Hranila 2014 Nov; 6 (11): 5153 – 5183.
Objavljeno na spletu 2014 Nov 18. doi: 10.3390 / nu6115153
PMCID: PMC4245585
Yi Zhang,1,2,* Ju Liu,1 Jianliang Yao,1 Gang Ji,3 Dolgi Qian,4 Jing Wang,1 Guansheng Zhang,1 Jie Tian,1 Yongzhan Nie,3 Yi Edi. Zhang,2,5 Mark S. Gold,2 in Yijun Liu2,4,6,*
Minimalizem
Debelost predstavlja veliko nevarnost za zdravje 21st stoletja. Spodbuja komorbidne bolezni, kot so bolezni srca, diabetes tipa 2, obstruktivna spalna apneja, nekatere vrste raka in osteoartritis. Prekomerni vnos energije, telesna neaktivnost in genetska dovzetnost so glavni vzročni dejavniki debelosti, medtem ko so genske mutacije, endokrine motnje, zdravila ali psihiatrične bolezni v nekaterih primerih osnovni vzroki. Razvoj in vzdrževanje debelosti lahko vključujeta centralne patofiziološke mehanizme, kot so motena regulacija možganskega vezja in nevroendokrino hormonsko disfunkcijo. Prehrana in telesna vadba predstavljata osnovo za zdravljenje debelosti, za zmanjšanje apetita ali absorpcijo maščobe pa lahko jemljete zdravila proti debelosti. Bariatrične operacije se lahko izvajajo pri prekomerno debelih bolnikih, da se zmanjšajo želodčni volumen in absorpcija hranil, ter da se sproži hitrejša sitost. Ta pregled ponuja povzetek literature o patofizioloških študijah debelosti in obravnava ustrezne terapevtske strategije za obvladovanje debelosti.
1. Predstavitev
Debelost je resna svetovna epidemija in predstavlja veliko nevarnost za zdravje ljudi. Razširjenost debelosti narašča ne samo pri odraslih, temveč tudi med otroki in mladostniki [1]. Debelost je povezana s povečanimi tveganji za aterosklerotično cerebrovaskularno bolezen, koronarno srčno bolezen, rak debelega črevesa, hiperlipidemijo, hipertenzijo, bolezni žolčnika in diabetes mellitus, pa tudi višjo stopnjo umrljivosti [2]. Veliko bremeni za izdatke za zdravje v zdravstvu [3]. Vzrokov za debelost je množica, etiologija pa ni dobro znana. Debelost je vsaj deloma posledica prekomerne porabe hrano s kalorijami in telesne neaktivnosti [1,2,4]. Prispevajo lahko tudi drugi dejavniki, kot so osebnostne lastnosti, depresija, stranski učinki zdravil, odvisnost od hrane ali genetska nagnjenost.
Ta članek ponuja širok pregled literature o debelosti z več vidikov, vključno z epidemiološkimi preiskavami, zasvojenostjo s hrano, endokrinimi študijami in nevro-slikanjem o možganskih krogih, povezanih s prehranjevanjem in debelostjo. Predstavlja trenutno diskutativni pojem odvisnosti od hrane pri debelosti in upa, da bo spodbudil več razprav in raziskovalnih prizadevanj za potrditev te ideje. Pregled ponuja tudi podrobno posodobitev številnih najnovejših preiskav nevrovizij na določenih kritičnih nevronskih vezjih, povezanih z nadzorom apetita in odvisnosti. Ta posodobitev bo bralcem pomagala bolje razumeti regulacijo CNS glede prehranjevalnega vedenja in debelosti ter prekrivajočih se nevropatofizioloških podlag za zasvojenost in debelost. Nenazadnje pa končni del prispevka povzema ustrezne terapevtske pristope za obvladovanje debelosti in uvaja nove vznemirljive strategije zdravljenja.
2. Epidemiološke študije
V zadnjih 30 letih razširjenost debelosti narašča v večini zahodnih držav [5]. Združene države in Združeno kraljestvo so se od 1980-ov močno povečale, medtem ko so številne druge evropske države poročale o manjših povečanjih [3]. Svetovna zdravstvena zdravstvena organizacija je ocenila, da je približno 1.5 milijard odraslih, starejših od starosti 20 let, po vsem svetu prekomerno telesno težo, milijon moških 200 in žensk 300 pa je bilo debelih v 20086]. Svetovna zdravstvena organizacija predvideva, da bo približno leto 2.3 milijard odraslih ljudi prekomerno telesno težo in več kot 700 milijonov debelih do leta 2015 [6]. Statistični podatki pri otrocih kažejo zaskrbljujoč trend naraščanja. V skupini 2003 je bilo 17.1% otrok in mladostnikov s prekomerno telesno težo, 32.2% odraslih pa je bilo debelih samo v ZDA [2,7]. Ocenjuje se, da je lahko 86.3% Američanov s prekomerno telesno težo ali debelo z 2030 [8]. Globalno gledano je skoraj 43 milijonov otrok, mlajših od petih let, prekomerno tehtalo v 2010 [9]. Pojav debelosti opozarja tudi v državah v razvoju [6]. Kitajska vlada je razkrila, da je bila celotna populacija debelih nad 90 milijonov, prekomerna teža pa več kot 200 milijonov v 2008. Ta številka bi se lahko v naslednjih 200 letih dvignila na več kot 650 milijonov debelih in 10 milijonov prekomerne teže [3].
Debelost povzroča in poslabša sočasne bolezni, zmanjšuje kakovost življenja in povečuje tveganje za smrt. Na primer, več kot smrti 111,000 v ZDA vsako leto v zvezi z debelostjo [10]. Epidemiološke študije kažejo, da debelost prispeva k večji incidenci in / ali smrti zaradi raka debelega črevesa, dojke (pri ženskah v menopavzi), endometrija, ledvic (ledvična celica), požiralnika (adenokarcinom), želodčne kardije, trebušne slinavke, žolčnika in jeter in morda druge vrste. Približno 15% –20% vseh smrti zaradi raka v ZDA je povezanih s prekomerno telesno težo in debelostjo [11]. Adams sod. [12] raziskala tveganje smrti v bodoči skupini več kot moških in žensk 500,000 v ZDA z letom spremljanja 10. Med bolniki, ki še nikoli niso kadili, je bilo ugotovljeno, da se je tveganje za smrt povečalo za prekomerno telesno težo za 20% –40% in za dvakrat do trikrat pri debelih [12].
Med številnimi dejavniki, ki vplivajo na debelost, je prekomerna poraba kalorično goste hrane ena glavnih krivk. Trenutno je v razvitih državah in državah v razvoju prehrambena industrija dokaj uspešna pri množični proizvodnji in trženju kalorično nahranjenih živil [13]. Taka hrana je na voljo v trgovinah, trgovinah, šolah, restavracijah in domovih [14]. Prišlo je do povečanja porabe dodanih maščob za 42% na prebivalca in za sira v Združenih državah z 162 na 1970. V nasprotju s tem se je poraba sadja in zelenjave povečala le za 2000% [15]. Visokokalorična hrana predstavlja motivacijsko in nagrajevalno nalogo, ki verjetno sproži prekomerno porabo [16]. Študije slikanja možganov kažejo na hiperaktivacijo v gustatorni skorji (insula / čelni operkulum) in oralnih somatosenzornih regijah (parietalni in rolandski operkulum) pri debelih v primerjavi s preiskovanci z normalno telesno maso kot odgovor na pričakovani vnos in uživanje okusne hrane in hipoaktivacijo v dorzalnem striatumu in zmanjšana gostota receptorjev D2 dopamina kot odgovor na uživanje okusne hrane [17]. Te ugotovitve [17] je navedel razmerje med nepravilnostmi pri nagrajevanju hrane in povečanim tveganjem za povečanje telesne teže v prihodnosti, kar kaže na večje povečanje telesne teže za udeležence v nezdravem prehranskem okolju [4].
3. Prenajedanje in odvisnost od hrane
3.1. Popivanje
Med mladostniki so moteno prehranjevanje in nezdrava praksa telesne teže zelo razširjena, kar lahko ogrozi prehranjevalno motnjo. Motnje hranjenja so povezane s kroničnim potekom, visokim recidivizmom in številnimi medicinskimi in psihološkimi sorodnostmi. Zato je potreba po zgodnji identifikaciji in preprečevanju prehranjevalnih motenj pomembno vprašanje, ki zahteva več pozornosti s strani primarne zdravstvene nege [18,19].
Motnja prehranjevanja (BED) je najpogostejša motnja prehranjevanja pri odraslih. Motnja vpliva na posameznikovo čustveno in fizično zdravje in je pomemben javnozdravstveni problem [20,21]. Približno 2.0% moških in 3.5% žensk nosi to bolezen vse življenje - statistika je višja kot pri splošno priznanih motnjah prehranjevanja anoreksiji nervozi in bulimiji nervozi [20]. Za BED je značilno popivanje brez kasnejših epizod čiščenja in povezanost z razvojem hude debelosti [22]. Ljudje, ki so debeli in imajo BED, so pogosto postali prekomerni telesni teži v zgodnejši starosti kot tisti, ki nimajo motnje [23]. Prav tako lahko pogosteje izgubijo in pridobijo kilograme ali postanejo hipervigilanti glede pridobivanja teže [23]. Med epizodami napitkov so ponavadi živila, ki vsebujejo veliko maščob, sladkorja in / ali soli, vendar malo vitaminov in mineralov, slaba prehrana pa je pogosta pri ljudeh z BED [21,23]. Posamezniki so pogosto vznemirjeni zaradi prehranjevanja in lahko postanejo depresivni. Debele osebe z BED so ogrožene zaradi pogostih bolezni, povezanih z debelostjo, kot so diabetes mellitus tipa 2, bolezni srca in ožilja (tj, visok krvni tlak in bolezni srca), prebavila (npr. bolezen žolčnika), visoka raven holesterola, mišično-skeletni problemi in obstruktivna spalna apneja [20,21]. Pogosto imajo nižjo splošno kakovost življenja in pogosto doživljajo socialne težave [21]. Večina ljudi z motnjo prehranjevanja je poskušala nadzorovati sama, vendar neuspeli pri poskusu daljše časovno obdobje.
3.2. Zasvojenost s hrano
BED ima značilnosti, ki jih običajno opazimo z zasvojenostjo (npr. Zmanjšan nadzor in nadaljnja uporaba snovi kljub negativnim posledicam). Zbirajo se dokazi v podporo konceptualizaciji odvisnosti od problematičnega prehranjevanja [24]. Živalski modeli kažejo na povezavo med prenajedanjem in uživanjem hrane, podobne odvisnosti. Podgane, ki jim daje hrana bogata z zelo prijetnimi ali predelanimi sestavinami (npr. Sladkor in maščoba), kažejo vedenjske kazalce prejedanja, kot sta uživanje povišanih količin hrane v kratkem času in iskanje visoko predelane hrane, ne glede na negativne posledice (tj., električni udarci stopal) [25,26]. Poleg sprememb v vedenju podgane kažejo tudi nevronske spremembe, povezane z odvisnostjo od drog, na primer zmanjšano razpoložljivost D2 receptorjev dopamina [26]. Ti podatki kažejo, da je BED lahko ena manifestacija odvisnosti od hrane [24].
O tem, ali debelost vključuje odvisnost od hrane pri nekaterih debelih ljudeh, je še vedno sporno. Naraščajoči podatki so naklonjeni ideji, da lahko prekomerni vnos hrane povzroči zasvojenost z vedenjem [27]. Nekatera zasvojenost z vedenjem, kot so neuspeli poskusi zmanjšanja vnosa hrane ali nadaljevanje hranjenja kljub negativnim izpadom, se kaže v težavnih prehranjevalnih vzorcih [27]. Zdi se, da se tudi možgani odzivajo na zelo okusno hrano na podobne načine, kot na zasvojenost z zdravili [28]. Trenutna hipoteza je, da lahko določena živila ali sestavine, dodane živilom, sprožijo proces zasvojenosti pri dovzetnih ljudeh [29]. Proces zasvojenosti je bolj ali manj obravnavan kot kronično ponavljajoče se vprašanje, odvisno od dejavnikov, ki dvignejo hrepenenje po hrani ali s hrano povezanih snoveh in povečajo užitek, čustva in motivacijo [30,31,32,33,34].
Center za prehransko politiko in debelost Yale Rudd, neprofitna organizacija za raziskave in javno politiko, je v 2007 poročal o presenetljivih podobnostih v uporabi in odvzemu vzorcev zlorabe sladkorja in klasičnih drog ter o vzajemnih korelacijah med vnosom hrane in zlorabo snovi. (npr. ljudje ponavadi pridobivajo na teži, ko prenehajo kaditi ali pijejo). To odpira možnost, da se okusna hrana in klasične zasvojenost lahko potegujejo za podobne nevrofiziološke poti [35,36]. Center Rudd je pomagal ustvariti Yale lestvico odvisnosti od hrane (YFAS), ki je zasnovana za prepoznavanje znakov zasvojenosti z nekaterimi vrstami hrane z visoko vsebnostjo maščob in sladkorja [37,38]. Gearhardt in njen sodelavec [39] so pred kratkim preučili aktivacijo možganov na prehrano pri bolnikih z različnimi rezultati na lestvici odvisnosti od hrane. Bolniki so bili bodisi signalizirani, da bodo kmalu oddali čokoladni mlečni kolač ali raztopino za nadzor brez okusa, ali pa so jim dali čokoladni mlečni kolač ali raztopino brez okusa [39]. Rezultati so pokazali povezavo med višjimi ocenami odvisnosti od hrane in povečano aktivacijo možganskih regij, ki kodirajo motivacijo kot odgovor na prehrano, kot so amigdala (AMY), sprednja cingulatna skorja (ACC) in orbitofrontalna skorja (OFC). Ugotovljeno je bilo, da imajo zasvojenost posamezniki bolj verjetno, da se bodo odzvali na snovi in da pričakovanje nagrade, ko jo opazimo, lahko prispeva k kompulzivnemu prehranjevanju [39]. Na splošno odvisnost od hrane ni dobro opredeljena in je lahko povezana z motnjami v uživanju snovi [40] in motnje hranjenja. Omeniti velja, da je DSM-5 predlagal revizije, s katerimi bi prepoznali motnjo prehranjevanja s popivanjem [41] kot prosto stoječa diagnoza in preimenovanje kategorije motenj hranjenja v motnje prehranjevanja in hranjenja.
3.3. Prader-Willijev sindrom (PWS)
Prader-Willijev sindrom (PWS) je genetska odtisna motnja, ki ima za posledico globoko hiperfagijo in debelost v zgodnjem otroštvu [42]. Bolniki s PWS kažejo veliko zasvojenost s prehranjevanjem [43]. Študije neiskušanja slik v tem naravnem modelu človeške motnje prehranjevanja lahko odkrijejo nevrofiziološke mehanizme, ki urejajo odvisnost od hrane ali izgubo nadzora nad prehranjevanjem na splošno. Ena značilnost bolezni je izrazito obsesivna težnja po prenajedanju ne le hrane, ampak tudi nevtralnih neživilskih predmetov. Prekomerna in patološka okrepitev, ki jo proizvajajo sami zaužijeni predmeti, lahko prispeva k temu pojavu [42,43,44,45,46,47,48,49,50]. Funkcionalne nevro-slikovne študije so preučile nepravilnosti živčnega vezja, povezanega s prehranjevanjem, z uporabo vidnih navodil pri bolnikih s PWS [44]. Kot odgovor na vizualne visoko- v primerjavi z po nizki kalorični stimulaciji hrane po dajanju glukoze so bolniki s PWS pokazali zapoznelo znižanje signala hipotalamusa (HPAL), insule, ventromedijalnega predfrontalnega korteksa (VMPFC) in jedrnih jezgrov (NAc) [44], vendar hiperaktivnost v limbičnih in paraimbičnih regijah, kot je AMY, ki spodbujajo prehranjevalno vedenje, in v regijah, kot je medialna predfrontalna skorja (MPFC), ki zavirajo vnos hrane [47,51]. Povečana aktivacija v HPAL, OFC [46,51,52], VMPFC [49] so opazili tudi dvostransko srednje čelno, desno inferiorno frontalno, levo nadlaktno čelno in dvostransko ACC regije [48,52,53]. Naša skupina je opravila študijo fMRI v stanju počitka (RS-fMRI) v kombinaciji z analizo funkcionalne povezljivosti (FC) in ugotovila spremembe FC moči med možganskimi regijami v privzetem načinu, v osrednjem omrežju, motoričnem senzornem omrežju in predfrontalnem korteksu. oziroma [53]. Pred kratkim smo uporabili tehnike analize vzročnosti RS-fMRI in Granger, da smo raziskovali interaktivne vzročne vplive med ključnimi nevronskimi potmi, na katerih temelji prenajedanje v PWS. Naši podatki so razkrili znatno večje vzročne vplive od AMY do HPAL ter od MPFC in ACC do AMY. Če povzamemo, PWS je skrajni konec človeških primerov debelosti in nenadzorovanega prehranjevalnega vedenja. Preiskava nevrofiziološke podpore PWS in njena povezanost s odvisnostjo od snovi lahko pomaga boljše razumevanje nadzora apetita in odvisnosti od hrane [39,43].
4. Hormoni in črevesni peptidi
Številni periferni hormoni sodelujejo pri nadzoru apetita in vnosa hrane, nagradi s hrano ali zasvojenosti s centralnim živčnim sistemom (CNS). Tako prijetna hrana kot zdravila lahko aktivirajo sistem nagrad mesolimbičnega dopamina (DA), ki je bistven za uravnavanje odvisnosti pri ljudeh in živalih [43,54,55,56,57,58]. Signali lakote in sitosti iz maščobnega tkiva (leptin), trebušne slinavke (inzulin) in prebavil (holecistinokin (CCK), peptidu podobni glukagonu-l (GLP-1), peptidu YY3-36 (PYY3-36) in ghrelin) sodelujejo pri posredovanju informacij o energijskem stanju preko nevronske hormonske osi črevesja in možganov, ki cilja predvsem na hipotalamus (HPAL) in možgansko deblo [58] in lahko neposredno ali posredno posegajo v poti srednjega možganov DA, da bi vplivale na hranjenje [59,60,61].
4.1. Leptin
Anoreksigeni hormon, sintetiziran iz maščobnega tkiva, leptin uravnava presnovo lipidov s spodbujanjem lipolize in zaviranjem lipogeneze [62]. Leptin prečka krvno-možgansko pregrado preko nasičenega transportnega sistema in hipotalamičnim regulacijskim centrom sporoči obrobni metabolični status (shranjevanje energije) [63]. Ko se leptin veže na svoj osrednji receptor, regulira apetit stimulirajoče nevropeptide (npr. NPY, AgRP), obenem pa nadzira reguliranje anoreksigenih hormonov alfa-melanocitov, prepis, urejen s kokainom in amfetaminom, in kortikotropin, ki sprošča hormon [63]. Genetske okvare receptorjev leptina in leptina povzročajo hudo debelost pri zgodnjem začetku [64]. Koncentracija leptina v krvi je povišana pri debelosti, kar spodbuja odpornost na leptin, ki povišani leptin povzroči brezplodnost pri omejevanju apetita in debelosti. Prisotnost odpornosti proti leptinu lahko delno razloži hudo hiperfagijo pri bolnikih s PWS, katerih nivoji leptina v serumu so precej visoki [64]. Ljudje, ki so zasvojeni s hrano, imajo lahko tudi odpornost proti leptinu, kar bi lahko vodilo do prenajedanja [65]. Vpliv leptina na zasvojenost in prehrano, ki ne zasvoji, se lahko delno posreduje z uravnavanjem mezolimbičnih in / ali nigrostriatalnih poti DA. Kot je pokazala ena študija fMRI, je dopolnjeni leptin zmanjšal nagrajevanje s hrano in povečal sito med uživanjem hrane z modulacijo nevronskih aktivnosti v striatumu pri ljudeh z pomanjkanjem leptina [66]. Monoterapija z leptinom pa ni bila uspešna pri zmanjšanju vnosa hrane in povečanju telesne teže pri debelih ljudeh, kot je bilo prvotno pričakovano, verjetno zaradi že obstoječe odpornosti na leptin pri debelosti [67]. Po drugi strani je lahko nizkoodmerni leptinski dodatek koristen za ublažitev nagradne vrednosti hrane [68] in pomaga ohranjati izgubljeno težo.
4.2. Inzulin
Inzulin je hormon trebušne slinavke, ki je kritičen za vzdrževanje homeostaze glukoze. Raven inzulina se po obroku zviša, da se preverja glukoza v krvi. Presežek glukoze se pretvori in shrani v jetrih in mišicah kot glikogen ter kot maščoba v maščobnih tkivih. Koncentracije insulina se razlikujejo glede na adipoznost, količina visceralne maščobe pa je negativno povezana z občutljivostjo na inzulin [69]. Inzulin na tešče in postprandialni inzulin sta pri debelih kot pri vitkih posameznikih višji [70]. Inzulin lahko prodre skozi krvno-možgansko pregrado in se veže na receptorje v ločnem jedru hipotalamusa, da zmanjša vnos hrane [71]. Centralna odpornost na inzulin se lahko pojavi pri debelosti, podobno kot pri osrednji odpornosti na leptin, ki naj bi bila posledica velike porabe maščob ali razvoja debelosti [72,73]. Študija pozitronske emisijske tomografije (PET) je odkrila odpornost na inzulin v možganih v striatumu in na otokih v možganih in predlagala, da takšna odpornost zahteva višje ravni možganskega insulina, da bi lahko ustrezno doživeli nagrado in interoceptivne občutke prehranjevanja [74]. Tako kot leptin, je tudi insulin sposoben modulirati pot DA in s tem povezano vedenje prehranjevanja. Leptin in odpornost na inzulin na možganskih DA-poteh lahko povzročita večji vnos okusne hrane v primerjavi s stanji, ki so občutljiva na leptin in inzulin, da bi ustvarili zadosten odziv nagrad [75].
Prepletenost med centralno in periferno hormonsko signalno potjo je zapletena. Na primer, grelin spodbuja poti dopaminergičnega nagrajevanja, medtem ko leptin in inzulin zavirata ta vezja. Poleg tega signalna vezja tako v HPLA kot v ARC prejemajo aferentne periferne senzorične signale in projicirajo ter podatke prenašajo na druge možganske regije, vključno z dopaminergičnim nagradnim centrom srednjega možganov [31].
4.3. Ghrelin
Grelin, ki ga v glavnem izloča želodec, je oreksigeni peptid, ki deluje na hipotalamične nevrone, ki vsebujejo grelinske receptorje, da povzročajo osrednje presnovne učinke [76]. Ghrelin poveča vnos hrane pri ljudeh tako prek perifernih kot centralnih mehanizmov, ki vključujejo medsebojno delovanje med želodcem, HPAL in hipofizo [77,78]. Zdi se, da je Ghrelin začetnik hranjenja z najvišjimi serumskimi nivoji pred zaužitjem hrane in zmanjšanimi nivoji po njem [79]. Ghrelin lahko kronično vpliva na energijsko ravnovesje, če dolgotrajna uporaba grelina poveča hipoplazmo [77,80]. Ravni grelina v serumu so pri debelih nižje glede na normalno telesno težo in značilno naraščajo z zmanjšanjem debelosti, kar kaže na negativno povezanost z visokimi BMI [81,82]. Ghrelin aktivira možganske regije, pomembne za hedonske in spodbujevalne odzive na prehranske znake [83]. To vključuje aktivacijo dopaminskih nevronov v VTA in povečan promet dopamina v NAc ventralnega striatuma [84]. Učinki na predelavo nagrajevanja na mezolimbični dopaminergični poti so lahko sestavni del oreksigeničnega delovanja ghrelina [83], podkrepljeno z dokazi, da blokiranje receptorjev grelina v VTA zmanjša vnos hrane [84].
4.4. Peptid YY (PYY)
PYY je kratek peptid 36-aminokislin, ki nastane v ileumu in debelem črevesu kot odgovor na hranjenje. Po zaužitju hrane se PYY sprosti iz L-celic v distalnem segmentu majhnega črevesja. Zmanjšuje hitrost črevesne gibljivosti in praznjenje žolčnika ter želodca, zato zmanjšuje apetit in poveča sitost [85,86]. PYY deluje prek vagalnih aferentnih živcev, NTS v možganskem deblu in anoreksinergičnega cikla v hipotalamusu, ki vključuje nevrone proopiomelanokortina (POMC) [87]. Debeli ljudje izločajo manj PYY kot osebe, ki niso debele in imajo relativno nižjo raven ghrelina v serumu [88]. Tako se lahko nadomestilo PYY uporablja za zdravljenje prekomerne teže in debelosti [88,89]. Dejansko se je kalorični vnos med samopostrežnim kosilom, ki je bil ponujen dve uri po infuziji PYY, pri debelih osebah zmanjšal za 30% (p <0.001) in 31% pri vitkih osebah (p <0.001) [89]. Obseg zmanjšanja je bil v prejšnjem primeru precej impresiven. Čeprav se pokaže, da imajo debele osebe nižjo stopnjo kroženja PYY postprandijalno, se zdi, da kažejo tudi normalno občutljivost na anorektični učinek PYY3-36. Skupaj lahko debelost povzroči pristranskost občutljivosti PYY, anorektični učinek PYY pa bi lahko služil kot terapevtski mehanizem za razvoj zdravil proti debelosti [90].
4.5. Glukagonu podoben peptid 1 (GLP-1)
GLP-1 je ključni hormon, ki se sočasno sprosti s PYY iz distalnih črevesnih L-celic črevesja po obroku. Sekreira se v dveh enako močnih oblikah, GLP-1 (7 – 37) in GLP-1 (7 – 36) [91]. GLP-1 deluje predvsem tako, da spodbuja od glukoze odvisno izločanje inzulina, poveča rast in preživetje β-celic, zavira sproščanje glukagona in zavira vnos hrane [92]. Periferna uporaba GLP-1 delno zmanjša vnos hrane in poveča človeško polnost pri upočasnjevanju praznjenja želodca in spodbujanju raztezanja želodca [93]. Plazemski nivoji GLP-1 so višji pred in po vnosu hrane vitki kot v primerjavi z debelimi osebami, medtem ko so slednji povezani z nižjim GLP-1 na tešče in oslabljenim postprandialnim sproščanjem [94]. Omejevalni bariatrični postopki so učinkovito sredstvo za zmanjšanje debelosti. Trenutno so podatki omejeni glede sprememb koncentracije GLP-1 pri debelih bolnikih po operacijah [95].
4.6. Holecistokinin (CCK)
Kolecistokinin (CCK), endogeni peptidni hormon, ki je prisoten v črevesju in možganih, pomaga nadzirati apetit, zaužitje in želodčno praznjenje prek perifernih in centralnih mehanizmov. CCK vpliva tudi na fiziološke procese, povezane z anksioznostjo, spolnim vedenjem, spanjem, spominom in črevesnimi vnetji [95]. CCK predstavlja skupek hormonov, ki jih spreminja poljubno oštevilčenje določenih aminokislin (na primer CCK 8 v možganih in CCK 33 in CCK 36 v črevesju). Zdi se, da se ti različni hormoni v fizioloških funkcijah ne razlikujejo bistveno. CCK, ki izvira iz črevesja, se hitro sprosti iz dvanajstnika in jejunalne sluznice kot odgovor na največje zaužitje hranil pri približno 15 – 30 min po postprandijalnem postopku in ostane povišana do 5 h [96]. Je močan stimulator prebavnih encimov trebušne slinavke in žolča iz žolčnika [63]. CCK zavira praznjenje želodca in spodbuja črevesno motoriko. CCK kot nevropeptid aktivira receptorje na vagalno aferentne nevrone, ki prenašajo signale sitosti na dorsomedialni hipotalamus. To delovanje zavira oreksigeni nevropeptid NPY in zagotavlja povratne informacije za zmanjšanje velikosti obroka in trajanja obroka [97].
Če povzamemo, periferni hormonski signali, ki se sproščajo iz GI trakta (ghrelin, PYY, GLP-1 in CCK), trebušna slinavka (inzulin) in maščobno tkivo (leptin), so ključni sestavni del nadzora apetita, ki ga posredujejo črevesje in možgani. , porabe energije in debelosti. Medtem ko se leptin in inzulin lahko štejeta za dolgoročnejša regulatorja energijskega ravnovesja, so grelin, CCK, peptid YY in GLP-1 senzorji, povezani s sprožitvijo in prenehanjem obroka, kar vpliva na apetit in telesno težo bolj akutno. Ti hormoni in peptidi spreminjajo apetit in vedenje prehranjevanja, tako da delujejo na jedra hipotalamike in možganskega debla in morda na dopaminergični poti v nagradnem centru srednjega možganov; dokazali so potencial kot terapevtske tarče za zdravljenje proti debelosti.
5. Študije nevro slikanja
Neuroimaging je pogosto orodje za raziskovanje nevrološke osnove uravnavanja apetita in telesne teže pri ljudeh v smislu izziva možganov in strukturnih analiz [98]. Študije nevro slikanja se pogosto uporabljajo za preučevanje sprememb možganskih odzivov na vnos hrane in / ali prehranjevalnih pripravkov, delovanja dopamina in anatomije možganov pri debelih vitkih posameznikih. Hiper- ali hipoaktivacija kot odziv na vnos hrane ali prehranjevanje s hrano v več možganskih regijah, vpletena v nagrajevanje (npr. Striatum, OFC in insula), čustva in spomin (npr. AMY in hipokampus (HIPP)), homeostatsko uravnavanje hrane pri debelih so ugotovili vnos (npr. HPAL), senzorično in motorično obdelavo (npr. izola in precentralni girus) ter kognitivni nadzor in pozornost (npr. prefrontalna in cingulatna skorja). v primerjavi z osebe z normalno težo [98].
5.1. Funkcijsko Neuroimaging
Z merjenjem možganskih odzivov na slike visoko kalorične hrane (npr. Hamburgerji), nizkokalorične hrane (npr. Zelenjave), pripomočkov, povezanih s prehranjevanjem (npr. Žlice), in nevtralnih slik (npr. Slapovi in polja) je naloga fMRI Študije so odkrile večjo aktivacijo možganov na visoko kalorično hrano v primerjavi z nevtralne slike v kavdatu / putamenu (nagrada / motivacija), sprednji izolaciji (okus, prestrezanje in čustvovanje), HIPP (spomin) in parietalni skorji (prostorska pozornost) pri debelih ženskih osebah glede na tanke [99]. Poleg tega NAc, medialni in bočni OFC, AMY (čustvo), HIPP in MPFC (motivacija in izvršilna funkcija) ter ACC (spremljanje konflikta / odkrivanje napak, kognitivno inhibicijo in učenje na osnovi nagrad) kažejo tudi okrepljeno aktivacijo kot odgovor na slike visokokalorične hrane v primerjavi z slike neživil in / ali nizkokalorične hrane [100]. Ti rezultati osvetljujejo razmerje med kortikalnimi odzivi na prehrano in debelostjo ter dajejo pomemben vpogled v razvoj in vzdrževanje debelosti [101].
Nefunkcionalna možganska aktivnost, povezana s prehrano, vključuje ne samo območja nagrajevanja / motivacije, ampak tudi nevronske kroge, ki so vključeni v zaviralno kontrolo in v limbičnem območju. Študija PET ugotavlja, da je pri debelih (BMI ≥ 35) debelih (BMI ≤ 25) oslabljenih hipotalamičnih, talamičnih in limbičnih / paraimimskih aktivnosti pri debelih (BMI ≤ XNUMX) [101]. Soto-Črna gora sod. in Melega et al. [102,103] raziskali spremembe v presnovi glukoze v možganih po globoki možganski stimulaciji (DBS) v lateralnem hipotalamičnem območju (LHA) v podganah modelu debelosti z uporabo PET-CT slikanja. Ugotovili so, da je bila povprečna poraba hrane v prvih dneh 15 manjša pri živalih, zdravljenih z DBS, kot pri živalih, ki niso bile stimulirane. DBS je povečal metabolizem v telesu sesalcev, subpikulusu hipokampalnega območja in AMY, medtem ko so v talamu, hudatu, temporalni skorji in možganu zmanjšali metabolizem [102,104]. DBS je prinesel pomembne spremembe v možganskih regijah, povezane z nadzorom vnosa hrane in nagrajevanjem možganov, predvidoma z izboljšanjem okvarjenega delovanja hipokampa, opaženih pri debelih podganah. Manjši dvig telesne teže v skupini z DBS kaže, da bi to tehniko lahko obravnavali kot možnost zdravljenja debelosti [102]. Tako PET kot SPECT sta bila uporabljena za preučevanje možganske nenormalnosti pod različnimi pogoji [105,106,107,108,109,110,111].
Po prehransko popolnem (50% dnevnih izdatkov za izdatno porabo energije (REE)) so poročali o večji aktivaciji v ventromedialnem, dorsomedialnem, anterolateralnem in dorsolateralnem PFC (dlPFC; kognitivna kontrola) po tekočem obroku 36 v PET študija [101], čeprav so nadaljnje analize in zbiranje dodatnih podatkov z uporabo drugačne paradigme obroka spodbijale te ugotovitve. Po drugi strani je oslabljena postprandialna aktivacija v dlPFC pri debelih (BMI ≥ 35) v primerjavi z v tej in drugih študijah so dosledno opazili vitke (BMI ≤ 25) odrasle [112]. Študija starejših odraslih je odkrila pomembno povezanost med višjimi stopnjami trebušne maščobe / BMI in zmanjšano aktivacijo fMRI za saharozo v možganskih regijah, povezanih z DA, ter med hipo-nagrajevalnim odzivom in debelostjo pri starejših odraslih v nasprotju z mlajšimi odraslimi [98]. Zmanjšana funkcija dopamina ponuja skupaj eno verjetno verodostojno razlago teže in maščobe pri starejših odraslih [113]. Splošna posledica teh raziskav je, da je debelost dosledno povezana z nenormalnimi odzivi na vizualne znake hrane v moteni mreži možganskih regij, ki je navedena v nagradi / motivaciji in nadzoru čustvovanja / spomina. Prenajedanje pri debelih osebah je lahko povezano s kombinacijo počasnega homeostatskega odziva na sitost v hipotalamusu in zmanjšanja aktivnosti na poti DA in zaviralnega odziva v dlPFC [98].
Kljub napredku v našem razumevanju nadzorovanja nevroloških vezi prenajedanja in debelosti ostaja neznano, ali primanjkljaji kontrolnih mehanizmov dejansko predhodijo ali sledijo prenajedanju ali debelosti. Vzdolžne študije nevrografiranja pri modelih glodalcev pridobljene prehrane zaradi debelosti (tj, primerjava rezultatov slikanja pred, med in po nastanku prehranske debelosti in / ali po omejitvi kalorij po vzpostavitvi debelosti) in pri debelih ljudeh pred in po bariatrični operaciji, ki uspešno zmanjšajo prenajedanje in zmanjšajo debelost, lahko nudijo pomemben vpogled v vzročni vzrok ali posledično razmerje med prenajedanjem (ali debelostjo) in nefunkcionalno regulacijo nevronskega vezja.
5.2. Strukturno slikanje
Nedavni dokazi kažejo na anatomske strukturne spremembe možganov, povezane z debelostjo [114]. Morfometrična analiza MRI je na primer odkrila povezavo med večjo telesno maso in manjšim celotnim volumnom možganov pri ljudeh [115]. Zlasti visoki indeks telesne mase povzroča zmanjšanje obsega sive snovi v čelni skorji, vključno z OFC, desno spodnjo in srednjo čelno skorjo, kar je negativno povezano s čelnimi količinami GM [116,117,118] in večja desna zadnja regija, ki zajema parahippocampalno (PHIPP), fusiformno in jezikovno žirijo [114]. Ena študija z odraslimi 1428 je opazila tudi negativno povezanost moških med BMI in celotnim volumnom GM, pa tudi v dvostranskih medialnih temporalnih režnjah, okcipitalnih režnjah, precuneusu, putamenti, postcentralnem girusu, srednjem možganu in sprednjem režnjah možganov [116,118]. Ločena študija kognitivno normalnih starejših oseb, ki so bili debeli (77 ± 3 leta), prekomerna teža (77 ± 3 leta) ali vitka (76 ± 4 leta), so poročali o zmanjšani količini talamusa (senzorični releji in motorična regulacija), HIPP, ACC in čelna skorja [119]. Te poročane možganske strukturne spremembe so temeljile na podatkih preseka pri odraslih, vendar še vedno ni jasno, ali spremembe pred njimi ali sledijo debelosti. Kljub temu je lahko zmanjšanje obsega na območjih, povezanih z nagrajevanjem in nadzorom, posledica motene funkcionalne aktivacije v zvezi z debelostjo in lahko pomaga razložiti fenotipsko prenajedanje pri debelosti. Zmanjšanje obsega v strukturah, kot je HIPP, lahko deloma temelji na višjih stopnjah demence [120,121] in kognitivni upad [122] pri debelih posameznikih. Spalna apneja [123], povečano izločanje hormonov adipocitov, kot je leptin [124] ali je sproščanje protivnetnih dejavnikov zaradi porabe veliko maščob lahko fiziološki dejavniki, ki posredujejo spremembam v možganih [125]. Te ugotovitve kažejo, da so lahko hedonski spomini na uživanje določenih živil kritično pomembni pri ureditvi hranjenja [98,126]. Purnell sod. [127] ugotovili, da sta lahko hiperfagija in debelost povezana s poškodbami hipotalamusa pri ljudeh. Dejansko je ženska v tej študiji z kavernomom možganskega debla, ki je poškodovala strukturne poti, doživela nenaden začetek hiperfagije in povečanje telesne mase več kot 50 kg v manj kot letu dni po kirurški drenaži s srednjo podokcipitalno kraniotomijo. Difuzijsko slikanje tenzorja je pokazalo izgubo povezav med živčnimi vlakni med njenim možganskim deblom, hipotalamusom in višjimi možganskimi centri, vendar je ohranilo motorične sledi. Karlsson sod. [128] so preučevali morbidno debele osebe in 23 prosto debele prostovoljce z uporabo vokselske analize difuzijskega tenzorskega slikanja in T22-tehtanih MRI slik. Za primerjavo vrednosti frakcijske anizotropije (FA) in povprečne vrednosti difuznosti (MD) ter gostote sive (GM) in bele snovi (WM) med temi skupinami smo uporabili polnobesedno statistično parametrično kartiranje.128]. Rezultati kažejo, da imajo debeli preiskovanci nižje vrednosti FA in MD ter nižje žariščne in globalne količine GM in WM kot kontrolni preiskovanci. Osrednje strukturne spremembe so bile opažene v možganskih regijah, ki urejajo iskanje nagrade, zaviralni nadzor in apetit. Regresijska analiza je pokazala, da sta bili vrednosti FA in MD ter gostota GM in WM negativno povezani s odstotkom telesne maščobe. Poleg tega je bil obseg podkožne maščobe v trebuhu v večini regij negativno povezan z gensko gensko maso [128].
6. Možganska vezja, povezana z debelostjo
Študije slikanja možganov so dale dovolj dokazov za neravnovesje med nevronskimi vezji, ki motivirajo vedenje (zaradi njihove udeležbe pri nagrajevanju in kondicioniranju), in vezji, ki nadzirajo in zavirajo prevladujoče odzive v primerih prenajedanja. Na podlagi rezultatov študije se je oblikoval nevrocircuitrijski model debelosti [129]. Model vključuje štiri glavna identificirana vezja: (i) nagrajevanje slišnost; (ii) motivacijski pogon; (iii) učni spomin; in (iv) zaviralno-krmilni tokokrog [130] (Slika 1). Pri ranljivih posameznikih lahko uživanje okusne hrane v velikih količinah moti normalno uravnoteženo interakcijo med temi krogi, kar ima za posledico povečano krepitev vrednosti živil in oslabitev zaviralnega nadzora. Dolgotrajna izpostavljenost visokokaloričnim dietam lahko tudi neposredno spremeni pogojno učenje in zato ponastavi pragove nagrajevanja pri ogroženih posameznikih. Končne spremembe v kortikalnih mrežah od zgoraj navzdol, ki uravnavajo prepotentne odzive, vodijo v impulzivnost in kompulziven vnos hrane.
6.1. Napetostni vezje
Mnogo debelih posameznikov izkazuje hiporeaktivnost nagradnega kroga, kar povzroči kompenzacijsko prenajedanje za dosego zadostne nagrade [58,63]. Uživanje okusne hrane aktivira številne možganske regije, ki se odzovejo na prejemanje hrane in kodirajo relativno zaznano prijetnost živil, kot so srednji možgan, insula, dorzalni striatum, subkallosalni cingulat in PFC. Kronična izpostavljenost okusni hrani zmanjšuje sitost in prijetno hrano [92,131]. Dopamin je nevrotransmiter, ki je kritičen za predelavo nagrad, motivacijo in krepitev pozitivnega vedenja [31,61] in ima pomembno vlogo v vezju za nagrajevanje. Mezolimbična projekcija DA od ventralnega tegmentalnega območja (VTA) do NAc kodira ojačitev za hranjenje [132,133]. Sprostitev DA v dorzalnem striatumu lahko neposredno vpliva na zaužitje hrane, obseg sproščanja pa je povezan z ocenami prijetnosti obroka [99]. Volkov sod. [129] sprejela PET in večkratni pristop za pregled sistema DA pri zdravih kontrolah, pri osebah z odvisnostjo od drog in pri bolnikih z debelostjo, kar kaže, da sta tako odvisnost kot debelost povezana z zmanjšano razpoložljivostjo receptorja DA dopamina 2 (D2) v striatumu . Nagnjenost k prehranjevanju v obdobjih negativnih čustev je bila negativno povezana z razpoložljivostjo D2 receptorjev v striatumu pri preiskovancih z normalno telesno maso - nižji so D2 receptorji, večja je verjetnost, da bi subjekt pojedel, če bi bil čustveno pod stresom [134]. V drugi študiji je uporaba agonist DA povečala velikost obrokov in dolžino hranjenja, medtem ko so dolgotrajni dodatki DA povečali telesno maso in hranjenje [135]. Morbidno debeli preiskovanci so pokazali višjo raven osnovnega metabolizma kot običajno v somatosenzoričnem korteksu [136]. To je možgansko območje, ki neposredno vpliva na DA-jevo aktivnost [137,138,139]. D2 receptorji imajo pomembne funkcije pri iskanju nagrad, napovedovanju, pričakovanju in hranjenju, povezanih s hranjenjem, in vedenje odvisnosti [140]. Antagonisti receptorjev D2 blokirajo vedenja, ki iščejo hrano, ki so odvisna bodisi od same prijetne hrane ali od okrepitve pričakovanja o nagradah, ki jih povzroča znak [141]. Po poročanju Sticea sod. [35] posamezniki lahko prenajedajo za kompenzacijo hipofunkcijskega dorzalnega striatuma, zlasti tistih z genetskimi polimorfizmi (alel TaqIA A1), za katere se misli, da oslabijo dopaminsko signalizacijo v tej regiji. Po isti črti je bilo ugotovljeno, da je nagnjenost k prenajedanju pri posameznikih z normalno težo z negativnimi čustvi negativno povezana s stopnjami receptorjev D2 [134]. Wang [142] in Haltia [143] je odkril, da so nižji receptorji D2 korelirali z višjim ITM pri bolnikih z debelostjo (ITM> 40) oz. Te ugotovitve se ujemajo z mislijo, da zmanjšana aktivnost receptorjev D2 spodbuja hranjenje in tveganje za debelost [144]. Guo sod. [145] ugotovili, da sta debelost in oportunistično prehranjevanje pozitivno povezana z D2 podobnim potencialom vezave receptorjev (D2BP) v hrbtnem in lateralnem striatumu, podregiji, ki podpirajo oblikovanje navad. V ventromedialnem striatumu, regiji, ki podpira nagrajevanje in motivacijo, smo opazili negativno razmerje med debelostjo in D2BP [145].
6.2. Motivacijsko-pogonski tokokrog
Več motenj predfrontalne skorje, vključno z OFC in CG, je bilo vključenih v motivacijo uživanja hrane [146]. Nenormalnosti v teh regijah lahko izboljšajo prehranjevalno vedenje, ki je odvisno od občutljivosti za nagrado in / ali ustaljenih navad osebe. Debeli ljudje kažejo povečano aktivacijo predfrontalnih regij po izpostavljenosti obroku [101]. Poleg tega se na prehrano odzivajo tudi z aktiviranjem medialnega predfrontalnega korteksa in hrepenenjem [49]. Saharoza vznemirja tudi OFC, regijo, odgovorno za "točkovanje" vrednosti nagrade živila ali katerega koli drugega dražljaja, še bolj pri debelih bolnikih v primerjavi s pusto kontrolo. Strukturne nepravilnosti OFC, ki verjetno vplivajo na procese nagrajevanja in samoregulacijske mehanizme, lahko igrajo ključno vlogo pri pretiranem prehranjevanju in bulimiji nervozi [147]. Ni presenetljivo, da ima lahko odklonsko prehranjevalno vedenje skupno regulacijo nevronskega vezja z odvisnostjo od drog. Na primer Volkow sod. [148] predlagajo, da izpostavljenost drogam ali povezanim z drogami v odtegnitvenem stanju ponovno aktivira OFC in povzroči kompulziven vnos drog. Podoben rezultat o OFC so opazili v ločeni študiji. Nadaljnji dokazi poudarjajo vpliv OFC na kompulzivne motnje [149]. Na primer, škoda OFC vodi v vedenjsko prisilo, da si priskrbi nagrado, tudi če se ne okrepi več [149]. To je v skladu z navedbami odvisnikov, ki trdijo, da ko začnejo jemati drogo, ne morejo prenehati, tudi če droga ni več prijetna [98].
6.3. Vezje za učenje-spomin
Kraj, oseba ali iztočnica lahko sproži spomin na drogo ali hrano in močno vpliva na zasvojenost, kar poudarja pomen učenja in spomina v odvisnosti. Spomini lahko povzročijo močno željo po drogi ali hrani (hrepenenje) in pogosto povzročijo ponovitev. Pri zasvojenosti z drogami ali hrano je bilo predlaganih več spominskih sistemov, vključno s pogojno spodbujevalnim učenjem (deloma posredujeta NAc in AMY), učenjem navad (deloma posredujeta hudodelci in moški) in deklarativni spomin (deloma posreduje HIPP) [150]. Pogojno spodbujevalno učenje o nevtralnih dražljajih ali pretiranem spodbujanju s prenajedanjem ustvarja okrepitvene lastnosti in motivacijsko občutljivost tudi v odsotnosti hrane. Z učenjem navad se dobro naučena zaporedja vedenj samodejno sprožijo kot odziv na ustrezne dražljaje. Deklarativni spomin gre bolj za učenje afektivnih stanj v povezavi z zaužitjem hrane [149]. Številne študije PET, fMRI in MRI so raziskovale možganske odzive na vnos hrane in prehranske napotke glede na delovanje dopamina in možgansko količino v primerjavi z debelih posameznikov in ugotovljenih nepravilnosti v čustvenih in spominskih vezjih (npr. AMY in HIPP) [98]. Na primer, nekatera signala sitosti, ki nastanejo iz homeostatskih območij, so oslabljena (npr. Zapozneli odziv na inhibicijo fMRI v hipotalamusu), medtem ko gladijo signali iz čustev / spomina in senzoričnih / motoričnih področij (npr. Večja aktivacija v AMY, HIPP, insuli in precentralni gyrus kot odziv na hrano) se poveča pri debelih osebah [98]. Hippocampalna funkcija se vključuje v spomine na hrano ali na koristne posledice prehranjevanja pri ljudeh in glodalcih. Če je ta funkcija motena, lahko priklic spominov in okoljskih nagovorov sproži močnejše apetitivne odzive, ki so bistveni za pridobivanje in uživanje hrane [151]. V odvisnosti od drog spominski krogi postavljajo pričakovanja o učinkih zdravila in tako vplivajo na učinkovitost zastrupitve z drogami. Med zastrupitvijo z zdravili je bilo indicirano aktiviranje možganskih regij, povezanih s spominom [152,153] in hrepenenje, ki ga povzroča izpostavljenost drogam, videoposnetki ali odpoklic [154,155,156]. Učenje navad vključuje dorzalni striatum in sproščanje DA na tem področju [157]. Ljubitelji drog so med odtegnitvijo zmanjšali izražanje receptorjev D2 in zmanjšali sproščanje DA v dorzalnem striatumu [149]. Pri živalih dolgotrajna izpostavljenost drogam povzroči, da so spremembe v dorzalnem striatumu trajnejše kot pri boleznih NAc, kar je bilo razloženo kot nadaljnje napredovanje v stanje odvisnosti [158].
6.4. Inhibicijsko-krmilni tokokrog
Nadzorni sistem možganov od zgoraj navzdol predstavlja mrežo čelnih možganskih regij, ki so vključena v nadzor nad izvajanjem, ciljno usmerjenim vedenjem in zaviranjem odziva [159]. DlPFC in inferiorni frontalni gyrus (IFG) sta sestavni del sistema, ki se bistveno aktivirata med posameznikovim zavestnim prizadevanjem, da prilagodi svojo željo po uživanju subjektivno prijetne, a resnično nezdrave hrane [160]. Takšne aktivnosti dlPFC in IFG zavirajo željo po uživanju hrane, kar dokazuje večja aktivacija kortikala na tistih področjih, ki so v korelaciji z boljšim samokontrolo pri izbiri med zdravo in nezdravo hrano [161]. Debeli posamezniki s PWS, genetsko motnjo, za katero je značilna globoka hiperfagija, kažejo zmanjšano aktivnost v post-obroku z dlPFC v primerjavi z neokuženimi debelimi osebami [162]. Zdi se, da se zaviralno nadziranje uživanja hrane zanaša na sposobnost možganskih nadzornih sistemov od zgoraj navzdol, da modulirajo subjektivno vrednotenje hrane. Posamezne razlike v regulaciji vnosa hrane so lahko posledica strukturnih razlik dlPFC in / ali povezanosti z regijami za vrednotenje možganov [161]. Medtem ko so debeli preiskovanci pokazali zmanjšan zaviralni odziv na dlPFC [98], odvisniki, odvisni od drog, so pokazali tudi nepravilnosti v PFC, vključno s sprednjo CG [163]. PFC igra vlogo pri odločanju in zaviralnem nadzoru [164]. Motnje PFC lahko privede do neprimernih odločitev, ki dajejo prednost takojšnjim nagradam zaradi prepoznih, a bolj zadovoljivih odzivov. Prav tako bi lahko prispeval k oslabljenemu nadzoru nad uživanjem drog, kljub odvisnikovi želji, da bi se vzdržal jemanja droge [163]. Tako so pomanjkljivosti pri samonadzorovanju in odločanju v odvisnosti od drog [165,166] so verjetno povezane z motenimi predfrontalnimi funkcijami. V podporo tej predstavi so predklinične študije odkrile znatno povečanje dendritične razvejenosti in gostote dendritičnih bodic v PFC po kronični uporabi kokaina ali amfetamina [167]. Spremembe sinaptične povezanosti bi lahko povzročile slabo odločanje, presojo in kognitivni nadzor pri odvisnosti od drog. Tovrstne spremembe pri predfrontalni aktivaciji so dejansko opazili med delovnim spominom pri kadilcih v primerjavi z nekdanjimi kadilci [168]. V zvezi s tem Goldstein sod. [163] je že predlagal, da lahko motnja PFC povzroči izgubo samo-usmerjenega / voljnega vedenja v korist samodejnega senzoričnega vedenja. Natančneje, intoksikacija z zdravili verjetno poslabša problematično vedenje zaradi izgube zaviralnega nadzora, ki ga ima prefrontalna skorja nad AMY [169]. Razkritje nadzora od zgoraj navzdol sprošča vedenja, ki se običajno spremljajo pod natančnim nadzorom, in simulira stresno podobne reakcije, pri katerih se nadzor dvigne in olajša vedenje, ki ga povzroča spodbuda [163].
7. Terapevtske intervencije
Za zdravljenje debelosti so poleg značilne kombinacije prehrane, vadbe in drugih vedenjskih sprememb na voljo številne medicinske in kirurške strategije. Zdravila za hujšanje lahko učinkujejo tako, da preprečijo absorpcijo maščob ali zavirajo apetit. Nekateri kirurški postopki hujšanja, kot je želodčni obvod Roux-en-Y, spremenijo interakcijo med možgani in črevesjem ter posredujejo pri hujšanju. Presaditev fekalne mikrobiote (FMT), infuzija fekalne suspenzije zdravega posameznika v prebavilih druge osebe, se uspešno uporablja ne le za lajšanje ponavljajočih se bolezni Clostridium difficile okužbe, pa tudi za GI in bolezni, ki niso povezane z GI, kot je debelost.
7.1. Prehranske in življenjske intervencije
Prehranjevalni in življenjski ukrepi, katerih namen je zmanjšati vnos energije in povečati porabo energije z uravnoteženim prehranskim in vadbenim programom, so bistveni sestavni del vseh programov za upravljanje teže [170]. Dieta temelji na načelih metabolizma in deluje tako, da zmanjša vnos kalorij (energije), da ustvari negativno energijsko ravnovesje (tj, porabi se več energije kot porabi). Dietni programi lahko kratkoročno povzročijo izgubo teže [171,172], vendar je vzdrževanje te izgube teže pogosto težavno in pogosto zahteva, da vadba in dieta z manj energije postane stalen del življenjskega sloga osebe [173]. Telesna vadba je sestavni del programa za uravnavanje teže, zlasti za vzdrževanje teže. Z uporabo mišice porabijo energijo, pridobljeno iz maščob in glikogena. Zaradi velike velikosti mišic nog so hoja, tek in kolesarjenje najučinkovitejše sredstvo vadbe za zmanjšanje telesne maščobe [174]. Vadba vpliva na makronutrientno ravnovesje. Med zmerno vadbo, ki ustreza hitri hoji, pride do večje uporabe maščobe kot goriva [175,176]. Ameriško združenje za srce priporoča najmanj 30 min zmerne vadbe vsaj pet dni na teden, da se ohrani zdravje [177]. Tako kot pri prehranskem zdravljenju tudi mnogi zdravniki nimajo časa ali strokovnega znanja, da bi bolnikom svetovali program vadbe, ki je prilagojen posameznim potrebam in zmožnostim. Cochrane sodelovanje je ugotovilo, da samo vadba vodi do omejene izgube teže. V kombinaciji s prehrano pa je prišlo do izgube kilogramov kilograma 1 samo zaradi diete. Pri večji vadbi so opazili izgubo kilograma 1.5 kilograma (3.3 lb) [178,179]. Stopnje uspešnosti dolgoročnega vzdrževanja hujšanja s spremembami življenjskega sloga so nizke, in sicer od 2% do 20% [180]. Spremembe prehrane in življenjskega sloga so učinkovite pri omejevanju prekomernega pridobivanja telesne teže v nosečnosti in izboljšujejo rezultate tako za mater kot za otroka [181]. Postopki življenjskega sloga ostajajo temelj zdravljenja debelosti, vendar je spoštovanje slabo, dolgoročni uspehi pa skromni zaradi pomembnih ovir pri prizadetih posameznikih in zdravstvenih delavcih, odgovornih za zdravljenje.
7.2. Zdravila za hujšanje
Do danes je ameriško združenje za hrano in zdravila (FDA) odobrilo štiri zdravila za hujšanje: Xenical, Contrave, Qsymia in Lorcaserin [4]. Ta zdravila delimo na dve vrsti. Xenical je edini zaviralec absorpcije maščobe. Xenical deluje kot zaviralec lipaze, kar zmanjša absorpcijo maščob iz prehrane ljudi za 30%. Namenjena je uporabi v povezavi z režimom omejevanja kalorij, ki ga nadzira izvajalec zdravstvene dejavnosti [182].
Druga vrsta, ki vključuje ostala tri zdravila, deluje na CNS kot "zaviralec apetita". Na primer novo odobreno (v 2012) zdravilo Lorcaserin je selektivni molekulski agonist receptorja 5HT2C. Razvili so ga na podlagi anoreksigenih lastnosti receptorja, da posreduje pri hujšanju [183]. Aktivacija receptorjev 5HT2C v hipotalamusu spodbuja proizvodnjo pro-opiomelanokortikov (POMC) in spodbuja sitost. Agonist receptorjev 5-HT2C uravnava vedenje apetita prek serotoninskega sistema [54]. Uporaba Lorcaserina je povezana z znatno izgubo teže in izboljšanim nadzorom glikemije pri bolnikih z diabetesom mellitusom tipa 2 [183]. Drugi dve zdravili, Contrave in Quexa, sta namenjeni sistemu nagrajevanja DA. Contrave je kombinacija dveh odobrenih zdravil - bupropiona in naltreksona. Vsako zdravilo samo povzroči skromno hujšanje, kombinacija pa ima sinergističen učinek [184]. Qsymia (Quexa) je sestavljena iz dveh zdravil na recept, fentermina in topiramata. Phentermine se že leta učinkovito uporablja za zmanjšanje debelosti. Topiramat se je uporabljal kot antikonvulziv pri bolnikih z epilepsijo, vendar je pri ljudeh povzročil hujšanje kot nenamerni neželeni učinek [54]. Qsymia zavira apetit, tako da se ljudje počutijo polne. Ta lastnost je še posebej koristna za debele bolnike, saj preprečuje prenajedanje in spodbuja skladnost s smiselnim prehranjevalnim načrtom.
7.3. Bariatrična kirurgija
Nekaterim debelim bolnikom bodo koristila zdravila z zmanjšano telesno težo z omejeno učinkovitostjo, vendar so pogosto prizadeti zaradi stranskih učinkov. Bariatrična kirurgija (nastavljiv želodčni pas (AGB), želodčni obvod Roux-en Y (RYGB) ali laparoskopska gastrektomija rokavov (LSG)) [185] predstavlja edino trenutno obliko zdravljenja očitne debelosti z uveljavljeno dolgoročno učinkovitostjo [186]. Bariatrična operacija spremeni profil črevesnega hormona in nevronsko aktivnost. Razumevanje mehanizmov, ki temeljijo na nevrofizioloških in nevroendokrinih spremembah s kirurškim posegom, bo spodbudilo razvoj nehirurških posegov za zdravljenje debelosti in z njimi povezanih komorbidnosti, kar bi lahko bila ustrezna alternativa za debele osebe, ki nimajo dostopa ali ne izpolnjujejo pogojev za operacijo. RYGB je najpogosteje izvajan bariatrični postopek, ki zagotavlja znatno in trajno izgubo teže ob dolgoročnem spremljanju [187]. Vendar mehanizmi delovanja zdravila RYGB, ki povzročajo izgubo telesne teže, niso dobro razumljeni. Pomemben delež posledičnega zmanjšanja kaloričnega vnosa ne upoštevajo restriktivni in malabsorptivni mehanizmi, domnevajo pa, da jih posreduje nevroendokrino delovanje [188]. Menijo, da RYGB povzroča znatne in sočasne spremembe v črevesnih peptidih [95,189], možganska aktivacija [95,190], želja po jedi [190] in okusnih nastavitev. Na primer, posthirurško zmanjšanje grelina in zgodnejša in povečana povišana povišanja PYY in GLP-1 lahko zmanjšajo lakoto in spodbujajo sitost [191]. Glede na spremembe v črevesnih peptidih se o spremembah možganske aktivacije po bariatričnih postopkih ve zelo malo. Preiskave nekirurške izgube teže podpirajo povečanje nagradne / hedonske aktivacije kot odziv na apetitne znake [95], ki pomaga razložiti ponovno pridobivanje teže pri dietetih. V nasprotju s tem je odsotnost povečanja želje po jemanju RYGB-ja, tudi ob izpostavljenosti zelo prijaznim prehrambnim izdelkom, presenetljiva in skladna s sistemskimi spremembami nevronskih odzivov na prehranske znake. Ochner sod. [188] je mesec dni pred in po operaciji po RYGB uporabil fMRI in verbalno oceno lestvice za oceno možganske aktivacije in želje po jedi kot odziv na visoko- in nizkokalorično prehrano pri bolnikih žensk 10. Rezultati so pokazali postkirurško zmanjšanje možganske aktivacije na ključnih področjih mezoimbične nagrade nagrajevanja [188]. Prišlo je tudi do večjega kirurško povzročenega zmanjšanja sočasne (vidne + slušne) celovite možganske aktivacije kot odziva na visoko kalorično hrano, kot odziva na nizkokalorično hrano, zlasti na kortikolimbičnih območjih znotraj mezolimbične poti, vključno z VTA, ventralnim striatumom , putamen, posteriorni cingulat in dorzalna medialna predfrontalna skorja (dmPFC) [188]. To je v nasprotju s povečanim odzivom hrane na visoko kalorično vsebnost v regijah, kot so cingulatni gyrus, talamus, lentiformno jedro in kaudat, ACC, medialni frontalni gyrus, superiorni frontalni gyrus, inferior frontalni gyrus in srednji frontalni gyrus pred operacijo [188]. Te spremembe so zrcalile sočasna postkirurška zmanjšanja želje po jedi, ki so bila večja kot odziv na prehranske podobe, ki so visoko kalorične (p = 0.007). Ti dogodki, povezani z operacijo RYGB, zagotavljajo potencialni mehanizem za selektivno zmanjšanje preferenc za visokokalorično hrano in predlagajo delno nevralno posredovanje sprememb vnosa kalorij po operaciji [185,188]. Te spremembe so lahko deloma neposredno povezane s spremenjenim dojemanjem nagrade [192]. Halmi sod. [193] je opazil statistično pomembno zmanjšanje vnosa mesa z veliko maščob in visoko kaloričnih ogljikovih hidratov šest mesecev po želodčnem obvodu. Bolniki so ugotovili, da ta hrana ni več prijetna. Nekateri bolniki, ki jih obidejo, so se celo izogibali hrani z veliko maščobami [194], medtem ko so drugi po operaciji izgubili zanimanje za sladkarije ali sladice [195,196,197,198]. Po bariatričnih operacijah so poročali o znižanju pragov okusa za živila, kot je naglušno prepoznavanje sladkosti ali grenkobe [192,199]. Poleg tega so po bariatrični operaciji odkrili spremenjeno možgansko dopaminsko signalizacijo. Medtem ko so bili D2 receptorji zmanjšani v kaudatu, putamenu, ventralnem talamusu, HPAL, substantianigra, medial HPAL in AMY po RYGB in rokavskih gastrektomijah, je bilo v ventralnem striatumu, kaudatu in motivu sorazmerno zvišanje D2 receptorjev. izgubljena teža [131,200,201]. Razlike v rezultatih so lahko posledica prisotnosti komorbidnih stanj, ki lahko spremenijo dopaminsko signalizacijo [192]. Na splošno je bariatrična kirurgija, zlasti postopek RYGB, trenutno najučinkovitejše dolgoročno zdravljenje debelosti in s tem povezanih krvnih bolezni. Za preiskavo, kako črevesje preverja, je zagotovljenih več preiskav-možganska os posreduje izjemne kirurške učinke na nadzor nad prehranjevalnim vedenjem, ki temelji na nagradi [202].
7.4. Presaditev fekalne mikrobiote
Priprava dokazov kaže na očitno funkcijo mikrobiote črevesja pri uravnavanju energijskega ravnovesja in vzdrževanja telesne teže pri živalih in ljudeh. Takšna funkcija vpliva na razvoj in napredovanje debelosti in drugih presnovnih motenj, vključno s sladkorno boleznijo tipa 2. Manipulacija mikrobioma črevesja predstavlja nov pristop k zdravljenju debelosti nad prehrano in strategijami vadbe [203]. Pred kratkim so v klinično zdravljenje debelosti uvedli novo obliko intervencije, presaditev fekalne mikrobiote (FMT) [204]. Črevesne mikrobiote presnavljajo zaužite hranilne snovi v energijsko bogate substrate, ki jih uporabljajo gostiteljska in komenzalna flora [203,204] in se presnovno prilagodijo glede na razpoložljivost hranil. Po primerjanju profilov mikrobiote distalnih črevesja pri gensko debelih miših in njihovih vitkih stebrih ter debelih ljudi in vitkih prostovoljcev je bilo ugotovljeno, da se debelost spreminja glede na sorazmerno številčnost dveh prevladujočih bakterijskih oddelkov, bakterioidov in trdnjav. Tako metagenomske kot biokemijske analize omogočajo razumevanje vpliva teh bakterij na metabolični potencial mikrobiote mišjega črevesa. Zlasti debeli mikrobiom ima povečano sposobnost za pridobivanje energije iz prehrane. Poleg tega je lastnost prenosljiva: kolonizacija miši, ki ne vsebuje zarodkov, z "debelo mikrobioto" povzroči znatno povečano skupno maso telesne maščobe kot kolonizacija s "vitko mikrobioto". Te ugotovitve identificirajo mikrobioto črevesja kot pomemben dejavnik k patofiziologiji debelosti [203,205]. Dejansko so v različnih študijah poročali o povečanju telesne maščobe, odpornosti na inzulin in o celotnem prenosu debelih fenotipov po uvedbi črevesne mikrobiote iz mišk, ki so običajne vzgoje, na miši, ki niso zarodne.206]. Podatki v zvezi s tem so zaenkrat pri ljudeh redki. Ena dvojno slepa, kontrolirana preizkušnja je naključno randomizirala moške 18 z metaboličnim sindromom, ki so bili podvrženi FMT. Dali so jim bodisi svoj izmet bodisi iztrebke, darovane od vitkih samcev [207]. Devet moških, ki so prejeli blato od vitkih darovalcev, je razvilo izrazito znižano raven trigliceridov na tešče in povečalo periferno občutljivost za inzulin v primerjavi s tistimi, ki so jim presadili svoj (placebo) stolček [207].
8. Sklepi
V zadnjih letih je bil dosežen velik napredek pri razumevanju debelosti z vidika epidemiologije, odvisnosti od hrane, nevrohormonalne in endokrine regulacije, nevro-slikanja, patološkega nevrokemičnega nadzora in terapevtskih posegov. Prekomerna poraba kalorično goste hrane je pomemben vzročni dejavnik debelosti, ki lahko izzove mehanizem zasvojenosti s hrano. Debelost je lahko posledica kombinacije motenj možganskih vezij in nevroendokrinih hormonov, povezanih s patološkim prenajedanjem, telesno nedejavnostjo in drugimi patofiziološkimi stanji. Na voljo so nove terapevtske strategije za obvladovanje debelosti, razen standardnega protokola prehrane in / ali telesne vadbe. Sem spadajo zdravila proti debelosti, različni bariatrični kirurški posegi in FMT. Kljub pomembnemu napredku ostaja debelost pereči javnozdravstveni izziv in zahteva nujna in neomajna raziskovalna prizadevanja za razsvetlitev nevropatofiziološke osnove kronične bolezni.
Priznanja
To delo podpira Nacionalna naravoslovna fundacija na Kitajskem pod št. Donacij: 81470816, 81271549, 61431013, 61131003, 81120108005, 31270812; projekt za Nacionalni ključni temeljni raziskovalni in razvojni program (973) v okviru donacije št. 2011CB707700; in temeljni raziskovalni skladi za centralne univerze.
Prispevki avtorjev
Yijun Liu, Mark S. Gold in Yi Zhang (univerza Xidian) so bili odgovorni za koncept in oblikovanje študije. Gang Ji in Yongzhan Nie sta prispevala k pridobivanju slikovnih podatkov. Jianliang Yao, Jing Wang, Guansheng Zhang in Long Qian so pomagali pri analizi podatkov in razlagi ugotovitev. Yi Zhang in Ju Liu (univerza Xidian) sta rokopis pripravila. Yi Edi. Zhang (VA) je kritično pregledal rokopis za pomembne intelektualne vsebine. Vsi avtorji so kritično pregledali vsebino in odobrili končno različico za objavo.
Reference
;
