Optogenetski in kemogenetski vpogled v hipotezo o zasvojenosti s hrano (2014)

Debelost klinično diagnosticiramo s preprosto formulo, ki temelji na teži in višini človeka (indeks telesne mase), vendar je povezana z vrsto drugih vedenjskih simptomov, ki so verjetno nevroloških po izvoru. V zadnjih letih so se mnogi znanstveniki vprašali, ali se pri odvisnosti od drog in debelosti pojavljajo podobne vedenjske in kognitivne spremembe, ki so mnoge posojile za razpravo o možnostih zasvojenosti s hrano. Napredek v razumevanju sklopa, ki temelji na vedenju hranjenja in odvisnosti od drog, nam lahko omogoči, da to vprašanje razmislimo z vidika nevronskih vezij, da dopolnimo vedenjske perspektive. Tu pregledujemo napredek v razumevanju teh sklopov in jih uporabimo za razmislek, ali je primerjanje odvisnosti od drog koristno za razumevanje nekaterih oblik debelosti.

Zasvojenost z drogami je kronična, ponavljajoča se motnja, za katero so značilni fizični znaki, kot sta strpnost in odtegnitev, ter čustveni in vedenjski simptomi, kot so občutki hrepenenja in kompulzivno iskanje nagrade. Toleranca opisuje pojav, pri katerem so za dosego učinka potrebni večji odmerki droga, odtegnitveni znaki pa opisujejo vrsto fizioloških in čustvenih posledic, ki nastanejo, ko odvisnik preneha jemati drogo. Spremembe vedenja, povezane z odvisnostjo od drog, lahko v glavnem združimo v tri glavne kategorije (Koob in Volkow, 2010). Prvič, droge in z njimi povezane naloge močno vplivajo na okrepitvene procese, zaradi česar vedenje, usmerjeno k uživanju drog, postane kompulzivno. Drugič, odvisnost od drog spremljajo oslabljeni zaviralni nadzorni procesi, ki ponavadi delujejo kot zaviranje vedenja. Nazadnje odvisnost od drog dopolnjujejo negativna čustvena stanja, kot sta anksioznost in depresija, ki lahko sprožita nadaljnjo uporabo drog. Dejansko so ljudje in živali, ki so abstinentni zaradi drog, najbolj izpostavljeni ponovitvi v obdobjih čustvenega stresa ali stiske (Epstein et al., 2006; Koob, 2008; Erb, 2010; Sinha idr., 2011). Ti trije razredi simptomov lahko odražajo spremembe v različnih sklopih, ki delujejo skupaj, da olajšajo uživanje drog pri odvisnikih. Opisali bomo nedavne optogenetske in kemogenetske študije, ki so podale hipotetične karte, kakšno bi lahko bilo to vezje.

Izraz "odvisnost od hrane" je bil v literaturo vnesen v 1950 (Randolph, 1956), vendar je bilo v naslednjih 60 letih objavljenih študij na to temo malo. Namesto tega se je v tem času veliko število raziskovalcev lotevalo odvisnosti od drog (slika (Figure1) .1). To se je spremenilo v zadnjih letih, med katerim je majhno, a vse večje število raziskovalcev začelo preiskovati zasvojenost s hrano. Sodobni raziskovalci so v idealnem položaju za raziskovanje te povezave, saj so se ZDA in številne druge države ukoreninile v epidemiji debelosti, ki jo je treba obravnavati (centri za nadzor bolezni, 2013) in družbeno sprejemanje „odvisnosti od hrane“ je običajno, kar dokazuje veliko število podpornih skupin za prekomerno prehranjevanje, od katerih jih je veliko temeljilo na okviru koraka 12, ki je bil razvit za reševanje odvisnosti od drog in alkohola (Weiner, 1998; Russell-Mayhew in sod., 2010). Dejansko je v zadnjih desetletjih v ZDA upadlo več ukrepov za uživanje snovi (zlasti kajenja cigaret), medtem ko razširjenost debelosti stalno narašča (Centri za nadzor bolezni, 2013).

 

Slika 1

Število letno objavljenih prispevkov iz zbirke 1912 – 2012, ki v naslovu ali izvlečku vsebujejo izraz „odvisnost od drog“ ali „odvisnost od hrane“. Rezultati iz objavljenega iskanja na 11 / 08 / 13 z uporabo orodij iz informacij o nevroznanosti ...

Tako kot odvisnost od drog je tudi debelost zapletena motnja z več vzroki in simptomi. Na primer, majhno število debelih posameznikov ima monogenske mutacije receptorjev (na primer v receptorjih za leptin in melanokortin), ki povzročajo izjemno povečanje telesne teže (Farooqi in O'Rahilly, 2008). Vendar večina debelosti, ki se je razvila v preteklih 30 letih, ne verjame, da je posledica monogenskih mutacij, temveč sprememb v oskrbi s hrano in življenjskem slogu v tem času (Farooqi in O'Rahilly, 2008). Vedenjske znake in simptome, povezane s to debelostjo, je mogoče ohlapno preslikati v iste kategorije kot odvisnost od drog: kompulzivna prekomerna poraba, težave pri nadziranju vnosa hrane in pojav negativnih čustvenih stanj, kot sta tesnoba in depresija (Kenny, 2011a; Sharma in Fulton, 2013; Sinha in Jastreboff, 2013; Volkow idr., 2013). Zato je mogoče, da so spremembe vezja, na katerih temeljijo ti procesi pri debelosti, podobne tistim, ki se pojavijo med odvisnostjo od drog. Vendar je treba opozoriti, da kot odvisnost od drog, tudi pri določenih debelih osebah pogosto obstajajo podvrsti teh motenj, tako da ima posameznik verjetno različne specifične simptome in spremembe v vezju. Poleg tega je hranjenje odvisno od homeostatskega vezja, ki je ključnega pomena za preživetje, kar je bistvena razlika od odvisnosti od drog.

Konceptualno je bilo hranjenje pogosto obravnavano kot produkt dveh neodvisnih mrež, ki združujejo in nadzirajo vnos hrane, lakoto in hedonski užitek (Kenny, 2011b). Poleg nagradne sheme, ki verjetno prispeva k odvisnosti od drog in debelosti, homeostatični sistem uravnava tudi vnos hrane na podlagi kaloričnih potreb s kroženjem dejavnikov v krvi, kot so glukoza, proste maščobne kisline, leptin, grelin in inzulin (Myers in Olson, 2012; Adan, 2013; Hellström, 2013). Ti vključujejo hipotalamična in možganska vezja, da bi spodbudili ali prikimali hranjenje in tako prispevali k normalnemu energijskemu ravnovesju. To je eden od načinov, kako se debelost razlikuje od odvisnosti od drog, saj lahko debelost poleg sprememb v nagradni shemi odraža tudi spremembe v homeostatskem krmljenju. Pomembno je, da so bila razvita nova orodja, ki nevroznanstvenikom omogočajo, da z izjemno izjemno natančnostjo in nadzorom manipulirajo s vezji (Fenno et al., 2011; Rogan in Roth, 2011; Tye in Deisseroth, 2012). V tem pregledu smo predstavili nedavne raziskave o kroženju, ki je osnova hranjenja in odvisnosti od drog, in razpravljali o stopnji, do katere lahko analiza tega kroga osvetli podobnosti in razlike med debelostjo in odvisnostjo od drog.

Homeostatsko hranjenje, ki posreduje z vezjem

Preučevanje mehanizmov homeostatskega vnosa hrane je zahtevno zaradi počasne časovne kinetike parametrov, ki posredujejo pri prehodu med lakoto in sitostjo. Hormone je treba sprostiti iz obrobnih tkiv, potovati do možganov in signalizirati nevrone, ki zaznavajo hranila, da usmerjajo vedenje hrane in uživanja. Te dolgotrajne spremembe energijskega primanjkljaja bistveno ovirajo proučevanje prispevajočih razmerij med občutljivimi senzoričnimi sistemi, ki so občutljivi na pomanjkanje, in možganskimi vezji na nižji stopnji, ki jih vključijo. Da bi preprečili to težavo, lahko za dokazovanje osrednjega nadzora hranjenja uporabimo manipulacije z molekularno omejenimi nevroni, ki zaznavajo hranila. Ko so aferentne in eferentne poti, ki prilagajajo lakoto in sitost, enkrat podrobneje analiziramo (Sternon, 2013).

Arkuatno jedro (ARC) hipotalamusa predstavlja raznovrstne vrste celic, ki so idealno postavljene za vključitev signalov, ki se prenašajo s krvjo, sproščenih iz perifernih tkiv, saj ARC počiva na dnu možganov v bližini tretjega prekata in mediane eminence . Konkretno, dve ločeni podpopulaciji ARC, oreksigeni agouti povezani proteini (AGRP) in anoreksigeni proopiomelanokortični (POMC) nevroni so bili bistveno povezani s spremembami v vnosu hrane. Oba heterogena podtipa nasprotno stimulirata in inhibirata maščobni hormon leptin (Myers in Olson, 2012) in energijo signalizira glukoza (Claret in sod., 2007; Fioramonti in sod., 2007) in insulina (Konner in sod., 2007; Hill idr., 2010). Poleg tega AGRP nevrone neposredno aktivira črevesni hormon grelin, ki spodbuja lakoto (Cowley et al., 2003; van den Top in sod., 2004). Nadaljnja krepitev njihovega prispevka k prehranjevanju, farmakoloških injekcij v možgane nevromodulatorjev, ki jih sproščajo nevroni AGRP, peptidov AGRP in nevropeptida Y (NPY) stopnjevata hranjenje (Semjonous idr., 2009), medtem ko α-melanocitni stimulirajoči hormon (α-MSH) in adrenokortikotrofični hormon (ACTH), sproščen iz nevronov POMC, zmanjšujeta vnos hrane (Poggioli et al., 1986).

Optogenetski ali kemogenetski (Aponte in sod., 2011; Krashes et al., 2011, 2013; Atasoy in sod., 2012) aktivacija AGRP nevronov zadostuje za hitro izzivanje nerazvitih vnosov hrane, tudi pri kaloritično napolnjenih živalih, povezovanje aktivacije teh nevronov z zaznavo lakote in kasnejšim hranjenjem. Pomembno je, da je stopnja porabe odvisna tako od števila vzdražljivih nevronov kot od stimulacijske frekvence (Aponte in sod., 2011). Kronična aktivacija teh nevronov in posledična hiperfagija ter zmanjšan poraba energije vodi do izrazitega povečanja telesne mase, ki ga spremljajo povečane zaloge maščob (Krashes et al., 2011). Poleg tega nevromediatorji, ki jih sproščajo nevroni AGRP, poganjajo dvofazne hranjene epizode z GABA in / ali NPY, ki spodbujajo akutni vnos hrane, medtem ko peptidni AGRP orkestrira porabo hrane v zapoznelem, kroničnem obsegu (Atasoy et al., 2012; Krashes et al., 2013). Zanimivo je, da živali z akutno stimuliranimi nevroni AGRP med normalnim časom počitka ob pomanjkanju hrane kažejo intenzivno, nehajočo lokomotorno aktivnost, ki je v celoti obrnjena ob prisotnosti hrane, kar močno kaže na spodbujevalno vlogo teh nevronov (Krashes et al., 2011). Poleg tega daljinska indukcija AGRP bistveno poveča pripravljenost živali za delo v prehrani v klasičnem testu proti nosni bolečini (Krashes et al., 2011).

Za raziskavo funkcionalnih prispevkov nevronov AGRP pri hranjenju so fotostimulirali projekcije aksonov na dolge dosege in ocenili vnos hrane. Selektivna aktivacija terminalnega polja v paraventrikularnem (PVN) hipotalamusu je povzročila hranjenje v podobni veličini kot usmerjanje somatske aktivacije AGRP, kar pomeni, da imajo nevroni na tem možganskem mestu ključno vlogo pri usmerjanju signala apetita (Atasoy et al., 2012). Za dokončno dokazovanje tega sta bili uporabljeni dve obliki kemogenetske inhibicije, da bi utišali večino PVN nevronov, kar je povzročilo stopnjevanje ad lib vnos hrane in motivacija za delo za hrano. Poleg tega so bile elegantne študije okluzije, pri katerih so AGRP aferentni PVN in spodnji PVN nevroni, označeni z fragmentom promotorja mišjega oksitocina (OXT), sočasno transducirani s kanaldohodopin-2 (ChR2) in istočasno fotostimulirani, kar v celoti obrne povečanje AgRP → PVN vnos hrane. Nazadnje, z uporabo kombinatoričnih opto- in kemogenetskih manipulacij s farmakologijo, so alternativna vezja nevronov AGRP na spodnji strani vključena v pospeševanje hranjenja. Nedavno je bilo razkrito, da so aksonske štrline AGRP na posteljno jedro stria terminalis (BNST), bočni hipotalamus (LH) ali paraventrikularni talamus (PVT) poleg PVN dovolj za pogon hranjenja (Betley et al., 2013; morate dodati ta ref. PMID: 24315102). Pomembno je, da različne aksonske projekcije AGRP, ki ciljajo na različne anatomske možganske regije, izvirajo iz posebnih podpopulacij, pri čemer konfiguracija osrednjih aksonov za aksone za nevrone AGRP ureja povezavo po toku (Betley et al., 2013).

V nasprotju s poskusi, ki so testirali zadostnost AGRP, so orodja, ki se uporabljajo za akutno zatiranje nevronov AGRP, pokazala njihovo potrebo pri hranjenju (Krashes et al., 2011), ki vzpostavi hipofagični odziv pri živalih po pogojni ablaciji teh celic (Gropp in sod., 2005; Luquet in sod., 2005). Ta pristop nevronske ablacije je privedel do identifikacije anoreksije v parabrahialnem jedru (PBN; Wu et al., 2009), ki sprejema zaviralni vnos nevronov AGRP (Atasoy et al., 2012) in kritični ekscitatorni vhod iz jedra solitarnega trakta (NTS), ki se aktivira preko serotonergičnih projekcij iz raphe magnusa in obscurusa (Wu et al., 2012). Zlasti akutno odpravljanje glutamatergične signalizacije iz PBN povečuje vnos hrane, kar pomeni pomen vzbujalnega tona iz tega anatomskega območja pri usmerjanju hranjenja (Wu et al., 2012). Za nadaljnjo dokazovanje PBN ima ključni regulator apetita, dokazano je novo vezje, ki ga označujejo nevroni, ki izražajo peptide, ki izražajo peptid kalcitonina, ki segajo v osrednje jedro amigdale in posredujejo odzivi na hranjenje (Carter et al., 2013).

Neposredne manipulacije s POMC imajo nasproten učinek na apetit kot kronične optogenetske in kemogenetske (Aponte in sod., 2011; Zhan et al., 2013) Aktivacija te populacije ARC zmanjša vnos hrane. Ta učinek zahteva nepoškodovano signalizacijo melanokortina, saj miši s konstitutivno zatiranimi receptorji za melanokortin-4 niso pokazale tega hipofagičnega odziva (Aponte in sod., 2011). Poleg tega akutna stimulacija nevronov POMC v NTS zmanjšuje vnos hrane s hitro delujočo kinetiko (v urah) v primerjavi s počasneje delujočimi ARC-ekspresirajočimi POMC nevroni (dnevi) (Zhan et al., 2013). Vendar so le slednji potrebni za posredovanje sitosti, saj akutna ablacija ARC-ekspresionirajočih nevronov povzroča hiperfagijo in debelost (Zhan et al., 2013). Za razkritje funkcionalnega, ožičnega diagrama, ki prilagaja nadzor nad apetitom, so potrebne nadaljnje študije, ki preučujejo spodnje cilje in zgornje tokokroge, ki urejajo te nevrone AGRP in POMC.

Čeprav je to elegantno delo razjasnilo velik del pomembnega vezja, ki nadzoruje homeostatsko hranjenje v naravnih pogojih, ni jasno, ali plastičnost v tem vezju prispeva k vedenjskim spremembam, povezanim z debelostjo, niti ali bi ciljanje na to vezje učinkovito za dolgoročno hujšanje ( Halford in Harrold, 2012; Alvarez-Castro in sod., 2013; Hellström, 2013). Čeprav debeli ljudje jedo več, ni jasno, ali imajo debeli ljudje močnejšo zaznavo lakote ali zmanjšano zaznavanje sitosti, zunaj fiziološke potrebe, da bi jedli več, da bi ohranili večjo telesno velikost (francoski idr., 2014). Prihodnje študije lahko raziskujejo intrinzično vžiganje teh nevronskih populacij in mehanizme plastičnosti teh nevronov, da bi se to lotili. Zanimivo je, da je nedavna študija pokazala genetsko vznemirjenje nevronske aktivnosti AgRP zaradi razvoja ali postnatalne ablacije teh nevronov okrepljeno raziskovalno vedenje in intenzivnejše odzive na kokain, kar kaže, da lahko spremembe teh nevronov prispevajo k vedenjski plastičnosti, povezani z drugimi možganskimi regijami (Dietrich et al. , 2012). Kronične manipulacije s temi vezji lahko obravnavajo stopnjo spremembe teh vezij pri debelosti, pa tudi njihov terapevtski potencial za dolgoročno hujšanje.

Mimo homeostatskega hranjenja

Dokazi o potencialu, da se živali vključijo v ne-homeostatsko hranjenje, so pokazali v klasičnih eksperimentih z električno stimulacijo in lezijo lateralnega hipotalamusa (Delgado in Anand, 1953; Margules in Olds, 1962; Moder, 1974; Markou in Frank, 1987), zaradi česar lahko glodalci pojedo veliko več kot homeostatsko potrebo. Nedavno delo je razkrilo, da je to verjetno odvisno od zaviralnih projekcij od BNST, ki ga je označil Vesicluar GABA transporter (VGAT) v LH (Jennings et al., 2013). Optogenetska stimulacija teh GABAergičnih projekcij je vzbudila trdno hranjenje pri nasičenih miših in čas, preživet na določenem območju hrane, medtem ko je zaviranje teh projekcij zmanjšalo hranjenje pri lačnih miših. Zanimivo je, da so te dvosmerne optogenetske motnje razkrile, da je to GABA^BNST→ glutamat^LH vezje je pomembno vplivalo na motivacijsko valenco. Manipuliranje te poti v orexigenski smeri je vzbudilo apetit, odzivi so bili nagrajeni, kot so bili ocenjeni z uporabo preferenčnih testov v realnem času in preizkusov samo-stimulacije, medtem ko so manipulacije v anoreksigeni smeri sprožile averzivne odzive (Jennings et al., 2013). Presenetljivo je, da je ista študija pokazala tako potrebo kot zadostnost za glutamatergično subpopulacijo nevronov v LH, ki jo je zaznamoval izraz Vglut2 (transporter glutamata 2; Jennings et al., 2013). Medtem ko lahko manipulacije z LH povzročijo vrsto učinkov na motivirano vedenje (vključno s popolnim prenehanjem hranjenja) (Hoebel, 1971; Moder, 1974), optogenetska stimulacija teh VGAT^BNST→ VGLUT^LH projekcije ali neposredna optogenetska inhibicija VGLUT-a^LH nevroni so posebej proizvajali glasno hranjenje, kar kaže na to, da eksplicitne hipotalamične projekcije ali populacije nevronov LH verjetno podpirajo različne vidike hranjenja. To točko opažamo že desetletja (Wise, 1974), vendar je pojav novih orodij in tehnik raziskovalcem omogočil natančnejše razumevanje, katera nevronska populacija in projekcije podpirajo različne vidike prehranjevalnega vedenja.

Hrepenenje in kompulzivno uživanje hrane nagrajuje

Hrepenenje je temeljna značilnost odvisnosti od drog, za katero se verjame, da je osnova prisilne porabe drog zaradi zlorabe (Koob in Volkow, 2010). Debeli ljudje pogosto občutijo tudi hrepenenje po hrani in vezje, ki je povezano s hrepenenjem pri debelosti, je videti podobno kot pri odvisnosti od drog (Avena in sod., 2008; Jastreboff et al., 2013). To vključuje dopaminergično vezje in prilagoditve v teh strukturah so verjetno odgovorne za povečano hrepenenje tako pri odvisnosti od drog kot pri debelosti (Volkow et al., 2002; Wang et al., 2002). Največje populacije dopaminergičnih nevronov prebivajo v srednjem možganu, v substantia nigra pars compacta (SNc) in na ventralnem tegmentalnem območju (VTA). Optogenetska aktivacija dopaminergičnih nevronov srednjega mozga pri miših je olajšala pozitivno okrepitev med vedenjem, ki išče hrano, pri operantski nalogi (Adamantidis et al., 2011) poleg bolj posplošenega preizkusa preferenc za kraj (Tsai idr., 2009). Podobne okrepitvene lastnosti teh nevronov, ocenjene z intrakranialno samo-stimulacijo, smo opazili pri podganah (Witten et al., 2011). GABAergični nevroni VTA neposredno zavirajo dopaminergične celice VTA in optogenetska aktivacija prve zadostuje za odvračanje od pogojene averzije na mestu in do potrošniškega vedenja (Tan in sod., 2012; van Zessen et al., 2012). V pogojih, uporabljenih v študiji Adamantidis, stimulacija samo dopaminergičnih terminalov ni bila okrepitev, čeprav je olajšala pozitivno okrepitev vedenja, ki se vzdržuje s hrano (Adamantidis et al., 2011). To kaže na to, da lahko obstajajo posebni odnosi med okrepitvijo v kontekstu hranjenja, tako da imajo živali nižji prag za učenje informacij, povezanih s hrano, kot druge informacije.

Okrepitveni učinki dopamina so verjetno odvisni od dopaminske odvisnosti od plastičnosti na ali znotraj strijatalnih nevronov, ki prejemajo vnos iz dopaminergičnih struktur srednjega možganov. To so večinoma srednje trpinčeni nevroni, ki izražajo bodisi dopaminski D1 bodisi D2 receptor, znan kot direktna pot (dMSNs) ali indirektni potni srednji bodicasti nevroni (iMSN) oziroma Gerfen idr., 1990). Model, kako je to vedenje nad striktno populacijo uvedeno v poznih 1980-jih in ga včasih imenujejo "klasični model" vezja bazalnih ganglijev (Albin et al., 1989). Na podlagi anatomskih študij so ti avtorji domnevali, da aktiviranje dMSN olajša motorični izhod, medtem ko aktiviranje iMSN zavira motorični izhod. Eksplicitni testi tega modela so ga podprli in pokazali, da neposredna pot spodbuja gibanje, medtem ko posredna pot zavira gibanje (Sano et al., 2003; Durieux et al., 2009; Kravitz et al., 2010).

Vendar pa tako kot dopamin lahko spodbuja krepitev in gibanje, tudi dMSN in iMSN kažejo nasproten vpliv na okrepitev, kar lahko kaže na fiziološke povezave med gibanjem in okrepitvijo (Kravitz in Kreitzer, 2012). Dopaminski receptor D1 je ekscitacijski receptor, vezan na Gs, in tako lahko dopamin preko tega receptorja vzbudi dMSN (Planert et al., 2013), ki so lahko sestavni del ojačevalnih lastnosti dopamina. Dejansko je optogenetska stimulacija dMSN zadostna za poganjanje operantne okrepitve pri miših (Kravitz et al., 2012) in modulacija aktivnosti dMSN lahko modulira okrepitve lastnosti kokaina in amfetamina (Lobo et al., 2010; Ferguson et al., 2011) in naravne nagrade (Hikida et al., 2010) na način, skladen z učinki neposredne stimulacije dMSN. Receptor za dopamin D2 je inhibitorski receptor, vezan na Gi, in tako dopamin zavira iMSN prek tega receptorja (Planert et al., 2013). Optogenetska aktivacija D2 receptorja, ki izraža iMSN, spodbuja averzijo (Kravitz et al., 2012) in tudi zmanjša prednost (Lobo idr., 2010) in samo-dajanje kokaina (Bock et al., 2013). V skladu s tem kemogenetska inhibicija teh nevronov krepi koristne lastnosti amfetamina in kokaina (Ferguson et al., 2011; Bock et al., 2013). Podobno je bilo, ko so podgane, prikrajšane za hrano, izbirale med okusno hrano (čokoladni piškoti) in njihovo normalno prilogo, je agonist D1 SKF 38393 povečal svojo prednost za okusno hrano, medtem ko jo je agonist D2 quinpirole zmanjšal (Cooper in Al-Naser, 2006). Na ta način lahko sproščanje dopamina spodbuja okrepitev z dvema neodvisnima vezjema bazalnih ganglijev. Dopamin lahko spodbuja okrepitev z aktiviranjem dMSN-jev in aktivnostjo po neposredni poti, pa tudi z zaviranjem iMSN-jev in aktivnostjo po posredni poti (Kravitz in Kreitzer, 2012).

Medtem ko se sproščanje dopamina običajno zmanjša, ko se živali naučijo okrepitve, lahko saharoza povzroča visoke ravni sproščanja dopamina, kar večkrat daje okrepitveni signal zaradi vedenja, usmerjenega v to hrano (Rada in sod., 2005; Hoebel in sod., 2009). Ali se večkratno sproščanje dopamina pojavi z veliko maščobami ali drugimi okusnimi dietami, ni znano. Ponavljajoče se sproščanje dopamina med pikanjem saharoze je lahko podobno tistemu, kar se dogaja z zasvojenimi zdravili, ki s farmakološkim delovanjem še naprej spodbujajo dopaminergično delovanje, ne glede na to, kako dobro se je žival naučila povezave med vedenjem in dostavo drog (Di Chiara in Imperato, 1988). Zato, ker živali uživajo takšno dieto, se lahko ponavljajoči in superfiziološki nivoji pojavijo okrepitveni procesi, ki jih posreduje dopamin. Dejanskost je bila povezana z okrepljeno aktivnostjo na predelih možganov, ki obdelujejo strpnost in nagrajujejo kot odziv na vizualne dražljaje hrane (Rothemund et al., 2007; Stoeckel idr., 2008; Jastreboff et al., 2013), čeprav druge študije poročajo o nasprotujočih si ugotovitvah v zvezi s tem (Stice et al., 2010). Pomembno je, da zlasti, če upoštevamo podobnosti in razlike med odvisnostjo od mamil in saharozo, se aktivirajo različne podskupine strijatalnih nevronov, kadar živali samoupravljajo kokain v primerjavi s hrano ali vodo, kar kaže na to, da lahko različne "funkcionalne enote" v bazalnih ganglijih ohranjajo vedenje, usmerjeno na ojačevalci drog proti hrani (Carelli et al., 2000). Kljub tej funkcionalni organizaciji je možno, da lahko podobne patološke spremembe v okrepitvenih procesih, ki jih povzroči dopamin, prispevajo k kompulzivni porabi v podskupini strijatalnih enot, ki so odvisne od odvisnosti od hrane in drog. Zgornje študije so razjasnile poti, ki lahko modulirajo okrepitvene lastnosti zlorabe drog in kažejo, da se te poti lahko spremenijo v odvisnosti od drog. Vendar je to le ena sestavina odvisnosti, ki je zapletena bolezen, v katero so vključeni številni možganski krogi. Poleg zgoraj opisanih vezij z bazalnimi gangliji poleg drog, ki jih posreduje droga, druga vezja posredujejo pri oslabitvi zaviralne kontrole in nastanku negativnih čustvenih stanj. Medtem ko so zgoraj navedeni razjasnili vlogo dopaminergičnega sistema pri posredovanju okrepitve, je pomembno opozoriti, da niso vse okrepitve odvisnosti. Na primer, velika večina posameznikov, ki trpijo zaradi zlorabe drog, ne zasvoji, kljub temu, da se droge okrepijo. Zato so pri odvisnosti od drog verjetno vključene tudi druge spremembe vezja, na primer tiste, ki so osnova pomanjkanja zaviralnega nadzora nad vedenjem in nastanka negativnih čustvenih stanj.

Motnje v nadzoru zaviranja

Zasvojenost z drogami spremljajo okvare medialne prefrontalne in orbitofrontalne kortikalne funkcije ter posledično primanjkljaji izvršilnega nadzora nad vedenjem (Koob in Volkow, 2010; Volkow idr., 2013). Nedavna študija pri živalih je pokazala, da dolgotrajna uporaba kokaina zmanjšuje celično vzdražljivost pred čelnih kortikalnih nevronov, kar potencialno kaže na mehanizem, kako ponavljajoča se uporaba kokaina poslabša čelno vezje (Chen et al., 2013). Za neposredno preizkušanje vloge PFC nevronov pri kompulzivnem iskanju kokaina so ti avtorji optogenetsko spodbudili in zavirali te nevrone, kar je oslabilo ali povečalo kompulzivno iskanje kokaina (Chen et al., 2013). Čeprav so v drugačni vedenjski paradigmi poročali o različnih rezultatih z vnovično uvedbo iskanja kokaina, kjer je zaviranje te strukture poslabšalo ponovno vnovično iskanje kokaina, ki ga povzroča iztočnica (Stefanik et al., 2013). Ta razlika kaže na to, da predfrontalne okvare v študijah na ljudeh morda niso odraz preprostega zmanjšanja prefrontalne aktivnosti, temveč bolj specifične spremembe v ločenih predfrontalnih vezjih na načine, ki povečajo potencial ponovitve. Študije optogenetske stimulacije kažejo, da specifični PFC nevroni, ki projicirajo na večinoma serotonergični dorzalni raphe, spodbujajo aktivno plavanje v preskusu s prisilnim plavanjem, medtem ko aktiviranje vseh PFC nevronov ne (Warden et al., 2012). Mogoče je, da različni predfrontalni kortikalni vezji olajšajo definirane vidike vedenja, povezanih z drogami, in kot take se lahko razkrijejo različne vedenjske paradigme.

Podobni kortikalni primanjkljaji so lahko povezani tudi z debelostjo. Prehransko industrijo vzdržuje nezmožnost ljudi, da bi nadzirali svoje prehranjevanje brez zunanjih posegov. Vse več je dokazov, da je debelost povezana s slabšanjem kognitivnih funkcij, vključno s pomanjkanjem izvršilne funkcije, delovnega spomina in pozornosti (Gunstad et al., 2007; Bruehl et al., 2009; Mirowsky, 2011). Te funkcije opravlja kortikalno vezje, ki izvaja nadzor nad možganskimi vezji podkokorja zgoraj. Študije slikanja možganov so odkrile številne strukturne nepravilnosti, povezane z debelostjo, na primer zmanjšanje obsega sive snovi in ​​presnovne aktivnosti v čelnih predelih debelih ljudi, kar verjetno prispeva k oslabitvi sposobnosti zaviranja prehranjevanja (Le et al., 2006; Pankujuulli in sod., 2006; Volkow idr., 2009; Smucny in sod., 2012; Van den Eynde in sod., 2012).

Ena izmed situacij, v katerih se ljudje pogosto trudijo izvajati zaviralni nadzor, je med dieto. Človek, ki se prehranjuje, poskuša ohraniti kalorično pomanjkljivo stanje, medtem ko se upira tako okrepljenim mehanizmom (opisan zgoraj) kot tudi čustvenim stresorjem (opisan spodaj). Živalski model tega je stresno povzročena ponovna vzpostavitev iskanja hrane. V tej paradigmi se živali usposobijo za pritisk na hrano, nakar se to ugasne, vendar jih je mogoče znova obnavljati s stresorji, vključno s farmakološkim stresnim johimbinom (in antagonistom adrenergičnih receptorjev α2). Optogenetska inhibicija medialnega PFC med zdravljenjem z johimbinom je poslabšala to ponovno namestitev, podobno kot poročila s ponovnim vnašanjem kokaina, ki kažejo, da lahko podobna procesa temeljita na obeh rezultatih (Calu in sod., 2013; Stefanik in sod., 2013). To spet kaže, da kortikalne disfunkcije, povezane z debelostjo, verjetno niso preproste spremembe celotne aktivnosti, temveč specifična aktivnost posebnih predfrontalnih projekcij. Dejansko je študija Fos-ove aktivacije tako v paradigmih o ponovni vzpostavitvi hrane kot v stresu pokazala, da imajo aktivirani prefrontalni nevroni edinstvene sinaptične spremembe glede na neaktivirane nevrone (Cifani et al., 2012). Osrednja točka prihodnjih raziskav bo raziskala končne projekcije teh predfrontalnih kortikalnih nevronov, za katere je dokazano, da pošiljajo aksone v nagradne centre, kot sta VTA in jedro. Takšne študije nam bodo omogočile obravnavati, v kolikšni meri so prefrontalne disfunkcije podobne ali različne med debelostjo in odvisnostjo od drog.

Negativna čustvena stanja

Negativna čustvena stanja, kot sta tesnoba in depresija, so lahko močni sprožilci, ki spodbujajo uporabo drog pri odvisnikih. Odvisniki so najbolj izpostavljeni ponovnemu pojavu v obdobjih stresa ali čustvenih stisk, uživanje drog pa lahko spodbuja stresne in čustveno stisljive situacije (Koob, 2008). Podobni vzorci se lahko pojavijo pri prekomernem prehranjevanju, povezanem z debelostjo, zaradi česar se raziskovalci sprašujejo, ali je podobno vezje podvrženo stresu, ki povzroča odvisnost od drog in hrane (Parylak et al., 2011; Sinha in Jastreboff, 2013). Na primer, obdobja stresa so pogosto povezana z uživanjem zelo prijetne hrane, kar povzroča izraza "udobna hrana" in "čustveno prehranjevanje". Poleg tega imajo debele živali večje stopnje tesnobe in depresije, kar kaže na to, da ta hrana sama prispeva k ciklu, v katerem ta negativna čustvena stanja prispevajo k nadaljnjemu prehranjevanju (Yamada idr., 2011; Sharma in Fulton, 2013).

Več možganskih sistemov ureja negativna čustvena stanja, vključno z dopaminskim sistemom. Spremenjena dopaminska signalizacija je močno vpletena v debelost, saj imajo tako debeli ljudje kot glodalci nižjo stopnjo razpoložljivosti strijatalnega dopaminskega D2 receptorja (D2R) v primerjavi s vitkimi ljudmi in živalmi (Wang et al., 2001; Johnson in Kenny, 2010). Poleg tega polimorfizmi v genskem receptorju D2 (Drd2) so bile povezane z debelostjo in več oblikami odvisnosti od drog (Blum et al., 1990; Noble idr., 1993; Stice et al., 2008; Chen et al., 2012). Zanimivo je, da čeprav so primanjkljaji razpoložljivosti D2R povezani tudi z odvisnostjo od kokaina, alkohola, opiatov in nikotina, te odvisnosti niso povezane s povečanjem telesne teže. To kaže, da učinki okvar receptorjev D2 niso povezani s povečanjem telesne mase po sebi, ampak do prekrivajočih se vedenjskih sprememb, ki spremljajo tako debelost kot odvisnost od drog. Ena hipoteza, kako lahko zmanjšana funkcija D2R pripomore k vedenjskim spremembam, povezanim z debelostjo in odvisnostjo od drog, je, da živali porabijo več za kompenzacijo prikritih dopaminergičnih odzivov kot posledica znižane ravni receptorjev (Wang et al., 2002; Stice et al., 2008). Z drugimi besedami, živali potrebujejo višjo raven dopaminergične stimulacije, da dobijo enak učinek kot žival s polnim komplementom dopaminskih receptorjev. To lahko dosežemo s farmakološkimi sredstvi, saj vsa zloraba zdravil povzroči sproščanje dopamina v striatumu (Di Chiara in Imperato, 1988). Lahko pa to dosežemo tudi z uživanjem okusne hrane, kot je hrana, ki vsebuje veliko sladkorja in maščob.

Pričakuje se, da bo zmanjšana funkcija D2R povečala aktivnost v iMSN, saj je D2R receptor, vezan na Gi. Zato je mogoče, da debeli posamezniki uživajo hrano, ki pretirano stimulira sproščanje dopamina, da zavirajo te prekomerno aktivne iMSN in pobegnejo iz prodornih negativnih čustvenih stanj. V skladu s to hipotezo, živali, ki izražajo ChR2 v iMSN, kažejo averzijo do stimulacije teh celic (Kravitz et al., 2012). Ko ga preučimo v okviru nagrade za kokain, oslabi tudi optogenetsko stimulacijo (Lobo idr., 2010; Bock et al., 2013), medtem ko je kemogenetska inhibicija teh nevronov okrepila vedenje, usmerjeno s kokainom (Ferguson et al., 2011; Bock et al., 2013). V skladu s temi ugotovitvami je bilo ugotovljeno povečanje koristnih lastnosti amfetamina, ko so bili ti nevroni izločeni (Durieux et al., 2009). Skupaj te ugotovitve kažejo, da lahko zmanjšanje izražanja D2 povzroči prodorno negativno čustveno stanje in da bodo živali iskale superfiziološko sproščanje dopamina, da bi lahko pobegnile iz tega stanja.

Poleg dopaminskih receptorjev lahko spremembe nevronov, ki proizvajajo dopamin v VTA, prispevajo k nastanku negativnih čustvenih stanj. S svojimi vhodi v VTA eferenti, ki izhajajo iz laterodorsalnega tegmentuma in stranske habenule, pri miših izzovejo pozitivna in negativna stanja (Lammel et al., 2012; Stamatakis in Stuber, 2012). Selektivna inhibicija nevronov VTA DA je povzročila depresijo podobne fenotipe, ocenjene s preskusi za odstranjevanje repa in prisilnim plavanjem, poleg anhedonije, količinsko določene s testom preferenc saharoze (Tye et al., 2013). Da bi dokazali dvosmerno nadzorovanje teh nevronov in njihovo zadostnost pri posredovanju teh vedenj, so avtorji pokazali, da časovno redka fazna fotoaktivacija nevronov VTA DA reši stresno povzročene fenotipe, podobne depresiji (Tye et al., 2013). Za raziskovanje občutljivosti in odpornosti na vedenjske nepravilnosti, ki jih povzroča socialni stres, so poročali, da je optogenetska indukcija fazne, vendar ne tonične, streljanje v VTA DA nevrone miši, ki so pod spodnjo paradigmo socialnega poraza, spodbujala socialno izogibanje in zmanjšala prednost saharoze, dva neodvisna odčitavanja depresije (Chaudhury et al., 2013). Dopaminski nevroni v VTA že dolgo poznajo, da kodirajo potrošniško nagrado in napovedne napotke (Bayer in Glimcher, 2005; Pan in sod., 2005; Roesch et al., 2007; Schultz, 2007). Elektrofiziološke študije so povezale tudi nevrone VTA DA s stresom in negativnimi stanji (Anstrom et al., 2009; Wang in Tsien, 2011; Cohen in sod., 2012) poudarjanje zahtevnosti dopaminergične signalizacije.

Končno je pri ljudeh amigdala povezana z obema anksioznima motnjama (Etkin in sod., 2009) in hrepenenje (Childress et al., 1999; Wrase et al., 2008), poleg številnih drugih čustvenih procesov. Več optogenetskih raziskav je razrezalo kroge amigdale v povezavi s široko paleto vedenj od tistih, povezanih z anksioznostjo (Tye in sod., 2011; Felix-Ortiz et al., 2013; Kim et al., 2013) ali strahu (Ciocchi et al., 2010; Haubensak et al., 2010; Johansen in sod., 2010) kot tudi tiste, ki so povezane z iskanjem nagrade (Stuber et al., 2010; Britt in sod., 2012). Medtem ko elektrofiziološke študije kažejo, da amigdala nevroni kodirajo pozitivno in negativno motivacijsko valenco (Paton in sod., 2006; Shabel in Janak, 2009) še ni bilo študij, ki bi genetsko identificirale dinamiko kodiranja nevronov delno ne prekrivajočih se populacij nevronov, ki to storijo. Medtem ko nevralni korelati negativnih čustvenih stanj, povezanih z debelostjo, niso popolnoma razumljeni, je pregled sinaptičnih in celičnih sprememb v teh vezjih lahko obetaven kraj za iskanje.

zaključek

V zadnjih letih se paradigma odvisnosti od drog uporablja za nevronska vezja, ki posredujejo vedenja, povezana z debelostjo. Ta perspektiva je sprožila pomembna spoznanja, hkrati pa še vedno priznavamo, da ima debelost pomembne razlike od odvisnosti od drog. Hrana je v prvi vrsti potrebna za preživetje, zaradi česar je razčlenjevanje prilagodljivih in neustreznih sestavin krme izziv pri razmišljanju o potencialnih terapijah, saj debeli ljudje ne morejo razviti strategij, da bi se izognili hrani, saj bi se narkoman lahko usmeril proti zlorabi drog. Glede na zmožnost prehranjevanja, ki je nujno potrebno za preživetje in škodljivo v presežku, razumevanje nevronskih vezij, povezanih z odvisnostjo od hrane, zahteva natančna orodja, kot so manipulacije, ki jih omogočajo optogenetski in kemogenetski pristopi.

Izjava o konfliktu interesov

Avtorji izjavljajo, da je bila raziskava izvedena v odsotnosti komercialnih ali finančnih odnosov, ki bi se lahko razumeli kot potencialno navzkrižje interesov.

Reference