Vožnja po jesti: primerjave in razlike med mehanizmi nagrajevanja s hrano in zasvojenostjo z drogami (2012)

Nat Neurosci. 2012 Oct;15(10):1330-5. doi: 10.1038/nn.3202.

DiLeone RJ, Taylor JR, Picciotto MR.

vir

Oddelek za psihiatrijo, Medicinska fakulteta univerze Yale, New Haven, Connecticut, ZDA.

Minimalizem

Naraščajoča stopnja debelosti je spodbudila primerjave med nenadzorovanim vnosom hrane in drog; vendar pa je za oceno enakovrednosti vedenj, povezanih z živili in zdravili, potrebno temeljito razumevanje osnovnih nevronskih vezij, ki vplivajo na vsako vedenje. Čeprav je nevrobiološke pojme iz zasvojenosti privlačno uporabljati za raziskovanje kompulzivnega iskanja hrane, je potreben bolj integriran model, da bi razumeli, kako se hrana in droge razlikujejo v sposobnosti vožnje. V tem pregledu bomo preučili skupne razlike in razlike na sistemski ravni in vedenjski odzivi na hrano in droge z zlorabo, s ciljem, da določimo področja raziskav, ki bi odpravile vrzeli v našem razumevanju in na koncu opredelile nova zdravljenja debelosti oz. zasvojenost z mamili.

UVOD

V zadnjih nekaj desetletjih je razviti svet doživel naraščanje debelosti, saj je več kot 30% populacije v ZDA trenutno debelih, mnogo večji delež pa velja za prekomerno telesno težo (http://www.cdc.gov/obesity/data/facts.html). Posledice debelosti za zdravje so velike, kar vodi v več kot 200,000 prezgodnjih smrti vsako leto samo v ZDA. Medtem ko se domneva, da ima epidemija debelosti več vzrokov, se mnogi od njih zbližajo, da ustvarijo presežek vnosa. Nesposobnost nadzorovanja vnosa spominja na dodajanje drog in primerjave med nenadzorovanim vnosom hrane in drog so postale prevladujoče1, in nekoliko sporno2, sestavni del modelov debelosti. V tem pregledu bomo preučili sistemske in vedenjske odzive na hrano in droge. Izpostavili bomo razlike, pa tudi skupne značilnosti mehanizmov za zaužitje hrane in iskanje drog, da bi opredelili področja raziskav, ki bi lahko pokrila vrzeli v znanju debelosti in odvisnosti.

Po našem mnenju je treba debelost obravnavati kot vedenjsko težavo, saj mnogi želijo samokontrolo uporabljati za prehrano in hujšanje, vendar ne morejo. Razlika med mehanizmi, ki sodelujejo pri fiziološkem nadzoru vnosa in nagrajevanja hrane, in tistimi, ki so vključeni v fiziopatološka stanja, ki vodijo do motenj hranjenja in debelosti, še niso razumljena. Razlika med „normalno“ in „boleznijo“ pri živalskih modelih ni jasna in je manj jasna tudi pri motnjah prehranjevanja pod pragom, ki ne dosežejo klinične diagnoze. Tako je z debelostjo (ali je nenormalno ali normalno prenajedanje?) In motnjami hranjenja, kjer ne obstaja dobro sprejet model živali. Medtem ko potrebe po kalorijah vsekakor vodijo k iskanju hrane v razmerah pomanjkanja, je prekomerno uživanje hrane vseprisotno zaradi zaužite zelo prijetne hrane in nadaljevanja prehranjevanja, tudi če je zadovoljeno povpraševanje po presnovi. Prav ta vidik prehranjevanja je bil najbolj neposredno primerljiv z odvisnostjo od drog; Kljub temu pa je za razumevanje, ali so vedenja, ki iščejo hrano in droge, enakovredno, izmeriti nagrado za hrano in kompulzivno prehranjevanje v modelih, ki imajo veljavno človekovo prehrano, in natančneje opredeliti ta vedenja. Na primer, pogosto se izvajajo testi obnašanja vnosa hrane pri živalih, ki so omejene s hrano, in to morda ne odraža nevronskih mehanizmov, ki so pomembni pri stanju s prekomerno telesno težo. Poleg tega je za oceno enakovrednosti vedenj, povezanih z živili in zdravili, potrebno natančno razumevanje osnovnih nevronskih vezij, ki poganjajo vsako vedenje, da bi ugotovili, ali so podobne površinske vednosti resnično povezane s skupnimi mehanizmi. Ugotovljeni so bili številni sestavni deli nevronskih sistemov, ki prispevajo k vnosu hrane. Sem spadajo identifikacija molekul, kot so oreksigeni in anoreksigeni peptidi, ki prispevajo k iskanju hrane pod različnimi pogoji, pa tudi nevroanatomska osnova za nekatere vidike tega vedenja (pregledano v3-5). Čeprav je nevrobiološke koncepte privlačno izposoditi od zasvojenosti, da bi raziskovali kompulzivno iskanje hrane, pomembni deli zgodbe še vedno manjkajo, za razumevanje, kako se hrana in droge razlikujejo v sposobnosti voznega vedenja, pa je potrebna bolj integrirana vizija osnovne nevrobiologije. .

Primerjave na krogu med hrano in zdravili

Odločitev, da jemo ali ne bomo jedli, in strategije pridobivanja hrane so ključni elementi preživetja in so zato zelo občutljivi na izbirne pritiske med evolucijo. Zasvojenost z drogami se običajno obravnava kot ugrabitev teh naravnih poti nagrajevanja, zato je to mnenje pokazalo veliko temeljnih raziskav, ki primerjajo živčne podlage s hrano in nagrajevanjem z drogami. Špekuliramo, da zloraba drog vključuje le del sklopov, ki se razvijejo za vedenja, povezana z iskanjem naravnih nagrad, ki so bistvene za preživetje. To pomeni, da je vnos hrane evolucijsko vedenje, ki vključuje številne integrirane telesne sisteme in možganske vezi. Zasvojenost z drogami je prav tako zapletena, vendar se začne s farmakološkim dogodkom, ki sproži poti, ki se niso razvile za prenos tega kemičnega signala.

Mezolimbični dopaminski sistem

Začetno mesto delovanja odvisnih zdravil je pretežno na mezolimbičnih dopaminskih vezjih6. V nasprotju s tem je vloga mezolimbičnih vezij pri vnosu hrane bolj odtenka. Mezolimbična vezja vplivajo na veliko vedenja, vključno z napovedjo nagrade7, hedonija,8, ojačitev9, motivacija10in spodbudna vidnost11. V nasprotju z vedenji, povezanimi z odvisnostjo od drog, samo izčrpavanje jedra dopamina ne spreminja hranjenja12. Farmakološka blokada D1 in D2 receptorjev za dopamin v nukleusu vpliva na motorično vedenje in ima majhen učinek na vzorce hranjenja, vendar ne zmanjšuje količine zaužite hrane.13. Živali, ki jim v možganih in telesu primanjkuje dopamina, ne jedo14,15; vendar je težko razlikovati učinke na gibanje od vplivov na vnos in okrepitev po sebi. V resnici, če hrano damo v usta živali, ki jim primanjkuje dopamina, bodo pokazale normalno prednost saharoze, kar kaže na to, da se lahko živali odzovejo hedonski odzivi na hrano v odsotnosti dopamina16.

hipotalamus

Čeprav je aktivnost v mesolimbičnem dopaminskem sistemu pomembna za nagrajevanje in krepitev lastnosti drog, ki zlorabljajo, in spodbuja tudi nekatere vidike iskanja hrane, je glavna razlika med iskanjem hrane in uživanjem odvisnikov odvisna od tega, da jedra hipotalamika sprejemajo in integrirajo signale, npr. kot leptin in grelin iz perifernih tkiv in usklajujejo periferne presnovne potrebe in iskanje hrane17. Medtem ko je aktiviranje signala VTA do NAc za dopamin nujno za samo dajanje zdravil, je neposredna stimulacija nevronov NPY / AgRP v hipotalamusu dovolj za povečanje vnosa hrane, tudi če ni aktivacije dopaminskega sistema.18. Poleg tega vagalne povratne informacije iz želodca in črevesja pomembno vplivajo na delovanje možganskega debla ter na koncu vnos hrane in presnovo19. Prepoznavanje in proučevanje teh ključnih signalov je veliko prispevalo k našemu razumevanju vnosa hrane in povzročilo modele hranjenja, ki vključujejo nevronsko in celotno telesno fiziologijo. Nasprotno pa nevronski modeli vnosa drog pogosto ne upoštevajo medsebojnega delovanja možganov in telesa (čeprav obstajajo nekatere izjeme, na primer učinki kortikosterona na odvisnost20). To je področje, ki si zasluži več pozornosti pri študijah odvisnosti od drog. Študije na ljudeh, zlasti študije kadilcev, kažejo, da so interoceptivni ukrepi ključnega pomena za stalno obnašanje drog21,22. Podobno vemo, da periferni presnovni signali lahko vplivajo na delovanje dopaminskega sistema in vedenjske odzive tako na hrano kot na droge, ki zlorabljajo23,24.

Zanimivo je, da hipotalamična jedra, zlasti bočni hipotalamus, vplivajo tudi na koristne lastnosti zlorabljenih zdravil25. To vodi k ideji, da mezolimbični tokokrog posreduje krepitev zdravil, ki jih modulirajo nekateri hipotalamični sistemi, medtem ko hipotalamus posreduje iskanje in uživanje hrane, ki ga modulira dopaminergični sistem.

Hipotalamično-periferna komunikacija

Na splošno je razlikovanje med drogami in hrano najbolj očitno, če upoštevamo senzorične in gustatorne povratne informacije. Zlasti signali, ki izhajajo iz črevesja, so ključni dejavniki tako vedenjskih kot presnovnih odzivov na hrano26. Sem spadajo neposredni hormonski signali, kot so holecistokinin (CCK) in grelin, ter drugi fizični in hormonski učinki, ki jih vagalni živci prenašajo na možgansko deblo. Post-ingestivni učinki vnosa hrane so prav tako pomembni regulatorji vedenja, povezanih s hrano, in hrana se krepi, če jo neposredno vbrizgamo v želodec27, kar kaže na to, da je prebavni sistem ključna sestavina pri modulaciji vnosa hrane.

Skladno z osrednjo vlogo hipotalamičnih vezij pri zaužitju zaužite hrane lahko prenehanje iskanja hrane povzroči tudi aktiviranje specifičnega vezja: POMC, ki izrazi nevrone v ločnem jedru, in poznejši izpust melanokortičinih peptidov naj bi posredoval sitosti18. Z zlorabo drog je v zadnjem delu habenula opredelila kot področje možganov, ki je vključeno v odpor do nikotina28,29. Ta averzivna komponenta odziva na zdravila je lahko odgovorna za dobro znan pojav živali, ki ohranjajo stabilno raven droge v paradigmih samozdravljenja v krvi.30. Zanimivo je, da lahko tudi okusi postanejo averzivni in vodijo do zmanjšane občutljivosti za nagrajevanje, če jih dajemo pred samo uporabo zdravila31. Nazadnje se lahko zasičenost z zdravili pojavi tudi z averzivnimi povratnimi informacijami iz perifernih homeostatskih sistemov, ki uravnavajo srčni utrip in krvni tlak, ali črevesnih sistemov, ki kažejo na gastrointestinalno stisko32. To poudarja potrebo po nadaljnjem preučevanju interakcij možganov in periferije pri uravnavanju vnosa drog. Treba je opozoriti, da bodo v pogojih razširjenega dostopa do drog živali stopnjevale vnos drog in je ta samoregulacija motena33. To bo obravnavano v nadaljevanju.

Verjetno se je vztrajna močna odpor do hrane, ki povzroča slabost ali želodčne bolečine, razvila kot zaščita pred uživanjem strupenih snovi. Ena pot, za katero se misli, da je vpletena v gnus, je projekcija od POMC nevronov v ločnem jedru do parabrahialnega jedra34. Veliko dela je amigdalo in možgansko steblo vplivalo tudi na pogojeno odvračanje od okusa (izogibanje dražljaju v povezavi z škodljivim okusom)35. Študije slikanja ljudi kažejo, da gnus verjetno posreduje tudi možgansko deblo in otoška skorja36, ki zagotavljajo konvergenčne dokaze, da jedra možganskega stebla kodirajo informacije o izogibanju škodljivi hrani. Posledica obstoja namenskih poti, ki posredujejo gnus, je, da povezava med obrobjem, zlasti s prebavnim sistemom, in možganskimi centri, ki posredujejo pri iskanju hrane, zagotavljajo trdo žično zavoro pri nagrajevanju hrane. Ta povezava je bila uporabljena za zaščito pred uživanjem alkohola, ki je eno odvisniško zdravilo, ki je kalorično in je skladno s soglasjem med kliniki, da so učinki disulfirama (Antabuse) posledica slabosti in drugih averzivnih simptomov, ki jih povzroča, če alkohol zaužili37. Čeprav je disforični učinek antabuze lahko podoben motenju običajnega odzivanja na opozorilne droge, ki so povezane z drogami po združevanju z škodljivim okusom, je lahko povezan tudi s perifernimi povezavami prebavnega sistema, ki so še posebej pomembne za alkohol. Ker pa večina drog ne zaužije, ta pot ne vpliva na iskanje ali jemanje drugih drog.

Čutni zaznavi hrane so tudi ključni elementi zaužitega, spomina na hrano in težnje po jedi38. Vonj in vonj po hrani spodbujata vedenje in motivacijo za jesti. Ponovno se zdi, da imajo droge kooptirana vezja, ki so se razvila, da bi povezala naše vedenje z našim okoljem. Te senzorične sestavine anticipiranega vedenja in uživanja so kritične tudi pri odvisnosti in ponovnem vnosu drog39. Naloge, povezane z uživanjem drog, postanejo sekundarna ali pogojena ojačitev39. Ko so ti napisi pridobili spodbujevalno vrednost, se zdi, da so podobna nevronska vezja vpletena, ki jih običajno sprožijo senzorični dražljaji, ki napovedujejo nagrado hrane. Primer tega je pogojena potenciacija hranjenja, pri kateri iztočnica, povezana z prehranjevanjem, lahko pozneje poveča vnos hrane v nasičenem stanju40. Ta paradigma je odvisna od amigdala-prefontal-strij, ki vplivajo tudi na kondicionirane ojačevalce, povezane z drogami40 (jemanje drog, ki bo vodeno s pomočjo iztočnic, bomo podrobneje obravnavali v nadaljevanju).

Čeprav smo tukaj poudarili vedenjski nadzor vnosa hrane, da bi ustvarili analogije z odvisnostjo od drog, je jasno, da presnovne prilagoditve pomembno vplivajo tudi na telesno težo. Opazno je, da večina manipulacij, ki vplivajo na vnos hrane v eni smeri, tudi dopolnjuje metabolizem. Na primer, leptin zmanjšuje vnos hrane, hkrati pa poveča hitrost presnove (zmanjšano učinkovitost), kar vodi do zmanjšane teže41. Ni jasnega enakovrednega dvojnemu načinu delovanja pri odvisnosti od drog, pri čemer je jemanje ali iskanje drog ustrezna meritev. Ta integracija z drugimi fiziološkimi sistemi lahko naredi preučevanje debelosti bolj zahtevno, saj je motivacija za uživanje le ena sestavina celovitega nadzora telesne teže.

Možganska skorja

Študije odvisnosti od drog so vključile čelne predele možganov, ki niso bili v celoti vključeni v živalske modele vnosa. Prefrontalna skorja (PFC) lahko vpliva na ponovno uporabo zdravil z interakcijami z mezolimbičnimi in amigdalanimi sistemi42. Ti modeli so na splošno skladni s stališčem, da lahko PFC vpliva na zaviralno krmiljenje in spremembe v limbičnem kortiko-strijčnem vezju, ki sta lahko dejavnik ranljivosti in posledica odvisnosti.43,44; vendar so raziskave na glodalcih pokazale majhen učinek lezije PFC na vnos hrane45. Opazno je, da lahko poškodbe zaradi PFC pustijo tudi zasvojenost z vedenjem, kot je samo-uporaba46, hkrati pa zmanjšuje ponovno uporabo zdravil47. Negativni podatki, ki kažejo majhen učinek kortikalnih lezij na vnos hrane, so v nasprotju s ključno študijo, ki preučuje vlogo prefrontalnih u-opioidnih receptorjev pri vnosu hrane in obnašanju lokomotorjev48. Infuzija u-opioidnega agonista v PFC poveča vnos sladke hrane. Poleg tega so nedavne študije odkrile molekularne spremembe možganske skorje kot odziv na diete z veliko maščob v skorji, ki kažejo, da lahko plastičnost nevronov v skorji prispeva k prehranskim vedenjskim spremembam49. Molekularne in celične spremembe v predfrontalni skorji so bile ugotovljene tudi kot odziv na diete, kot je zelo okusna hrana50,51. Te študije kažejo, da ima PFC verjetno zapleteno vlogo pri modulaciji prehranjevalnega vedenja in smiselno je domnevati, da lahko nekateri sklopi nevronov poganjajo vnos, drugi pa lahko zavirajo vedenje. Poleg tega bi se lahko prihodnje delo osredotočilo na vlogo orbitofrontalne skorje (OFC) pri impulzivnem ali vztrajnem vedenju, povezanem z vnosom hrane, saj se lahko kokain, saharoza in hrana še naprej odzivajo pri nalogah, ki so odvisne od OFC.

Slikovne študije pri ljudeh so vključevale tudi čelna kortikalna področja pri odzivu na hrano in nadzoru nad vnosom2. Na primer, orbitofrontalna skorja se med uživanjem odziva na vonjave in okus okusne pijače.52. V soglasju s temi podatki bolniki s frontotemporalno demenco pokažejo povečano nagnjenost k prehrani, kar kaže na to, da lahko izguba kortikalne kontrole onemogoči kroge, ki spodbujajo vnos hrane53. To je v skladu z zgoraj opisanimi študijami o glodalcih, ki kažejo, da bo povezava iztočnice ali ozadja s prehranjevanjem v zelo motiviranem stanju (s hrano z omejenim vplivom) povzročila, da bo žival bolj jedel v nasičenem stanju kot odziv na isto iztočnico ali kontekst40.

Nevropeptidi, ki sodelujejo pri iskanju hrane in zdravil

Nevropeptidni sistemi, ki uravnavajo vnos hrane in sitost, lahko tudi modulirajo vedenjske odzive na zlorabe zdravil. Mehanizmi, ki jih ti nevropeptidi ohranjajo v vedenju s hrano in z zdravili, pa so različni. Medtem ko obstajajo nekateri nevropeptidi, ki hranjenje in nagrajevanje zdravil modulirajo v isto smer, obstaja še ena skupina nevropeptidov, ki uravnavajo vnos hrane in zdravil v nasprotnih smereh. Na primer, nevropeptidi galanin54 in nevropeptid Y (NPY)55 oba povečujeta vnos hrane, vendar NPY signalizacija poveča nagrado kokaina56 ker signalizacija galanina znižuje nagrado za kokain57 (Tabela 1). Medtem ko obstaja soglasje, da nevropeptidi, ki povečajo VTA dopaminski nevron, sprožijo povečanje odziva na zdravila in hrano1, očitno obstajajo dodatne, bolj zapletene interakcije, ki lahko razveljavijo ta odnos. Na primer, MC4 aktivacija poveča nagrado za kokain58verjetno z večjo signalizacijo dopamina v NAc, vendar zmanjšuje vnos hrane z delovanjem v paraventrikularnem jedru hipotalamusa59. Podobni mehanizmi so vključeni tudi v sposobnost nikotina, ki deluje preko nikotinskih receptorjev za acetilholin (nAChRs), da v VTA potencialno okrepijo okrepljeno saharozo z nAChRs.60 in zmanjšati vnos hrane z aktiviranjem nAChRs na POMC nevronih v hipotalamusu61.

TABELA 1 

Učinki nevropeptidov na vnos hrane in nagrajevanje s kokainom

Pomembno je opozoriti, da pogoji, pod katerimi se ocenjujejo nagrajevanje z drogami, iskanje drog in vnos hrane, lahko prispevajo k nekaterim od teh podobnosti in razlik. Obstajajo lahko razlike v učinkih nevropeptidov na vnos zelo prijetne hrane in krače, ali pri nasičenih pogojih in pri debelih živalih75. Podobno lahko obstajajo razlike v učinkih nevropeptidov na iskanje drog med živalmi, ki niso navadne ali odvisne od drog ali so preizkušene v različnih paradigmah, kot so preferenca pogojenih mest in samoplačniška uporaba57,63. To poudarja izziv in pomen preučevanja vnosa hrane in drog z vzporednimi ali enakovrednimi vedenjskimi pogoji.

Primerjave vedenja med iskanjem hrane in drog

Na več načinov bolj razumemo podrobne nevronske in vedenjske osnove vnosa in iskanja drog kot pa vnos in iskanje hrane. Študije odvisnosti pogosto vključujejo podrobno analizo samoupravljanja in ponovno vzpostavitev (ponovitev), ki lahko natančno modelira človekovo stanje; vendar je opazno, da je bila večina vedenjskih študij, opravljenih z zlorabo drog, na primer operantske študije, izvedena pri lačnih živalih. Kljub temu je veliko manj soglasja o vedenjskih modelih, ki najbolje zajamejo dejavnike, ki temeljijo na debelosti. Se pravi, da vedenjski modeli iskanja hrane, na primer odzivanje na progresivni urnik razmerja, morda ne bodo veljavni modeli iskanja človeške hrane.

Zanimivo je, ker so droge mislil Če se glodalci zelo okrepijo, se glodalci pogosteje trudijo za sladke nagrade, kot sta saharoza ali saharin, tudi če jim ni odvzeta hrana, kot za kokain76. To lahko odraža večjo dovzetnost za iskanje zelo okusnih živil v primerjavi z zlorabami drog na začetku, kar je posledica razliknega spodbujanja sladkih okusov. Čeprav razširjen dostop do kokaina povečuje učinkovitost droge veliko bolj kot pri sladkih okusih, glodalci po kronični izpostavljenosti kokainu še vedno bolj verjetno delujejo na saharozo ali saharin76. Medtem ko nevrobiološki razlogi za te razlike niso znani, obstaja ena možnost, da je zaradi evolucijske prednosti pridobivanja sladke in visoko kalorične hrane prišlo do več nevronskih mehanizmov, ki si prizadevajo za to hrano, medtem ko kokain pridobiva le del teh mehanizmov. To pa je špekulativno in ga je treba podrobneje raziskati s študijami slikanja ljudi in živalskih modelov.

Ponavljajoče se uživanje sladkorja v paradigmi, ki je podobno napitku, povečuje lokomotorni odziv na akutno dajanje amfetamina, vendar je ena od vedenjskih razlik med občasnim dajanjem sladkorja in občasnim dajanjem zlorabe drog v tem, da se zdi, da ni občutne lokomotorne preobčutljivosti v odziv na dajanje sladkorja77. Podobno so nekatere študije pokazale povečanje vnosa drog, vendar ne vnosa saharoze v paradigmi razširjenega dostopa33, čeprav so drugi pokazali stopnjevanje raztopine z aromo vanilije in v drugih primerih vnos saharina ali saharoze78. To kaže na to, da lahko zloraba drog povzroči nevronsko plastičnost, ki sčasoma vodi do večjih odzivov.

V zadnjem delu so bili uporabljeni modeli ponovnega uvajanja od odvisnosti od drog do študij vnosa hrane79. To je dobrodošel razvoj, ki bo verjetno pomagal razširiti raziskave prehranjevalnega vedenja, ki presegajo modele "brezplačnega hranjenja" črevesja, in bolj specifična vedenja z boljšo veljavnostjo človeških vzorcev prehranjevanja. Hkrati ni jasno, ali ta model ponovitve zajema nevronske kroge, ki se vklopijo, ko ljudje poskušajo nadzorovati vnos hrane. Del izziva, ki je povezan s študijami krmljenja, je za razliko od študij zdravil nezmožnost odstraniti vso hrano z živali. Nezmožnost zagotavljanja abstinence je tehnični izziv in odraža tudi zapletenost prehrane pri človeški populaciji. Veliko nedavnih raziskav je bilo osredotočeno na hrano z veliko maščob ali sladkorja kot "snov", vendar je očitno, da lahko ljudje pridobijo težo na različnih dietah glede na trenutno visoke stopnje debelosti.

Kljub tem opozorilom in razlikam v začetnem stopnjevanju vnosa hrane in drog je bilo po večjem času odvzema zdravila (inkubacije hrepenenja) opaziti povečano odzivnost tako zdravil kot sladkega okusa.80. Zdi se, da je učinek inkubacije šibkejši za saharozo kot za kokain, povečanje odzivnosti na saharozo pa pri odvajanju prej kot pri kokainu80. Poleg tega nekatere študije kažejo, da lahko stres (nepredvidljiv stopal) spodbudi odziv na kokain, ne pa tudi saharoze, potem ko so se glodalci naučili samo-dajati kokain ali saharozo in odziv prenehati81, čeprav so druge raziskave pokazale, da lahko stres povzroči iskanje hrane82. To je pomembno pri opazovanju pri ljudeh, da lahko akutni stres povzroči prehranjevanje83. Dejansko pri modelih glodalcev stres na splošno povzroči anoreksijo in zmanjšano iskanje hrane84-86.

Nekatere od teh vedenjskih razlik lahko odražajo razlike v odzivih na snovi, ki jih zaužijemo oralno, namesto da jih dajemo po drugih poteh. Na primer, glodalci se bodo približali in ugriznili ročico, ki je predstavljena s hrano, in ročice bodo neskončno predstavili z vodo, vendar kokaina teh odzivov ni opaziti, morda zato, ker ni potreben fizični odziv, da bi "zaužili" intravensko dostavljeno drogo78.

Druga razlika med vnosom hrane in običajnim odzivanjem na znake, povezane s hrano, je ta, da lahko živali in ljudje postanejo običajni pri iskanju hrane (delali bodo za pripomočke, ki napovedujejo razpoložljivost hrane, tudi če je bila hrana seznanjena z agentom, povzroči stiske želodca, kot je litijev klorid), poraba te hrane se bo zmanjšala, čeprav so si živali prizadevale za njegovo dostavo87. Poleg tega se prehod s ciljno usmerjenega na običajno odzivanje zgodi hitreje za naloge, povezane z mamili, vključno z alkoholom, kot za hrano88. Dejansko je bilo usmerjeno, da ciljno usmerjeno vedenje po dolgotrajni uporabi daje navado42,89. Glodalci se ponavadi odzivajo na droge, ki se zdijo neobčutljivi za razvrednotenje, kot je prikazano z uporabo „verižnih“ načrtov za sprejemanje intravenske okrepitve kokaina. Čeprav ta študija ni uporabila litijevega klorida za razvrednotenje kokaina, razvrednotenje verižne verige drog z izumrtjem ni oviralo običajnega odzivanja po dolgočasnem dostopu do kokaina90. Nedavno delo z vnosom hrane je pokazalo, da lahko vnos diete z veliko maščobe kljub negativnim posledicam privede do "kompulzivnega" vnosa91, kar je še en način preverjanja običajnega vedenja.

Na splošno, naloge, povezane z razpoložljivostjo zlorabljenih zdravil, povzročajo bolj okrepljeno vedenje kot prehranjevalne tablete po abstinenci. Podobno se zdi, da je vedenje, povezano z drogami, bolj dovzetno za ponovno vzpostavitev stresa kot vedenje, povezano s hrano78. Seveda so pogojeni dražljaji, povezani z zdravili, omejeni in diskretni ter postanejo tesno povezani z interoceptivnimi učinki zdravil, ki so močni brezpogojni dražljaji. Nasprotno, napisi, povezani s hrano, so multimodalni in manj izraziti glede na svoje interoceptivne učinke. Tako se zdi, da je hrana v izhodišču močnejši dejavnik vedenja, medtem ko se zdi, da zloraba drog lahko bolj poveča nadzor nad vedenjem s pogojenimi okoljskimi dražljaji. Skupaj se domneva, da znaki, ki napovedujejo razpoložljivost kokaina, spodbujajo iskanje drog bolj vztrajno kot znaki, ki napovedujejo razpoložljivost okusnih okusov, kot je saharoza; tako se lahko prijetna hrana začne kot relativno močna okrepitev v primerjavi z zlorabami drog, vendar je lahko pomemben dejavnik pri razvoju zasvojenosti vedenje, da lahko kokain in druge droge ustvarijo povezave, ki trajajo dlje od asociacij med dražljaji v paru z naravnimi ojačevalci, kot je hrana78.

Sklepi in cilji za nadaljnje delo

Primerjave odvisnosti od drog in kompulzivnega vnosa hrane, ki vodijo k debelosti, morajo upoštevati, da obstaja bistvena razlika pri modeliranju "bolezenskega stanja" (tj. Odvisnosti) v primerjavi s kompleksnim fiziološkim odzivom, ki lahko privede do poznejše somatske bolezni. Cilj eksperimentov s hranjenjem je prepoznati kroge, ki so se razvili, da bi se odzvali na pomanjkanje hrane, in ugotoviti, kaj se zgodi s temi krožki v pogojih obilice hrane. V nasprotju s tem je cilj poskusov zasvojenosti oblikovanje človeške motnje, ki uporablja določena vezja, ki so se razvila za drugačen namen, in, upajmo, za zdravljenje te motnje. Tako abstinenca ni cilj nadzora nad vnosom hrane, ampak je abstinenca pomemben cilj raziskav odvisnosti od drog.

Evolucijski pritiski, ki vodijo do vedenja, ki so bistvenega pomena za preživetje, so oblikovali kroge hranjenja, ki dajejo prednost stalnemu vnosu hrane v primerjavi z zmanjšanim vnosom hrane zaradi sitosti. Podobno lahko vezja, ki so se razvila za zaščito pred zaužitjem strupenih snovi in ​​spodbujajo gnus, lahko prevladujejo nad hedonskimi potmi, ki vodijo k iskanju drog. Kljub temu je pomembno, da pri razmisleku o razlikah med nagrajevanjem hrane in drog ločimo navidezne razlike, ki temeljijo na obstoječih raziskavah od neraziskanih skupnih značilnosti. Seveda je treba omeniti tudi, da se akutni toksični učinki zlorabe drog razlikujejo od dolgoročnih posledic prekomernega uživanja okusne hrane, ki vodi v debelost.

Obstajajo tako prednosti kot tudi omejitve obstoječih živalskih modelov vnosa hrane, nagrajevanje hrane in debelost. Živalski modeli vnosa hrane so v mnogih pogledih ključni biološki in fiziološki procesi, ki uravnavajo lakoto in sitost. Poleg tega se zdi, da se molekularne in nevronske poti, na katerih temelji vnos hrane, ohranjajo pri vrstah92; vendar obstajajo edinstveni evolucijski konteksti med vrstami z različnimi okoljskimi pritiski, ki povzročajo razlike med modeli glodalcev in človeškim stanjem.

Ena stopnja nadzora, ki zahteva nadaljnje raziskave in se lahko razlikuje pri vedenjih, povezanih z uživanjem hrane in drog, je vključevanje kortikalne aktivnosti. Na primer, sposobnost diskretnih regij PFC, da uravnavajo samokontrolo nad podkortičnimi motivacijskimi in hipotalamičnimi vezji, ni dobro vključena v trenutne živalske modele vnosa hrane ali popivanja. To je velika omejitev glede na podatke, ki kažejo, da je kortikalni nadzor od zgoraj navzdol kritičen za vnos in regulacijo hrane pri ljudeh. Poleg tega obstajajo odlični modeli za integracijo, kako sistemi telesa in možganski krogi prispevajo k vnosu hrane, veliko manj pa je znano, kako učinki zlorabe drog na periferne sisteme prispevajo k zasvojenosti. Nazadnje je bilo več vedenjskih študij, ki so uporabljale enake pogoje za preučevanje učinkov ojačevalcev hrane in odvisnikov, vendar so bile opravljene številne primerjave med študijami, ki uporabljajo različne parametre in pogoje za sklepanje o podobnosti ali razlikah v hrani oz. odzivi na droge. Potrebne so stranske primerjave, da se ugotovi, da okrepitev hrane vključuje enakovredna vezja in molekulske substrate, kar povzroči vedenja, ki spominjajo na odvisnost od drog. Številne študije o samo-aplikaciji zdravil so že uporabljale vnos hrane ali saharoze kot kontrolni pogoj. Reanaliza teh obstoječih "kontrolnih" poskusov lahko zagotovi več informacij o podobnosti in razlikah med okrepitvijo hrane in drog, ki so povezane z okrepitvijo in ponovno vzpostavitvijo, čeprav bodo za določitev prilagoditev, značilnih za hrano, potrebni dodatni naivni ali lažni pogoji.

Za zaključek, da "zasvojenost s hrano" ni nujno, da je zasvojenost z mamili velika zdravstvena težava. Poleg tega veliko debelih posameznikov morda ne kaže znakov zasvojenosti93 saj je verjetno veliko vedenjskih poti do pridobivanja teže. Prepoznavanje vzporednic in razhajanj med fiziološko in vedenjsko ureditvijo nenadzorovanega vnosa hrane in drog bo zagotovilo večje možnosti za posege v boju proti debelosti in odvisnosti od drog.

​,war 

Slika 1 

Območja možganov, ki posredujejo hrano in iščejo droge. Območja, ki so najbolj pomembna za vnos hrane, so upodobljena v svetlejših odtenkih, področja, ki so najbolj kritična za nagrajevanje in iskanje drog, pa so prikazana v temnejših odtenkih. Večina področij ima določen vpliv ...

PRIZNANJA

To delo so podprli NIH-štipendije DK076964 (RJD), DA011017, DA015222 (JRT), DA15425 in DA014241 (MRP).

Citirana literatura

1. Kenny PJ. Skupni celični in molekularni mehanizmi pri debelosti in odvisnosti od drog. Narava pregledov. Nevroznanost. 2011; 12: 638 – 651. [PubMed]
2. Ziauddeen H, Farooqi IS, Fletcher PC. Debelost in možgani: kako prepričljiv je model zasvojenosti? Narava pregledov. Nevroznanost. 2012; 13: 279 – 286. [PubMed]
3. Baldo BA, Kelley AE. Diskretno nevrokemično kodiranje ločljivih motivacijskih procesov: vpogled iz jedra in nadzor nad hranjenjem. Psihoparmakologija (Berl) 2007; 191: 439 – 459. [PubMed]
4. Horvath TL, Diano S. Plavajoči načrt hipotalamičnih tokokrogov. Narava pregledov. Nevroznanost. 2004; 5: 662 – 667. [PubMed]
5. van den Pol AN. Tehtanje vloge hipotalamičnih krmilnih nevrotransmiterjev. Neuron. 2003; 40: 1059 – 1061. [PubMed]
6. Koob GF. Zloraba drog: anatomija, farmakologija in funkcija nagrajevanja. Trendi v farmakoloških znanostih. 1992; 13: 177 – 184. [PubMed]
7. Schultz W. Vedenjski dopaminski signali. Trendi v nevroznanosti. 2007; 30: 203 – 210. 10.1016 / j.tins.2007.03.007. [PubMed]
8. Wise RA, Spindler J, Legault L. Večje slabljenje hrane nagrajuje z odpornimi odmerki pimozida pri podganah. Lahko J Psychol. 1978; 32: 77 – 85. [PubMed]
9. Wise RA. Vloga možganskega dopamina v nagrajevanju in okrepitvi hrane. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2006; 361: 1149 – 1158. [PMC brez članka] [PubMed]
10. Wise RA. Dopamin, učenje in motivacija. Narava pregledov. Nevroznanost. 2004; 5: 483, 494. [PubMed]
11. Berridge KC. Razprava o vlogi dopamina pri nagrajevanju: primer spodbudnosti. Psihofarmakologija. 2007; 191: 391–431. [PubMed]
12. Salamone JD, Mahan K, Rogers S. Ventrolateralno odstranjevanje dopamina s strijami poslabša hranjenje in ravnanje s hrano pri podganah. Farmakologija, biokemija in vedenje. 1993; 44: 605 – 610. [PubMed]
13. Baldo BA, Sadeghian K, Basso AM, Kelley AE. Učinki selektivne blokade receptorjev dopamina D1 ali D2 znotraj jedra obkrožijo podregije na zaužitje in vezano motorično aktivnost. Vedenjske raziskave možganov. 2002; 137: 165 – 177. [PubMed]
14. Palmiter RD. Je dopamin fiziološko pomemben mediator hranjenja? Trendi v nevroznanosti. 2007; 30: 375 – 381. 10.1016 / j.tins.2007.06.004. [PubMed]
15. Zhou QY, Palmiter RD. Miševe z pomanjkanjem dopamina so močno hipoaktivne, adipsične in afagične. Celica. 1995; 83: 1197 – 1209. [PubMed]
16. Cannon CM, Palmiter RD. Nagrada brez dopamina. Časopis za nevroznanost: uradna revija Društva za nevroznanost. 2003; 23: 10827 – 10831. [PubMed]
17. Kelley AE, Baldo BA, Pratt WE, Will MJ. Kortikostriatalno-hipotalamična vezja in motivacija hrane: integracija energije, delovanja in nagrade. Fiziologija in vedenje. 2005; 86: 773–795. [PubMed]
18. Aponte Y, Atasoy D, Sternon SM. AGRP nevroni zadostujejo za hitro in brez treninga. Naravna nevroznanost. 2011; 14: 351 – 355. [PMC brez članka] [PubMed]
19. Schwartz GJ. Vloga gastrointestinalnih vagalnih vplivov pri nadzoru vnosa hrane: trenutne možnosti. Prehrana. 2000; 16: 866 – 873. [PubMed]
20. Goeders NE. Stres in odvisnost od kokaina. Časopis za farmakologijo in eksperimentalne terapevtike. 2002; 301: 785 – 789. [PubMed]
21. Dar R, Frenk H. Ali kadilci samoupravljajo čisti nikotin? Pregled dokazov. Psihoparmakologija (Berl) 2004; 173: 18 – 26. [PubMed]
22. Siva MA, Critchley HD. Interoceptivna osnova za hrepenenje. Neuron. 2007; 54: 183 – 186. [PMC brez članka] [PubMed]
23. Hommel JD, et al. Signalizacija leptinskih receptorjev v nevronih srednjega mozga uravnava hranjenje. Neuron. 2006; 51: 801 – 810. [PubMed]
24. Fulton S in sod. Uravnavanje leptinske poti dopaminskih mezoakumulacij. Neuron. 2006; 51: 811 – 822. [PubMed]
25. DiLeone RJ, Georgescu D, Nestler EJ. Lateralni hipotalamični nevropeptidi v nagrado in odvisnost od drog. Znanosti o življenju. 2003; 73: 759 – 768. [PubMed]
26. Havel PJ. Periferni signali, ki prenašajo metabolične informacije v možgane: kratkotrajna in dolgoročna ureditev vnosa hrane in energijska homeostaza. Exp Biol Med (Maywood) 2001; 226: 963 – 977. [PubMed]
27. Ren X in sod. Izbor hranil v odsotnosti signalizacije receptorjev okusa. Časopis za nevroznanost: uradna revija Društva za nevroznanost. 2010; 30: 8012 – 8023. [PubMed]
28. Fowler CD, Lu Q, Johnson PM, Marks MJ, Kenny PJ. Habenularna signalizacija nikotinske receptorske alfa5 nadzoruje vnos nikotina. Narava. 2011; 471: 597 – 601. [PMC brez članka] [PubMed]
29. Frahm S, et al. Averzijo do nikotina uravnava uravnoteženo delovanje beta4 in nikotinskih receptorskih podenot alpha5 v medialni habenuli. Neuron. 2011; 70: 522 – 535. [PubMed]
30. Koob GF. V: Psihofarmakologija: četrta generacija napredka. Bloom FE, Kupfer DJ, uredniki. Lippincott Williams & Wilkins; 1995. 2002.
31. Wheeler RA, et al. Znaki kokaina vodijo v nasprotujoče si spremembe v kontekstu predelave nagrad in čustvenega stanja. Biološka psihiatrija. 2011; 69: 1067 – 1074. [PMC brez članka] [PubMed]
32. Wise RA, Kiyatkin EA. Razlikuje hitro delovanje kokaina. Narava pregledov. Nevroznanost. 2011; 12: 479 – 484. [PMC brez članka] [PubMed]
33. Ahmed SH, Koob GF. Prehod z zmernega na prekomerni vnos drog: sprememba hedonske nastavljene vrednosti. Znanost. 1998; 282: 298 – 300. [PubMed]
34. Wu Q, Boyle MP, Palmiter RD. Izguba GABAergične signalizacije nevronov AgRP do parabrahialnega jedra vodi v stradanje. Celica. 2009; 137: 1225 – 1234. [PMC brez članka] [PubMed]
35. Yamamoto T. Možganske regije, odgovorne za izražanje pogojene odbojnosti okusa pri podganah. Kemična čutila. 2007; 32: 105 – 109. [PubMed]
36. Stark R, et al. Erotične slike in slike, ki povzročajo gnus - razlike v hemodinamskih odzivih možganov. Biološka psihologija. 2005; 70: 19–29. [PubMed]
37. Wright C, Moore RD. Disulfiram zdravljenje alkoholizma. Ameriška revija za medicino. 1990; 88: 647 – 655. [PubMed]
38. Sorensen LB, Moller P, Flint A, Martens M, Raben A. Vpliv čutilne zaznave hrane na apetit in vnos hrane: pregled študij na ljudeh. Mednarodna revija za debelost in z njo povezane presnovne motnje: časopis Mednarodnega združenja za proučevanje debelosti. 2003; 27: 1152 – 1166. [PubMed]
39. Stewart J, de Wit H, Eikelboom R. Vloga brezpogojnih in pogojenih učinkov drog pri samo-dajanju opiatov in stimulansov. Psihološki pregled. 1984; 91: 251 – 268. [PubMed]
40. Seymour B. Nadaljujte s prehranjevanjem: nevronske poti, ki posredujejo pogojeno potenciranje hranjenja. Časopis za nevroznanost: uradna revija Društva za nevroznanost. 2006; 26: 1061 – 1062. razprava 1062. [PubMed]
41. Singh A in sod. Leptin-posredovane spremembe v jetrni mitohondrijski presnovi, strukturi in ravni beljakovin. Zbornik Nacionalne akademije znanosti Združenih držav Amerike. 2009; 106: 13100 – 13105. [PMC brez članka] [PubMed]
42. Everitt BJ, Robbins TW. Okrepitev nevronskih sistemov zaradi odvisnosti od drog: od dejanj do navad do prisile. Naravna nevroznanost. 2005; 8: 1481 – 1489. [PubMed]
43. Dalley JW, Everitt BJ, Robbins TW. Impulzivnost, kompulzivnost in kognitivni nadzor od zgoraj navzdol. Neuron. 2011, 69: 680 – 694. [PubMed]
44. Jentsch JD, Taylor JR. Impulzivnost, ki izhaja iz frontostriatalne disfunkcije pri zlorabi drog: posledice za nadzor vedenja z dražljaji, povezanimi z nagradami. Psihoparmakologija. 1999; 146: 373 – 390. [PubMed]
45. Davidson TL in sod. Prispevek hipokampusa in medialnega prefrontalnega korteksa k uravnavanju energije in telesne teže. Hipokampus. 2009; 19: 235 – 252. [PMC brez članka] [PubMed]
46. Grakalič I, Panlilio LV, Quiroz C, Schindler CW. Učinki orbitofrontalnih lezij korteksa na samo dajanje kokaina. Nevroznanost. 2010; 165: 313 – 324. [PubMed]
47. Kalivas PW, Volkow N, Seamans J. Neobvladljiva motivacija v odvisnosti: patologija v prefrontal-accumbens glutamatnem prenosu. Neuron. 2005, 45: 647 – 650. [PubMed]
48. Mena JD, Sadeghian K, Baldo BA. Indukcija hiperfagije in vnosa ogljikovih hidratov z stimulacijo mu-opioidnih receptorjev v omejenih predelih čelne skorje. Časopis za nevroznanost: uradna revija Društva za nevroznanost. 2011; 31: 3249 – 3260. [PMC brez članka] [PubMed]
49. Vucetic Z, Kimmel J, Reyes TM. Kronična dieta z veliko maščob poganja postnatalno epigenetsko regulacijo mu-opioidnega receptorja v možganih. Nevropsihoparmakologija. 2011; 36: 1199 – 1206. [PMC brez članka] [PubMed]
50. Guegan T, et al. Običajno vedenje za pridobivanje prijetne hrane spremeni ERK aktivnost v krogu nagrajevanja možganov. Eur Neuropsychopharmacol. 2012 [PubMed]
51. Guegan T, et al. Odprto obnašanje za pridobivanje prijetne hrane spremeni plastičnost nevronov v krogu nagrajevanja možganov. Eur Neuropsychopharmacol. 2012 [PubMed]
52. Majhni DM, Veldhuizen MG, Felsted J, Mak YE, McGlone F. Ločeni substrati za predhodno in konzumno kemosenziranje hrane. Neuron. 2008; 57: 786 – 797. [PMC brez članka] [PubMed]
53. Piguet O. Motenje hranjenja v vedenjsko-variantni frontotemporalni demenci. Časopis za molekularno nevroznanost: MN. 2011; 45: 589 – 593. [PubMed]
54. Kyrkouli SE, Stanley BG, Seirafi RD, Leibowitz SF. Spodbujanje hranjenja z galaninom: anatomska lokalizacija in vedenjske posebnosti učinkov tega peptida na možgane. Peptidi. 1990; 11: 995–1001. [PubMed]
55. Stanley BG, Leibowitz SF. Nevropeptid Y, ki ga injiciramo v paraventrikularni hipotalamus: močan stimulans obnašanja hranjenja. Zbornik Nacionalne akademije znanosti Združenih držav Amerike. 1985; 82: 3940 – 3943. [PMC brez članka] [PubMed]
56. Marički T, kantar A, Cuccioletta H, Tobin S, Shalev U. Nevropeptid Y povečuje samokokinacijo kokaina in hiperlokomocijo, ki jo povzroča kokain. Peptidi. 2009; 30: 721 – 726. [PubMed]
57. Narasimhaiah R, Kamens HM, Picciotto MR. Učinki galanina na kokainsko posredovane nastavitve mesta in ERK signalizacijo pri miših. Psihoparmakologija. 2009; 204: 95 – 102. [PMC brez članka] [PubMed]
58. Hsu R, et al. Blokada prenosa melanokortina zavira nagrajevanje s kokainom. Evropska revija za nevroznanost. 2005; 21: 2233 – 2242. [PMC brez članka] [PubMed]
59. Benoit SC in sod. Nov selektivni agonist melanokortin-4 receptorjev zmanjšuje vnos hrane pri podganah in miših, ne da bi povzročal averzivne posledice. Časopis za nevroznanost: uradna revija Društva za nevroznanost. 2000; 20: 3442 – 3448. [PubMed]
60. Lof E, Olausson P, Stomberg R, Taylor JR, Soderpalm B. Nikotinski acetilkolinski receptorji so potrebni za pogojene ojačitvene lastnosti pripomočkov, povezanih s saharozo. Psihoparmakologija. 2010; 212: 321 – 328. [PMC brez članka] [PubMed]
61. Mineur YS in sod. Nikotin zmanjšuje vnos hrane z aktivacijo POMC nevronov. Znanost. 2011; 332: 1330 – 1332. [PMC brez članka] [PubMed]
62. DiLeone RJ, Georgescu D, Nestler EJ. Lateralni hipotalamični nevropeptidi v nagrado in odvisnost od drog. Znanosti o življenju. 2003; 73: 759 – 768. [PubMed]
63. Brabant C, Kuschpel AS, Picciotto MR. Lokomotiranje in samouprava, ki jo povzroča kokain pri miših 129 / OlaHsd, ki nimajo galanina. Vedenjska nevroznanost. 2010; 124: 828 – 838. [PMC brez članka] [PubMed]
64. Shalev U, Yap J, Shaham Y. Leptin zmanjšuje akutno pomanjkanje hrane, ki ga povzroča iskanje heroina. Časopis za nevroznanost: uradna revija Društva za nevroznanost. 2001; 21 RC129. [PubMed]
65. Smith RJ, Tahsili-Fahadan P, Aston-Jones G. Orexin / hipokretin so potrebni za iskanje kokaina v kontekstu. Nevrofarmakologija. 2010; 58: 179 – 184. [PMC brez članka] [PubMed]
66. Shiraishi T, Oomura Y, Sasaki K, Wayner MJ. Učinki leptina in oreksina-A na vnos hrane in s hranjenjem povezane hipotalamične nevrone. Fiziologija in vedenje. 2000; 71: 251-261. [PubMed]
67. Edwards CM, et al. Vpliv oreksinov na vnos hrane: primerjava z nevropeptidom Y, hormonom, ki koncentrira melanin, in galaninom. J Endokrinol. 1999; 160: R7 – R12. [PubMed]
68. Chung S in sod. Hormonski sistem z koncentracijo melanina modulira nagrado s kokainom. Zbornik Nacionalne akademije znanosti Združenih držav Amerike. 2009; 106: 6772 – 6777. [PMC brez članka] [PubMed]
69. Boules M, et al. Agonist receptorjev nevrotenzina NT69L zavira vedenje operaterja, podkrepljeno s saharozo. Raziskave možganov 2007; 1127: 90 – 98. [PubMed]
70. Richelson E, Boules M, Fredrickson P. Nevrotenzinski agonisti: možna zdravila za zdravljenje zlorabe psihostimulantov. Znanosti o življenju. 2003; 73: 679 – 690. [PubMed]
71. Hunter RG, Kuhar MJ. CART peptidi kot tarča za razvoj zdravil CNS. Trenutni cilji glede drog. CNS in nevrološke motnje. 2003; 2: 201 – 205. [PubMed]
72. Jerlhag E, Egecioglu E, Dickson SL, Engel JA. Antagonizem receptorja Ghrelin zmanjšuje lokomotorno stimulacijo, ki jo povzroča kokain in amfetamin, akumulacijsko sproščanje dopamina in prednostno pogojeno mesto. Psihoparmakologija. 2010; 211: 415 – 422. [PMC brez članka] [PubMed]
73. Abizaid A in sod. Zmanjšani lokomotorni odzivi na kokain pri miših s pomanjkanjem grelina. Nevroznanost. 2011; 192: 500 – 506. [PubMed]
74. Abizaid A in sod. Ghrelin modulira aktivnost in sinaptično organizacijo vnosa dopaminskih nevronov srednjega mozga, hkrati pa spodbuja apetit. Časopis klinične preiskave. 2006; 116: 3229 – 3239. [PMC brez članka] [PubMed]
75. Zhang M, Gosnell BA, Kelley AE. Vnos hrane z veliko maščobe je selektivno povečan s stimulacijo mu opioidnih receptorjev znotraj jedra jedra. Časopis za farmakologijo in eksperimentalne terapevtike. 1998; 285: 908 – 914. [PubMed]
76. Lenoir M, Serre F, Cantin L, Ahmed SH. Intenzivna sladkoba presega nagrado kokaina. PloS ena. 2007; 2: e698. [PMC brez članka] [PubMed]
77. Avena NM, Hoebel BG. Dieta, ki spodbuja odvisnost od sladkorja, povzroči vedenjsko navzkrižno preobčutljivost na nizek odmerek amfetamina. Nevroznanost. 2003; 122: 17 – 20. [PubMed]
78. Kearns DN, Gomez-Serrano MA, Tunstall BJ. Pregled predkliničnih raziskav, ki dokazujejo, da ojačevalci drog in zdravila, ki ne uživajo drog, vplivajo na vedenje. Trenutni pregledi glede zlorabe drog. 2011; 4: 261 – 269. [PMC brez članka] [PubMed]
79. Pickens CL in sod. Vpliv fenfluramina na ponovno vzpostavitev iskanja hrane pri samicah in samcih podgan: posledice za napovedno veljavnost modela obnove. Psihoparmakologija. 2012; 221: 341 – 353. [PMC brez članka] [PubMed]
80. Lu L, Grimm JW, Hope BT, Shaham Y. Inkubacija hrepenenja po kokainu po umiku: pregled predkliničnih podatkov. Nevrofarmakologija. 2004; 47 (Suppl 1): 214 – 226. [PubMed]
81. Ahmed SH, Koob GF. Kohein, ki ne išče hrane, obnovi stres zaradi izumrtja. Psihoparmakologija. 1997; 132: 289 – 295. [PubMed]
82. Nair SG, Grey SM, Ghitza UE. Vloga vrste hrane pri ponovni vzpostavitvi iskanja hrane, ki jo povzroča johimbin in peletiranje. Physiol Behav. 2006; 88: 559 – 566. [PMC brez članka] [PubMed]
83. Četa NA, zaklad JL. Psihosocialni dejavniki nastanka motenj hranjenja: odzivi na življenjske dogodke in težave. Britanska revija medicinske psihologije. 1997; 70 (Pt 4): 373 – 385. [PubMed]
84. Blanchard DC, et al. Vidni sistem zakopavanja kot model kroničnega socialnega stresa: vedenjski in nevroendokrinski korelati. Psihoneuroendokrinologija. 1995; 20: 117 – 134. [PubMed]
85. Dulawa SC, Hen R. Nedavni napredek na živalskih modelih kroničnih antidepresivov: nov test zaradi hipofagije. Nevroznanost in biobehevioralni pregledi. 2005; 29: 771 – 783. [PubMed]
86. Smagin GN, Howell LA, Redmann S, Jr, Ryan DH, Harris RB. Preprečevanje izgube teže zaradi antagonista CRF tretjega prekata, ki ga povzroča stres. Am J Physiol. 1999; 276: R1461 – R1468. [PubMed]
87. Torregrossa MM, Quinn JJ, Taylor JR. Impulzivnost, kompulzivnost in navada: vloga orbitofrontalne skorje je bila spremenjena. Biološka psihiatrija. 2008; 63: 253 – 255. [PMC brez članka] [PubMed]
88. Pierce RC, Vanderschuren LJ. Izganjanje navade: nevronska osnova vpletenega vedenja v odvisnosti od kokaina. Nevroznanost in biobehevioralni pregledi. 2010; 35: 212 – 219. [PMC brez članka] [PubMed]
89. Belin D, Everitt BJ. Navade, ki iščejo kokain, so odvisne od dopaminske serijske povezljivosti, ki povezuje ventralno in dorzalni striatum. Neuron. 2008; 57: 432 – 441. [PubMed]
90. Zapata A, Minney VL, Shippenberg TS. Prehod z usmerjenega na navaden kokain, ki išče dolgotrajne izkušnje na podganah. Časopis za nevroznanost: uradna revija Društva za nevroznanost. 2010; 30: 15457 – 15463. [PMC brez članka] [PubMed]
91. Johnson PM, Kenny PJ. Dopaminski D2 receptorji v odvisnosti od nagradne disfunkcije in kompulzivnega prehranjevanja pri debelih podganah. Naravna nevroznanost. 2010; 13: 635 – 641. [PMC brez članka] [PubMed]
92. Forlano PM, Cone RD. Ohranjene nevrokemične poti, vključene v hipotalamični nadzor energijske homeostaze. Časopis za primerjalno nevrologijo. 2007; 505: 235 – 248. [PubMed]
93. Gearhardt AN, Corbin WR, Brownell KD. Zasvojenost s hrano: pregled diagnostičnih meril za odvisnost. Časopis za medicino odvisnosti. 2009; 3: 1 – 7. [PubMed]