Nevrogenetski in nevroznakovalni dokazi za konceptualni model dopaminergičnih prispevkov k debelosti (2015)

. Avtorski rokopis; na voljo v PMC 2016 juli 1.

Objavljeno v končni obliki:

PMCID: PMC4474751

NIHMSID: NIHMS671333

Ansley Grimes Stanfill, Doktorat, RN,1,2 Yvette Conley, Doktor znanosti,3 Ann Cashion, Doktorat, RN, FAAN,4 Carol Thompson, Doktorat, DNP, ACNP, FNP, CCRN, FCCM, FAANP, FAAN,5 Ramin Homayouni, Doktor znanosti,6 Patricia Cowan, Doktorat, RN,2 in Donna Hathaway, Doktorat, RN, FAAN2

Minimalizem

Ko stopnja debelosti še naprej narašča, tako kliniki kot raziskovalci iščejo razlago, zakaj nekateri ljudje postanejo debeli, drugi pa ne. Medtem ko kalorični vnos in telesna aktivnost zagotovo igrata vlogo, nekateri posamezniki kljub skrbni pozornosti na te dejavnike še naprej pridobivajo težo. Čedalje več dokazov kaže na to, da lahko genetika igra pomembno vlogo, pri čemer je ena možna razlaga genetska spremenljivost genov znotraj poti nevrotransmiterja dopamina. Ta spremenljivost lahko privede do neurejene izkušnje s koristnimi lastnostmi hrane. Ta pregled literature preučuje trenutno znanje o povezavi med debelostjo in dopaminergičnimi potmi v možganih, pri čemer so posebej močni dokazi iz nevro-slikanja in nevrogenetskih podatkov. Raziskave Pubmed, Google Scholar in kumulativni indeks zdravstvene nege in zavezniške zdravstvene literature so potekale z iskalnimi izrazi dopamin, debelost, povečanje telesne teže, odvisnost od hrane, možganske regije, pomembne za mezokortikalne in mezolimbične (nagradne) poti, ter ustrezne dopaminergične gene in receptorje. Ti izrazi so se vrnili v članke 200. Razen nekaj stranskih člankov so bili članki objavljeni med 1993 in 2013. Ti podatki kažejo na konceptualni model za debelost, ki poudarja dopaminergične genetske prispevke, pa tudi bolj tradicionalne dejavnike tveganja za debelost, kot so demografija (starost, rasa in spol), telesna aktivnost, prehrana in zdravila. Za učinkovito klinično zdravljenje je nujno večje razumevanje spremenljivk, ki prispevajo k povečanju telesne mase in debelosti.

ključne besede: dopamin, debelost, BMI, genetika

Ko stopnja debelosti še naprej narašča, tako kliniki kot raziskovalci iščejo razlago, zakaj nekateri ljudje postanejo debeli, drugi pa ne. Čeprav je bila ta težava podrobno preučena, je treba velik del različic še pojasniti. Medtem ko kalorični vnos in telesna aktivnost zagotovo igrata vlogo, nekateri posamezniki kljub skrbni pozornosti na te dejavnike še naprej pridobivajo težo. Čedalje večji dokazi kažejo, da lahko igra genetika vlogo, pri čemer je ena možna razlaga spremenljivost genov znotraj poti nevrotransmiterja dopamina. V zadnjih letih je prišlo do eksplozije literature, ki je preučevala odnos dopamina do debelosti. To razmerje je potrjeno z nevrogenetskimi in nevro-slikanjem podatkov ter kaže biološke podobnosti z odnosi, ki jih opažajo nekatere vrste zasvojenosti, kot so kokain, alkohol in igre na srečo.

V tem pregledu literature preučujemo trenutno znanje o razmerju med debelostjo in dopaminergičnimi potmi v možganih, s posebno močnimi dokazi, ki jih prinašajo nevro-slikanje in nevrogenetski podatki. Zaposlili smo PubMed, kumulativni indeks zdravstvene nege in zavezniške zdravstvene literature ter podatkovna zbirka Google Scholar poiskala strokovno pregledna poročila o raziskavah na ljudeh in živalih, objavljena v angleščini v preteklih 20 letih, kar je približno časovno obdobje, v katerem se začnejo pojavljati nevrogenetska in nevrografiranje polja so postala pomembna. Uporabili smo iskalne izraze dopamin, debelost, povečanje telesne teže, odvisnost od hrane, možganske regije, pomembne za mezokortikalne in mezolimbične (nagradne) poti (tj. čelna skorja, nukleus acumbens, ventralno tegmentalno območje in striatum), in ustrezne dopaminergične gene in receptorje, ki so opisani v nadaljevanju. Ti izrazi so se vrnili v članke 200. Razen nekaj stranskih člankov so bili članki objavljeni med 1993 in 2013. Iz teh rezultatov predlagamo konceptualni model debelosti, ki upošteva dopaminergične genetske in okoljske dejavnike.

Ozadje

Problem debelosti

Po podatkih Centrov za nadzor bolezni se je pojavnost debelosti v Ameriki med 2007 in 2009 povečala za 1.1% (), z neto dodatkom 2.4 milijonov Američanov, ki so izpolnili merilo za debelost (indeks telesne mase [BMI]) večje od 30 kg / m2). Debelost je spremenljiv dejavnik tveganja, ki ima močno povezavo z različnimi sočasnimi boleznimi, vključno s srčno-žilnimi boleznimi in diabetesom. Poleg tega je debelost (povezana s slabo prehrano in pomanjkanjem telesne aktivnosti) eden glavnih vzrokov smrti v ZDA (). Kulturni in socialni dejavniki zagotovo igrajo vlogo pri razvoju debelosti, vendar posamezni elementi določajo, kdo bo ali ne bo postal debel v dani situaciji.

Na splošno je povečanje telesne teže, ki vodi do debelosti, pripisati vnosu kalorij, ki presegajo tisto, kar se porabi za presnovo in telesno aktivnost. Tradicionalni načrti za hujšanje vključujejo zmanjšanje vnosa hrane in povečanje količine kalorij, porabljenih pri vadbi. Vendar ti načrti prehrane pri mnogih ljudeh niso uspešni. V nekaterih primerih ljudje doživijo "yo-yo" učinek, kjer ostanejo na načrtu za nekaj časa in shujšajo, vendar ga hitro obnovijo, ko gredo iz načrta, le da začnejo cikel znova. Nekateri raziskovalci menijo, da se lahko tisti, ki imajo velike težave pri dolgoročnem obvladovanju teže, genetsko razlikujejo od drugih posameznikov. Medtem ko debelost velja za poligeno motnjo, se nekatere od teh genetskih razlik lahko vrtijo okoli nagradnega nevrotransmiterja dopamina.

Vloga dopamina

Raziskovalci že dolgo menijo, da je dopamin pomemben za preučevanje debelosti (). Čeprav imajo lahko številni drugi nevrotransmiterji (na primer gama-aminobuterna kislina, glutamin, serotonin in norepinefrin) vlogo pri vnosu hrane, eksperimentalni dokazi kažejo, da je dopamin najpogosteje neposredno vpleten v nagrado za hrano. prvi je pokazal, da bodo podgane obsesivno pritiskale na vzvod, da bi prejemale stimulacijo dopaminergičnim nagradnim centrom svojih možganov. Te ugotovitve so pomenile prvi predlog, da je sproščanje dopamina v možganih povezano z prijetnimi občutki.

Prijetni občutki, povezani z vnosom hrane, so povezani tudi s sproščanjem dopamina (). Pri posameznikih z normalnim delovanjem njihovih dopaminergičnih sistemov lahko postopek kratkega izpusta znane hrane, na primer vonj ali pogled, začne postopek sproščanja dopamina. Ko se začne odziv na te težave, dopaminergično normalen človek zazna celotno izkušnjo prehranjevanja kot prijetno. Zlasti zelo okusna hrana, denimo tista z večjo vsebnostjo sladkorja in maščob, spodbuja dopaminergične poti bolj kot manj okusna živila ().

Sproščanje dopamina običajno vodi tudi do občutka sitosti po zaužitju hrane, kot je pokazal če opazimo, da če sproščanje dopamina kemično blokira, preiskovanci poročajo o povečanju apetita. Ta kemični blok se pojavi klinično, ko bolnikom damo antipsihotična zdravila, ki so pogosto povezana s povečanjem telesne mase (). Ko se raven sinaptičnega dopamina poveča, se apetit zmanjša. Ta pojav se pojavi tudi klinično, kadar bolnikom dajemo določena zdravila za motnjo hiperaktivnosti pomanjkanja pozornosti in je domnevno, da je povezan z blokado gena za doporinski aktivni transporter 1 (DAT1; ). Raziskave so poleg tega pokazale tudi to povezavo med ravni dopamina in spremembami v prehranjevalnem vedenju na živalih. Podgane "diete", ki jih modelira časovno občutljivo omejevanje saharoze, spreminjajo ravni dopamina, dopaminskih receptorjev in transportne mehanizme v primerjavi s tistimi z neomejenim dostopom saharoze (; ; ).

Tako v predkliničnih kot kliničnih modelih lahko vsaka motnja v ravnovesju dopaminergičnega sistema povzroči moteno prehranjevanje. Posledično lahko posamezniki, ki imajo spremembe v svojih dopaminergičnih sistemih, prenajedajo, da zvišajo raven dopamina v poskusu, da iz hrane pridobijo prijeten občutek. Čeprav se morda zdi kontratuktivno, so raziskovalci domnevali, da je prenajedanje poskus posameznika, da nadomešča zmanjšan dopaminergični odziv (). Dolgoročno prekomerna poraba vodi v povečanje telesne mase in v razvoj debelosti.

Dopaminergične poti

Dopamin je prisoten v vseh možganih, koncentriran pa je na štiri glavne poti: nigrostriatalni pot, tuberoinfundibularno pot, mezolimbično pot in mezokortikalno pot (). Nigrostriatalna pot poteka od substantia nigra do striatuma in je večinoma odgovorna za gibanje. Kadar so odseki te poti nefunkcionalni, motnja povzroči Parkinsonovo bolezen. Tuberoinfundibularna pot vključuje dopaminergične projekcije v hipotalamusu in hipofizi ter je pomembna za razvoj in regulacijo hormona prolaktina. Vendar pa raziskave niso pokazale, da bi se nobena od teh poti močno povezala z debelostjo. Mezolimbične in mezokortikalne poti, imenovane "poti nagrajevanja", v nasprotju s tem vključujejo dopaminergične regije, povezane z impulzivnostjo, samokontrolo in prijetnimi občutki, povezanimi z zasvojenim vedenjem in so močno povezani z debelostjo. Za podrobnejši pregled funkcionalnosti vseh štirih dopaminergičnih poti in diagram projekcij glejte .

Povezava dopamina z debelostjo je pripisana mezolimbični poti, ki izvira iz ventralnega tegmentacijskega območja in štrli v jedro jedra. Ta področja so v srednjem možganu in so zunaj našega zavestnega nadzora. Kot odziv na lakoto (ki jo delno poganjajo hormoni, kot so grelin, leptin in inzulin), se aktivnost dopaminergičnih nevronov v ventralnem tegmentalnem območju poveča (). Mezokortikalna pot projicira od ventralno tegmentalnega območja do višjih preudarnih centrov možganske skorje, ki nadzorujejo nagrajevanje in motivacijo. Običajno sta dve poti združeni in označeni kot mezolimbokortikalna pot zaradi tesne prepletenosti mehanizmov nagrajevanja in prijetnih občutkov. Raziskave so pokazale, da je mezolimbokortikalna pot povezana z mnogimi vrstami koristnih izkušenj, vendar je najmočneje povezana s temeljnimi užitki, kot sta seks in hrana in manj močno povezana z užitki višjega reda, kot so denarni, altruistični in umetniški užitki ().

Neugledljivi dokazi za odnos med debelostjo in dopaminergičnimi nagradnimi potmi

Neuroimaging predstavlja pomembno orodje za preučevanje debelosti zaradi njegove zmožnosti lokalizacije možganskih področij, ki sodelujejo pri prehranjevalnem vedenju. Zlasti podatki o funkcionalnem slikanju z magnetno resonanco so dragoceni, ker prikazujejo območja povečanega pretoka krvi (tj. Področja, ki se aktivirajo) med določenimi opravili. Na primer, insola in striatum se ponavadi koaktivata med predstavitvijo prehrambenih izdelkov (). Amigdala se aktivira med jedjo, morda zaradi pridruženih pozitivnih čustev. Poleg tega raziskovalci verjamejo, da obujanje spominov in izkušenj s hrano aktivira hipokampus (). Neuroimaging omogoča tudi primerjanje vzorcev aktivacije med debelimi in normalnimi posamezniki med predstavitvijo prehranjevalnih namigov. Iz teh primerjav vemo, da debeli posamezniki kažejo večjo aktivacijo na mezolimbokortikalni poti kot posamezniki z normalno telesno maso ().

Druga vrsta nevroloških slik uporablja različico tradicionalnega skeniranja pozitronsko-emisijske tomografije (PET) za prepoznavanje dopaminergične aktivnosti in dopaminskih receptorjev. Na primer, v eni izmed raziskav, ki uporabljajo to tehnologijo, so raziskovalci pokazali, da sproščanje dopamina korelira z ocenami prijetnosti med uživanjem hrane (). Druga študija je pokazala, da je bilo povišanje dopamina v primerih, ko so jim bili predstavljeni prehrambeni izdelki, povezano s stopnjo poročanih oseb o gladi (). Študije te vrste potrjujejo, da so v striatumu debelih bolnikov nižje ravni dopaminskih receptorjev, tako da je obseg zmanjšanja sorazmeren povečanju BMI (; ). To opazovanje lahko kaže na zmanjšanje koristnih vidikov vnosa hrane, kar lahko privede do pretiranega nadomestila za nadomestilo. Zmanjšanje receptorjev za dopamin je povezano tudi z zmanjšano aktivnostjo predfrontalne skorje, kar lahko kaže na zmanjšanje samokontrole glede vnosa hrane za debele osebe ().

Neuroimaging je odkril tudi prekrivanje nevronske aktivnosti med debelostjo in odvisnostjo od snovi, kar spodbudi hipotezo, da lahko zasvojenost s hrano igra vlogo pri razvoju debelosti. To prekrivanje ne preseneča, saj številne pogosto zlorabljene snovi delujejo na dopaminergične poti na podoben način kot zelo okusna živila. Pokazalo se je tudi prekrivanje aktivacijskih vzorcev dopaminergičnih poti med razvojem debelosti in odvisnosti od kajenja () kokain, heroin, alkohol in metamfetamin. Vse te snovi poslabšajo delovanje receptorjev dopamina in zmanjšajo količino dopamina, ki se sprosti pri odvisnikih (; ; ). Zanimivo je, da je pri debelih manj prepovedanih drog manj kot pri običajnih ljudeh (), če to storijo, pa je manjše tveganje za motnje uporabe snovi v prihodnosti (). Te ugotovitve bi lahko nakazovale, da debeli ljudje s prenajedanjem dosegajo nagrado, ki si jo prizadevajo mnogi uporabniki drog.

Genetski dokazi za odnos med debelostjo in dopaminergičnimi nagradnimi potmi

Obstajajo številni dokazi, ki podpirajo povezavo med geni za debelost in receptorje za dopamin, geni za transport dopamina in geni, ki sodelujejo pri razgradnji dopamina. Spremembe katerega koli od teh genov lahko spremenijo raven dopaminergične stimulacije v možganih (Tabela 1).

Tabela 1  

Nevrogenetski dokazi za odnos med debelostjo in dopaminom.

Geni receptorjev za dopamin

Geni receptorjev za dopamin, ki so najpogosteje vpleteni v debelost, so dopaminski receptor D2 (DRD2), dopaminski receptor D3 (DRD3) in dopaminski receptor D4 (DRD4). Vsi ti receptorji imajo sedem transmembranskih domen in so receptorji, vezani na G-protein. Ti trije receptorji so razvrščeni tudi kot D2 podobni receptorji, kar pomeni, da zavirajo znotrajcelični ciklični adenozin monofosfat (cAMP) za zatiranje te signalne poti ().

DRD2

D2 receptorji so najbolj razširjena vrsta dopaminskih receptorjev v možganih (). Manjši alel A1 za funkcionalni polimorfizem (rs1800497, Taq1A) DRD2 je povezan s splošnim zmanjšanjem števila D2 receptorjev v možganih (). Ta polimorfizem je povezan s splošnim "sindromom pomanjkanja nagrad", ki se predstavlja kot zloraba z več snovmi ali z več tveganjem pri tistih, ki nimajo ustrezne funkcije dopamina (). Podatki o neimenzioniranju so potrdili zmanjšanje predelave nagrad za ljudi s tem genotipom () in, kot smo že omenili, je obseg zmanjšanja receptorjev D2 sorazmeren povečanju BMI pri debelih osebah z alelom A1 (). Poleg tega je manjši alel povezan s povečanim odstotkom telesne maščobe ().

Premik navzdol DRD2 gena približno v kilobazah 17, drugo polimorfno mesto, imenovano C957 T (rs6277), vpliva tudi na delovanje receptorja za dopamin. Alel T (v primerjavi s C) je povezan z zmanjšanimi nivoji DRD2 mRNA na splošno in tudi z zmanjšanim prevodom te mRNA v receptorski protein (). Pregledi PET potrdijo, da to znižanje povzroči nižje ravni D2 receptorjev v striatumu posameznikov s tem alelom, prisotni receptorji pa kažejo nižjo afiniteto vezave na dopamin (). Ko se ta alel kombinira z vplivom alela Taq1A in starostjo, razloži 40% razlike v številu D2 receptorjev v možganih.

Še en kilogram 63 v genu, rs12364283, je v ohranjenem območju supresorja (). Ni presenetljivo, da ko to območje moti sprememba v manjšem alelu T, je rezultat povečana transkripcija in gostota receptorjev. To opazovanje je še posebej zanimivo, saj podpira rezultati. Če povzamemo to študijo, so bile pridružene spremembe izražanja RNA v petih genih, povezanih z izločanjem dopamina (p = .0004) s povečanjem telesne mase v 6 mesecih po presaditvi ledvice. Na podlagi teh dveh dokazov je logično sklepati, da bi spremembe v izražanju, ki jih opazimo v RNA, lahko nastale zaradi sprememb v regulacijskih regijah v DNK za te gene.

DRD3

Funkcionalni polimorfizem Ser9Gly (rs6280), ki se nahaja znotraj gena DRD3 na dolgi roki Chromosoma 3, je povezan s povečano afiniteto dopamina. Natančneje, alel glicina povzroča, da ima receptor dopamina do apamina dopamina, ki je v primerjavi z ser alelom povečan 5-krat (). Heterozigost tega polimorfizma je povezana z višjimi ocenami impulzivnosti (). Klinično je alel glicin povezan s kajenjem (), zloraba kokaina () in shizofrenijo ().

DRD4

GNNNXX receptorja za dopamin je sorazmerno kratek gen (približno baznih parov 4) in veliko variabilnosti tega gena je mogoče zajeti z enim ponovitvam tandema s spremenljivimi številkami 3,400 v osnovnem paru (VNTR) v Exon 48. Ta VNTR lahko ima med 3 in 2 ponovitve tega segmenta 11 baznih parov. Aleli se nanašajo na število ponovljenih segmentov. Ponavadi je alel ponovitve 48 uveljavljen kot alel za tveganje za številne različne motnje, vključno z motnjo pomanjkanja pozornosti / hiperaktivnostjo in shizofrenijo. Pri predšolskih otrocih so nosilci alela 7, ki ponavljajo, zaužili več maščob in beljakovin kot tisti, ki imajo različno dolžino ponovitve (), kar kaže na to, da je lahko vrsta živila, ki je prednostna, odvisna od dopaminergičnega genotipa.

Študije in vitro so pokazale, da se alel ponovitve 7 manj močno veže na dopamin zaradi sprememb aktivnosti cAMP (). Alel ponovitve 7 močno zniža ravni cAMP; vendar je drug alel, alel ponovitve 2, skoraj enako učinkovit pri tej zmanjšanju. so predlagali, da bi bilo treba zaradi evolucijskih in biokemičnih podobnosti alele, ki ponavljajo 2 in 7, združiti kot alele tveganja. Ti avtorji so ugotovili veliko razliko v stopnji vedenja pri iskanju novosti, ko so aleli razvrščeni na ta način namesto v bolj običajni primerjavi alel kratkega proti dolgemu.

Dopaminski transporter gen

Prenosniki nevrotransmiterjev so portali celične membrane, ki odstranjujejo nevrotransmiterje iz sinapse in uravnavajo moč in trajanje nevrotransmisije. V primeru dopamina je samo en transporter, dopaminski aktivni transporter, družina topnih nosilcev 6 (nevrotransmiter transporter), član 3 (SLC6A3). Isti gen se imenuje tudi DAT1.

V neprevajanem območju 3 v SLC6A3 / DAT1, obstaja VNTR, ki močno vpliva na očistek dopamina iz sinapse. so predlagali, da ta VNTR spremeni prevod mRNA v protein. Vendar so dokazi o posledicah vsake variante nekoliko mešani. Pokazalo se je, da alel z devetimi ponovitvami poveča prepisovanje SLC6A3 / DAT1, kar ima za posledico več prevoznikov. Posledica tega je, da več dopamina ponovno prevzame presinaptični nevron in na voljo je manj dopamina za vezavo na postsinaptične nevrone (). Vendar so drugi raziskovalci dokazali, da imajo osebe z alelom ponovitve 9 manjše število prenašalcev dopamina v primerjavi s tistimi z alelom ponovitve 10 ().

Geni za razgradnjo dopamina

Drugi pomembni dopaminergični geni, povezani z nagrajevanjem, vključujejo katehol-o-metiltransferazo (COMT) in izomeri A in B monoamin oksidaze (MAOA in MAOB). Ti geni kodirajo encime, ki razgrajujejo dopamin in skupaj s ponovnim zajemom nevrotransmiterja zmanjšajo količino dopamina, ki je na voljo v sinaptični razcepu. Ko se ti mehanizmi razgradnje spremenijo, se raven razpoložljivega dopamina lahko poveča ali zmanjša.

COMT

Katehol-o-metiltransferaza je povezana z nagrajevanjem s svojim vplivom na razpoložljivost dopamina v skorji. Je edini encim, ki lahko deluje na metiliranje sinaptičnega dopamina in začne postopek razpada. Metelni alel skupnega polimorfnega mesta (Val108 / 158Met, rs4680) v genu COMT povzroči, da ima ta encim zmanjšano aktivnost (). Kot rezultat tega lahko posamezniki s tem alelom poiščejo izkušnje, s katerimi bodo nagradili "visoko". Ta polimorfizem je predlagan kot označevalec in potencialna tarča drog za zasvojenost (). Poleg tega je alel rs4680 met pri moških povezan s povečano trebušno debelostjo (). Vendar, ugotovili povečano uživanje živil z visoko vsebnostjo maščob in sladkorja pri tistih, ki imajo alel val.

Približno 64 kilobaz stran od rs4680 je sinonimna različica G / C, rs4818 (Leu136Leu). Čeprav v beljakovinah, pridobljenih iz tega gena, ni funkcionalne spremembe, je alel C tega polimorfizma povezan s povečanim BMI (). Verjetno se zdi, da ta polimorfizem deluje kot označevalec v neravnovesju povezave z drugo vzročno različico, morda že prej omenjeno rs4818.

MAOA

Monoamin oksidaza A je encim, ki deaminira dopamin in spreminja splošno biološko uporabnost nevrotransmiterja. Ta in njen partner MAOB se nahajajo v mitohondrijih nevronov in razgrajujejo dopamin, ki je bil že odstranjen iz sinaptične razcepke. VNTR v paru 30 v bazi MAOA izoforma tega gena je v promotorski regiji (). Promocijsko območje gena je tam, kjer poteka začetna vezava transkripcijskih proteinov, zato polimorfizmi na tem področju še posebej vplivajo na razpoložljivost genskega produkta. V primeru tega VNTR so bili posneti ponovljeni aleli od 2 do 5. Najpogostejši aleli so ponavljajoči se aleli 3-, 3.5- in 4, čeprav se frekvenca v določenih rasnih in etničnih skupinah razlikuje (). Posamezniki z ponavljajočimi se aleli 3.5 in 4 kažejo večjo proizvodnjo mRNA kot tisti z drugimi aleli (), fantje z daljšimi ponovitvami pa imajo večjo prednost do živil z veliko maščob in sladke hrane kot tisti s krajšimi ponovitvami (). Poleg tega so krajši aleli pri motenju prenosa v neravnovesju prenosa ().

MAOB

Alel enojnega nukleotidnega polimorfizma (SNP) v MAOB izoformi tega gena (B-SNP13, rs1799836) korelira z višjimi nivoji dopamina v možganih (). Čeprav je pomembno upoštevati, da imata MAOA in MAOB različna porazdelitev v tkivih, imata enakovredno delovanje pri razgradnji dopamina. Povečana aktivnost v eni izoformi lahko nadomešča zmanjšano aktivnost v drugi (). Upoštevati je treba aktivnost obeh encimov. Vendar ima maščobno tkivo, odvzeto pri debelih osebah, nižjo stopnjo izražanja za obe vrsti monoaminskih oksidaz kot tkivo, odvzeto pri osebah, ki niso prekomerne telesne mase (), tako da bi "dvojni zadetek" tako v MAOA kot v MAOB lahko imel dodaten učinek na težo. ugotovili so bistveno večje število genotipov z nizko aktivnostjo pri debelih v primerjavi z osebami, ki ne prejemajo debelosti, čeprav polimorfizem nihabilnosti MAOB ni bil pomembno povezan s težo ali BMI sam po sebi.

Konceptualni model

Če povzamemo, obstajajo močni eksperimentalni dokazi za povezanost genov, povezanih z dopaminom, in spremembe teže. Ti dokazi kažejo, da se povezava pojavlja na več lokacijah v proizvodnih poteh dopamina in nakazujejo, da bi lahko spremembe teže povzročili genetsko na kateri koli od teh točk. Poleg tega se ti podatki ujemajo s širšim znanjem o povečanju telesne mase, ki vodi v debelost, in sicer, da lahko k večji teži prispevajo tudi dejavniki, kot so starost, rasa, spol, telesna aktivnost, prehranjevanje in zdravila. Genetske dejavnike smo združili z demografskimi in vedenjskimi / okoljskimi dejavniki, da smo ustvarili konceptualni model za razvoj debelosti, kot je prikazano v Slika 1.

Slika 1  

Konceptualni model povečanja telesne teže, ki vodi do debelosti. Žice, ki ločujejo dejavnike, ki vodijo do debelosti, so sestavljene iz lomljenih črt, ki kažejo interakcijo med njimi, podobno kot model, ki ga je predlagal . Mi ...

Na desni strani kolesa so prikazani okoljski dejavniki telesne dejavnosti, prehrane in zdravil. Zagotovo povečanje telesne aktivnosti in zdrava prehrana zmanjšujeta težo in tveganje za pojav bolezni, ki so pri večini posameznikov običajno povezane z debelostjo (za odličen pregled glej ). Čeprav ta model tega ni izrecno prikazan, lahko genotip (in izražanje tega genotipa) vpliva na posameznikov edinstven odziv na spremembe v telesni dejavnosti in prehrani. Na primer, izražanje melanokortinskega 4 receptorja (MC4R) je bila povezana s spremembo teže () in ima tudi različico genotipa, povezanega s telesno aktivnostjo (). Medtem ko so raziskave odkrile nekaj obetavnih genetskih povezav glede odzivanja posameznikov na spremembe v telesni dejavnosti in prehrani, je večina imela majhne učinke, in vhodni hrup te vrste podatkov tudi zdaj ogroža njihovo obljubo. Poleg tega raziskovalci šele začenjajo razumeti biokemične poti, na katere vplivajo nekatere od teh genskih zvez. Ne glede na to sta telesna aktivnost in prehrana še vedno pomembna dejavnika za povečanje telesne mase, kar vodi v debelost.

Nekatera zdravila imajo lahko stranske učinke, povezane s spremembami teže. Nekatera zdravila za motnjo hiperaktivnosti zaradi pomanjkanja pozornosti so na primer povezana s spremembo teže (). Interakcije med zdravili lahko tudi povečajo težo povezane stranske učinke. Čeprav genetika ne ponazarja modela, igra genetika vlogo pri posameznikovem odzivu na zdravila. Področje farmakogenomike kaže veliko obetav za odkrivanje in zmanjšanje vpliva nekaterih od teh združenj, vendar zdravila za zdaj ostajajo vpliven dejavnik pri razvoju povečanja telesne mase, ki vodi v debelost.

Rasa, spol in agemay vplivajo tudi na povečanje telesne mase. Kulturna percepcija lepote lahko vpliva na rasne razlike v tveganju za razvoj debelosti, pomembne pa so tudi genetske razlike med rasami. Na primer, v zvezi s SNP-ji so različne rase nagnile manjše frekvence alelov za različne gene, povezane z debelostjo. Zaradi te nagnjenosti bi lahko nekatere dirke bolj ali manj verjetno pridobile na teži. Spol igra vlogo pri porazdelitvi pridobljene teže (tj. Porazdelitev teže android proti ginoidu), kar lahko potem vpliva na tveganje za pridružene komorbidnosti. In končno, velike epidemiološke študije so pokazale, da ljudje ponavadi pridobivajo na teži s starostjo, ko je teža dosegla v pozni srednji starosti (). Pri obravnavi debelosti dejavnikov rase, spola in starosti ni mogoče prezreti.

Škatla na levi strani modela prikazuje dopaminergične genetske prispevke k osebnosti in možganskim regijam, ki nato vplivajo na povečanje telesne mase in debelost, kot smo razpravljali v tem članku. Te posebne gene smo izbrali zaradi povezav s povečanjem telesne mase ali debelosti, o katerih smo že poročali v literaturi, kot smo že obravnavali. Razlike v genotipu teh genov lahko delno razložijo posamezne razlike v dovzetnosti za povečanje telesne mase. Vsak upodobljeni gen ima polimorfizme, ki vplivajo na raven dopamina v možganih, tako da vplivajo na splošno biorazpoložljivost nevrotransmiterja, spreminjajo transport dopamina ali uravnavajo dopaminske receptorje. Kot smo že omenili, vezava dopamina na njegova receptorska mesta povzroča prijeten občutek, ta vezava pa je odgovorna za nekatere koristne izkušnje, ki nastanejo, ko posameznik poje zelo okusno hrano (). Poleg tega lahko spremembe v transportnem sistemu povzročijo spremembe hitrosti vezave, ki temeljijo na tem, ali je dopamin bolj verjetno, da se bo transportiral v postsinaptični nevron ali pa se bo ponovno zavzel v presinaptični nevron.

Konceptualni model ima pomen za razumevanje debelosti in, kar je najpomembneje, za zdravljenje debelosti. Dopaminergične poti so namreč postale farmacevtske tarče za razvoj zdravil proti debelosti. Toda kot kaže model, bi se morale prihodnje raziskave zdravljenja debelosti ukvarjati tako z okoljskimi kot genetskimi dejavniki, da bi dali največ možnosti za dolgoročno uspešnost zdravljenja hujšanja.

Priznanja

Financiranje

Avtor (ji) so razkrili prejem naslednje finančne podpore za raziskave, avtorstvo in / ali objavo tega članka: To delo je bilo podprto z donacijo NIH / NINR 1F31NR013812 (PI: Stanfill, koponsorji: Hathaway in Conley; NIH / NINR dodeli T32 NR009759 (PI: Conley) in nagrado za disertacijo Southern Nursing Research Society (PI: Stanfill).

Opombe

Prispevki avtorjev

AGS je prispeval k zasnovi in ​​oblikovanju prispeval k nakupu, analizi in interpretaciji; sestavljen rokopis; kritično revidiran rokopis; dalo končno odobritev; in se strinja, da bo odgovoren za vse vidike dela, ki zagotavljajo integriteto in natančnost. YC je prispeval k zasnovi in ​​oblikovanju prispeval k nakupu, analizi in interpretaciji; kritično revidiran rokopis; dalo končno odobritev; in se strinja, da bo odgovoren za vse vidike dela, ki zagotavljajo integriteto in natančnost. AC je prispeval k zasnovi in ​​zasnovi; prispeval k pridobivanju, analiziranju in tolmačenju; kritično revidiran rokopis; dalo končno odobritev; in se strinja, da bo odgovoren za vse vidike dela, ki zagotavljajo integriteto in natančnost. CT je prispeval k zasnovi in ​​zasnovi; prispeval k pridobivanju, analiziranju in tolmačenju; kritično revidiran rokopis; dalo končno odobritev; in se strinja, da bo odgovoren za vse vidike dela, ki zagotavljajo integriteto in natančnost. RH je prispevala k zasnovi in ​​oblikovanju prispevala k pridobivanju, analizi in interpretaciji; kritično revidiran rokopis; dalo končno odobritev; in se strinja, da bo odgovoren za vse vidike dela, ki zagotavljajo integriteto in natančnost. PC je prispeval k zasnovi in ​​oblikovanju; prispeval k pridobivanju, analiziranju in tolmačenju; kritično revidiran rokopis; dalo končno odobritev; in se strinja, da bo odgovoren za vse vidike dela, ki zagotavljajo integriteto in natančnost. DH je prispeval k zasnovi in ​​zasnovi; prispeval k pridobivanju, analiziranju in tolmačenju; kritično spremenjen članek; dalo končno odobritev; in se strinja, da bo odgovoren za vse vidike dela, ki zagotavljajo integriteto in natančnost.

 

Deklaracija o nasprotnih interesih

Avtor (-ji) ni navedel (-ih) nobenega potencialnega navzkrižja interesov v zvezi z raziskavami, avtorstvom in / ali objavo tega članka.

 

Reference

  • Allison DB, Mentore JL, Heo M, Chandler LP, Cappelleri JC, Infante MC, Weiden PJ. Z antipsihotiki povzročeno povečanje telesne mase: celovita sinteza raziskav. Ameriški časopis za psihiatrijo. 1999; 156: 1686 – 1696. [PubMed]
  • Annerbrink K, Westberg L, Nilsson S, Rosmond R, Holm G, Eriksson E. Katehol O-metiltransferaza val158 met polimorfizem je povezan z trebušno debelostjo in krvnim tlakom pri moških. Presnova: klinična in eksperimentalna. 2008; 57: 708 – 711. [PubMed]
  • Asghari V, Sanyal S, Buchwaldt S, Paterson A, Jovanovic V, Van Tol HH. Modulacija znotrajceličnih cikličnih AMP ravni z različnimi različicami D4 receptorjev za človeški dopamin. Časopis za nevrokemijo. 1995; 65: 1157 – 1165. [PubMed]
  • Baik JH. Signalizacija dopamina v odvisnosti od hrane: Vloga receptorjev D2 dopamina. Poročila BMB. 2013; 46: 519 – 526. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Balciuniene J, Emilsson L, Orska L, Pettersson U, Jazin E. Raziskava funkcionalnega učinka polimorfizmov monoamin oksidaze v človeških možganih. Človeška genetika. 2002; 110: 1 – 7. [PubMed]
  • Barry D, Clarke M, Petry NM. Debelost in njen odnos do odvisnosti: Ali je prenajedanje oblika zasvojenega vedenja? Ameriški časopis za odvisnosti. 2009; 18: 439 – 451. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Bello NT, Lucas LR, Hajnal A. Ponovljeni dostop saharoze vpliva na gostoto receptorja dopamin D2 v striatumu. Nevroport. 2002, 13: 1575 – 1578. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Bello NT, Sweigart KL, Lakoski JM, Norgren R, Hajnal A. Omejeno hranjenje z načrtovanim dostopom saharoze povzroči uravnavanje prenašalca dopamina podgane. Ameriški časopis za fiziologijo - regulativna, integrativna in primerjalna fiziologija. 2003; 284: R1260 – R1268. [PubMed]
  • Blum K, Chen AL, Oscar-Berman M, Chen TJ, Lubar J, White N, Bailey JA. Generacijske študije združevanja dopaminergičnih genov pri preiskovancih sindroma pomanjkanja nagrad (RDS): izbira ustreznih fenotipov za vedenje odvisnosti od nagrade. Mednarodna revija za okoljske raziskave in javno zdravje. 2011; 8: 4425 – 4459. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Blum K, Gold MS. Nevrokemična aktivacija mezo limbičnega vezja nagrad možganov je povezana s preprečevanjem ponovitve in lakoto drog: hipoteza. Medicinske hipoteze. 2011; 76: 576 – 584. [PubMed]
  • Blum K, Liu Y, Shriner R, Gold MS. Napaminergična aktivacija nagradne urejenosti uravnava hrano in zdravila. Trenutna farmacevtska zasnova. 2011; 17: 1158 – 1167. [PubMed]
  • Bluml V, Kapusta N, Vyssoki B, Kogoj D, Walter H, Lesch OM. Razmerje med uživanjem snovi in ​​indeksom telesne mase pri mladih samcih. Ameriški časopis za odvisnosti. 2012; 21: 72 – 77. [PubMed]
  • Caldu X, Vendrell P, Bartres-Faz D, Clemente I, Bargallo N, Jurado MA, Junque C. Vpliv genotipov COMT Val108 / 158 Met in DAT na predfrontalno funkcijo pri zdravih osebah. Neuroimage. 2007; 37: 1437 – 1444. [PubMed]
  • Camarena B, Santiago H, Aguilar A, Ruvinskis E, Gonzalez-Barranco J, Nicolini H. Študija družinske povezanosti gena monoamin oksidaze A in debelosti: Posledice za psihofarmakogenetske študije. Nevropsibiobiologija. 2004; 49: 126 – 129. [PubMed]
  • Capp PK, Pearl PL, Conlon C. Metilfenidat HCl: Terapija za motnjo hiperaktivnosti s pomanjkanjem pozornosti. Strokovni pregled nevroterapevtikov. 2005; 5: 325 – 331. [PubMed]
  • Carnell S, Gibson C, Benson L, Ochner CN, Geliebter A. Neuro slikanje in debelost: Trenutno znanje in prihodnje smeri. Pregledi debelosti. 2012; 13: 43 – 56. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Cashion A, Stanfill A, Thomas F, Xu L, Sutter T, Eason J, Homayouni R. Ravni izražanja genov, povezanih z debelostjo, so povezane s spremembo teže pri prejemnikih presadkov ledvic. PLOS One. 2013; 8: e59962. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Chen AL, Blum K, Chen TJ, Giordano J, Downs BW, Han D, Braverman ER. Korelacija gena za receptor dopamina D1 Taq2 in odstotek telesne maščobe pri debelih in pregledanih kontrolnih osebah: predhodno poročilo. Hrana in funkcija. 2012; 3: 40–48. [PubMed]
  • Chinta SJ, Andersen JK. Dopaminergični nevroni. Mednarodni časopis za biokemijo in celično biologijo. 2005; 37: 942 – 946. [PubMed]
  • Prihaja DE, Gonzalez N, Wu S, Saucier G, Johnson P, Verde R, MacMurray JP. Homozigotičnost gena za dopaminski DRD3 v odvisnosti od kokaina. Molekularna psihiatrija. 1999; 4: 484 – 487. [PubMed]
  • Cornoni-Huntley JC, Harris TB, Everett DF, Albanes D, Micozzi MS, Miles TP, Feldman JJ. Pregled telesne teže starejših oseb, vključno z vplivom na smrtnost. Nacionalna raziskava zdravja in prehrane I - Epidemiološka nadaljnja študija. Časopis za klinično epidemiologijo. 1991; 44: 743 – 753. [PubMed]
  • de Vilhena e Santos DM, Katzmarzyk PT, Seabra AF, Maia JA. Genetika telesne dejavnosti in telesne neaktivnosti pri ljudeh. Genetika vedenja. 2012; 42: 559 – 578. [PubMed]
  • Duan J, Wainwright MS, Comeron JM, Saitou N, Sanders AR, Gelernter J, Gejman PV. Sinonimne mutacije v človeškem dopaminskem receptorju D2 (DRD2) vplivajo na stabilnost mRNA in sintezo receptorja. Molekularna genetika človeka. 2003; 12: 205 – 216. [PubMed]
  • Galvao AC, Kruger RC, Campagnolo PD, Mattevi VS, Vitolo MR, Almeida S. Združenje polimorfizmov genov MAOA in COMT s prijetnim vnosom hrane pri otrocih. Časopis za prehransko biokemijo. 2012; 23: 272 – 277. [PubMed]
  • Hajnal A, Norgren R. Ponavljajoči se dostop do saharoze povečuje promet dopamina v nucleus accumbens. Nevroport. 2002, 13: 2213 – 2216. [PubMed]
  • Haltia LT, Rinne JO, Merisaari H, Maguire RP, Savontaus E, Helin S, Kaasinen V. Vplivi intravenske glukoze na dopaminergično delovanje v človeških možganih in vivo. Sinopsija. 2007; 61: 748 – 756. [PubMed]
  • Heinz A, Goldman D, Jones DW, Palmour R, Hommer D, Gorey JG, Weinberger DR. Genotip vpliva na razpoložljivost transportera dopamina in vivo v človeškem striatumu. Nevropsihoparmakologija. 2000; 22: 133 – 139. [PubMed]
  • Hirvonen M, Laakso A, Nagren K, Rinne JO, Pohjalainen T, Hietala J. Polimorfizem gena receptorja dopamina D957 (DRD2) C2T vpliva na striatalno razpoložljivost DRD2 in vivo. Molekularna psihiatrija. 2004; 9: 1060 – 1061. [PubMed]
  • Hoebel BG. Možganski nevrotransmiterji pri nagrajevanju hrane in zdravil. Ameriški časopis za klinično prehrano. 1985; 42: 1133 – 1150. [PubMed]
  • Huang W, Payne TJ, Ma JZ, Li dr. Funkcionalni polimorfizem rs6280 v DRD3 je pomembno povezan z nikotinsko odvisnostjo pri evropsko-ameriških kadilcih. Ameriški časopis za medicinsko genetiko, del B: Nevropsihiatrična genetika. 2008; 147B: 1109 – 1115. [PubMed]
  • Jeanneteau F, Funalot B, Jankovic J, Deng H, Lagarde JP, Lucotte G, Sokoloff P. Funkcionalna varianta receptorja za dopamin D3 je povezana s tveganjem in starostjo ob nastanku esencialnega tremorja. Zbornik Nacionalne akademije znanosti Združenih držav Amerike. 2006; 103: 10753 – 10758. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Killgore WD, Yurgelun-Todd DA. Telesna masa napoveduje orbitofrontalno aktivnost med vizualnimi predstavitvami visokokalorične hrane. Neuroreport. 2005; 16: 859 – 863. [PubMed]
  • Kringelbach ML, Berridge KC. Funkcionalna nevroanatomija užitka in sreče. Medicina odkritja. 2010; 9: 579 – 587. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Limosin F, Romo L, Batel P, Ades J, Boni C, Gorwood P. Povezava med dopaminskim receptorjem D3 gena BalI polimorfizem in kognitivno impulzivnost pri moških, odvisnih od alkohola. Evropska psihiatrija. 2005; 20: 304 – 306. [PubMed]
  • Martinez D, Gil R, Slifstein M, Hwang DR, Huang Y, Perez A, Abi-Dargham A. Odvisnost od alkohola je povezana z motenim prenosom dopamina v ventralnem striatumu. Biološka psihiatrija. 2005; 58: 779 – 786. [PubMed]
  • Mokdad AH, Marks JS, Stroup DF, Gerberding JL. Dejanski vzroki smrti v Združenih državah Amerike, 2000. Časopis Ameriškega medicinskega združenja. 2004; 291: 1238 – 1245. [PubMed]
  • Nacionalni center za zdravstveno statistiko. Health, Združene države Amerike, 2009: S posebnostjo medicinske tehnologije. Dr. Hyattsville: Avtor; 2010. Pridobljeno iz http://www.cdc.gov/nchs/data/hus/hus09.pdf. [PubMed]
  • Potrebujete AC, Ahmadi KR, Spector TD, Goldstein DB. Debelost je povezana z genetskimi različicami, ki spreminjajo razpoložljivost dopamina. Anali človeške genetike. 2006; 70: 293 – 303. [PubMed]
  • Olds J, Milner P. Pozitivno okrepitev, ki nastane z električno stimulacijo septalnega območja in drugih regij možgan podgan. Časopis za primerjalno in fiziološko psihologijo. 1954; 47: 419 – 427. [PubMed]
  • Opland DM, Leinninger GM, Myers MG., Jr Modulacija mezolimbičnega dopaminskega sistema z leptinom. Raziskave možganov 2010; 1350: 65 – 70. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Pecina M, Mickey BJ, Love T, Wang H, Langenecker SA, Hodgkinson C, Zubieta JK. Polimorfizmi DRD2 modulirajo procesiranje nagrad in čustev, nevrotransmisijo dopamina in odprtost za izkušnje. Cortex. 2012; 49: 877 – 890. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Pohjalainen T, Rinne JO, Nagren K, Lehikoinen P, Anttila K, Syvalahti EK, Hietala J. Alel A1 človeškega gena za dopaminski receptor D2 napoveduje nizko razpoložljivost D2 receptorjev pri zdravih prostovoljcih. Molekularna psihiatrija. 1998; 3: 256 – 260. [PubMed]
  • Reist C, Ozdemir V, Wang E, Hashemzadeh M, Mee S, Moyzis R. Novost, ki išče in je receptorski gen za dopamin D4 (DRD4), revidiran pri Azijcih: Haplotipna karakterizacija in ustreznost alela ponovitve 2. Ameriški časopis za medicinsko genetiko, del B: Nevropsihiatrična genetika. 2007; 144B: 453 – 457. [PubMed]
  • Sabol SZ, Hu S, Hamer D. Funkcionalni polimorfizem v promotorju gena monoaminooksidaze A. Človeška genetika. 1998; 103: 273 – 279. [PubMed]
  • Silveira PP, Portella AK, Kennedy JL, Gaudreau H, Davis C, Steiner M, Levitan RD. Povezava med sedmim ponovitvenim alelom gena za receptorje dopamin-4 (DRD4) in spontanim vnosom hrane pri predšolskih otrocih. Apetit 2013; 73C: 15 – 22. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Simon GE, Von Korff M, Saunders K, Miglioretti DL, Žerjav PK, van Belle G, Kessler RC. Povezava med debelostjo in psihičnimi motnjami v odrasli populaciji ZDA. Arhivi splošne psihiatrije. 2006; 63: 824 – 830. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Majhni DM, Jones-Gotman M, Dagher A. S sproščanjem dopamina, ki ga povzroča hranjenje v dorzalnem striatumu, je v korelaciji z oceno prijetnosti obrokov pri zdravih človeških prostovoljcih. Neuroimage. 2003; 19: 1709 – 1715. [PubMed]
  • Swinburn BA, Caterson I, Seidell JC, James WP. Dieta, prehrana in preprečevanje prekomernega pridobivanja teže in debelosti. Prehrana javnega zdravja. 2004; 7: 123 – 146. [PubMed]
  • Tang DW, sodelavci LK, Small DM, Dagher A. Hrana in droge aktivirajo podobna področja možganov: Metaanaliza funkcionalnih MRI študij. Fiziologija in vedenje. 2012; 106: 317 – 324. [PubMed]
  • Visentin V, Prevot D, De Saint Front VD, Morin-Cussac N, Thalamas C, Galitzky J, Carpene C. Spreminjanje aktivnosti amin oksidaze v masnem tkivu debelih oseb. Raziskave debelosti. 2004; 12: 547 – 555. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM. Dopamin pri zlorabi drog in odvisnosti: Rezultati slikarskih študij in posledic zdravljenja. Molekularna psihiatrija. 2004; 9: 557 – 569. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, Pappas N. Zmanjšana prostrana dopaminergična odzivnost pri detoksificiranih osebah, odvisnih od kokaina. Narava. 1997; 386: 830 – 833. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Jayne M, Franceschi D, Pappas N. "Nonhedonic" motivacija hrane pri ljudeh vključuje dopamin v dorzalnem striatumu in metilfenidat ta učinek še poveča. Sinopsija. 2002; 44: 175 – 180. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Telang F. Prekrivanje nevronskih vezij pri odvisnosti in debelosti: Dokazi o patologiji sistemov. Filozofski posli Londonskega kraljevega društva. Serija B: Biološke znanosti. 2008; 363: 3191 – 3200. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Tomasi D, Baler RD. Zasvojenost z debelostjo. Biološka psihiatrija. 2013; 73: 811 – 818. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Wang GJ, Volkow ND, Logan J, Pappas NR, Wong CT, Zhu W, Fowler JS. Možganski dopamin in debelost. Lancet. 2001; 357: 354 – 357. [PubMed]
  • Wang SS, Morton LM, Bergen AW, Lan EZ, Chatterjee N, Kvale P, Caporaso NE. Genetska variacija katehol-O-metiltransferaze (COMT) in debelost v presejalnem preskušanju raka prostate, pljuč, debelega črevesa in jajčnika (PLCO). Človeška genetika. 2007; 122: 41 – 49. [PubMed]
  • Zhang F, Fan H, Xu Y, Zhang K, Huang X, Zhu Y, Liu P. Zbliževanje dokazov pomeni, da je receptorski gen dopamina D3 ranljiv za shizofrenijo. Ameriški časopis za medicinsko genetiko, del B: Nevropsihiatrična genetika. 2011; 156B: 613 – 619. [PubMed]
  • Zhang Y, Bertolino A, Fazio L, Blasi G, Rampino A, Romano R, Sadee W. Polimorfizmi v človeških dopaminskih receptorjih D2 vplivajo na izražanje genov, spajanje in nevronsko aktivnost med delovnim spominom. Zbornik Nacionalne akademije znanosti Združenih držav Amerike. 2007; 104: 20552 – 20557. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Ziauddeen H, Farooqi IS, Fletcher PC. Debelost in možgani: Kako prepričljiv je model zasvojenosti? Narava Nevroznanost. 2012; 13: 279 – 286. [PubMed]