveganje za prenajedanje. Medijski OFC sodeluje s pripisovanjem tiščanja, vključno z vrednostjo hrane (Rolls in McCabe, 2007; Grabenhorst in sod., 2007; Tremblay in Schultz, 1999) in s tem njegova aktivacija, ki je posledica stimulacije DA, ki jo povzroča hrana, lahko povzroči intenzivno motivacijo za uživanje hrane s sočasno nezmožnostjo zaviranja. Še več, ker motnje v delovanju OFC povzročajo oslabitev preusmeritve učnih združenj, ko je ojačevalec razvrednoten (Gallagher in sod., 1999) to bi lahko povzročilo nadaljevanje prehranjevanja, kadar je vrednost hrane oslabljena zaradi sitosti in bi lahko pojasnila, zakaj je škoda OFC povezana z kompulzivnim vedenjem, vključno s prenajedanjem (Butter et al., 1963, Johnson, 1971). OFC sodeluje tudi pri učenju pobud za krepitev spodbud in pogojujejo (Schoenbaum et al., 1998, Hugdahl in sod., 1995) in bi lahko zato sodelovali pri hranjenju s kondicionirano mizo (Weingarten, 1983). To je pomembno, ker pogojeni odzivi s hrano verjetno prispevajo k prenajedanju ne glede na signale lakote (Ogden in Wardle, 1990).

Spodnji CG (BA 32) je vključen v zaviralno kontrolo v situacijah, ki zahtevajo spremljanje aktivnosti in s tem njegove motene aktivnosti, skupaj z aktivnostjo DLPFC, s katero sodeluje (Gehring in vitez 2000) verjetno še poslabša sposobnost debelih posameznikov, da zavirajo nagnjenost k prenajedanju. Ventralni CG (BA 25) je vpleten v posredovanje čustvenih odzivov na vidne dražljaje (nagrajujoče in averzivno) (Elliott et al., 2000) in slikovne študije so pokazale, da se BA 25 aktivira z naravnimi nagradami in nagradami zdravil (Breiter et al., 1997, Francis et al., 1999; Berns et al., 2001). Tako je negativna povezanost med D2 receptorji in nagnjenost k prehranjevanju, kadar smo izpostavljeni negativnim čustvom, o čemer smo že poročali pri zdravih kontrolah (Volkow et al., 2003) bi lahko posredovali z modulacijo BA 25.

Povezava med presnovno aktivnostjo v predfrontalnih regijah in D2 receptorji lahko odraža projekcije na prefrontalno skorjo iz ventralnega in dorzalnega striatuma (Ray in Price, 1993), ki so regije, vpletene v krepitev in motivacijske učinke hrane (Koob in Bloom, 1988) in / ali iz ventralnega tegmentalnega območja (VTA) in substantia nigra (SN), ki sta glavni projekciji DA na striatum (Oades in Halliday, 1987). Vendar pa predfrontalna skorja pošlje projekcije tudi na striatum, da bi povezava lahko odražala predfrontalno regulacijo protitralne aktivnosti DA (Murase et al., 1993).

Pri kontrolah brez debelosti korelacije med D2 receptorjem in prefrontalnim metabolizmom niso bile pomembne. V predhodnih ugotovitvah smo pokazali pomembno povezavo med D2 receptorjem in prefrontalnim metabolizmom pri zasvojenih osebah z nizko razpoložljivostjo D2 receptorjev, vendar ne pri kontrolah (Volkow et al., 2007). Vendar primerjava korelacij med debelimi in kontrolnimi skupinami ni bila pomembna, kar kaže na to, da je malo verjetno, da je povezava med receptorji D2 in prefrontalnim metabolizmom edinstvena za debelost (ali za odvisnost po Volkow et al., 2007). Bolj verjetno je, da močnejše korelacije, ki jih opazimo pri debelih osebah, odražajo večji obseg strijskih D2 receptorskih ukrepov pri debelih (Bmax / Kd območje 2.1 – 3.7) kot pri kontrolnih osebah (Bmax / Kd območje 2.7 – 3.8).

Pri razlagi teh ugotovitev je pomembno upoštevati tudi, da [11C] rakloprid je radiotracer, katerega vezava na D2 receptorje je občutljiva na endogeni DA (Volkow et al., 1994) in tako lahko zmanjšanje razpoložljivosti D2 receptorjev pri debelih osebah odraža nizko raven receptorjev ali povečanje sproščanja DA. Predklinične študije na živalskih modelih debelosti so dokumentirale zmanjšanje koncentracije D2 receptorjev (Thanos et al., 2008), kar kaže na to, da znižanje debelih oseb odraža zmanjšanje ravni D2 receptorjev.

Korelacija med D2R in somatosenzorično skorjo

Nismo "a priori" domnevali povezave med D2 receptorji in metabolizmom v somatosenzorični skorji. V primerjavi s čelnimi ali časovnimi regijami je o vplivu DA na parietalno skorjo znano razmeroma malo. V človeških možganih je koncentracija D2 receptorjev in D2 mRNA v parietalni skorji, medtem ko je veliko nižja kot v podkortičnih regijah, enakovredna koncentraciji, ki so jo poročali v čelni skorji (Suhara in sod., 1999; Mukherjee in sod., 2002; Hurd et al., 2001). Čeprav je vloga somatosenzorične skorje pri vnosu hrane in debelosti le malo, je omejena literatura. Slikovne študije so poročale o aktivaciji somatosenzorične skorje pri osebah z normalno telesno maso z izpostavljenostjo vizualnim slikam nizkokalorične hrane (Killgore et al., 2003) in s sitostjo (Tataranni et al., 1999) in pokazali smo višji od običajne presnove v somatosenzorni skorji pri debelih osebah (Wang et al., 2002). Nedavna študija je tudi poročala, da je pri debelih osebah s pomanjkanjem leptina uporaba leptina normalizirala njihovo telesno težo in zmanjšala možgansko aktivacijo v parietalni skorji med pregledovanjem dražljajev, povezanih z živiliBaicy et al., 2007). Funkcionalno povezanost striatuma in somatosenzorične skorje je človeški možgan nedavno potrdil s študijo metaanalize na 126 funkcionalnih slikovnih študijah, ki je dokumentirala soaktivacijo somatosenzorne skorje z dorzalnim striatumom (Postuma in Dagher, 2006). Vendar iz korelacij v naši študiji ne moremo ugotoviti smeri povezave; zato ne moremo ugotoviti, ali povezava z receptorji D2 odraža DA-jevo modulacijo somatosenzorične skorje in / ali vpliv somatosenzorične skorje na razpoložljivost striatnih receptorjev D2. Dejansko obstaja veliko dokazov, da somatosenzorična skorja vpliva na aktivnost možganov DA, vključno s sproščanjem DA striata (Huttunen in sod., 2003; Rossini in sod., 1995; Chen et al., 2007). Obstajajo tudi dokazi, da DA modulira somatosenzorično skorjo v človeških možganih (Kuo in sod., 2007). Če stimulacija DA signalizira strpnost in olajša kondicijo (Zink et al., 2003, Kelley, 2004), Bo modulacija odziva somatosenzorne skorje na hrano verjetno vplivala na oblikovanje pogojene povezave med hrano in okoljskimi znaki, povezanimi s hrano, in na povečano krepitev vrednosti hrane, ki se pojavi pri debelosti (Epstein et al., 2007).

Omejitve študij

Omejitev te študije je, da nismo dobili nevropsiholoških ukrepov in zato ne moremo oceniti, ali je aktivnost v predfrontalnih regijah povezana z vedenjskimi ukrepi kognitivne kontrole pri teh debelih osebah. Čeprav so nevropsihološke študije debelosti omejene in ugotovitve mejijo medicinski zapleti debelosti (tj sladkorna bolezen in hipertenzija), obstajajo dokazi, da pri debelih osebah lahko zaviralni nadzor moti. Zlasti v primerjavi s posamezniki z normalno telesno maso debeli preiskovanci ponujajo manj ugodne izbire, kar je ugotovitev, ki je skladna z oslabljenim zaviralnim nadzorom in s predfrontalno disfunkcijo (Pignatti in sod., 2006). Poleg tega so pri debelih posameznikih zvišane stopnje hiperaktivne motnje pomanjkanja pozornosti (ADHD), ki vključujejo motnjo v impulzivnosti (Altfas, 2002). Podobno je bila impulzivnost povezana z visokim BMI v nekaterih populacijah (Fassino in sod., 2003) in pri zdravem nadzoru je bil BMI povezan tudi z uspešnostjo pri nalogah izvršilne funkcije, ki posredujejo impulzivnost (Gunstad in sod., 2007).

Medtem ko se v tem prispevku osredotočamo na vlogo prefrontalne skorje pri zaviralnem nadzoru in impulzivnosti, ugotavljamo, da je prefrontalna skorja vključena v široko paleto kognitivnih operacij, od katerih mnoge niso motene pri debelih osebah (Kuo in sod., 2006, Wolf et al., 2007). Možno je, da so funkcije predfrontalne skorje, ki prispevajo k debelosti, tiste, ki so občutljive na modulacijo DA preko strijatalnih predfrontalnih poti (Robbins, 2007; Zgaljardic in sod., 2006).

Niti neurejenost predfrontalne aktivnosti niti poslabšanje izvršilne funkcije nista značilna za debelost. Dejansko so bile nepravilnosti v predfrontalnem metabolizmu in okvare izvršilne funkcije dokumentirane pri številnih motnjah, vključno s tistimi z dopaminergično vpletenostjo, kot so odvisnost od drog, shizofrenija, Parkinsonova bolezen in ADHD (Volkow et al., 1993b; Gur in sod., 2000; Robbins, 2007; Zgaljardic in sod., 2006).

Druga omejitev je bila, da je omejena prostorska ločljivost PET [11C] metoda rakloprida nam ni omogočila merjenja razpoložljivosti receptorjev D2 v majhnih možganskih regijah, ki so pomembna pri posredovanju vedenj, povezanih s hrano, kot je hipotalamus.

Končno povezave ne pomenijo vzročne zveze in potrebne so nadaljnje študije za oceno posledic motene možganske aktivnosti DA v predfrontalni funkciji pri debelih osebah.

Povzetek

Ta študija kaže na veliko povezavo pri debelih osebah med receptorji D2 v striatumu in aktivnostjo v DLPF, medialnem OFC in CG (možganske regije, vključene v zaviralno kontrolo, atribut izločanja in čustvena reaktivnost ter njihova motnja lahko povzroči impulzivno in kompulzivno vedenje), kar kaže, da je to lahko eden od mehanizmov, s katerim lahko nizki D2 receptorji za debelost prispevajo k prenajedanju in debelosti. Poleg tega dokumentiramo tudi pomembno povezavo med D2 receptorji in metabolizmom v somatosenzoričnem korteksu, ki bi lahko moduliral okrepitvene lastnosti hrane (Epstein et al., 2007) in to zasluži nadaljnjo preiskavo.

Priznanja

Zahvaljujemo se Davidu Schlyerju, Davidu Alexoffu, Paulu Vaski, Colleen Shea, Youwen Xu, Pauline Carter, Karen Apelskog in Lindi Thomas za prispevke. To raziskavo sta podprla NIH-jev Intramural Research Program (NIAAA) in DOE (DE-AC01-76CH00016).

Reference

  • Allison DB, Mentore JL in sod. Antipsihotično povzročeno povečanje telesne mase: celovita raziskovalna sinteza. Am. J. Psihiatrija. 1999;156: 1686-1696. [PubMed]
  • Altfas J. Razširjenost motnje pozornosti / hiperaktivnosti pri odraslih pri zdravljenju debelosti. BMC Psychiatry. 2002;2: 9. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Baicy K, London ED, et al. Nadomeščanje leptina spremeni odziv možganov na prehrano pri odraslih z pomanjkanjem leptina. Proc. Natl. Acad. Sci. ZDA A. 2007;104: 18276-18279. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Berns GS, McClure SM, Pagnoni G, Montague PR. Predvidljivost modulira odziv človeških možganov na nagrado. J. Neurosci. 2001;21: 2793-2798. [PubMed]
  • Berthoud HR. Interakcije med "kognitivnimi" in "presnovnimi" možgani pri nadzoru vnosa hrane. Fiziol. Behav. 2007;91: 486-498. [PubMed]
  • Bowirrat A, Oscar-Berman M. Povezava med dopaminergičnim nevrotransmisijo, alkoholizmom in sindromom pomanjkanja nagrad. J. Med. Genet. B. Nevropsihiatr. Genet. 2005;132(1): 29-37.
  • Brass M, Haggard P. Narediti ali ne storiti: nevronski podpis samokontrole. J. Neurosci. 2007;27: 9141-9145. [PubMed]
  • Breiter HC, Gollub RL et al. Akutni učinki kokaina na človeške možganske aktivnosti in čustva. Neuron. 1997;19: 591-611. [PubMed]
  • Maslo CM, Mishkin M. Kondicioniranje in izumrtje hrane odziv na odziv po selektivnih ablacijah čelne skorje pri rezijanskih opicah. Exp. Neurol. 1963;7: 65-67. [PubMed]
  • Chen YI, Ren J in sod. Inhibicija stimuliranega sproščanja dopamina in hemodinamičnega odziva v možganih z električno stimulacijo prednjih nož podgane. Nevrosci. Lett. 2007 [Epub pred tiskanjem]
  • Dalley JW, Cardinal RN in sod. Prefrontalne izvršilne in kognitivne funkcije pri glodalcih: nevronske in nevrokemične podlage. Neurosci. Biobehav. Rev. 2004;28: 771-784. [PubMed]
  • Dalley JW, Fryer TD, et al. Nucleus accumbens D2 / 3 receptorji napovedujejo lastnosti impulzivnosti in okrepitve kokaina. Znanost. 2007;315: 1267-1270. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Elliott R, Rubinsztein JS, Sahakian BJ, Dolan RJ. Selektivna pozornost na čustvene dražljaje pri verbalni nalogi go / no-go: raziskava fMRI. Nevroport. 2000;11: 1739-1744. [PubMed]
  • Epstein LH, Temple JL. Okrepitev hrane, genotip receptorja dopamina D2 in vnos energije pri debelih in neobolelih ljudeh. Behav. Nevrosc. 2007;121: 877-886.
  • Fang YJ, Thomas GN in sod. Analiza vpliva prizadetega rodovnika, povezave med polimorfizmom gena receptorja dopamina D2 ter debelostjo in hipertenzijo. Int. J. Cardiol. 2005;102: 111-116. [PubMed]
  • Fassino S, Leombruni P et al. Razpoloženje, odnos do prehranjevanja in jeza pri debelih ženskah z motnjo prehranjevanja in brez nje. J. Psihosom. Res. 2003;54: 559-566. [PubMed]
  • Francis S, Rolls ET in sod. Predstavitev prijetnega dotika v možganih in njegova povezanost z okusi in vonji. Nevroport. 1999;10: 453-459. [PubMed]
  • Friston KJ, Holmes AP in sod. Statistični parametrični zemljevidi pri funkcionalnem slikanju: splošen linearni pristop. Hum. Brain Mapp. 1995;2: 189-210.
  • Gallagher M, McMahan RW et al. J. Neurosci. 1999;19: 6610-6614. [PubMed]
  • Gehring WJ, Knight RT. Prefrontalne interakcije v spremljanju delovanja. Naravoslovna nevroznanost. 2000;3: 516-520.
  • Goldstein R, Volkow ND. Zasvojenost z drogami in njena osnovna nevrobiološka podlaga: dokazi, ki kažejo na nevrografijo, za vpletenost čelne skorje. Am. J. Psihiatrija. 2002;159: 1642-1652. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Grabenhorst F, Rolls ET in sod. Kako kognicija modulira afektivne odzive na okus in aromo: od zgoraj navzdol vpliva na orbitofrontalne in pregenualne cingulate. Cereb. Cortex. 2007 dec 1; [Epub pred tiskanjem]
  • Gunstad J, Paul RH in sod. Povišan indeks telesne mase je povezan z izvršeno disfunkcijo pri sicer zdravih odraslih. Compr. Psihiatrija. 2007;48: 57-61. [PubMed]
  • Gur RE, Cowell PE, Latshaw A, Turetsky BI, Grossman RI, Arnold SE, Bilker WB, Gur RC. Zmanjšan obseg hrbtne in orbitalne prefrontalne sive snovi pri shizofreniji. Arch. Psihiatrija. 2000;57: 761-768. [PubMed]
  • Hamdi A, Porter J in sod. Zmanjšani striatalni D2 receptorji za dopamin pri debelih podganah Zucker: spremembe med staranjem. Možgani Res. 1992;589: 338-340. [PubMed]
  • Huang XF, Zavitsanou K in sod. Gostota vezave na prenosnik dopamina in receptorje D2 pri miših, nagnjenih ali odpornih na kronično debelost, ki jo povzroča prehrana z veliko maščob. Behav. Brain Res. 2006;175: 415-419. [PubMed]
  • Hugdahl K, Berardi A in sod. Možganski mehanizmi v človekovem klasičnem kondicioniranju: študija pretoka PET. NeuroReport. 1995;6: 1723-1728. [PubMed]
  • Hurd YL, Suzuki M in sod. D1 in D2 dopaminski receptor mRNA se izražata v celotnih odsekih človeških možganov. J. Chem. Neuroanat. 2001;22: 127-137. [PubMed]
  • Huttunen J, Kahkonen S et al. Učinki akutne D2-dopaminergične blokade na somatosenzorične kortikalne odzive pri zdravih ljudeh: dokazi iz sproženih magnetnih polj. Nevroport. 2003;14: 1609-1612. [PubMed]
  • Johnson TN. Topografske projekcije v globus pallidusu in substantia nigra selektivno postavljenih lezij v predkomissuralnem jedru kaudata in putamen v opici. Exp Nevrologija. 1971;33: 584-596.
  • Jönsson EG, Nöthen MM in sod. Polimorfizmi v genu receptorja za dopaminski D2 in njihova razmerja do gostote receptorjev strijatalnih zdravih prostovoljcev. Mol. Psihiatrija. 1999;4: 290-296. [PubMed]
  • Kelley AE. Spomin in odvisnost: deljena nevronska vezja in molekularni mehanizmi. Neuron. 2004;44: 161-179. [PubMed]
  • Killgore WD, Young AD, et al. Kortikalna in limbična aktivacija med gledanjem visokokalorične hrane. Neuroimage. 2003;19: 1381-1394. [PubMed]
  • Klein TA, Neumann J in sod. Gensko določene razlike pri učenju napak. Znanost. 2007;318: 1642-1645. [PubMed]
  • Koob GF, Bloom FE. Celični in molekularni mehanizmi odvisnosti od drog. Znanost. 1988;242: 715-723. [PubMed]
  • Kuo HK, Jones RN, Milberg WP, Tennstedt S, Talbot L, Morris JN, Lipsitz LA. Kognitivne funkcije pri odraslih z normalno telesno težo, prekomerno telesno težo in debelih: analiza naprednega kognitivnega treninga za samostojno in vitalno starostno skupino. J. Am. Geriatr. Soc. 2006;54: 97-103. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Kuo MF, Paulus W in sod. Povečanje fokalno povzročene možganske plastičnosti z dopaminom. Cereb. Cortex. 2007 [Epub pred tiskanjem]
  • Le DS, Pankujuulli N in sod. Manjša aktivacija levega dorsolateralnega prefrontalnega korteksa kot odgovor na obrok: značilnost debelosti. Am. J. Clin. Nutr. 2006;84: 725-731. [PubMed]
  • Le Doux JE. Priročnik za fiziologijo. V: Plum F, Mountcastle VB, uredniki. Am. Fiziol. Soc. Washington, DC: 1987. strani 419 – 459.
  • Libet B, Gleason CA in sod. Čas zavestne namere za ukrepanje v zvezi z začetkom možganske aktivnosti (pripravljenost-potencial). Nezavestna iniciacija svobodno prostovoljnega dejanja. Brain. 1983;106: 623-642. [PubMed]
  • Logan J, Volkow ND in sod. Učinki pretoka krvi na vezavo [11C] rakloprida v možganih: simulacije modela in kinetična analiza podatkov PET. J. Cereb. Metab krvnega pretoka. 1994;14: 995-1010. [PubMed]
  • Logan J, Fowler JS in sod. Grafična analiza reverzibilne vezave iz meritev časovne aktivnosti. J. Cereb. Metab krvnega pretoka. 1990;10: 740-747. [PubMed]
  • Mesulam MM. Načela vedenjske nevrologije. Davis; Filadelfija: 1985.
  • Mirabella G. Endogena inhibicija in živčna osnova "svobodne volje" J. Neurosci. 2007;27: 13919-13920. [PubMed]
  • Mukherjee J, Christian BT et al. Slikovno slikanje 18F-fallyprida pri običajnih prostovoljcih: analiza krvi, distribucija, študije za ponovno testiranje in predhodna ocena občutljivosti na učinke staranja na receptorje D-2 / D-3 za dopamin. Synapse. 2002;46: 170-188. [PubMed]
  • Murase S, Grenhoff J, Chouvet G, Gonon FG, Svensson TH. Prefrontalna skorja uravnava streljanje porušitve in sproščanje oddajnika v podganah mezolimbičnih dopaminskih nevronov, preučenih in vivo. Nevrosci. Lett. 1993;157: 53-56. [PubMed]
  • Oades RD, Halliday GM. Ventralni tegmentalni (A10) sistem: nevrobiologija 1 Anatomija in povezanost. Brain Res. 1987;434: 117-165. [PubMed]
  • Ogden J, Wardle J. Kognitivna zadržanost in občutljivost za potešitev lakote in sitosti. Fiziol. Behav. 1990;47: 477-481. [PubMed]
  • Pankujuulli N, Del Parigi A, Chen K in sod. Motnje v možganih pri človeški debelosti: morfometrična študija na osnovi vokselov. Neuroimage. 2006;31: 1419-1425. [PubMed]
  • Pignatti R, Bertella L in sod. Odločanje o debelosti: raziskava z uporabo naloge na srečo. Jejte. Teža neskladja 2006;11: 126-132. [PubMed]
  • Pliquett RU, Führer D, et al. Učinki inzulina na centralni živčni sistem - osredotočajo se na uravnavanje apetita. Horm. Metab. Res. 2006;38: 442-446. [PubMed]
  • Pohjalainen T, Rinne JO in sod. Alel A1 človeškega gena za dopaminski receptor D2 napoveduje nizko razpoložljivost D2 receptorjev pri zdravih prostovoljcih. Mol. Psihiatrija. 1998;3(3): 256-260. [PubMed]
  • Postuma RB, Dagher A. Bazalna ganglijska funkcionalna povezanost, ki temelji na metaanalizi pozitronske emisijske tomografije 126 in publikacij s slikanjem funkcionalne magnetne resonance. Cereb. Cortex. 2006;16: 1508-1521. [PubMed]
  • Ray JP, cena JL. Organizacija projekcij od mediodorsalnega jedra talamusa do orbitalne in medialne prefrontalne skorje pri makakovih opicah. Comp. Nevrol. 1993;337: 1-31.
  • Ritchie T, plemeniti EP. Povezava sedmih polimorfizmov gena za dopaminski receptor D2 z lastnostmi vezave možganskih receptorjev. Nevrohem. Res. 2003;28: 73-82. [PubMed]
  • Robbins TW. Prestavljanje in zaustavitev: fronto-striatal substrates, nevrokemična modulacija in klinične posledice. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci. 2007;362: 917-932. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Rolls ET, McCabe C. Okrepljeno afektivno predstavljanje čokolade čokolade v craverjih in ne-cravers. EUR. J. Neurosci. 2007;26: 1067-1076. [PubMed]
  • Rossini RM, Bassetti MA, et al. Srednji živčni somatosenzorični evocirani potenciali. Apomorfin-inducirano prehodno okrepitev čelnih komponent pri Parkinsonovi bolezni in pri parkinsonizmu. Elektroencefalogr. Clin. Nevrofiziol. 1995;96: 236-247. [PubMed]
  • Schoenbaum G, Chiba AA in sod. Orbitofrontalna skorja in bazolateralna amigdala kodirata pričakovane rezultate med učenjem. Nat. Neurosci. 1998;1: 155-159. [PubMed]
  • Sturm R. Vplivi debelosti, kajenja in pitja na zdravstvene težave in stroške. Zdravje Aff. (Millwood) 2002;21: 245-253. [PubMed]
  • Suhara T, Sudo Y in sod. Int. J. Neuropsihofarmakol. 1999;2: 73-82. [PubMed]
  • Tataranni PA, DelParigi A. Funkcionalno negiranje slik: nova generacija študij človeških možganov v raziskavah debelosti. Obes. Rev. 2003;4: 229-238. [PubMed]
  • Tataranni PA, Gautier JF in sod. Nevroanatomski korelati lakote in sitosti pri ljudeh z uporabo pozitronsko-emisijske tomografije. Proc. Natl. Acad. Sci. ZDA A. 1999;96: 4569-4574. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Thanos PK, Michaelides M in sod. Omejitev hrane izrazito poveča dopaminski receptor D2 (D2R) v modelu debelosti pri podganah, ocenjenem s slikanjem in vivo muPET ([11C] rakloprid) in in vitro ([3H] spiperon) avtoradiografijo. Synapse. 2008;62: 50-61. [PubMed]
  • Tremblay L, Schultz W. Relativna prednost pri nagrajevanju v orbitofrontalni skorji primata. Narava. 1999;398: 704-708. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ in sod. Pri detoksificiranih alkoholikih se močno zmanjšuje sproščanje dopamina v striatumu: možno orbitofrontalno sodelovanje. J. Neurosci. 2007;27: 12700-12706. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ in sod. Visoka raven D2 receptorjev dopamina pri prizadetih članih družin alkoholikov: možni zaščitni dejavniki. Arch. Psihiatrija. 2006;63: 999-1008. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ in sod. Možganski dopamin je povezan z vedenjem prehranjevanja pri ljudeh. Int. J. Eat. Neskladje. 2003;33: 136-142. [PubMed]
  • Volkow ND, Chang L in sod. Nizka raven D2 receptorjev za možgane pri zlorabah metamfetamina: povezava s presnovo v orbitofrontalni skorji. Am. J. Psihiatrija. 2001;158: 2015-2021. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ in sod. Slikovna endogena konkurenca dopamina z [11C] raklopridom v človeških možganih. Synapse. 1994;16: 255-262. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS in sod. Ponovljivost večkratnih ukrepov vezave rakloprida 11C v človeških možganih. J. Nucl. Med. 1993a;34: 609-613. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS in sod. Zmanjšana razpoložljivost receptorjev D2 za dopamin je povezana z zmanjšano frontalno presnovo pri uživalcih kokaina. Synapse. 1993b;14: 169-177. [PubMed]
  • Wang GJ, Volkow ND in sod. Povečana aktivnost počitka ustnega somatosenzoričnega korteksa pri debelih osebah. Nevroport. 2002;13: 1151-1155. [PubMed]
  • Wang GJ, Volkow ND in sod. Dokazi patologije možganske dopamina pri debelosti. Lancet. 2001;357: 354-357. [PubMed]
  • Wang GJ, Volkow ND in sod. Funkcionalni pomen razširitve prekata in atrofije kortiksa pri normalkah in alkoholikih, ocenjenih s PET, MRI in nevropsihološkim testiranjem. Radiologija. 1992;186: 59-65. [PubMed]
  • Wardle J. Prehranjevalno vedenje in debelost. Debelost pregledov. 2007;8: 73-75. [PubMed]
  • Wolf PA, Beiser A, Elias MF, Au R, Vasan RS, Seshadri S. Razmerje debelosti in kognitivne funkcije: pomen osrednje debelosti in sinergijski vpliv sočasne hipertenzije. Srčna študija Framingham. Curr Alzheimer Res. 2007;4: 111-116. [PubMed]
  • Weingarten HP. Pogojene naloge zahtevajo hranjenje pri podiranih podganah: vloga pri učenju pri obroku. Znanost. 1983;220: 431-433. [PubMed]
  • Zgaljardic DJ, Borod JC, Foldi NS, Mattis PJ, Gordon MF, Feigin A, Eidelberg D. Pregled izvršilne disfunkcije, povezane s frontostriatalnim vezjem pri Parkinsonovi bolezni. J. Clin. Exp Nevropsihol. 2006;28: 1127-1144. [PubMed]
  • Cink CF, Pagnoni G in sod. Človeški strijski odziv na vidne dražljaje. J. Neurosci. 2003;23: 8092-8097. [PubMed]