KOMENTARJI: Dve pomembni študiji, ki dokazujeta, da obstajajo ločeni tokokrogi za kompulzivno uživanje sladkorja - ali kot mu pravi YBOP, mehanizem popivanja". Že od nekdaj se misli, da vedenjske odvisnosti izvirajo iz samo spremembe "običajnih vezij". Čeprav se to res zgodi, je zdaj očitno, da obstajajo tudi ločena "prenapetostna vezja".
To je evolucijsko smiselno. To je način, kako žival spodbuditi k prekomerni porabi, ko je na voljo hrana. Ta vezja izvirajo iz hipotalamusa, ki je tudi glavno območje nadzora spolnega vedenja, libida in erekcije. Ne dvomim, da imajo sesalci "prenapetostne vezi" za seks, pa tudi za hrano. Razmnoževanje je glavna prednostna naloga naših genov, možnosti parjenja pa običajno manj in dlje kot možnosti prehranjevanja.
Dekodiranje zasvojenosti s sladkorjem
Skupaj, debelost in sladkorna bolezen tipa 2 se uvrščata med naše največje zdravstvene težave in v veliki meri izvirajo iz tega, kar mnogi imenujejo "zasvojenost" s sladkorjem. Toda reševanje tega problema je bolj zapleteno kot reševanje zasvojenosti z drogami, saj zahteva zmanjšanje prizadevanj za uživanje nezdrave hrane, ne da bi to vplivalo na željo po zdravi hrani, ko je lačna.
V novem papirju CelicaNevroznanstveniki na MIT-u so pri miših razpletali ta dva procesa in pokazali, da zaviranje prej neznanega možganskega vezja, ki uravnava kompulzivno porabo sladkorja, ne ovira zdravega prehranjevanja.
"Prvič smo ugotovili, kako možgani kodirajo kompulzivno iskanje sladkorja in pokazali smo tudi, da se razlikuje od običajnega, prilagodljivega prehranjevanja," pravi glavni avtor Kay Tye, glavni raziskovalec na Picowerjevem inštitutu za učenje. in spomin, ki je prej razvil nove tehnike za preučevanje možganskih vezij v odvisnosti in tesnobi. "To vezje moramo preučiti bolj poglobljeno, vendar je naš končni cilj razviti varne, neinvazivne pristope za preprečevanje maladaptivnega prehranjevalnega vedenja, najprej v miših in sčasoma pri ljudeh."
Zasvojenost z mamili je opredeljena kot kompulzivno iskanje drog kljub škodljivim posledicam v šoli, na delovnem mestu ali doma. Droge, ki povzročajo zasvojenost, "ugrabijo" možgane kot naravni center za obdelavo nagrad, ventralno tegmentalno območje (VTA). Toda hrana je naravna nagrada in je za razliko od drog nujna za preživetje, zato ni jasno, ali je prenajedanje posledica podobne prisile ali kaj drugega.
»Ta študija po mojem mnenju predstavlja izjemen korak naprej pri razumevanju številnih zapletenih vidikov prehranjevalnega vedenja,« pravi Antonello Bonci, znanstveni direktor na Nacionalnem inštitutu za zlorabo drog, ki ni bil vključen v raziskave. »Čeprav je bilo v preteklosti veliko odličnih študij, ko smo gledali na kompulzivno nagnjenost k motnjam uporabe snovi, je to prvič, da študija zelo globoko in celovito preide v iste vidike za kompulzivno prehranjevalno vedenje. Iz translacijske perspektive je izredni multidisciplinarni pristop, uporabljen v tej študiji, ustvaril zelo razburljivo ugotovitev: kompulzivna poraba sladkorja je posredovana z drugačnim nevronskim vezjem kot fiziološko, zdravo prehranjevanje. «
Za študijo sta se Tye in njen podiplomski študent Edward Nieh osredotočila na povezave med VTA in lateralnim hipotalamusom (LH), ki nadzoruje hranjenje. Ker pa LH nadzoruje tudi drugačna vedenja in povezuje več možganskih regij, nihče še ni izoliral vezja za krmljenje in nagrajevanje. Tye in Nieh sta najprej identificirala in opisala le nevrone LH, ki se povežejo z VTA in s pomočjo Gillian Matthews zabeležila svoje naravne aktivnosti v možganskih rezinah, preden so se preselili na poskuse na živalih. Elektrode so med obnašanjem živali zabeležile aktivnost teh identificiranih nevronov.
Miši naravno obožujejo saharozo - podobno kot ljudje, ki ljubijo s sladkorjem bogate gazirane pijače - zato je Nieh miši usposobil, da so ob iskanju iztočnice poiskale saharozo v pristanišču za dostavo. Ko so se miši naučili napovedovati nagrado za saharozo, je naključno zadržal nagrado približno polovico časa - grenko razočaranje. Včasih so miši nepričakovano prejeli nagrado za saharozo brez napovedi - sladko presenečenje. Ta razlika med pričakovanjem in izkušnjo se imenuje napaka pri napovedovanju nagrade.
Nevronski zapisi so pokazali, da je ena vrsta nevronov LH, ki se povezujejo z VTA, postala aktivna šele potem, ko se je žival naučila iskati nagrado saharoze, ne glede na to, ali je dejansko prejela nagrado ali ne. Druga skupina nevronov LH je po prejemu povratnih informacij iz VTA kodirala odziv na nagrado ali njeno opustitev.
Nato je Nieh sodeloval s študentom medicine / doktoranda v laboratoriju Tye, Stephenom Allsopom, da bi modificiral miši, tako da so nevronske projekcije LH-VTA nosile svetlobno občutljive beljakovine, ki lahko aktivirajo ali utišajo nevrone s svetlobnimi impulzi, metoda, imenovana optogenetika. Aktiviranje projekcij je pri miših, ki so bile polne, povzročilo kompulzivno uživanje saharoze in večje prenajedanje. Inaktiviranje te poti je zmanjšalo kompulzivno iskanje saharoze, ki spominja na zasvojenost, ni pa preprečilo, da bi lačne miši jedli reden chow. "To je bilo vznemirljivo, ker imamo podatke o snemanju, ki kažejo, kako se to kompulzivno iskanje sladkorja dogaja," pravi Nieh, "in lahko samo kompulzivno vedenje poganjamo ali zatremo z zelo natančnimi spremembami v nevronskem vezju."
"Raziskovalci zasvojenosti domnevajo, da je prehod z dejanj na navade na prisilo pot do oblikovanja odvisnosti, toda natančno, kje in kako se to dogaja v možganih, je skrivnost," pravi Tye, ki je tudi docentka za poklicno pot Whitehead Oddelek za možgane in kognitivne znanosti MIT. "Zdaj imamo dokaze, da je ta prehod predstavljen v vezju LH-VTA."
Nieh, ki je sodeloval z Matthewsom, postdocjem v laboratoriju Tye, je tudi pokazal, da LH nevroni VTA pošiljajo mešanico ekscitacijskih (glutamatnih) in inhibitornih (GABA) signalov. Toda v nasprotju s pričakovanji so bili zaviralni signali, ne vzbujevalni, tisti, ki so sprožili aktivnost hranjenja pri miših. Ko so se aktivirale samo projekcije GABA, so se miši obnašale nenavadno, glodale so dno kletke in pantomimizirale gibe, kako prinesti hrano v usta in ga žvečiti. (Prehranjeni so bili, zato niso bili lačni.) "Mislimo, da glutamatergične projekcije uravnavajo vlogo GABAergičnih projekcij in usmerjajo tisto, kar je primerno za glodanje," pravi Nieh. "Obe komponenti morata sodelovati, da dobita pomembne signale za hranjenje."
"To je zelo pomembno za to področje, ker to prej nismo vedeli," pravi Bonci, "in ima potencial, da revolucionira način, kako pristopamo k zdravljenju za kompulzivno prenajedanje."
Raziskovalci so prav tako opisali heterogene nevrone na sprejemnem koncu teh projekcij v VTA. Vsaka podskupina nevronov LH se povezuje z dopaminskimi in GABA-produkcijskimi nevroni v VTA. Laboratorij zdaj preučuje, kako se različni načini hranjenja in iskanja saharoze razlikujejo glede na vrsto ciljnega nevrona.
Ta raziskava je bila uvedena kot del novega priznanja direktorja Tye's 2013 NIH Director, z dolgoročnim ciljem vzpostavitve nove paradigme za zdravljenje debelosti, ki bi jo lahko uporabili pri drugih nevropsihiatričnih motnjah. Dodatno financiranje je prišlo iz več javnih in zasebnih virov, vključno s štipendijo Niehovega NSF za podiplomski študij, štipendijo integrativnih nevronskih sistemov in programom usposabljanja v nevrobiologiji učenja in spomina. Kara N. Presbrey, Christopher A. Leppla, Romy Wichmann, Rachael Neve in Craig P. Wildes, vsi člani Inštituta Picower, so prav tako prispevali k temu delu.
Znanstveniki so določili nevrone, ki so odgovorni za prekomerno uživanje hrane, na izjemno podrobni ravni
By Anna Azvolinsky | Januar 29, 2015
Dve neodvisni raziskovalni skupini sta določili populacije nevronov v hipotalamusu, ki so odgovorni za stimulacijo hrane kot nagrado, vendar verjetno niso potrebni za spodbujanje prehranjevanja za preživetje. Obe skupini sta danes objavili svoje ugotovitve (januarja 29) v Ljubljani Celica.
"To so veliki dokumenti, ki začenjajo opredeliti kompleksnost in heterogenost [hipotalamusa] in specifičnih nizov nevronov, ki lahko povzročijo dramatične vedenjske rezultate," Ralph DiLeonenevrobiolog na univerzi Yale, ki ni sodeloval pri delu.
Uporaba optogenetike, nevroznanstvenik Garret Stuber Na Univerzi v Severni Karolini so Chapel Hill in njegovi sodelavci ugotovili, da je aktiviranje GABAergičnih nevronov v lateralnem hipotalamusu (LH) povzročilo, da se miši nahranijo pogosteje, medtem ko je zaviranje aktivnosti teh nevronov spodbudilo miši, da ne jedo v presežku. Ti nevroni so se razlikovali od drugih nevronskih populacij v LH, ki so bile prej vpletene v prehranjevanje in druga obnašanja, povezana z nagrajevanjem. Ko so bili ti nevroni genetsko ablirani, so bili miši manj motivirani, da bi dobili nagrado za tekoče kalorije. Znanstveniki so prav tako vizualizirali kalcijevo signalizacijo na stotine posameznih GABAergičnih nevronov v miših s prostim gibanjem tako, da so implantirali mikroendoskope v LH in privezali miniaturni fluorescenčni mikroskop na glave živali. Prikaz kalcija je pokazal različne populacije GABAergičnih nevronov, ki so bili aktivni ob prvem okusu prehrambene nagrade ali ko so miši nosili nos - znak zanimanja za hrano - vendar redko v obeh dejavnostih.
In vivo slikanje kalcija raziskovalcem omogoča, da berejo nevronsko aktivnost v večjem obsegu - v določenih predelih možganov, pravi DiLeone. Tehnika je razvil Laboratorij Mark Schnitzer na Univerzi Stanford. "Pred šestimi leti nismo imeli nobene od teh tehnologij - genetske ablacije, optogenetike, slikanja in vivo," Paul Phillips, je povedal nevroznanstvenik na Univerzi v Washingtonu Znanstvenik. "Neverjetno je videti, da je Stuberjev laboratorij tako združil tako čisto, da bi odgovoril na pomembna nevroznanstvena vprašanja."
Nevroni LH so različni in znani so, da sodelujejo pri obnašanju, povezanim z nagrajevanjem, kot so prehranjevanje, pitje in spol. Toda opisovanje različnih subpopulacij nevronov v tej možganski regiji je bilo v preteklosti izziv. »Ugotovili smo električno stimulacijo za več kot 30 let, vendar nismo vedeli, [katere nevrone] smo stimulirali in ali so nevroni, povezani s hranjenjem, iz LH ali tistih, ki so samo skozi, dokler ne bodo tehnike optogenetike. postali dostopni, ”je dejal Roy Wise, nevroznanstvenik na Nacionalnem inštitutu za zlorabo drog, ki ni bil vključen v delo.
»Na področju nevroznanosti obstaja navdušenje za slikanje in vivo, ker nam prvič omogoča, da preučujemo vzorce aktivnosti znotraj molekularno definiranih subpopulacij nevronov,« je dodal Stuber.
V drugi študiji, ki jo je vodil MIT nevroznanstvenik Kay Tyeso raziskovalci identificirali dve različni nevronski populaciji v vezju, ki povezuje LH in ventralno tegmentalno območje srednjega mozga (VTA), ki je znano po svoji funkciji obdelovanja nagrad. Soavtor študije je dejal, ali se nevroni v teh projekcijah LH-VTA odzivajo na sam sladkor ali na dejanje pridobivanja sladkorja. Edward Nieh, podiplomski študent v Tyejevem laboratoriju. "Zdaj vemo, da obstajajo subpopulacije nevronov, ki se odzivajo na različne znake - pridobivanje [sladkorja] in samega [sladkorja]."
Z različico tehnike optogenetike je ekipa posebej usmerila samo nevrone v LH, ki se povezujejo z VTA. Ko so pregledali prosto gibajoče miši, je skupina ugotovila, da so bili nevroni, ki povezujejo LH z VTA, aktivirani med iskanjem sladkorne nagrade, neodvisno od tega, ali je bila nagrada pridobljena. Inhibicija tega vezja je zmanjšala le kompulzivno iskanje sladkorja - ne normalno prehranjevalno vedenje - pri teh miših. Spodbujanje le GABAergičnih nevronov v tem krogu je povzročilo nenavadno vedenje: živali so brusile na tleh ali prazen prostor v kletkah, ko ni bilo hrane. Tudi stimuliranje teh nevronov je povzročilo klasično kompulzivno obnašanje premagovanja kazni - električnih šokov -, da bi dobili sladkorno nagrado in povečali kompulzivno prenajedanje.
»Lahko zmanjšamo kompulzivno iskanje saharoze, vendar ne vplivamo na njihovo normalno hranjenje,« je dejal Nieh. "To je pomembno, ker za zdravljenje kompulzivnega prehranjevalnega vedenja želimo le ustaviti nezdrave dele prehranjevanja in ohraniti normalno prehranjevanje nedotaknjeno."
»Obstaja jasna aplikacija za motnje hranjenja in morda zlorabe drog in iger na srečo, ker je to lahko skupna pot, ki aktivira te vrste vedenja,« je dejal Phillips.
V elektronski pošti Znanstvenik, Tye pravi, da njen laboratorij zdaj dela, da bi bolje definiral nevronski podpis za hrepenenje, ki bi ga lahko zaznali v realnem času, da bi razvili intervencije za ustavitev kompulzivnega prenajedanja in drugih oblik zasvojenosti, preden se začnejo.
JH Jennings et al., “Vizualiziranje dinamike hipotalamičnega omrežja za privlačno in sondummatorno vedenje,” Celica, doi.org/10.1016/j.cell.2014.12.026, 2015.
EH Nieh et al., »Dekodiranje nevronskih vezij, ki nadzorujejo iskanje kompulzivne saharoze,« Celica, doi.org/10.1016/j.cell.2015.01.003, 2015.
;