Nalokson oslabi hranjenje saharoze pri podganah (2007)

. Avtorski rokopis; na voljo v PMC 2010 junij 5.

Objavljeno v končni obliki:

PMCID: PMC2881196

NIHMSID: NIHMS205439

Minimalizem

Utemeljitev

Hrepenenje, ki ga povzroča izliv, pred ponovitvijo drog in prispeva k motnjam hranjenja. Dokazano je, da so antagonisti opiata učinkoviti pri zmanjšanju hrepenenja po drogah in hrani. Hrepenenje, kot je opredeljeno kot odziv na spodbudo, ki je bila prej povezana z nagrado, narašča ali inkubira zaradi prisilne abstinence v živalskem modelu ponovitve.

Cilji

Namen tega prispevka je določiti protravlinične učinke antagonista opiata, naloksona, na inkubacijo saharoze.

Metode

106 moški podgan Long-Evans ročica pritisne za 10% raztopino saharoze 2 h / dan 10 dni. Podatke 1 ali 30 na prisilno abstinenco so podgane odzvale v izumrtju za 6 h in nato injicirale (ip) bodisi s fiziološko raztopino bodisi naloksonom (0.001, 0.01, 0.1, 1 ali 10 mg / kg). Podgane so se nato odzvale na 1 h za predstavitev tona + svetlobnega odtenka, ki je bil predhodno predstavljen z vsakim dajanjem saharoze med treningom s samo-administracijo.

Rezultati

Podgane so se na dan 30 proti dnevu 1 (inkubacija hrepenenja) odzvale bolj na izumrtje in po fiziološki raztopini. Razen v primeru zmanjšanja odziva po odmerku 10 mg / kg na dan 1 je bil nalokson v glavnem učinkovit na dan 30. Na dan 30 se je nalokson občutno zmanjšal pri vseh odmerkih, razen za 0.1 mg / kg.

Sklepi

Časovno odvisno povečanje občutljivosti na opiatni antagonist je skladno s časovno odvisnimi spremembami opiatskega sistema po prisilni abstinenci od saharoze. Te spremembe lahko deloma temeljijo na inkubiranju aharoze. Poleg tega bi lahko te ugotovitve podprli uporabo naloksona kot protizdravniškega zdravila pri dolgotrajni abstinenci.

ključne besede: Zasvojenost, prehranjevanje, naltrekson, debelost, opiati, okrepitev, relaps

Predstavitev

Prevladujejo zasvojenost z drogami in zasvojenost z vedenjem hrano (; ; ). Debelost je v mnogih primerih posledica prenajedanja posebej izrazita kriza javnega zdravja, saj se je stopnja v ZDA v zadnjih 20 letih podvojila (CDC). Za lajšanje takšnih težav, povezanih z odvisnostjo, je zato ključnega pomena razumevanje procesov, ki prispevajo k čezmernemu vnosu drog in hrane.

Nagrade za hrano in droge posredujejo podobni nevronski sklopi (). Medtem ko se dolgoročne posledice zlorabe drog verjetno razlikujejo od neprilagojenih prehranskih navad v smislu ultrastrukturnih možganskih sprememb (), nevronske prilagoditve, ki posredujejo pri učenju nagrad različnih razredov (npr. hrana proti drogam), so verjetno podobne (). Takšne prilagoditve in vedenjske spremembe (učenje), ki jim ustrezajo, se pogosto preučujejo na živalskih modelih vedenja odvisnosti ().

Cue-induced recidiv pri iskanju nagrad je en model, ki je omogočil vpogled v nevrobiologijo iskanja drog () in nazadnje vpogled v iskanje hrane (, ; ). V tem živalskem modelu se podgane odzovejo na predstavitev spodbude (ton + svetloba), ki je bila prej povezana s samo dajanjem nagrade. Obseg odziva je merilo za iskanje nagrade in služi kot merilo hrepenenja. Z uporabo tega modela smo z drugimi ugotovili in zaznamovali povečanje odziva na odzive na zdravila in hrano med abstinenco od samouprave (; za preglede). Poleg ugotovitve, da je "inkubacija" hrepenenja po saharozi odporna na manipulacije, katerih namen je zmanjšati (npr. Nasičenost s saharozo; ) smo ugotovili, da so podgane manj občutljive na učinek kokaina, ki potencira odziv, na mesec 1 prisilne abstinence v primerjavi z dnevom 1 (). Ta ugotovitev kaže na časovno odvisne spremembe občutljivosti sistemov nagrajevanja možganov in pripeljala nas je do premisleka, kako lahko na takšne oddajne sisteme vpliva inkubacija saharoze.

Opiati so en kandidatni sistem. Ugotovljeno je, da antagonisti opiata (običajno naloksona ali naltreksona) zmanjšujejo hrepenenje po hrani in vnos hrane, ki jih prinesejo živila in / ali debeli ljudje (; ). Zmanjšajo tudi hrepenenje po cigaretah in alkoholu (; ). V študijah na podganah se naltrekson zmanjša kot odziv na kokain (), alkohol po izpostavljenosti alkoholu () in se odzovejo v prisotnosti diskriminatornega spodbude zaradi alkohola (). Poleg tega so na podganah, ki jih trenirajo kokain, ugotovil, da je imel heroin večje učinke pozneje v abstinenci v primerjavi zgodaj na ponovno vzpostavljanje vedenja, ki išče kokain - navzkrižna občutljivost, ki nakazuje, da sta DA ali opiatni sistem (ali oboje) spremenjena zaradi inkubacije hrepenenja. Sproščanje DA v jedru jedra (NAcc) se poveča / zmanjša z mikroinjekcijo opiata agonista / antagonista v ventralno tegmentalno območje (VTA; ; ) in endogeni opiati posredujejo vnos hrane pri podganah () vključno z motivacijo za uživanje hrane (). Zato smo, kot smo opazili vpliv prisilne abstinence na občutljivost DA, povezano z odzivom na izločeno s saharozo, (), smo domnevali, da bomo videli tudi časovno odvisen učinek manipulacije, s katero bi vplivali na opiativni sistem na odzivanje na izločitev s saharozo.

V tej študiji smo ocenili učinke naloksona antagonista opiata na inkubacijo aharoze. Ker učinki opijatnega antagonizma na pogojeno nagrado, kaj šele na inkubiranje hrepenenja po nagradi, še niso bili natančno označeni, smo za našo raziskavo izbrali širok razpon odmerkov. Prejšnji raziskovalci (; ; ; ; ; ; ; ) so opisali vedenjsko pomembne učinke naloksona in podobnega naltreksona v ultralahkem (do 1 pg / kg), zelo nizkem (30 ng / kg) in zmernem (1 – 5 mg / kg) do relativno visokem območju odmerka (navzgor do 20 mg / kg). Izbrali smo odmerke v submoderatu do visokega območja, saj se odmerki v zelo nizkem / prenizkem območju lahko antagonizirajo z neklasičnimi mehanizmi (ki ne blokirajo receptorjev) ().

Materiali in metode

živali

Preiskovanci so bili podgane 106 samice Long-Evans (350 – 450 g), vzrejene v vivariju oddelka za psihologijo univerze Western Washington. Podgane so tehtale vsak ponedeljek, sredo in petek v času trajanja poskusa. Podgane so bile vzdrževane na peletih Mazuri Rodent, voda pa je bila zagotovljena ad libitum, razen kot je navedeno v splošnih postopkih. Peleti in voda so bili na voljo tudi ad libitum v prostorih za samoupravljanje, razen kot je navedeno v splošnih postopkih. Vse podgane so ostale v samem vivariju, razen med vsakodnevnimi treningi ali testiranji, ko so jih pripeljali v prostore za samoupravljanje. Podgane so bile vzdrževane v obratnem ciklu 12: 12 h svetlo-temni cikel z izklopljenimi lučmi pri 7 AM Vsi postopki, izvedeni na podganah, so sledili smernicam NIH za oskrbo živali in jih je odobril Odbor za nego in uporabo živali Univerze Western Washington.

Aparati

Komore za samoupravljanje, ki jih nadzira sistem Med Associates (Georgia, VT), so imele dve ročici, vendar je samo en vzvod (aktivni izvlečni vzvod) aktiviral infuzijsko črpalko. Zabeležene so bile tudi stiskalnice na drugi ročici (neaktivni, stacionarni vzvod). Raztopino saharoze 10% smo dali v posodo za kapljanje tekočine za oralno uživanje (Med Associates). V komorah so bili štirje infrardeči oddajniki in detektorji (Med Associates), poravnani v vzorcu tik-tac-toe (sprednji tramovi vsakega 10.5 cm od stene; stranski žarki vsakega 6 cm od stene) čez komoro za samoupravljanje, vsak 4.5 cm zgoraj palica iz nerjavečega jekla. Oddajniki / detektorji so bili pritrjeni na pleksi steklo vrat ali zadnje stene ali na vstavke iz pleksi stekla v stranskih stenah. Grede so bile nastavljene tako, da so štele število popolnih prelomov. Sistem lokomotorne aktivnosti je bil integriran v sistem zbiranja podatkov Med Associates.

Splošni postopki

Podganam so v domačih kletkah odvzeli vodo 17 ur pred prvim treningom. Voda najprej ni bila na voljo v komorah za samoupravljanje, ampak je bila vrnjena v komore za samoupravljanje, ko so se podgane naučile zanesljivo odzivati ​​na saharozo (> 20 dajanj saharoze na dan) ali po 3-dnevnem usposabljanju za samopomoče pri podganah, so se počasi učili pritiskati na saharozo. Voda je bila vrnjena v domače kletke po 48 urah pomanjkanja. Poskus je vključeval tri faze: trening, abstinenco in testiranje. Kot je opisano v uvodu, je odziv v fazi testiranja (pogoji ponovne vzpostavitve) vzet kot indeks hrepenenja. Stiskalnice z vzvodi med preskusi niso bile nikoli okrepljene s saharozo. Trening in testiranje se je začelo ob 8

Faza usposabljanja

Podgane so izučile za samoplačniko saharoze (0.2 ml), ki je bila dostavljena v posodo za kapljanje tekočine. Izobraževanje je potekalo na 10 dnevnih sejah 2-h v skladu z neprekinjenim razporedom ojačitve (vsaka stiskalnica je bila okrepljena) s časovno omejitvijo 40-ov po vsaki zasluženi nagradi. Pritisk vzvodov se šteje med časovnimi omejitvami, vendar brez posledic. Vsako zasedanje se je začelo z vstavitvijo aktivne ročice in osvetlitvijo rdeče hišne luči, ki je ostala ves čas seje. Vsak odmerek je spremljal ton 5-a (2,900 Hz, 20 dB nad ozadjem) + luč (bela svetloba 7.5 W nad aktivno ročico). Na koncu vsake seje se je hišna lučka ugasnila in aktivna ročica se je umaknila. Število zasluženih nagrad ni bilo omejitev.

Faza prisilne abstinence

Na koncu vadbene faze podgane (n= 8 – 11 podgane / skupina) so bile naključno dodeljene enemu od obdobij prisilne abstinence (1 ali 30 dni). Vadbe za treniranje (vnos saharoze, aktivno in neaktivno odzivanje vzvodov) so bile primerjane med skupinami, da se zagotovi, da se skupine med treningom niso bistveno razlikovale med seboj. Podgane so živele v vivariju v času prisilne abstinence. Fiziološko raztopino so dajali popoldne pred dnevi 2 pred testiranjem, da bi živali prilagodili injekcijam.

Faza preskušanja: odstranjevanje se odziva

Na dan preskusa so bile vse podgane deležne seje iztrebljanja 6, 1-h, ki so bile ločene z 5 min, dokler niso dosegle merila za izumrtje manj kot odzivov 15 / 1 h na prej aktivni ročici. Med temi sejami ni bila prisotna diskretna iztočnica in ton + svetloba. Vsaka seja 1-h se je začela z uvedbo aktivne ročice in osvetlitvijo hišne svetlobe. Na koncu vsake seje se je hišna lučka ugasnila in aktivna ročica se je umaknila. Dve podgane so dobile dodatno sejo iztrebljanja 1-h, da so dosegle merilo 15-odzivi / 1 h.

Faza testiranja: Odziv na iztočnico

Ta seja se je začela 5 min po zadnji seji izumrtja 1-h. Intraperitonealno injiciranje fiziološke raztopine ali naloksona (0.001, 0.01, 0.1, 1 ali 10 mg / kg) se je zgodilo tik pred to sejo. Preizkus aukcije za saharozo, ki je posledica indukcije, je bil sestavljen iz seje 1-h, kjer so odzivi na prej aktivni ročici vodili k predstavitvi tona + svetlobne iztočnice na neprekinjenem načrtu ojačitve s časovno omejitvijo 40-s.

Faza preskušanja: Lokomotorna aktivnost

Lokomotorna aktivnost je bila zbrana v celotni fazi testiranja.

Analiza podatkov

Faza usposabljanja

Dnevne predstavitve saharoze (infuzije), aktivni odzivi vzvoda in neaktivni odzivi vzvoda so bili analizirani z ločenimi ponovljenimi ukrepi ANOVA (RM ANOVA) z uporabo Časa (dnevi treningov 1 – 10) in dodatnih dejavnikov dneva med skupinami (1 ali 30) in odmerjanje (fiziološka raztopina, 0.001, 0.01, 0.1, 1 ali 10 mg / kg naloksona) za preverjanje, ali so podgane testirale v različnih časovnih točkah in z različnimi odmerki naloksona enakovredno.

Faza testiranja

Podatki iz sej iztrebljanja (odziv na iztrebljanje) in preskusov za iskanje izločanja saharoze (Odziv na iztočnico) so bili analizirani ločeno za skupne nekrepljene odzive na prej aktivni ročici in odzive na neaktivni ročici. Ti podatki so bili analizirani z uporabo ANOVA s faktorji dneva (1 ali 30) in odmerkom (fiziološka raztopina, 0.001, 0.01, 0.1, 1 ali 10 mg / kg naloksona). Poznejša RM ANOVA je bila izvedena na aktivni ročici, ki se je odzvala na ekstinkcijo, da se potrdi, da se skupine, ki jih je treba testirati s fiziološko raztopino ali naloksonom, pred manipulacijo z zdravili niso razlikovale. V tej ANOVI je bil čas iztrebljanja 6, 1 h. Skupaj štetje lokomotorjev, ki so se odzvale in odzvale na seje izvlečkov, so bile prav tako analizirane z ločenimi ANOVA s pomočjo dejavnikov Day in Dose. Seznanjeni vzorci t izvedli smo teste med aktivnim vzvodom, ki se je odzval v šesti uri izumrtja, in odzivanjem na izbirno sejo za skupine, obdelane s fiziološko raztopino, da bi preverili, ali je postopek ponovne vstavitve povzročil močan odzivnik, ki se je odzval na obe časovni točki prisilne abstinence. Neodvisni vzorci t preizkus je bil izveden z aktivnim vzvodom, ki se je odzval v seji Odziv na izbirno vrsto med skupino 1, ki je bila tretirana s fiziološko raztopino, in skupino 30, ki je bila tretirana s fiziološko raztopino, da bi preverili inkubacijo strjevanja saharoze.

Vse statistične primerjave so bile narejene z uporabo različice SPSS 12.0. Post-hoc primerjave po ANOVA so bile opravljene s testom LSD. Podatki skupine so v besedilu in slikah predstavljeni kot srednja vrednost ± SEM.

Rezultati

Faza usposabljanja

Pet podgan, ki niso dokazale doslednega vedenja pri sami administraciji (povprečne infuzije med treningom so bile večje od standardnih odstopanj 2 pod povprečjem), so bile odstranjene iz študije. Od tistih, ki so pridobili samoupravljanje (N= 106), se je število oddaj saharoze povečalo v desetih dnevnih treningih [učinek Time, F (9, 846) = 22.9, p<0.001]. Poleg tega se je odziv na aktivni vzvod v času treninga povečal [učinek časa, F (9, 846) = 8.4, p<0.001], medtem ko se je odziv na neaktivni vzvod zmanjšal [učinek časa, F (9, 846) = 56.8, p<0.001], kar kaže na močno razlikovanje med vzvodi. Podgane so zadnji dan treninga v povprečju pritisnile 167 ± 11.4-krat na aktivni vzvod in 3.4 ± 0.5-krat na neaktivni vzvod. Pri nobenem od ukrepov ni bilo pomembnih glavnih učinkov ali medsebojnih vplivov dneva ali odmerka, kar bi kazalo, da so bile vse skupine enakovredne pred dejanskimi manipulacijami z dnevom in odmerkom za testiranje.

Faza preskušanja: odstranjevanje se odziva

Podgane, testirane na izumrtje na dan 30 prisilne abstinence, so se odzvale bolj na aktivni vzvod kot podgane, testirane na dan 1 [učinek dneva, F (1, 94) = 47.1, p<0.001], ki dokazuje inkubacijo hrepenenja po saharozi. Aktivni vzvod, ki se je odzval 1. dan, je v povprečju dosegel 63.3 ± 5.2 odziva v 6 urah v primerjavi s 135 ± 8.9 odziva v 6 urah 30. dne. Kot je navedeno v Materialih in metodah, je poznejši RM ANOVA vzvoda, ki se je odzval v 6 urah izumrtja ( 6, 1-urne seje) so potrdile časovno odvisno povečanje splošnega odziva z glavnim učinkom dneva, F (1, 94) = 47.1, p<0.001 in pomembna interakcija po dnevih, F (5, 470) = 10.1, p<0.001. Ta interakcija skupaj s pomembnim glavnim učinkom časa, F (5, 470) = 157.6, p<0.001 je potrdilo znatno zmanjšanje odziva v 6 urah odziva na izumrtje. Ni bilo pomembnih učinkov odmerka niti kakršnih koli pomembnih interakcij, razen interakcije dan po čas, kar kaže, da so bile skupine na 1. ali 30. dan, ki so jim nato injicirali fiziološko raztopino ali nalokson, statistično podobne pred manipulacijo z zdravili. Oba dneva je bil časovni potek 6-urnega izumiranja dramatično upadanje stopnje odzivanja z odzivom v 1. uri (36.6 ± 3.5 proti 64.6 ± 4.9 odziva, 1. dan proti 30. dnevu), ki je bil veliko večji kot v 6. uri ( 3.0 ± 0.4 proti 7.8 ± 1.1 odziva, 1. dan proti 30. dnevu).

Neaktivni odzivni vzvodi so bili tudi na dan 30 nekoliko višji s povprečjem odzivov 7.4 ± 1.8 v primerjavi z 20.2 ± 1.7 v h, v dnevih 6 in 1 oz. F (1, 94) = 26.6, p<0.001. Med testiranjem odziva na izumrtje je bilo tudi več prekinitev foto žarka 30. dne v primerjavi z 1. dnevom s povprečno 3,154.4 ± 113.1 v primerjavi s 3,932.8 ± 111.4 odmorov foto žarka v 6 urah, 1. in 30. dan, F (1, 94) = 24.1, p<0.001. Ni bilo pomembnih učinkov DOSE in ni bilo pomembnih interakcij niti pri neaktivnem odzivu vzvoda niti pri gibalnem vedenju (p vrednosti, ki segajo od 0.2 do 0.8), kar nadalje kaže, da se skupine zdravljenja pred injekcijo fiziološke raztopine ali naloksona niso razlikovale.

Faza testiranja: Odziv na iztočnico

Pri skupinah, ki so bile zdravljene s fiziološko raztopino, je bil odziv na aktivno ročico večji pri seji Odziv na iztočnico v primerjavi s šesto uro izumrtja oba dneva 1 in 30 prisilne abstinence. The t vrednosti so bile t (10) = - 2.6, p<0.05 za dan 1 in t (6) = −5.8, p<0.001 za 30. dan (podatki niso prikazani). Zato so se podgane v slani obliki zanesljivo odzivale na iztočnico, povezano s saharozo. ANOVA aktivnega vzvoda, ki se je odzval med odzivanjem na seje, je pokazala pomemben učinek dneva, F (1, 94) = 86.1, p<0.001, odmerek, F (5, 94) = 4.6, p<0.01 in interakcija na dan po odmerku, F (5, 94) = 3.8, p<0.01. To skupaj z ugotovitvijo pomembne razlike med odzivom na fiziološko raztopino 1. dan in odzivom na fiziološko raztopino 30. dne, t (16) = - 6.1, p<0.001 in pregled podatkov (Slika 1) je navedel inkubacijo hrepenenja za iztočnico, ki je v paru s saharozo. Kot je navedeno v materialih in metodah, je ta singel t preizkus je bil opravljen kot manipulacijski pregled, s katerim smo potrdili, da je pri podganah, ki so bile zdravljene s soljo, opazili inkubacijo hrepenenja. Nato je bilo treba odstraniti učinke inkubacije, da bi preverili učinke naloksona ob vsaki časovni točki. To smo storili z dvema metodama. Najprej smo preprosto preučili podatke o dnevih 1 in 30 neodvisno. ANOVA aktivne ročice na dan 1 ni pokazala glavnega učinka naloksona, F (5, 46) = 1.6, p= 0.2. Vendar pa je primerjava med fiziološko raztopino in 10 mg / kg pokazala, da se je naloksonsko slabljenje odzivalo (p= 0.06). ANOVA aktivne ročice, ki se je odzvala na dan 30, je pokazala pomemben glavni učinek naloksona, F (5, 48) = 4.7, p<0.01. Pomembne post hoc razlike so označene na Slika 1. Drugič, da bi poskušali izrecno primerjati učinkovitost naloksona na dan 1 v primerjavi z dnevom 30, smo odstranili učinke inkubacije tako, da smo podatke pretvorili v odstotek odziva povprečne fiziološke raztopine (dan 1 se je odzval kot odstotek dnevne raztopine 1 in dan 30 kot odstotek dnevne fiziološke raztopine 30). Nato smo s temi transformiranimi podatki izvedli ANOVA z uporabo faktorjev dneva (1 ali 30) in odmerka (0.001, 0.01, 0.1, 1 ali 10 mg / kg naloksona). ANOVA je razkrila pomemben učinek dneva, F (1, 78) = 4.7, p<0.05, odmerek, F (4, 78) = 2.6, p<0.05 in skoraj pomembno interakcijo po dnevu z odmerkom, F (4, 78) = 2.4, p= 0.05. Ker je šlo za zasnovo med subjekti, ta pristop ne zagotavlja toliko statistične moči kot primerjava subjektovega vedenja, ki je prizadeto zaradi drog, z lastno izhodiščno vrednostjo (oblikovanje znotraj subjektov); vendar zagotavlja statistično metodo za primerjavo učinkov drog v skupinah, ki se že razlikujejo zaradi učinkov druge spremenljivke. Kot je navedeno v Slika 2, nalokson je bil bolj učinkovit na dan 30 v primerjavi z 1 na dan pri najnižjih testiranih odmerkih 2 (0.001 in 0.01 mg / kg). Slika 2 predstavlja odstotek fizioloških podatkov, odštetih od 100, da predstavi učinkovitost naloksona pri oslabitvi. Odziv na izbirno ročico, ki se odziva, (100% bi bila popolna odprava odziva).

Slika 1 

Učinki naloksona na odzivanje na izločeno barvo saharoze na dan 1 proti dnevu 30. Sredstva ± SEM so navedena za aktivno odzivanje ročice. Zvezdica kaže na pomembno razliko od dneva 1 (označeno samo za fiziološke skupine za poudarjanje inkubacije ...
Slika 2 

Učinkovitost naloksona pri odzivu na cukro, ki je v paru saharoze, na dan 1 proti dnevu 30. Sredstva ± SEM so navedena za 100 minus odstotek odzivanja fiziološke raztopine (odstotek fiziološke raztopine, izračunano za vsako skupino kot odgovor na iztočnico, deljeno s fiziološko raztopino ...

Neaktivni odzivni vzvod je bil višji na dan 30 v primerjavi z dnevom 1, F (1, 94) = 8.8, p<0.01, vendar učinek odmerka ni bil in ni bilo pomembne interakcije. "Inkubacija" neaktivnega odziva vzvoda je bila pravzaprav precej majhna, povprečno je bilo 0.8 ± 0.4 odziva 1. dan in 2.4 ± 0.4 odziva 30. dne.

Lokomotorna aktivnost med odzivanjem na iztočnico, tako kot pri neaktivnem odzivu ročice, je bila na dan 30 v primerjavi z dnevom 1 višja, F (1, 94) = 4.4, p<0.05. Prav tako ni bilo učinka zdravila DOSE in ni bilo pomembne interakcije. Lokomotorna aktivnost je v povprečju dosegla 516 ± 53.3 odmorov foto žarka 1. dan v primerjavi s 672 ± 52.5 odmorov foto žarka 30. dne.

Razprava

V tej študiji smo preučevali učinkovitost antagonista opiata, naloksona, na oslabitev odziva na izrezu, ki je povezan s saharozo, tako v zgodnji kot poznejši fazi prisilne abstinence. Ugotovljeno je bilo, da se je nalokson odzval skoraj izključno na mesec 1 v primerjavi z dnevom prisilne abstinence 1 (Slika 1). Poleg tega so na dan 30 opazili razmerje med odmerkom in učinkom, ko se je nalokson oslabil pri dokaj nizkih odmerkih (0.001 in 0.01 mg / kg) in višjih odmerkih (1 in 10 mg / kg), vendar ne pri vmesnem odmerku (0.1 mg / kg; Slika 1). Ti rezultati podpirajo našo hipotezo, da bi bil nalokson učinkovit pri zmanjšanju odzivanja na prehrano, ki je povezana s hrano. To nas nadalje vodi v razmislek, da je v nekaj tednih prisilna abstinenca od saharoze, ki je odvisna od inkubacije saharoze, odvisna od časovno odvisne spremembe nekaterih vidikov opiata. Na splošno so bile podgane bolj občutljive na nizke odmerke naloksona na dan 30 (Slika 2), sklepamo, da nekateri vidiki opiatskega sistema postajajo čedalje bolj občutljivi v mesecu 1 prisilne abstinence od samo-dajanja saharoze.

Zmanjšanje hrepenenja po naloksonu pri tem modelu podgan paralelnih vzporednic opisuje protizdravilne učinke naloksona ob izpostavljenosti cigaret, alkohola in prehranjevalnih pripravkov pri ljudeh (; ; ; ). Živalski model je dejansko potrjen. Vendar nedavna študija učinka posameznega odmerka naltreksona na odziv v prisotnosti diskriminatornega dražljaja, ki je predhodno kazala na razpoložljivost saharoze, ni našla nobenega učinka naltreksona na pogojeno odzivanje (). Ta nedoslednost je verjetno posledica več metodoloških vprašanj. Najprej preučujemo relaps zaradi pogojne predstavitve diskretne iztočnice, ki je bila prej seznanjena s saharozo, medtem ko ovrednotili učinke diskriminatornega dražljaja. Zdi se, da je za obdelavo teh različnih vrst potreben različen nevronski substrat (; ). Drugič, opazili smo najbolj zanesljive učinke naloksona na dan 30 prisilne abstinence, medtem ko preizkušen odziv po približno 15 dneh izumrtja. Upoštevati je treba tudi razlike v učinkovitosti, da bi razložili neskladje med naloksonom in naltreksonom; vendar je to malo verjetno, saj je bil odmerek naltreksona (2.5 mg / kg) podoben našim višjim odmerkom. Razen daljše razpolovne dobe naltreksona sta odmerka naloksona in naltreksona med seboj primerljiva ().

Ne verjamemo, da so bili učinki naloksona v tej študiji posledica vedenjskega zatiranja s precipitiranjem somatskih odtegnitvenih simptomov. Naše podgane niso pokazale očitnih somatskih znakov odvisnosti od opiata pred ali po uporabi naloksona. Čeprav sistematično ne ocenjujemo, klasičnega odvzema opiatov (piloerekcija, driska, pokanje zob ali drugo tresenje / tresenje) nismo opazili niti med prisilno abstinenco niti v testnih dneh. Poleg tega se je telesna teža povečala zaradi prisilne abstinence, nalokson pa ni vplival na lokomotorno aktivnost (podatki niso prikazani). Takšni somatski znaki odvzema naloksona so bili opisani po režimu vnosa glukoze (). Vendar se je ta režim (12 h 25% glukoze v črevesju, ki se izmenično spreminja s 12 h dnevno na tešče 8 na dan) bistveno razlikoval od te študije tako glede količine sladkorja kot zaradi pomanjkanja hrane (naše podgane so imele manj sladkorja in nikoli niso bile hrana prikrajšani). Poleg tega je dr. uporabili odmerek naloksona dvakrat večji, 20 mg / kg, kot naš najvišji odmerek.

Ena od omejitev te študije za razlago časovno odvisnih učinkov naloksona je bila razmeroma nizka odzivnost na izrezu saharoze na dan 1. Medtem ko to poudarja vpliv inkubacije hrepenenja, če ga primerjamo z dnevnim 30, pušča možnost, da je splošno pomanjkanje učinka naloksona na odziv na 1 posledica odvisnosti učinkovitosti naloksona od hitrosti odziva in / ali "tal" učinek. "Obe alternativni hipotezi sta v tej študiji previdni pri razlagi učinkovitosti naloksona; vendar študije o odvisnosti od stopnje podpirajo posplošitev, da bi morali biti nižji odzivi dejansko bolj dovzetni za motnje (; ). Poleg tega, čeprav ni statistično pomemben, se je na visoki odmerek naloksona zmanjšal odziv na odziv na dan 1 (p= 0.06, 10 mg / kg proti fiziološki raztopini, skupno ANOVA ns; glej Slika 1). To kaže na pomanjkanje učinka tal.

Krivulja odmerka in učinka naloksona ob odzivu na dan 30 je bila posebna. Dejstvo, da je bilo zdravilo učinkovito pri zelo majhnih odmerkih in pri večjih odmerkih, ne pa pri srednjem odmerku, bi lahko kazalo na več mehanizmov za oslabitev odzivanja na izločeno barvo saharoze.

Mehanizem dvofaznega učinka je lahko regionalna učinkovitost antagonista glede na odmerke, ki smo jih testirali. Na primer, receptorjev NAcc in VTA je več opiatskih receptorjev (; ) in raziskave mikroinjekcije, ki usmerjajo opiotne agoniste (; ) v NAcc in VTA so opazili podtipi receptorjev za opiatni receptor in splošne razlike v učinkovitosti odmerka. Lahko je, da so nižji odmerki naloksona bolj učinkoviti v enem od teh regij, pri večjih odmerkih pa sta prizadeti obe regiji. Srednji odmerek lahko povzroči "neravnovesje" v celotni inhibiciji sistema DA, ki povezuje ta možganska področja. To bi lahko dejansko povečalo variabilnost motiviranega odzivanja. To smo opazili po odmerku 0.1 mg / kg. Pregledovanje odzivnih podatkov je od desetih podgan v skupini odkrilo, da so tri podgane v skupini z zdravilom 0.1 mg / kg povzročile 70 ali več odzivov (70, 70, 72), tri podgane pa manj kot 25 odzivov (15, 18, 24) . Preostale podgane v tej skupini so se odzvale na 29 – 41 krat (29, 32, 38, 41), medtem ko je bila fiziološka sredina 46.4. Na splošno je bil trend pregledovanja podatkov pri posameznih podganah zmanjšanje odziva na solno raztopino po odmerku 0.1 mg / kg, medtem ko so nekatere podgane dejansko pokazale potencial odziva.

Nazadnje, čeprav se je nalokson na dan 30 dokaj selektivno oslabil, ki je povzročil izrez, ni zmanjšal dneva 30 odziva na dnevne ravni 1 (Slika 1). Zato lahko opazimo le delno slabljenje vseh nevroadaptacij, na katerih temelji inkubacija saharoze. Drugi sistemi oddajnikov kot modulatorji inkubacije hrepenenja so kandidati za nadaljnje preučevanje. Glutamat je verjetno izbira kot so pred kratkim ugotovili, da zaviranje sproščanja glutamata z agonistom glutamatnega avtoreceptorja LY379268 zmanjšuje inkubacijo žrela saharoze, kadar ga dajemo bodisi sistemsko bodisi v centralno jedro amigdale (). GABA je še ena možna tarča, saj nevroni VTA GABA verjetno zavirajo mezolimbične DA nevrone (; ); zato bi bili receptorji GABA tarča za vplivanje na motivirano vedenje. Nenazadnje bi bil DA sam dober kandidat, še posebej glede na naše prejšnje opazovanje časovno odvisnega zmanjšanja učinkov odziva na kokain, ki se odziva na iztočnico s parozo ().

Sklepi

Ker je bil nalokson najučinkovitejši pozneje v prisilni abstinenci, je morda zaželena potencialna možnost zdravljenja za zmanjšanje apetita po hrani. Na primer, več kot 90% dietetov ne doseže ciljev za zmanjšanje telesne teže (). Sedanji rezultati dopolnjujejo tudi klinične študije z uporabo naloksona in naltreksona za zmanjšanje relapsa hrepenenja po hrani in bulimije, vnosa alkohola in kajenja cigaret (; ; ; ). Te ugotovitve podpirajo splošno vlogo opijatskega sistema pri ponovnem pojavu bolezni, vključno s hrepenečim vedenjem, povezano z več nagradnimi razredi.

Priznanja

To raziskavo je podprla NIDA / NIH štipendija DA016285-01 in podcenjena nagrada za manjšinski dodatek za študente (DA016285-01-S2).

Reference

  • Bossert JM, Ghitza UE, Lu L, Epstein DH, Shaham Y. Nevrobiologija ponovitve heroina in kokaina: posodobitev in klinične posledice. Eur J Pharmacol. 2005; 526: 36 – 50. [PubMed]
  • Burattini C, Burbassi S, Aicardi G, Cervo L. Učinki naltreksona na vedenje, ki išče kokain in saharozo, kot odgovor na pridružene dražljaje pri podganah. Int J Neuropsychopharmacol. 2007: 1 – 7. (v tisku) [PubMed]
  • Centri za nadzor in preprečevanje bolezni (CDC) Prekomerna teža in debelost: trendi. 2007. Februar, pridobljeno aprila 18, 2007, iz centrov za nadzor in preprečevanje bolezni: http://www.cdc.gov/nccdphp/dnpa/obesity/trend/index.htm.
  • Ciccocioppo R, Martin-Fardon R, Weiss F. Vpliv selektivne blokade mu (1) ali delta opioidnih receptorjev na ponovno vzpostavitev vedenja, ki išče alkohol, z dražljaji, povezanimi z drogami, pri podganah. Nevropsihoparmakologija. 2002; 27: 391 – 399. [PubMed]
  • Colantuoni C, Schwenker J, McCarthy J, Rada P, Ladenheim B, Cadet JL, Schwartz GJ, Moran TH, Hoebel BG. Prekomerno uživanje sladkorja spremeni vezavo na dopaminske in mu-opioidne receptorje v možganih. Nevroport. 2001, 12: 3549 – 3552. [PubMed]
  • Colantuoni C, Rada P, McCarthy J, Patten C, Avena NM, Chadeayne A, Hoebel BG. Dokaz, da presihajoči vnos sladkorja povzroča endogeno odvisnost od opioidov. Obes Res. 2002, 10: 478 – 488. [PubMed]
  • Crombag HS, Gorny G, Li Y, Kolb B, Robinson TE. Nasprotni učinki izkušnje s samo-dajanjem amfetamina na dendritične bodice v medialni in orbitalni prefrontalni skorji. Cereb Cortex. 2005; 15: 341 – 348. [PubMed]
  • D'Anci KE, Kanarek RB. Naltreksonski antagonizem antinocicepcije morfija pri podganah, ki so bile hranjene s saharozo in črevo. Nutr Neurosci. 2004; 7: 57 – 61. [PubMed]
  • Devine DP, Leone P, Pocock D, Wise RA. Diferencialno vključevanje ventralnih tegmentalnih mu, delta in kappa opioidnih receptorjev v modulacijo sproščanja bazalnega mezolimbičnega dopamina: in vivo mikrodializijske študije. J Pharmacol Exp Ther. 1993; 266: 1236 – 1246. [PubMed]
  • Drewnowski A, Krahn DD, Demitrack MA, Nairn K, Gosnell BA. Nalokson, zaviralec opiatov, zmanjša uživanje sladke hrane z veliko maščob pri debelih in vitkih jedačih žensk. Am J Clin Nutr. 1995; 61: 1206 – 1212. [PubMed]
  • Epstein AM, kralj AC. Naltrekson zmanjšuje akutno vedenje cigaret. Farmakol Biochem Behav. 2004; 77: 29 – 37. [PubMed]
  • Glass MJ, O'Hare E, Cleary JP, Billington CJ, Levine AS. Vpliv naloksona na obnašanje s hrano pri debelih podganah Zucker. Psihoparmakologija (Berl) 1999; 141: 378 – 384. [PubMed]
  • Gonzalez FA, Goldberg SR. Učinki kokaina in d-amfetamina na vedenje, ohranjeno v različnih načrtih predstavitve hrane pri opicah vevericah. J Pharmacol Exp Ther. 1977; 201: 33 – 43. [PubMed]
  • Grimm JW, Fyall AM, Osincup DP. Inkubacija hrepenenja po saharozi: učinki zmanjšanega treninga in prednapetosti saharoze. Physiol Behav. 2005, 84: 73 – 79. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Grimm JW, Buse C, Manaois M, Osincup D, Fyall A, Wells B. Časovno odvisna disociacija učinka odziva kokaina na odzivnost saharoze in gibanje. Behav Pharmacol. 2006; 17: 143 – 149. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Grodstein F, Levine R, Troy L, Spencer T, Colditz GA, Stampfer MJ. Triletno spremljanje udeležencev komercialnega programa za hujšanje. Ali lahko zadržite? Arch Intern Med. 1996; 156: 1302 – 1306. [PubMed]
  • Holland PC, Bouton ME. Hipokampus in kontekst v klasični kondicioniranju. Curr mnenje Neurobiol. 1999; 9: 195 – 202. [PubMed]
  • Julien RM. Temeljni učinek drog: Jedrnat, netehnični vodnik za ukrepe, uporabo in neželene učinke psihoaktivnih zdravil. 9. Vredno založnikov; New York: 2001.
  • Leri F, Burns LH. Ultra nizki odmerki naltreksona zmanjšujejo koristno oksikodon in ranljivost ponovitve pri podganah. Farmakol Biochem Behav. 2005; 82: 252 – 262. [PubMed]
  • Lu L, Dempsey J. Kokain, ki išče podaljšana obdobja umika pri podganah: odvisno od časa povečuje odzivnost, povzročeno z nanosom heroina v prvih mesecih 3. Psihoparmakologija (Berl) 2004; 176: 109 – 114. [PubMed]
  • Lu L, Grimm JW, Hope BT, Shaham Y. Inkubacija hrepenenja po kokainu po prekinitvi: pregled predkliničnih podatkov. Nevrofarmakologija. 2004, 47: 214 – 226. [PubMed]
  • MacDonald AF, Billington CJ, Levine AS. Učinki opioidnega antagonista naltreksona na hranjenje, ki ga inducira DAMGO, na ventralnem tegmentalnem območju in na območju lupine jedra, ki se nahaja v podganah. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2003; 285: R999 – R1004. [PubMed]
  • Mansour A, Khachaturian H, Lewis ME, Akil H, Watson SJ. Avtoradiografska diferenciacija mu, delta in kappa opioidnih receptorjev v prednjem možganu in srednjem možganu podgane. J Nevrosci. 1987; 7: 2445 – 2464. [PubMed]
  • Marrazzi MA, Markham KM, Kinzie J, Luby ED. Motnja prehranjevanja: odziv na naltrekson. Int J Obes Relat Metab Disord. 1995; 19: 143 – 145. [PubMed]
  • McBride WJ, Chernet E, McKinzie DL, Lumeng L, Li TK. Kvantitativna avtoradiografija mu-opioidnih receptorjev v osrednjem živčnem sistemu P-podpornikov, ki raje uživajo alkohol, in neprednostnih podgan. Alkohol. 1998; 16: 317 – 323. [PubMed]
  • O'Brien CP. Raziskovalni napredek na področju razumevanja in zdravljenja odvisnosti. Am J odvisnik. 2003; 12 (Suppl 2): S36 – 47. [PubMed]
  • Olmstead MC, Burns LH. Ultra-nizki odmerek naltreksona zavira koristne učinke opiatov in averzivne učinke umika opiata pri podganah. Psihoparmakologija (Berl) 2005; 181: 576 – 581. [PubMed]
  • O'Malley SS, Krishnan-Sarin S, Farren C, Sinha R, Kreek MJ. Naltrekson zmanjšuje hrepenenje in samo-dajanje alkohola pri osebah, odvisnih od alkohola, in aktivira hipotalamo-hipofizo-adrenokortikalno os. Psihoparmakologija (Berl) 2002; 160: 19 – 29. [PubMed]
  • Phillips RG, LeDoux JE. Diferencialni prispevek amigdale in hipokampusa k občutku in kontekstualnemu strahu. Behav Neurosci. 1992; 106: 274 – 285. [PubMed]
  • Phillips G, Willner P, Sampson D, Nunn J, Muscat R. Učinki pimozida in amfetamina so odvisni od časa, urnika in ojačevalcev. Psihoparmakologija (Berl) 1991; 104: 125 – 131. [PubMed]
  • Pickering C, Liljequist S. Cue-inducirana vedenjska aktivacija: nov model hrepenenja po alkoholu? Psihoparmakologija (Berl) 2003; 168: 307 – 313. [PubMed]
  • Powell KJ, Abul-Husn NS, Jhamandas A, Olmstead MC, Beninger RJ, Jhamandas K. Paradoksalni učinki opioidnega antagonista naltreksona na analgezijo morfina, toleranco in nagrado pri podganah. J Pharmacol Exp Ther. 2002; 300: 588 – 596. [PubMed]
  • Reid LD. Endogeni opioidni peptidi in regulacija pitja in hranjenja. Am J Clin Nutr. 1985; 42: 1099 – 1132. [PubMed]
  • Shalev U, Grimm JW, Shaham Y. Nevrobiologija relapsa pri iskanju heroina in kokaina: pregled. Pharmacol Rev. 2002; 54: 1 – 42. [PubMed]
  • Sobik L, Hutchison K, Craighead L. Hrepenenje po hrani: svež pristop k preučevanju prejedanja. Apetit. 2005; 44: 253 – 261. [PubMed]
  • Spanagel R, Herz A, Shippenberg TS. Nasprotni tonično aktivni endogeni opioidni sistemi modulirajo mezolimbično dopaminergično pot. Proc Natl Acad Sci US A. 1992; 89: 2046 – 2050. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Uejima JL, Bossert JM, Poles GC, Lu L. Sistemske in centralne amigdala injekcije agonista mGluR (2 / 3) LY379268 zmanjšujejo izražanje inkubacije saharoze pri podganah. Behav možgani Res. 2007 (maj 1, Epub pred tiskom) [PubMed]
  • Volkow ND, Wise RA. Kako nas zasvojenost z drogami pomaga razumeti debelost? Nat Neurosci. 2005, 8: 555 – 560. [PubMed]
  • Zhang M, Kelley AE. Opiatni agonisti, ki so mikroinjenirani v jedro jedra, krepijo pitje saharoze pri podganah. Psihoparmakologija (Berl) 1997; 132: 350 – 360. [PubMed]