Opioidni sistem in vnos hrane: homeostatični in hedonistični mehanizmi (2012)

Minimalizem

Opioidi so pomembni pri procesih nagrajevanja, ki vodijo v zasvojenost z vedenjem, kot je samo-uporaba opioidov in drugih drog, vključno z nikotinom in alkoholom. Opioidi so vključeni tudi v široko porazdeljeno nevronsko mrežo, ki uravnava prehranjevalno vedenje in vpliva tako na homeostatske kot hedonske mehanizme. V tem smislu so opioidi še posebej vpleteni v modulacijo zelo okusne hrane, antagonisti opioidov pa oslabijo tako zasvojenost z jemanjem drog kot tudi apetit po okusni hrani. Tako bi lahko hrepenenje po okusni hrani obravnavali kot obliko odvisnosti od opioidov. Obstajajo tri glavne družine opioidnih receptorjev (µ, ĸ in δ), od katerih so µ-receptorji najbolj vpleteni v nagrado. Dajanje selektivnih µ-agonistov v globalizatorje NAcc povzroči hranjenje tudi pri nasičenih živalih, medtem ko uporaba µ-antagonistov zmanjša vnos hrane. Farmakološke študije predlagajo tudi vlogo β- in δ-opioidnih receptorjev. Preliminarni podatki iz transgenih knockout modelov kažejo, da so miši, ki jim primanjkuje nekaj teh receptorjev, odporne na debelost, ki jo povzroča prehrana z veliko maščob.

Predstavitev

Opioidi se že stoletja uporabljajo kot analgetiki, uporaba opija kot pomirjevalo pa ima vsaj 5,000-letno zgodovino. V 1970-ih so odkrili, da živali sintetizirajo endogene opioide [1]. Endogeni opioidni peptidi vključujejo endorfine, enkefaline, dinorfine in endomorfine in delujejo prek treh različnih receptorjev, µ-, δ- in-opioidnih receptorjev (MOR, DOR in KOR), ki so člani super družine G-beljakovin, vezanih na beljakovine receptorji. β-endorfin se izrazi v celicah v ločnem jedru hipotalamusa in v možganskem deblu. Deluje prek MOR in vpliva na apetit, pa tudi na spolno vedenje. Enkefalin je široko porazdeljen po možganih in deluje prek MOR in DOR. Dinnorfin deluje preko KOR in ga najdemo v hrbtenjači in v mnogih delih možganov, vključno s hipotalamusom [1].

Prehranjevanje ni preprosto, stereotipno vedenje. Centralni in periferni živčni sistem zahteva vrsto nalog, da uskladi začetek epizode obroka, nabavo hrane, uživanje nabavljene hrane in prenehanje obroka [2]. Večina teh nalog je vedenja, ki se ga naučijo po odstavitvi. V skladu s tem zdaj obstaja splošno priznanje, da je nadzor nad prehranjevalnim vedenjem namesto izključnega središča, tj. Hipotalamusa, povezan kot CNS kot celota. Med velikim številom bioloških dejanj je bil opioidni sistem prepoznaven kot pomembna v procesih nevronskega nagrajevanja, ki vodijo v zasvojenost z vedenjem, kot je neposredno dajanje opioidnih agonistov in drugih zlorab drog, kot so nikotin in alkohol. Mnoge nevronske strukture, vključene v odvisniško vedenje, sodelujejo tudi pri nagrajevanju hrane. Antagonisti opioidnih receptorjev zmanjšujejo tako odvisnost od jemanja drog kot tudi apetit po okusni hrani. Podatki, pridobljeni v zadnjih letih, kažejo, da antagonisti opioidov, kot sta nalokson ali naltrekson, zmanjšujejo vnos okusne hrane, medtem ko agonisti opioidnih receptorjev, kot sta analog morfija ali sintetični enkefalin, povečajo porabo hrane. Akutna uporaba morfija in drugih splošnih opioidnih agonističnih zdravil poveča vnos hrane in povečanje telesne mase na nalokson-reverzibilno. Nasprotno pa zdravljenje s kroničnim morfijem zmanjšuje vnos hrane in telesno težo. Zlasti kronično dajanje morfija je privedlo do motenj hranjenja, medtem ko je vbrizgavanje nekaterih od teh agonistov v jedra jedra povzročilo večje povečanje prehrane z visoko vsebnostjo maščob v prehrani z nizko vsebnostjo maščob ali prehrano, bogato z ogljikovimi hidrati. Izraženost MOR-a in predproenkefalina v ligandu je bila povečana v jedru jezerih, prefrontalni skorji in hipotalamusu miši iz jezov, ki so zaužili dieto z veliko maščobami. Skupaj ti podatki pomenijo močno povezavo med opijatskimi potmi, homeostazo telesne mase in vnosom hranil, zlasti tistih, ki so koristni [3]. Ta medsebojna povezanost je privedla do koncepta, da ima lahko disfunkcija opioidergičnih možganov vlogo v patofiziologiji debelosti in drugih bolezenskih stanj, povezanih s spremenjeno telesno težo.

Ta pregled bo osredotočen na farmakološko in endogeno vlogo opioidnih receptorjev v energijskem ravnovesju in mehanizmu, ki posreduje pri njihovem delovanju (sl. 1). Poleg tega bomo povzeli nedavne študije kliničnih preskušanj, ki so pokazale obetavne rezultate pri debelih bolnikih. Razumevanje natančne vloge in mehanizmov opioidnih receptorjev lahko privede do identifikacije novih potencialnih tarč, usmerjenih v določene hedonske poti tako pri glodalcih kot pri ljudeh.

Opioidni receptorji in vedenje pri hranjenju: homeostatično in hedonsko delovanje

Opioidni receptorji so široko porazdeljeni po osrednjem živčevju in se nahajajo na več možganskih področjih, povezanih z uravnavanjem energijske homeostaze. Vloga opioidnih receptorjev v energijskem ravnovesju je bila dokazana pred nekaj desetletji (pregledano v [1,4]). Prvo poročilo, ki kaže, da blokada opioidnih receptorjev zmanjšuje vnos hrane uporabljenega naloksona, splošnega antagonista opioidnih receptorjev [5]. Od takrat številne študije ugotavljajo, da tako sistemsko kot intracerebroventrikularno dajanje splošnih antagonistov opioidnih receptorjev zmanjšuje vnos hrane in telesno težo pri modelih glodalcev, vključno z gensko debelimi Zucker in dietami, ki jih povzročajo debele podgane [6,7,8,9,10]. V skladu s tem agonisti opioidnih receptorjev povečajo vnos hrane [11]. Poleg tega MOR geni, zlasti genotipi rs1799971 v eksonu 1 in rs514980 in rs7773995 v intronu 1, so bili pozitivno povezani z BMI in debelostjo [12].

Čeprav natančen molekularni mehanizem, s katerim opioidi zmanjšujejo vnos hrane, ni jasno razumljen, centralni opioidni in melanokortinski sistem zagotovo delujeta. Melanokortiini so družina beljakovin, ki zmanjšujejo apetit, njihov predhodnik, imenovan pro-opiomelanokortin (POMC), pa kodira oba hormona, ki stimulirata alfa-melanocite, ki zmanjšuje vnos hrane in beta-endorfin, ki med drugim vplivata na razpoloženje in vnos hrane. Zanimivo je, da POMC nevroni izražajo postsinaptične MOR, ki so odzivni na selektivne agoniste, ki hiperpolarizirajo POMC nevrone in zavirajo akcijsko potencialno streljanje. Poleg tega aktiviranje treh podtipov receptorjev opioidov, prisotnih v terminalih GABAergic, zavira presinaptične nevrone POMC. Ti post- in presinaptični učinki opioidnih agonistov, skupaj z dejstvom, da POMC nevroni sintetizirajo in sproščajo endogeni opioid, kažejo pomembno medsebojno povezanost obeh sistemov in so privedli do ocene narave te interakcije [13]. Za zmanjšanje vnosa hrane melanokortini delujejo večinoma prek dveh receptorjev, melanokortinskih receptorjev 3 in 4 (MC3R in MC4R). Stimulacija vnosa hrane, ki jo povzroča agouti sorodni peptid (AgRP), endogeni antagonist MC3R in MC4R, se zmanjša z zdravljenjem z naloksonom [14,15]. Zdi se, da sta opioidna receptorja, odgovorna za to interakcijo, MOR in KOR, ker je blokada obeh receptorjev zavirala vnos hrane, povzročene z AgRP [16]. Vendar blokada vsakega opioidnega receptorja posebej ni spremenila oreksigenega delovanja AgRP [16]. Tesno medsebojno delovanje med opioidnim in melanokortizinskim sistemom je bilo dodatno podkrepljeno z opazovanjem oreksigenega učinka beta-endorfin (ligand MOR), ki ga je agonist za MC3R in MC4R izničil [17]. V skladu s tem je zdravljenje s selektivnim antagonistom MOR zaviralo oreksigensko delovanje antagonista MC3R / MC4R [17].

Drugi ključni mediator prehranjevalnega vedenja in energijskega ravnovesja je nevropeptid Y (NPY). NPY in AgRP sta locirana v jedru hipotalamičnih lokov in oba nevropeptida sta močna oreksigena dejavnika. Obstaja več poročil, ki kažejo, da je oreksigeni učinek NPY odvisen od opioidnega sistema. Na primer, centralna in periferna uporaba naloksona zmanjša obnašanje hranjenja, ki ga povzroči NPY [18,19,20,21]. Najpomembnejša opioidna receptorja, ki posredujeta pri delovanju NPY, sta MOR in KOR, kar dokazuje dejstvo, da sta norBIN (antagonist KOR) in β-FNA (MOR antagonist) bila učinkovita pri hlevanju, ki ga povzroča NPY, medtem ko je natrindol (antagonist DOR) ne spreminja NPY učinkov [18].

Oreksin A je še en oreksigeni nevropeptid, ki se nahaja v lateralnem hipotalamusu. Različna poročila kažejo, da vedenje, ki ga povzroča oreksin, modulirajo opioidi. Hipotalamična injekcija oreksina je povečala izražanje gena enkefalina v ventralnem tegmentalnem območju, paraventrikularnem jedru in osrednjem jedru amigdale, kar kaže na vključitev v njegov oreksigeni učinek [22]. V skladu s tem je naltrekson iztisnil oreksigensko delovanje oreksina A [23]. Zanimivo je, da je naltrekson blokiral tudi učinke oreksina A, ko ga je neposredno dajal v nukleusu, kar kaže, da mora oreksin delovati prek področij, povezanih s koristnimi lastnostmi hrane, da spodbudi hranjenje [23]. Nasprotno, opioidi ne posredujejo oreksigenih učinkov hormona, ki koncentrira melanin, drugega nevropeptida, ki se nahaja v lateralnem hipotalamusu [24]. Druga pomembna ugotovitev je bila, da je za stimulacijo visokega vnosa maščob, ki ga je povzročila uporaba DAMGO, agonista MOR, v jedrih jedra potrebna nepoškodovana signalizacija oreksina v ventralnem tegmentalnem območju [25], kar kaže, da interakcija med opioidnim sistemom in oreksinom modulira tako homeostatske kot hedonske poti.

Poleg regulacije vnosa hrane s homeostatskimi signali igrajo opioidi pomembno vlogo v hedonskih vidikih mehanizmov prehranjevanja in nagrajevanja, pri čemer modulirajo tako okusnost raztopin z okusi kot tudi hrane [26,27,28]. Pridobitev hedonskega hranjenja vključuje aktiviranje mezolimbične dopaminske poti, dopaminergično projekcijo iz ventralnega tegmentalnega območja v jedro jedra, ki je verjetno najpomembnejši mediator nagradne vezja hrane. Endogeni opioidi uravnavajo mezolimbični dopaminski pot tako na nivojih ventralnega tegmentalnega območja kot v jedru [nukleus] [29]. Tako je bila večina študij izvedena z injiciranjem agonistov / antagonistov opioidnih receptorjev v teh dveh regijah mezolimbične dopaminske poti. Nekatera poročila kažejo, da so učinki opioidov na koristne lastnosti hrane močnejši od njihovih učinkov na regulacijo homeostatskih signalov. V zvezi s tem nalokson zavira vnos raztopine saharoze učinkoviteje kot vnos vode [30] in blokira prednost za saharinovo raztopino [31]. Podobno zmanjšanje naklonosti saharozi je bilo opaženo tudi po zdravljenju z naltreksonom [32]. Nasprotno pa uporaba DAMGO, agonista MOR, v jedru jedra poveča vnos saharina [33], injiciranje DAMGO v ventralno tegmentalno območje pa sproži tudi odziv hranjenja pri popolnoma nasičenih živalih [34]. Opioidi prav tako modulirajo prednost nekaterih specifičnih diet v primerjavi s prehrano z zajtrkom, kar dokazuje dejstvo, da zdravljenje glodavcev z naltreksonom znatno zmanjša vnos saharoze v prehrani [35]. Vendar pa drugi laboratoriji niso dokazali interakcije med opioidi in preferenco hrane [36,37] ali pridobitev preferenc za kraj, povezanih s saharozo [38]. Poleg tega antagonist opioidnega receptorja naltrekson ni spremenil hrelin-inducirane hranjenja na mezloimbični nagradni poti [39]. Ghrelin, želodčni peptidni hormon, ki povečuje vnos hrane, deluje preko receptorja grelina in je močno izražen znotraj hipotalamusa, lahko pa tudi na različnih področjih mezolimbičnega dopaminskega sistema. Tako ghrelin spodbuja vedenje hranjenja, kadar ga injiciramo v ventralno tegmentalno območje ali v jedro, ki se nahaja v jedru [39,40]. Vendar predhodna obdelava z naltreksonom v ventralnem tegmentalnem območju ali jedru jedra ni omamila oreksigenega delovanja grelina [39]. TZato te ugotovitve kažejo, da opioidni sistem ni ključnega pomena za delovanje grelina na koristne lastnosti hrane, čeprav so potrebne prihodnje študije za oceno učinkov določenih hedonskih "žarišč" v možganih, preden lahko dosežemo trdnejše zaključke.

Pomembno vprašanje, ki ga je treba obravnavati, je dejstvo, da je večina antagonistov opioidov zmanjšala kratkoročni vnos hrane, le redki pa zmanjšajo dolgoročni vnos. Vendar pa je delo, osredotočeno na nekatere sintetične opioidne antagoniste, 3,4-dimetil-4-fenilpiperidini, pokazalo dolgoročno učinkovitost. Natančneje, LY255582, ki in vivo deluje kot antagonist MOR in KOR, je zmanjšal vnos hrane in telesno težo v obdobju 7, ko ga injiciramo intraventrikularno enkrat na dan [41]. Ta spojina je tudi zmanjšala vnos hrane in povečanje telesne teže, če se subkutano dajejo debelim podganam Zucker med obdobjem zdravljenja z dne 30 [8]. Podobno je v drugem poročilu ugotovljeno, da podgane, ki so bile hranjene na dieti z veliko maščobe in so prejemale kronično oralno zdravljenje z LY255582 za 14 dni, zmanjšajo telesno maščobo z zmanjšanjem vnosa hrane in spodbudnim izkoriščanjem lipidov [9]. Poleg tega je LY255582 zaviral tudi uživanje zelo prijetne prehrane po dnevu zdravljenja z dne 4 in preprečil aktiviranje mezolimbičnih dopaminskih nevronov v nukleusih, ki jih povzroča visoka okusna prehrana [10]. Tako se zdi, da je LY255582 močno in dolgo delujoče anorektično zdravilo.

Opioidi in motnje prehranjevanja

Nedavno dobljeni podatki so pokazali spremembe v izražanju različnih poti nevropeptida in nevrotransmiterja v nevropsihiatričnih stanjih, povezanih z vedenjskimi nepravilnostmi, kot sta anoreksija nervoza (AN) in bulimija nervoza (BN). Zlasti večina bolnikov z AN in BN je pokazala avto protitelesa proti alfa-melanocitom stimulirajočemu hormonu (α-MSH), melanokortičnemu peptidu, ki zmanjšuje vnos hrane in je pod nadzorom endogenih opioidnih peptidov, ki delujejo prek pre- in postsinaptični receptorji [42]. V skladu s tem podatki, pridobljeni v eksperimentalnih modelih, podpirajo hipotezo, da so opioidi, poleg tega, da so oreksigeni sami po sebi (zlasti za okusno hrano) ali sposobni modulirati domnevne "intrinzične" hedonske lastnosti živil, vključeni tudi v učno-asociativni apetit procesi, na katerih temelji sprejem in izbira hrane [43].

Predlagano je, da se AN pojavi kot patološka posledica primitivnega mehanizma, ki posreduje z opioidi, da bi se spoprijel z nepredvidenim kratkoročnim pomanjkanjem hrane, vključno s posredovanjem kratkoročnih prilagoditev energijske bilance ali blaženja negativnega razpoloženja, povezanega s pomanjkanjem hrane. Ta predlog lahko povežemo s potencialno vlogo opioidov pri prehranjevanju, ki ga povzroča stres, vendar zapletenost in nedoslednost literature o farmakoloških motnjah opioidnega sistema pri anoreksiji otežuje celovito oceno tega modela. Poleg tega so pri ljudeh poročali o zmanjšanju vezave MOR v skorji insule pri bolnikih z bulimijo pri ljudeh, kar je bilo obratno povezano z vedenjem na tešče. Ali je to posledica državne regulacije receptorjev po postu ali odraža stanje hrepenenja, še vedno ni jasno. Nejasen je tudi vpliv opioidnih antagonistov na zdravljenje bulimičnih bolnikov, pri katerih so testi dali neskladne rezultate.

Čeprav je vloga opioidov v AN še vedno nejasna, pa je vloga pri prenajedanju, ki je opredeljena kot neustrezno hranjenje, sestavljeno iz uživanja zelo prijetne, visoko kalorične hrane, ki je v omejenem obdobju bogata s sladkarijami, maščobami ali obema časa, je bolj prepričljiv. To je še posebej pomembno, saj se kar približno 6.6% normalne populacije ukvarja s prenajedanjem. Poleg tega je vedenjsko vedenje tudi ključni sestavni del debelosti. Dejstvo je, da debelost opazimo pri 65% bolnikov z motnjami hranjenja s prekomernim napredovanjem s povečanim napredovanjem skozi čas in nadaljevanjem jedi. Vzporednice med vedenjem pri prenajedanju in zlorabo snovi so izpostavili Waller in sodelavci [44], ki je poudaril, da lahko vidiki prehranjevanja s popivanjem izpolnjujejo diagnostična merila DSMIII za zlorabo snovi in ​​razpravljal o možnosti, da bi lahko opioidna disfunkcija temeljila na zasvojenosti s prehranjevanjem. Podatki, dobljeni na živalskih modelih, so pokazali, da antagonist MOR in KOR nalmefen ni le oslabil vedenja, ampak tudi povečal vnos hrane v manj zaželeni prehrani. Ti učinki so verjetno posredovani z zaviranjem MOR-jev na ventralnem tegmentalnem območju, kar vodi do razkuženja GABAergičnih intervrovronov in posledično do zmanjšanja sproščanja dopamina v jedrih jedra.

Študije pri bulimičnih bolnikih, zdravljenih z antagonisti opioidnih receptorjev, so pokazale zmanjšanje velikosti in pogostosti binganja po dajanju naltreksona in izboljšanje indeksov, povezanih z bingejem pri večini bolnikov. To je vključevalo tako število napitkov in čistk kot tudi razmerje popivanja in običajnega prehranjevanja [45]. Ti antagonisti so se izkazali tudi kot učinkoviti za zmanjšanje trajanja napitkov pri bulimičnih bolnikih in jedlih debelih napitkov, čeprav so poročali tudi o nekaterih neskladnih rezultatih. Čeprav razlogi za ta odstopanja ostajajo nejasni, je treba opozoriti, da je nedavna študija dokumentirala povečano pogostost G-alela "povečanja funkcije" enotnega nukleotidnega polimorfizma A118G pri MOR pri debelih bolnikih, ki se prehranjujejo. Ti pacienti so poročali tudi o večjih rezultatih na podlagi samoprijave o hedonskem prehranjevanju [46]. Prihodnje študije z robustnim fenotipom in karakterizacijo genotipov so potrebne za boljšo opredelitev in odkrivanje tistih bolnikov, ki jim bo koristilo zdravljenje z zdravili, ki ciljajo na opioidni sistem

Opioidi in vnos hrane v ljudi

Farmakološke študije vloge opioidov, ki uravnavajo obnašanje hranjenja pri ljudeh, so bile omejene predvsem na splošne antagoniste opioidnih receptorjev, kot so nalokson (intravensko), naltrekson in nalmefen (oralno) (pregledano v [4,47]). Vse te študije so bile opravljene pri nizkem številu bolnikov z normalno telesno težo, vendar je pri večini od njih ugotovil zmanjšanje kratkoročnega vnosa hrane, medtem ko na lakoto niso opazili pomembnih učinkov [4]. Zmanjšanje vnosa hrane je bilo zelo dosledno, z razponom 11 – 29%, kar kaže na jasno vlogo opioidnih receptorjev pri obnašanju ljudi. Pomembno skrb pa je vzbudilo dejstvo, da nekateri [48,49,] vendar ne vseh [50,] so pokazali, da je naltrekson povzročil slabost. Približno 19% preiskovancev je poročalo o slabosti po uporabi naltreksona v primerjavi z 9%, ki so prejemali placebo [49,51]. Čeprav te študije niso našle povezave med zmanjšanjem vnosa hrane in slabostjo, bodo potrebne nadaljnje študije za jasno razjasnitev, če lahko ta stranski učinek prispeva k zaviranju naltreksona pri zaužitju hrane. Učinki naloksona in naltreksona na hranjenje so bili proučeni tudi pri debelih bolnikih. Oba antagonista opioidnih receptorjev sta lahko zavirala vnos hrane, nekateri od teh debelih pa so poročali tudi o zmanjšanju lakote. Vendar pa je bila slabost opažena tudi pri več bolnikih po uporabi zdravila [4,52].

Čeprav so učinki naltreksona na kratkotrajni vnos hrane jasni, pa tudi pri velikih odmerkih (tj. 300 mg / dan) ne uspe dosledno izgubiti teže [53,54,55]. Vendar se zdi, da je kombinirano zdravljenje z naltreksonom in bupropionom (antidepresiv, ki se selektivno veže na transporter dopamina) zelo učinkovito in je trenutno v fazi III. Kombinirani naltrekson / bupropion povzroča sinergistično povečanje odstranjevanja nevronov POMC, sinergistično zmanjšanje vnosa hrane pri glodalcih in večje izgube teže pri debelih ljudeh [56]. V zadnjih letih je to kombinacijo preizkusilo več neodvisnih kliničnih študij. V enem od teh poročil so bolniki z zdravilom 419 z nezapleteno debelostjo zdravili s placebom ali tremi odmerki naltreksona s takojšnjim sproščanjem v kombinaciji z 400 mg / dan bupropionom s trajnim sproščanjem do 48 tednov. V tej študiji faze II na debelih osebah je kombinirano zdravljenje povzročilo znatno večje izgube teže kot placebo, monoterapija z naltreksonom ali monoterapija z bupropionom [56]. Druga nedavna klinična študija je izvedla randomizirano, s placebom nadzorovano preskušanje v tednu 56, ki je proučevala učinkovitost in varnost naltreksona in bupropiona kot dodatek k intenzivni modifikaciji vedenja (BMOD). Udeleženci debelih z zdravili 793 so bili zdravljeni bodisi s placebom kot z BMOD ali z naltreksonom s podaljšanim sproščanjem (32 mg / dan) v kombinaciji z bupropionom s podaljšanim sproščanjem (360 mg / dan) in BMOD. Po tednih 56 je kombinirano zdravljenje z naltreksonom / bupropionom pokazalo večje zmanjšanje telesne teže in izboljšanje markerjev tveganja za kardiometabolično bolezen [57]. Vendar je bilo zdravljenje s temi zdravili povezano z več poročili o slabosti kot pri placebu. Do danes je bilo klinično poročilo z največjo populacijsko raziskavo raziskava Contrave Obesity Research I (COR-I), ki je ocenila učinek zdravljenja z naltreksonom / bupropionom na telesno maso pri udeležencih s prekomerno telesno težo 1,742 in debelih [58]. Ti bolniki so bili razporejeni v randomiziranem, dvojno slepem, s placebom nadzorovanem preskušanju faze III, opravljenem na mestih 34 v ZDA. Udeleženci so bili naključno razporejeni v razmerju 1: 1: 1 za prejemanje naltreksona s podaljšanim sproščanjem (32 mg / dan) in bupropiona s podaljšanim sproščanjem (360 mg / dan), naltreksona s podaljšanim sproščanjem (16 mg / dan) in nadaljevanja s sproščanjem bupropion (360 mg / dan) ali ujemajoč se placebo dvakrat na dan, ki ga dajemo oralno v tednih 56. Podobno kot v prejšnjih raziskavah so tudi pri bolnikih, zdravljenih s kombinacijo naltreksona / bupropiona, pokazali večje zmanjšanje telesne teže [58]. Kljub temu pa je pomemben odstotek zdravljenih oseb (približno 28%) poročal o slabosti v primerjavi z 5% oseb, ki so prejemali placebo. Glavobol, zaprtje, omotica, bruhanje in suha usta so bili pogostejši tudi v skupinah z naltreksonom in bupropionom kot v skupini s placebom [58]. Skupaj ti podatki kažejo na potrebo po nadaljnjem razvoju in oceni opioidnega sistema kot cilja na področju drog za premagovanje študijskih pomislekov, ki vključujejo: uporabo neselektivnih opioidnih antagonistov, neupoštevanje placebo nadzorovane skupine, uporabo sorazmerno majhnega števila preiskovancev in / ali nevključitev stratificiranih bolnikov, kot so prekomerni bolniki.

Genetski manipulirani modeli za presnovo opioidov

Farmakološke rezultate so okrepili z uporabo gensko manipuliranih miši. Natančneje, presnovne spremembe pri miših s pomanjkanjem MOR in KOR so preučevali z uporabo različnih diet. Prvo poročilo, ki je preučevalo vplive pomanjkanja MOR na energijsko bilanco, izhaja iz 2005 in ugotovilo je, da MOR ni bistvenega pomena za uravnavanje energijskega ravnovesja, ko smo miši hranili s standardno prehrano [59]. Vendar pa so bile miši, pomanjkljive MOR, odporne na prehrano zaradi debelosti zaradi večje izraženosti CPT-1 v skeletnih mišicah, kar kaže na spodbujeno oksidacijo maščobnih kislin v primerjavi z divjimi miši [59]. Poleg ugodnega vpliva na telesno težo je pomanjkanje MOR izboljšalo tudi toleranco za glukozo po dieti z veliko maščobami [59]. Pomembno je, da so bili vsi ti učinki neodvisni od zauživanja hrane, saj miši, pomanjkljive MOR, ne kažejo sprememb v vedenju hranjenja. Podobno je neodvisna skupina pokazala, da so miši, pomanjkljive MOR, izpostavljene visoko kalorični okusni prehrani, pridobile manjšo težo in maščobno maso v primerjavi z divjimi miši [60]. Poleg tega je pomanjkanje MOR izboljšalo toleranco za glukozo, ko smo miši hranili s to dieto. V skladu s prejšnjo študijo so bila vsa ta dejanja neodvisna od vnosa hrane. Vendar pa je to delo pokazalo, da so miši, ki so primanjkovale MOR, na običajni prehrani pridobile večjo telesno težo in slabe volje, medtem ko so pojedle več malega [60]. Nazadnje je drugo poročilo preučilo vpliv pomanjkanja MOR na motivacijske lastnosti vnosa hrane in hedonsko obdelavo vedenja pri hranjenju [61]. Ti avtorji so ugotovili, da so pod določenim časovnim načrtom okrepitve miši, katerih pomanjkanje je MOR, pokazale zmanjšano motivacijo za uživanje običajne prehrane in saharoznih peletov [61]. Vendar so miši, ki jim primanjkuje MOR, pokazale nespremenjene kognitivne sposobnosti, kar kaže na to, da endogena pot MOR posreduje motivacijo za prehranjevanje, vendar ni bistvena za hedonske lastnosti hrane [61].

Po drugi strani pa je pred kratkim dokazano, da genetska ablacija KOR v miših spreminja energijo, glukozo in metabolizem lipidov kot odziv na prehrano z veliko maščobami. Miše, ki jim primanjkuje KOR-a, so bile odporne na povečanje telesne teže tudi po dolgotrajni izpostavljenosti dieti z veliko maščobami, kar je bilo posledica vzdrževanja energetskih izdatkov in lokomotorne aktivnosti [62]. Poleg tega so miši, ki jim primanjkuje KOR in so bile hranjene na dieti z veliko maščob, zmanjšale skladiščenje jetrne maščobe zaradi zmanjšanja tvorbe trigliceridov in povečanja β-oksidacije maščobnih kislin v jetrih [62]. Na splošno je mogoče sklepati, da so pri miših s pomanjkanjem KOR-ja odsotne bruto spremembe telesne teže in miši, ki niso imele vseh treh opioidnih receptorjev, MOR, DOR in KOR, pri pomanjkanju vseh treh opioidnih receptorjev. Vendar pa lahko v pogojih dolgotrajnejše prehrane z visoko vsebnostjo maščob antagonisti opioidnih receptorjev koristijo pri zmanjšanju metabolične škode, ki jo povzroča prehrana zaradi debelosti.

Poleg učinkov pomanjkanja KOR so bile upoštevane tudi presnovne spremembe, ki jih povzroča pomanjkanje dinnorfina, endogenega liganda KOR. V nasprotju s miši, ki jim primanjkuje KOR-a, miši z genetsko ablacijo dinnorfina niso pokazale nobene spremembe telesne teže, če so jih hranile z dieto z veliko maščobami [63]. Vendar pa so v miših, ki so se hranile z dieto z veliko maščob, znižane ravni prostih maščobnih kislin v serumu, kar kaže na zmanjšan iztok maščobnih kislin v obtok ali povečano oksidacijo maščobnih kislin [63]. Čeprav tkiva, v katerih je mogoče spremeniti oksidacijo maščobnih kislin, na splošno niso preučevali, je mogoče domnevati, da ima pot endogenega dinorfin-KOR pomembno vlogo pri modulaciji presnove maščobnih kislin. Najpomembnejše ugotovitve pri miših s prekinitvijo dinnorfina so opazili med postom. Pravzaprav pomanjkanje dinnorfina zmanjšuje maščobno maso in telesno težo med hitrim hitrim časom 24 [63]. Ti učinki niso posledica sprememb v porabi energije ali lokomotorne aktivnosti, temveč povečana aktivnost simpatičnega živčnega sistema. Poleg tega je bilo ugotovljeno, da imajo moški, vendar ne ženske, ki imajo pomanjkanje dinnorfina, zmanjšano razmerje dihalne izmenjave, kar kaže na stanje, v katerem je ugodna mobilizacija lipidov [63]. Pomembno je opozoriti, da v literaturi ni na voljo raziskav o odzivu miši, ki je pomanjkljiva KOR, na tešče, vendar ob upoštevanju, da antagonisti KOR zmanjšujejo hiperfagijo na tešče pri podganah [64] in da miši, ki mutirajo KOR, kažejo tudi spremembe v presnovi maščobnih kislin, se zdi verjetno hipoteza, da se miši, ki nimajo KOR, lahko odzovejo podobno kot miši, ki jim primanjkuje dinorfin.

Zaključne opombe

Pomembnost endogenega opioidnega sistema, ki modulira prehranjevalno vedenje, in druge parametre, ki so ključni za uravnavanje energijske uravnoteženosti, so dokončno pokazali številni predklinični in klinični poročili (povzeti na sliki. 1). Vendar pa je v našem znanju še vedno nekaj pomembnih vrzeli, ki zadevajo več vprašanj, povezanih z opioidi. Na primer, zdi se, da popolno pomanjkanje MOR in KOR povzroči pomembne spremembe v energijskem ravnovesju, zlasti kadar se miši prehranjujejo z dieto, obogateno z maščobo. Vendar potencialne vloge pomanjkanja DOR niso preučevali in po farmakoloških podatkih bi bilo mogoče najti nekatere pomembne presnovne spremembe po motenju DOR. Poudariti je treba tudi, da kljub veliki količini podatkov v zadnjih nekaj letih o vpletenosti opioidnih receptorjev kot ključnih akterjev pri nagrajevanju hrane / alkohola obstajajo močni pomisleki glede obsega izidov študij z opiati antagonisti se lahko razlagajo kot dokaz za neposredno vlogo opioidov ali ali so to posledica stranskih učinkov, povezanih z uporabo teh zdravil. Čeprav ravnotežje dokazov kaže, da so bili vedenjski učinki antagonistov opioidov dokazani neodvisno od stranskih učinkov, je treba pri poskusnih živalih v primerjavi s standardnimi farmakološkimi študijami opraviti nadaljnje študije s specifično genetsko ablacijo različnih opioidnih receptorjev na določenih nevronskih grozdih (jedrih). pristopi za zagotovitev pravilne interpretacije ustvarjenih podatkov. Še posebej pomembna je lokacija opioidnih receptorjev na več področjih mezolimbičnega dopaminskega sistema, kot sta ventralno tegmentalno območje in jedro jedra. Zelo zanimivo bo ustvariti in opisati miši, ki jim manjkajo MOR, KOR ali DOR na teh specifičnih področjih možganov, da bi natančneje razumeli molekularne podlage, ki modulirajo delovanje endogenega opioidnega sistema na hedonske lastnosti hrane. Upoštevati je treba tudi vprašanje spola, saj je znano, da so agonisti KOR pri moških bolj zavirali vnos hrane kot pri ženskah. Podobno je pri ljudeh ugotovljeno, da mešani ligandi KOR / MOR pri ženskah proizvajajo večjo analgezijo kot pri moških. Nasprotno je bilo pri živalih ugotovljeno, da selektivni agonisti KOR pri moških povzročajo večje antinociceptivne učinke kot pri ženskah. Študije skupnega mnenja kažejo na obstoj izrazitih razlik med spoloma in vrstami v bioloških učinkih, posredovanih z opioidnimi receptorji [65].

Nenazadnje klinični podatki krepijo rezultate, pridobljene pri laboratorijskih živalih, kar kaže na to, da blokada opioidnih receptorjev zmanjšuje vnos hrane tako pri vitkih kot pri debelih bolnikih. Še pomembneje je, da so najnovejše ugotovitve pokazale, da kombinacija naltreksona in bupropiona lahko povzroči izgubo teže pri debelih bolnikih. Ta pristop, ki je že v preskušanju faze III, je vzbudil nove upanje za zdravljenje debelosti. Dejansko je glavna težava, ki je predvidena, povezana z neželenimi učinki, ugotovljenimi v odstotku tistih bolnikov, ki so slabost poročali skupaj z drugimi bolj redkimi težavami. To poudarja potrebo po razvoju novih spojin, na primer obratnih agonistov, ki bi lahko dosegli terapevtsko učinkovitost pri nižji zasedenosti receptorjev, kar bi moralo privesti do boljšega profila varnosti in prenašanja. Čeprav so potrebne dodatne študije za razjasnitev pomena teh neželenih učinkov med razvojem terapije, bi bilo morda pomembno analizirati, ali bi to zdravljenje priporočali le pri nekaterih debelih bolnikih, ne pa pri drugih s posebno klinično anamnezo.

Priznanja

To delo je podprta s sredstvi iz Ministerio de Educación y Ciencia (CD: BFU2008; RN: RYC-2008-02219 in SAF2009-07049; ML: RyC-2007-00211), Xunta de Galicia (CD: PGIDIT06PXIB208063PR; RN: 2010 / 14), Fondo Investigaciones Sanitarias (ML: PI061700) in Sedmi okvirni program Evropske skupnosti (FP7 / 2007-2013) v skladu s sporazumi o dodelitvi sredstev št. 245009 (CD: „Neurofast"). CIBER de Fisiopatología de la Obesidad y Nutrición je pobuda ISCIII, Madrid, Španija.

Izjava o razkritju

Avtorji ne izražajo navzkrižja interesov.

Reference