V skušnjavi možganov jesti: užitek in željo po vezavah z debelostjo in motnjami hranjenja (2010)

Brain Res. Avtorski rokopis; na voljo v PMC 2011 sep 2.

Možgani Res. 2010 september 2; 1350: 43 – 64.

Objavljeno na spletu 2010 Apr 11. doi: 10.1016 / j.brainres.2010.04.003

PMCID: PMC2913163

NIHMSID: NIHMS197191

Kent C. Berridge, Chao-Yi Ho, Jocelyn M. Richardin Alexandra G. DiFeliceantonio

Minimalizem

Na kaj jemo, kdaj in koliko vse vplivajo mehanizmi nagrajevanja možganov, ki ustvarijo "všeč" in "željo" za hrano. Kot posledica tega lahko disfunkcija v nagradnih krogih prispeva k nedavnemu naraščanju debelosti in motenj hranjenja. Tu ocenjujemo možganske mehanizme, za katere je znano, da ustvarjajo "všeč" in "željo" za hrano, in ocenjujemo njihovo interakcijo z regulativnimi mehanizmi lakote in sitosti, ki so pomembni za klinična vprašanja. Mehanizmi "všečkov" vključujejo hedonska vezja, ki povezujejo kubične milimetrske vroče točke v limbičnih strukturah sprednjih možganov, kot so nukleus accumbens in ventral pallidum (kjer lahko opioidni / endokanabinoidni / oreksinski signali povečajo čutni užitek). Mehanizmi "želeti" vključujejo večje opioidne mreže v jezgrskih žariščih, striatumu in amigdali, ki segajo onstran hedonskih žarišč, kot tudi mezolimbični dopaminski sistem in kortikolimimske glutamatne signale, ki medsebojno vplivajo na te sisteme. Osredotočimo se na načine, kako lahko ta vezja za nagrado možganov sodelujejo pri debelosti ali pri motnjah prehranjevanja.

Predstavitev

Živila z okusi in njihovi napisi lahko nosijo motivacijsko moč. Pogled na piškotek ali vonj po najljubši hrani lahko sproži nenadno potrebo po jedi, in nekaj grižljajev okusnega korenčka lahko spodbudi željo po jedi več ("l'appétit vient en mangeant", kot piše v francoski frazi) . V svetu, bogatem s hrano, nagonske pozive prispevajo k verjetnosti, da bo človek takoj jedel ali prekomerno jedel ob obroku, četudi se je hotel vzdržati ali jesti le zmerno. Z vplivanjem na izbiro, ali, kdaj, kaj in koliko jesti, spodbude, ki jih sprožijo izvlečke, prispevajo po malem k dolgoročni kalorični prekomerni porabi in debelosti (Berthoud in Morrison, 2008; Davis in Carter, 2009; Holland in Petrovich, 2005; Kessler, 2009).

To motivirajočo moč ni samo hrana ali iztočnica sama po sebi: to je odziv zaznavalčevih možganov na te dražljaje. Pri nekaterih posameznikih lahko možganski sistemi še posebej reagirajo, da ustvarijo prepričljivo motivacijo za prenajedanje. Pri vseh lahko evocirani pozivi postanejo še posebej močni v določenih trenutkih dneva in ko ste lačni ali pod stresom. Različnost motivacijske moči od osebe do osebe in iz trenutka v trenutek izvira deloma iz dinamike možganskih nagradnih vezij, ki ustvarjajo "željo" in "všečnost" za nagrado s hrano. Ta nagradna vezja so tema tega prispevka.

Od kod prihaja užitek ali skušnjava s hrano? Naše temeljno izhodišče je, da skušnjave in užitki sladke, mastne ali slane hrane nastanejo aktivno v možganih, ne samo pasivno zaradi fizičnih lastnosti samih živil. Reakcije "hoče" in "všeč" aktivno ustvarjajo nevronski sistemi, ki željo ali užitek narišejo na občutek - kot nekakšen sijaj, narisan na vid, vonj ali okus (Tabela 1). Mamljiva čokoladna torta ni tako nujno prijetna, vendar so naši možgani pristranski, da si aktivno ustvarijo "všeč" svojo čokoladno kremasto in sladko. Sladkost in kremnost sta ključa, ki potencialno odklepata nastajajoča možganska vezja, ki v trenutku srečevanja uživajo hrano in željo po hrani (Berridge in Kringelbach, 2008; James, 1884; Kringelbach in Berridge, 2010). Kljub temu je odpiranje možganskih ključavnic najpomembnejše, ne le tipk, zato se tukaj osredotočamo na razumevanje možganskih hedonističnih in motivacijskih ključavnic.

Ključni pogoji nagrajevanja

Aktivno ustvarjanje možganov je razvidno, če upoštevamo, da hedonske pristranskosti niso fiksne, temveč so plastične. Tudi nekdaj "všeč" sladki okus lahko postane neprijeten v nekaterih okoliščinah, medtem ko ostane sladek kot kdajkoli prej. Na primer, določen roman sladkega okusa je mogoče najprej zaznati kot lep, potem pa postane odvraten, potem ko je njegov okus asociativno združen z visceralno boleznijo, da ustvari naučeno odpor do okusa (Garcia in sod., 1985; Reilly in Schachtman, 2009; Rozin, 2000). Nasprotno pa lahko grozno slan slani okus v trenutkih slanega apetita preide iz neprijetnega v prijetnega, v katerem telesu primanjkuje natrija (Krause in Sakai, 2007; Tindell et al., 2006). In podobno, čeprav so naši možgani nagnjeni k temu, da grenke okuse dojemajo kot posebej neprijetne, hedonska plastičnost mnogim posameznikom omogoča, da so okusi brusnic, kave, piva ali druge grenke hrane precej prijetni, ko kulturna izkušnja postane njihova grenkoba ključna za hedonsko možganski sistemi. Lačneje, a splošno gledano, lakota vsa živila postane bolj "všeč", medtem ko sitost v istem dnevu v različnih časih blaži "všečnost", dinamičen hedonski premik, imenovan "alilietezija" (Cabanac, 1971).

Vloge sistemov nagrajevanja možganov pri naraščajočih stopnjah debelosti?

V zadnjih treh desetletjih se je pojavnost debelosti v ZDA močno povečala, tako da je danes skoraj 1 pri Američanih 4 mogoče šteti za debelih (Preprečevanje, 2009). Povečanje telesne teže je morda predvsem posledica dejstva, da ljudje preprosto pojedo več kalorij hrane, ne pa zato, ker telovadijo manj (Swinburn et al., 2009). Zakaj bi ljudje zdaj jedli več hrane? Seveda obstaja več razlogov (Brownell in sod., 2009; Geier et al., 2006; Kessler, 2009). Nekateri strokovnjaki menijo, da so sodobne skušnjave, da bi jedli in nadaljevali jesti, močnejše kot v preteklosti, saj sodobna hrana vsebuje v povprečju višje ravni sladkorja, maščob in soli. Sodobne dobrote je vsak trenutek enostavno dobiti v bližnjem hladilniku, prodajnem avtomatu, restavraciji s hitro prehrano itd. Kulturne tradicije, ki so nekoč prigrizele malico, se zmanjšajo, tako da ljudje več jedo zunaj obrokov. Tudi znotraj obrokov je velikost porcij pogosto večja od optimalne. Vsi ti trendi se lahko igrajo v običajne pristranskosti sistemov nagrajevanja možganov na načine, ki nam omogočajo, da pojemo več.

Možgani "všečki" in "željni" sistemi, ki se odzivajo na te dejavnike, so v bistvu čisti "go" sistemi. Aktivirajo se z okusnimi dobrotami in sorodnimi znaki. Medtem ko lahko „go go“ sisteme zmanjšamo s pomočjo vplivov sitosti, nikoli ne ustvarijo močnega „stop“ signala za zaustavitev vnosa, zgolj zmanjšajo intenzivnost „go“. Težko je popolnoma izklopiti nekatere 'go sisteme'. Na primer, raziskava v našem laboratoriju je nekoč ugotovila, da se je celo sitost, ki jo povzroča kapljanje mleka ali raztopine saharoze v usta podgan, dokler niso v polurni seji zaužili skoraj 10% njihove telesne teže, zmanjšala, vendar ne odpravila njihove hedonske 'všečne' reakcije na sladkost takoj zatem in nikoli niso dejansko pretvorile všečnosti v negativno 'neljubo' pogled (Berridge, 1991). Prav tako je pri ljudeh močna zasičenost s čokolado zahtevala, da ljudje pojedo čez dva cela bara, so ocene o všečnosti postavili na skoraj nič, vendar ocene niso potisnili v negativno neprijetno domeno, tudi če so želene ocene še padle (Lemmens et al., 2009; Small et al., 2001). Obstajajo tudi nasprotni primeri dejanskih negativnih ocen za sladkost po sitosti, vendar glede na dejavnike, ki zapleteno ocenjujejo lestvico (Bartoshuk in sod., 2006), je mogoče še vedno varno sklepati, da je uživanje v hrani težko popolnoma odpraviti. To lahko izkusite sami, ko ugotovite, da sladice ostanejo privlačne tudi po večjem obroku. In ko so lačni, seveda okusna hrana postane še bolj privlačna.

Te skušnjave se soočajo z vsemi. In bolj prijetna je hrana, ki je na voljo, in bolj obilna je njihova izbira v našem okolju, bolj hedonski sistem "všečkov" in "želel" v možganih ustvarja "pohod". Za prekomerno popuščanje ne potrebuje patologije. Torej, kaj je razlog, zakaj nekateri ljudje prekomerno zaužijejo, drugi pa ne? Le majhne razlike v reaktivnosti sistema nagrajevanja bi lahko pri nekaterih postopoma povzročile debelost, kot bo obravnavano v nadaljevanju. Seveda bodo v primeru skrajnejših vzorcev prehranjevanja potrebna nadaljnja pojasnila.

Potencialne vloge sistemov nagrajevanja možganov pri debelosti in motnjah hranjenja

Različni primeri debelosti bodo imeli različne vzroke, zato znanstvena razlaga verjetno ne more biti "ena velikost ustreza vsem". Za lažje razvrščanje posameznih vrst in vrst prenajedanja je nekaj načinov, na katere se lahko sistemi nagrajevanja možganov nanašajo na debelost in povezane prehranjevalne motnje.

Disfunkcija nagrad kot vzrok

Prvič, mogoče je, da nekateri vidiki delovanja možganov nagradijo, kar povzroči prenajedanje ali določeno prehransko motnjo. Živila lahko postanejo hedonsko 'všeč' preveč ali premalo zaradi nagradne disfunkcije. Na primer, patološka prekomerna aktivacija opioidnih ali endokanabinoidnih hedonskih žarišč v spodaj opisanih jedrih in ventralnem pallidu lahko pri nekaterih ljudeh povzroči boljše "všečne" reakcije na užitek po okusu. Prekomerna aktivacija "všečnih" substratov bi povečala hedonski vpliv hrane, posamezniku bo tako hrana "všeč" in "želela" več kot drugim ljudem in tako prispevala k prenajedanju in debelosti (Berridge, 2009; Davis et al., 2009). Nasprotno pa lahko potisna oblika disfunkcije vročih točk zmanjšuje „všečnost“ pri motnjah prehranjevanja z anoreksijo (Kaye in sod., 2009).

Tudi brez motenja ugodja je druga možnost za izkrivljeno nagrado ta, da bi lahko "želeli" jesti sam, če se spodbujevalna slinavost oddvoji od hedonske "všečnosti" (Finlayson et al., 2007; Mela, 2006). Ločitev „hoče“ od „všečkov“ pri določenih motnjah je možna, ker se zdi, da možgani ustvarjajo „želeti“ in „všeč“ prek ločenih mehanizmov, kot je opisano spodaj. Izbira za okusno hrano bi lahko še vedno vzbujala pretirano 'željo' in uživanje, tudi če ni več neposredno hedonsko pogojeno, morda prek hiperreaktivnosti v mezokortikolimbičnih dopamin-glutamatnih mehanizmih spodbujevalne strpnosti (ali s tem povezanih CRF ali opioidnih vezij, ki potencirajo te mehanizme). V takih primerih lahko vid, vonj ali živa domišljija hrane sproži kompulzivno potrebo po jedi, čeprav oseba na koncu dejanske izkušnje ne bi našla bolj kot prijetno. Vse te možnosti so bile naenkrat predlagane. Vsak od njih si zasluži upoštevanje, ker se lahko pri različnih motnjah ali različnih vrstah debelosti nanašajo različni odgovori.

Posledično je izkrivljena funkcija nagrad

Druga kategorija možnosti je, da sistemi nagrajevanja možganov morda niso prvi vzrok za neurejeno prehranjevanje, vendar še vedno delujejo nenormalno kot pasivna, sekundarna reakcija na prekomerno uživanje hrane, nenormalni vnos ali dodatno telesno težo. V takih primerih lahko možganski sistemi "všečkov" in "hočejo" morda poskušajo normalno delovati, vendar se zdi, da so v študijah nevrografiranja nenormalni in tako postanejo potencialni rdeči sled raziskovalcem. Kljub temu pa bi lahko celo pasivno izkrivljene funkcije nagrajevanja vendarle ponudile priložnost za zdravljenje, katerega namen je delno popraviti prehranjevalno vedenje z moduliranjem nagradne funkcije v normalnih mejah.

Normalna odpornost pri nagrajevanju možganov

Tretjič, možno je, da bodo v mnogih primerih sistemi za nagrajevanje možganov še naprej normalno delovali pri debelosti ali motnji prehranjevanja in se ne bodo spreminjali niti sekundarno. V takšnih primerih bi bili vzroki motnje hranjenja v celoti zunaj funkcij nagrajevanja možganov. Dejansko lahko funkcije nagrajevanja možganov celo služijo kot pripomoček, da sčasoma pomagajo spontano normalizirati nekatere vzorce prehranjevalnega vedenja tudi brez zdravljenja.

Ali je teorija pomembna? Posledice za klinične rezultate in zdravljenje

Odgovor na to, katera od teh možnosti je najboljša, se lahko razlikuje od primera do primera. Različne vrste neurejenega prehranjevanja lahko zahtevajo različne odgovore. Morda bodo celo različni posamezniki z "isto" motnjo potrebovali različne odgovore, vsaj če obstajajo različni podtipi med glavnimi vrstami motenj hranjenja in tudi znotraj debelosti (Davis et al., 2009).

Kateri zgornji odgovor drži glede določene motnje prehranjevanja ali vrste debelosti, vpliva na to, katera strategija zdravljenja je morda najboljša. Ali bi na primer moral poskusiti obnoviti normalno prehranjevanje tako, da prekine zdravljenje disfunkcije možganov z zdravili? To bi bilo primerno, če je osnovni vzrok disfunkcija nagrade. Ali bi moral uporabiti droge namesto le kot kompenzirajoča zdravila in ne zdraviti? Potem bi si lahko z zdravili prizadevali za izboljšanje vidikov delovanja možganov in tako pravilnega prehranjevanja, čeprav se ne bi lotili prvotnega osnovnega vzroka. To bi lahko bilo malo podobno uporabi aspirina za zdravljenje bolečine, čeprav prvotni vzrok bolečine ni bil primanjkljaj endogenega aspirina. Tudi samo zdravljenje simptoma je še vedno lahko v pomoč.

Ali pa bi moralo biti zdravljenje v celoti osredotočeno na mehanizme, ki niso povezani z nagrado za hrano? To bi lahko bila najboljša izbira, če sistemi nagrajevanja možganov preprosto ostanejo normalni v vseh primerih motenj hranjenja in so zato v bistvu nepomembni za izražanje patološkega prehranjevalnega vedenja.

Če postavite te alternative drug ob drugem, lahko ponazorimo, da obstajajo terapevtske posledice, ki bi izhajale iz boljšega razumevanja sistemov nagrajevanja možganov in njihovih odnosov do prehranjevalnih vzorcev. Le če bomo vedeli, kako se nagrada za hrano normalno predela v možganih, bomo lahko prepoznali patologijo pri delovanju možganov. In le, če lahko kdo prepozna patologijo nagrajevanja, ko se pojavi, bo lahko zasnoval ali izbral najboljše zdravljenje.

Temeljni sistemi nagrajevanja možganov za hrano, ki ji je všeč in želi

Ti premisleki omogočajo razumevanje možganskih mehanizmov, ki ustvarjajo "všeč" in "željo" za hrano, in kako jih modulirajo lakota in sitost. Naslednji razdelek se nanaša na nedavne ugotovitve o osnovnih možganskih sistemih užitka in želja po hrani.

'Želim' ločeno od 'všečka'

Mogoče je, da lahko včasih možganski sistemi "hočejo" motivirajo povečanje porabe, tudi če se hedonska "všečnost" ne poveča. S tem, ko hočemo, se sklicujemo na spodbudno poudarjanje, temeljno vrsto motivacijske spodbude (Slika 1). 'Želim' najpomembneje vpliva na vnos hrane, a je tudi veliko več. Spodbudna previdnost je mogoče razumeti kot mezolimbično ustvarjeno oznako za zaznavanje in predstavljanje v možganih določenih dražljajev, zlasti tistih, ki imajo Pavlovijske zveze z nagrado. Pripisovanje spodbudne predstave spodbudnim predstavitvam spodbudne nagrade spodbudi privlačnost, privlačnost pozornosti, iskana in 'želena'. Stimulacija dejansko postane motivacijski magnet, ki privlačno vedenje potegne nase (tudi če je za nagrado le Pavlovičev iztočnica) in samo nagrado naredi bolj "željeno".

Model spodbujevalne motivacije, ki ločuje nagrado 'hočejo' (spodbujevalna salience) od 'všečkov' (hedonski vpliv čutnega užitka). Ta model spodbudne značilnosti je prvotno predlagal Robinson in Berridge (1993) ...

Kadar gre pripisati vonju, ki ga oddaja kuhanje, lahko spodbujevalna osredotočenost pripelje človekovo pozornost in sproži nenadne misli o jedi - in morda celo nazorno predstavljamo, da lahko hrana to stori, če nima fizičnega vonja. Kadar podgane pripisujejo iztočnici za nagrado za sladkor, lahko zaradi spodbujevalne osvetljenosti zaznavalec predmeta postane precej podoben hrani, celo povzroči, da žival blazno poskuša pojesti iztočnico, ki je le neužiten kovinski predmet (še posebej, če je podgana možgani so v stanju limbične aktivacije, da bi povečali atribut "hoče") (Flagel et al., 2008; Jenkins in Moore, 1973; Mahler in Berridge, 2009; Tomie, 1996).

Spodbujevalna izraznost ali »hočejo« se precej razlikuje od bolj kognitivnih oblik želje, ki jih pomeni navadna beseda, hočejo, ki vključujejo deklarativne cilje ali izrecna pričakovanja o prihodnjih rezultatih in ki jih v veliki meri posredujejo kortikalni vezji. Spodbujevalna značilnost je veliko bolj odvisna od namigov in fizičnih spodbud (ali vsaj posnetkov namigov in dražljajev), vendar ni potrebe po jasnih kognitivnih pričakovanjih prihodnjih 'iskanih' izidov, ki jih posredujejo bolj kortikalno tehtani možganski sklopi.

Moč spodbudne opaznosti iztočnice je odvisna od stanja možganov, ki se srečujejo, pa tudi od predhodnih povezav z nagrado za hrano (Slika 1). "Želeti" je posledica sinergistične interakcije med trenutnim nevrobiološkim stanjem (vključno s stanji apetita) in prisotnostjo živil ali njihovih znakov. Niti iztočnica za hrano sama po sebi niti mezolimbična aktivacija sama po sebi nista močna. Toda skupaj v pravih kombinacijah se motivacijsko silijo v sinergijo, ki je večja od vsote delov (Zhang et al., 2009).

Ta sinergistični odnos pomeni, da se "želeti" nenadoma dvigne, ko naletimo na izrez hrane v mezolimbično osnovnem stanju (ali če si takrat živo zamislimo). Prisotnost iztočnic je pomembna, ker je iztočnica povezana z nagrado za hrano. Fiziološka lakota ali mezolimbična reaktivnost je pomembna, ker se motivacijska moč iztočnice spremeni v lakoto ali sitost (ali se lahko razlikuje med posamezniki zaradi razlik v njihovih možganih) (Zhang et al., 2009).

Izdelava "želeti" brez "všečkov"

Najbolj dramatični prikazi spodbudne spodbude kot izrazite entitete izvirajo iz primerov, v katerih je bilo „hočeš“ samo nevronsko okrepljeno, ne da bi hedonski „naklonjenost“ za isto nagrado zvišali. Naše prvo odkritje okrepljenega 'hočeš', ne da bi bilo 'všečkanje' je prišlo pred dvema desetletjema iz študije o prehranjevanju, ki jo je spodbudila električna stimulacija lateralnega hipotalamusa pri podganah, opravljene v sodelovanju z Elliotom Valensteinom (Berridge in Valenstein, 1991). Aktivacija elektrode v lateralnem hipotalamusu povzroči, da se podgane pojedo hrano (Valenstein in sod., 1970) in takšne elektrode aktivirajo možganske vezi, ki običajno vključujejo mezolimbično sproščanje dopamina (Hernandez et al., 2008). Enako stimulacijo z elektrodami živali običajno iščejo kot nagrado in aktiviranje elektrod je postalo hipoteza, da se s povečanjem hedonskega učinka hrane sproži prehranjevanje. Ali so stimulirane podgane resnično "želele" jesti več, ker so jim "bolj všeč" hrana? Morda se je na začetku presenetljivo izkazalo, da je bil odgovor "ne": aktiviranje hipotalamične elektrode ni popolnoma povečalo "všečnih" reakcij na saharozo (na primer lizanje ustnic, podrobno opisano spodaj), čeprav je spodbuda spodbudila, da podgane pojedo dvakrat toliko hrane kot običajne (Berridge in Valenstein, 1991)(Številke 2 & 3.) Namesto da bi se povečala "všeč", je elektroda samo okrepila "neljube" reakcije (kot so vrzeli) na okus saharoze, češ da je saharoza, če sploh kaj, postala nekoliko neprijetna. Ta in naslednje disociacije „hoče“ od „všečkov“ kažejo na potrebo po prepoznavanju ločenih nevronskih podlag za vsakega. Nato bomo opisali možganske sisteme hrane, ki si želijo »v primerjavi z« všečki, in nato razmislili, kako se ti sistemi nanašajo na druge regulativne sisteme.

Slika 2

'Želim' izboljšave, ki jih povzroča hipotalamična stimulacija ali zvišanje dopamina

Slika 3

Ljubezen do sladkosti se nikoli ne poveča s hipotalamičnimi elektrodami ali zvišanjem dopamina

Mezolimbični dopamin v "želenju", ne da bi bil "všeč"

Mezolimbični dopaminski sistem je verjetno najbolj znan nevronski substrat, ki je sposoben izboljšati "želeti", ne da bi bil "všeč". Aktivacijo dopamina sprožajo prijetna hrana, druge hedonske nagrade in nagradne naloge (Ahn in Phillips, 1999; Di Chiara, 2002; Hajnal in Norgren, 2005; Montague et al., 2004; Norgren et al., 2006; Roitman et al., 2004; Roitman et al., 2008; Schultz, 2006; Small et al., 2003; Wise, 1985). Dopamin so zaradi takšnih razlogov pogosto imenovali nevrotransmiter za užitek, vendar verjamemo, da dopamin ne ustreza svojemu tradicionalnemu hedonskemu imenu.

V dveh desetletjih študij na živalih, ki so manipulirale z vzročno vlogo dopamina, smo konstantno ugotovili, da nihanje dopamina na koncu ni spremenilo "všečkov" za hedonski vpliv nagrad za hrano, tudi če se "želja" za hrano močno spremeni. Na primer, preveč dopamina v možganih miši mutiranih miši, katerih genska mutacija povzroči, da se dodatni dopamin zadrži v sinapsah (padanje prenašalca dopamina), povzroči povišano „željo“ za nagrajevanjem sladke hrane, ne pa tudi zvišanja „všečnih“ izrazov do sladkosti (Peciña et al., 2003)(Slika 2 & 3). Podobna zvišanja "želeti", ne da bi jim bila všeč, so se pojavila tudi pri navadnih podganah z zvišanjem sproščanja dopamina, ki ga povzroča amfetamin, in z dolgotrajno preobčutljivostjo mezolimbičnih sistemov na zdravila (Peciña et al., 2003; Tindell et al., 2005; Wyvell in Berridge, 2000).

Nasprotno, mutirane miši, ki jim v možganih sploh ne manjka dopamina, še vedno lahko beležijo hedonski vpliv saharoze ali nagrade za hrano, v smislu, da so še vedno sposobne pokazati preferenco in nekaj učenja za prijetno sladko nagrado (Cannon in Palmiter, 2003; Robinson et al., 2005). Podobno so raziskave reaktivnosti okusa na podganah pokazale, da zaviranje dopamina z dajanjem pimozida (antagonista dopamina) ali celo z masivnim uničenjem 99% mezolimbičnih in neostriatalnih dopaminskih nevronov (zaradi lezij 6-OHDA) ne zavira okusa, ki bi mu bilo všeč izrazi obraza po okusu saharoze (Berridge in Robinson, 1998; Peciña et al., 1997). Namesto tega hedonski vpliv sladkosti ostaja močan tudi v sprednjem možganu, ki skoraj ne vsebuje dopamina.

Več nevroloških slik na ljudeh je podobno ugotovilo, da je raven dopamina morda bolje povezana s subjektivnimi ocenami želje po nagradi kot z oceno zadovoljstva, če bi si želeli isto nagrado (Leyton et al., 2002; Volkow et al., 2002). V povezanih študijah na ljudeh lahko zdravila, ki blokirajo receptorje za dopamin, v celoti ne zmanjšajo subjektivnih ocen zadovoljstva, ki jih ljudje dobijo za nagrado (Brauer in De Wit, 1997; Brauer et al., 1997; Leyton, 2010; Wachtel et al., 2002).

Še vedno ostaja nekaj odmevov dopamin = hedonija hipoteza v literaturi o neuradnih slikah in v sorodnih študijah o nivoju vezave receptorjev dopamina D2 (Geiger et al., 2009; Wang et al., 2001). Na primer, nekatere študije nevro-slikanja PET kažejo, da imajo debeli ljudje nižjo raven vezave na receptorje dopamina D2 v svojem striatumu (Wang et al., 2001; Wang et al., 2004b). Če dopamin povzroči zadovoljstvo, potem lahko s hipotezo dopamin = hedonija zmanjšani dopaminski receptorji zmanjšajo užitek, ki ga dobijo od hrane. Zmanjšan užitek naj bi povzročil, da bodo ti ljudje pojedli več, da bi dosegli normalno količino užitka. Temu rečemo hipoteza o pomanjkanju nagrade za prenajedanje (Geiger et al., 2009).

Najprej je treba opozoriti, da je pri hipotezi zaradi prenajedanja zaradi anhedonije lahko prišlo do logičnih težav. Zdi se, da zahteva predpostavko, da bodo ljudje zaužili več hrane, ko je ne marajo, kot jo. Če bi bilo to res, bi ljudje, ki so bili na dieti neprijetnih kosmičev, lahko pojedli več kot recimo ljudje, katerih prehrana je vključevala sladoled, torto in krompirjeve čips. Namesto tega si ljudje podobno in podgane ponavadi jedo manj hrane, ki je neprijetna, in iščejo in jedo več, kadar je na voljo hrana bolj okusna (Cooper in Higgs, 1994; Dickinson in Balleine, 2002; Grigson, 2002; Kelley in sod., 2005b; Levine in Billington, 2004). Če je pomanjkanje dopamina povzročilo, da ima vsa hrana manj dobrega, lahko pričakujemo, da bodo ljudje jedli manj na splošno kot pa več, vsaj če okusi neposredno spodbujajo porabo, kot se včasih zdi. Izgleda, da empirična dejstva o prehranjevanju in okusnosti kažejo v nasprotni smeri od tiste, ki jo domnevajo formulacije dopaminske anhedonije o debelosti. Ta logična sestavljanka označuje razlagalna nasprotja, ki lahko pestijo hipotezo o pomanjkanju nagrade.

Zato je nadomestne možnosti vredno zabavati. Ena od možnosti, ki vključuje obratno razlago zmanjšane vezave dopamina D2 pri debelih ljudeh, je, da je zmanjšanje razpoložljivosti receptorjev posledica prenajedanja in debelosti, ne pa njegov vzrok (Davis et al., 2004). Nevroni v mezokortikolimbičnih vezjih se lahko odzovejo s homeostatskimi prilagoditvami, da ponovno pridobijo normalne parametre, ko jih pritiskajo dolgotrajne prekomerne aktivacije. Na primer, dolgotrajna izpostavljenost zasvojenim zdravilom povzroči zmanjšanje števila receptorjev dopamina, tudi če bi bili ravni normalni za začetek - to je mehanizem za zmanjševanje in odtegnitev zdravil (Koob in Le Moal, 2006; Steele et al., 2009). Možno je predvideti, da če imajo nekateri debeli posamezniki podobno trajno preaktivno aktivacijo dopaminskih sistemov, bi lahko prišlo do morebitne nižje regulacije dopaminskih receptorjev.

Če bi se to zgodilo, lahko zaviranje dopamina zbledi, ko se ustavi prekomerna telesna teža ali čezmerna poraba nagrade. Novi dokazi, pomembni za to alternativno možnost, so se pojavili v nedavni študiji nevroviziranja PET, ki je pokazala, da je Roux-en-Y želodčni obvodni poseg, ki je pri debelih ženskah, ki tehtajo več kot 25 lbs, izgubil približno 6 kilogramov sočasno pooperativno povečanje njihove vezave na D200 receptorje strijatalnega dopamina, približno sorazmerno s količino izgubljene teže (Steele et al., 2009). Povišanje ravni dopaminskih receptorjev po izgubi teže je bolj združljivo z idejo, da je stanje debelosti povzročilo predhodno nižjo raven dopaminskih receptorjev, ne pa da je debelost povzročil prirojeni primanjkljaj dopamina ali pomanjkanje nagrade. Če povzamemo, da je še treba vedeti še več, preden bo mogoče dokončno rešiti to vprašanje, obstajajo razlogi za previdnost glede ideje, da zmanjšan dopamin povzroča anhedonijo, ki povzroča prenajedanje.

Paradoksni anorektični učinki dopamina (in hiperfagični učinki blokade dopamina)?

Še vedno ostajajo neprijetna dejstva za našo hipotezo, da dopamin posreduje hrano "v želji", in ta dejstva je treba tudi priznati. Neprijetno dejstvo je, da lahko atipični antipsihotiki, ki blokirajo D2 receptorje, povečajo vnos kalorij in povzročijo povečanje telesne mase (Cope in sod., 2005; Stefanidis in sod., 2009). Vendar lahko razlaga za to v veliki meri izvira iz blokade istih antipsihotikov serotoninskih receptorjev 1A in 2C ter receptorja histamina H1, ki se lahko bolje ujemajo s povečanjem telesne mase kot zasedenost D2 (Matsui-Sakata in sod., 2005).

Morda je najpomembnejše neprijetno dejstvo, da ima dopamin pri njem anomalijsko in nasprotno vlogo zatirati apetit, kot pri delovanju dobro znanih dietnih zdravil. Vsaj sistemski amfetamin in kemično povezani stimulansi, ki spodbujajo dopamin in norepinefrin, zanesljivo zavirajo apetit in vnos. Lahko pa se vsaj nekateri anorektični učinki amfetamina pripišejo sproščanju norepinefrina, ki ima posebno vlogo pri zaviranju apetita v medialnem hipotalamusu, morda s spodbujanjem alfa-1 -adrenoreceptorjev (nasprotno od hiperfagičnih učinkov alfa-2 receptorjev) (Adan in sod., 2008; Wellman in sod., 1993). Pomembno je tudi opozoriti, da ima lahko sam dopamin različne učinke na vnos v različne možganske strukture, pa tudi z različno intenzivnostjo tudi v eni sami strukturi (Cannon in sod., 2004; Kuo, 2003). Na primer, dopamin ima anorektične učinke v jedru hipotalamičnega arkatata, deloma morda z zmanjšanjem nevropeptida Y (Kuo, 2003), in visoka raven dopamina lahko ima anorektične učinke tudi v jedru jedra in neostriatumu, čeprav nižje ravni dviga dopamina lahko olajšajo vnos in željo po hrani (Cannon in sod., 2004; Evans in Vaccarino, 1986; Inoue et al., 1997; Pal in Thombre, 1993; Wise et al., 1989). Nenazadnje je pomembno tudi upoštevati, da so dopaminove izboljšane spodbudne značilnosti pogosto usmerjene na pogojene dražljaje za nagrade - kar omogoča, da bo izziv sprožil "željo" za nagrado, ki vodi v zasledovanje, namesto da neposredno poveča velikost obroka in porabo hrane (Pecina et al., 2006; Smith et al., 2007; Wolterink in sod., 1993; Wyvell in Berridge, 2000; Wyvell in Berridge, 2001). Dopaminergična "izliv", ki jo sproži iztočnica, lahko posameznika podleže skušnjavi, da bi jedel, in ko se obrok začne, bi drugi (npr. Opioidni) možganski mehanizmi od tam lahko povečali velikost obroka. Na splošno vloga dopamina pri vnosu ni izključno navzgor ali navzdol, temveč se lahko razlikuje v različnih možganskih sistemih in v različnih psiholoških pogojih.

Možganski sistemi za hrano "všeč"

V središču nagrade je hedonski vpliv ali užitek "všeč". Veliko možganskih mest je aktivira po užitkih s hrano. Spletna mesta, ki jih aktivira prijetna hrana, vključujejo območja neokorteksa, kot so orbitofrontalna skorja, sprednja cingulatska skorja in sprednja možganska skorja (de Araujo et al., 2003; Kringelbach, 2004; Kringelbach, 2005; Kringelbach, 2010; O'Doherty et al., 2001; Petrovich in Gallagher, 2007; Rolls, 2006; Rolls et al., 2003; Majhna in Veldhuizen, 2010; Small et al., 2001; Small et al., 2003). Mesta, ki se aktivirajo z užitkom, vključujejo tudi subkortikalne strukture prednjih možganov, kot so ventralni palidum, nukleus acumbens in amigdala, in celo nižje možganske deble, kot so mezolimbične dopaminske projekcije in parabrahialno jedro ponsov (Aldridge in Berridge, 2010; Berns et al., 2001; Cardinal et al., 2002; Craig, 2002; Everitt in Robbins, 2005; Kringelbach, 2004; Kringelbach et al., 2004; Kringelbach, 2010; Levine et al., 2003; Lundy, 2008; O'Doherty et al., 2002; Pelchat et al., 2004; Rolls, 2005; Schultz, 2006; Majhna in Veldhuizen, 2010; Small et al., 2001; Volkow et al., 2002; Wang et al., 2004a).

V skorji orbitofrontalna regija predfrontalnega režnja posebej kodira užitek po vonju in vonju. Najbolj jasne demonstracije hedonskega kodiranja s fRI lahko izvirajo iz dela Kringelbacha in njegovih sodelavcev (de Araujo et al., 2003; Kringelbach, 2004; Kringelbach, 2005; Kringelbach, 2010). Znotraj orbitofrontalne skorje se zdi, da je primarno mesto za hedonsko kodiranje nameščeno v sredini spredaj, kjer aktivacija fMRI diskriminira prijetnost od senzoričnih lastnosti dražil na hrani, in kar je najpomembneje, spremlja spremembe v prijetnosti določenega dražljaja hrane, ki ga povzroča alilietezija ali senzorično specifična sitost (Kringelbach et al., 2003; O'Doherty et al., 2001). Na primer, ko so se ljudje najedli s pitjem litra čokoladnega mleka, je užitek tega napitka selektivno upadel, to kapljico pa so spremljali z zmanjšano aktivacijo v sredini sprednje orbitofrontalne skorje, medtem ko so se užitek in nevronska aktivacija paradižnikovega soka, ki ga je imela ni zaužil, ostal je nespremenjen (Kringelbach et al., 2003).

Pomembno pa je opozoriti, da niso vse možganske aktivacije Koda užitek s hrano nujno vzrok ali ustvarjajo užitek (Kringelbach in Berridge, 2010). Praviloma je v možganih več kode za užitek kot vzrokov zanjo. Druge možganske aktivacije so verjetno sekundarne, kar lahko posledično povzroči motivacijo, učenje, spoznanje ali druge funkcije, ki so posledica užitka. Zlasti še ni jasno, ali imajo orbitofrontalne ali druge kortikalne aktivacije močno vlogo pri tem, da dejansko povzročajo užitke v hrani, ki jih kodirajo, ali namesto nekaterih drugih funkcij (Berridge in Kringelbach, 2008; Kringelbach in Berridge, 2010; Smith et al., 2010).

Brain vzročna zveza užitka lahko prepoznamo le tako, da manipuliramo z aktiviranjem določenega možganskega substrata in poiščemo posledično spremembo ugodja, ki ustreza tej spremembi v aktivaciji. V našem laboratoriju smo pristopili k hedonski vzroki in iskali možganske manipulacije, ki povzročajo povečanje psiholoških in vedenjskih "všečnih" reakcij na prijetno hrano. Koristna vedenjska „všečkljiva“ reakcija, ki jo v naših raziskavah uporabljamo za merjenje užitka v hrani in njene vzroke, so afektivni orofacialni izrazi, ki jih izzove hedonski vpliv sladkih okusov. Te obrazne "všečne" reakcije je prvotno opisal Jacob Steiner pri človeških dojenčkih, podgane pa Harvey Grill in Ralph Norgren, ki so sodelovali s Carlom Pfaffmannom (Grill in Norgren, 1978b; Pfaffmann in sod., 1977; Steiner, 1973; Steiner in sod., 2001). Na primer, sladki okusi izzovejo pozitivne obrazne "všečne" izraze (ritmični in stranski izrastki jezika, ki ližejo ustnice itd.) Pri dojenčkih in podganah, medtem ko grenki okusi namesto tega izrivajo obraze "neljube" izraze (vrzeli itd.) (Slika 4 & 5). Potrjujejo hedonsko naravo, spremembe teh afektivnih obraznih reakcij posebej spremljajo spremembe v čutnem užitku, ki jih povzročajo aliliestezija lakote / sitosti, naučene preference ali averzije in premiki možganov (Berridge in Schulkin, 1989; Berridge, 1991; Cabanac in Lafrance, 1990; Cromwell in Berridge, 1993; Grill in Norgren, 1978a; Kerfoot in sod., 2007; Parker, 1995; Peciña et al., 2006). Obrazne "všečne" reakcije so med ljudmi in drugimi sesalci homologne (Berridge in Schulkin, 1989; Berridge, 1990; Berridge, 2000; Steiner in sod., 2001) kar pomeni, da je tisto, kar smo se naučili o možganskih mehanizmih uživanja užitka v študijah na živalih, koristno tudi za razumevanje ustvarjanja užitka pri ljudeh (Berridge in Kringelbach, 2008; Kringelbach in Berridge, 2010; Smith et al., 2010).

Hedonske vroče točke in hedonska vezja

Okusne "všečne" reakcije in podroben zemljevid jedrskih žarišč

Pred kratkim se je pojavilo študij reakcij in mehanizmov "všečkov" je povezana možganska mreža hedonskih žarišč v limbičnih strukturah sprednjega možganov, ki povzročajo povečano "všečnost" in "željo" za nagrado s hrano (Številke 4 in In5) .5). Točne točke tvorijo porazdeljeno mrežo možganskih otokov, kot je arhipelag, ki povezuje limbični prednji možgan in možgansko deblo (Berridge, 2003; Kelley in sod., 2005a; Levine in Billington, 2004; Lundy, 2008; Peciña in Berridge, 2005; Smith in Berridge, 2005; Smith et al., 2010). Do sedaj so bile prepoznane hedonistične žariščne točke v jedru jedra in ventralnem palidumu in kažejo, da obstajajo v globokih predelih možganskega debla, kot je parabrahialno jedro v ponvah; v amigdali ali v kortikalnih regijah, kot je orbitofrontalna skorja, bi morda obstajali drugi, ki še niso potrjeni (Berridge in Kringelbach, 2008; Smith et al., 2010). Verjamemo, da ta porazdeljena spletna mesta, ki so všeč, medsebojno delujejo, tako da lahko delujejo kot eno samo integrirano vezje, ki deluje z večinoma hierarhičnim nadzorom na večjih nivojih možganov (Smith in Berridge, 2007; Smith et al., 2010).

Vročične možganske točke, ki so identificirane v nukleus accumbens ali ventral pallidum, tvorijo vrh nevronske hedonije hedorhije, kot je doslej znano, aktivno ustvarjajo afektivne reakcije v povezavi z mrežami, ki segajo do možganskega debla. V našem laboratoriju smo ugotovili, da mikroinjekcija opioidnega ali endokanabinoidnega zdravila v hedonističnem žarišču sprednjega možganov selektivno podvoji število 'všečnih' orofacialnih reakcij, ki jih povzroči sladek okus (medtem ko negativne 'neljube' reakcije pustijo nespremenjene). Da bi pomagali pri določanju mehanizmov všečkov, ki jih prvotno aktivira mikroinjekcija drog, smo razvili orodje "Fos plume", s katerim lahko merimo, kako daleč se širi mikroinjektirano zdravilo za aktiviranje nevronov v možganih. Mikroinjekcija drog modulira aktivnost bližnjih nevronov. Označevanje teh nevronov za takojšnji zgodnji genski protein, Fos, označi nevronsko aktivacijo in razmeji pluto oblikovano reaktivno območje okoli mesta injiciranja (Slika 5). Na tem območju je lahko dodeljena odgovornost za vsako hedonsko povečanje, ki ga povzroči mikroinjekcija drog. Meje vroče točke so posledica primerjave zemljevidov plinov za mesta mikroinjekcije, ki so uspešno povečali "všečnost" v primerjavi z bližnjimi, ki niso uspele. Ta tehnika pomaga dodeliti vzrok užitka odgovornim možganskim mestom.

Nucleus accumbens je vroča točka

Prvo odkrito žarišče so našli znotraj jedra jedra, kjer uporablja opioidne in endokanabinoidne signale za povečanje okusa "všečkov" (Slika 4 & 5). Vroča točka leži v medialni lupini nukleusov: zlasti v kubično milimetrskem volumnu tkiva v rostrodorsalnem kvadrantu medialne lupine. V hedonistični žariščni točki se "všečnost" za sladkost poveča z mikroinjekcijo zdravil, ki posnemajo endogeni opioidni ali endokanabinoidni nevrokemični signal. To ustreza predlogu številnih preiskovalcev, ki so domnevali, da aktivacija opioidov ali kanabinoidnih receptorjev deloma spodbudi apetit z večjo „všečnostjo“ zaznane okusnosti hrane (Baldo in Kelley, 2007; Barbano in Cador, 2007; Bodnar in sod., 2005; Cooper, 2004; Dallman, 2003; Higgs et al., 2003; Jarrett in sod., 2005; Kelley et al., 2002; Kirkham in Williams, 2001; Kirkham, 2005; Le Magnen in sod., 1980; Levine in Billington, 2004; Panksepp, 1986; Sharkey in Pittman, 2005; Zhang in Kelley, 2000). Naši rezultati so podprli te hedonske hipoteze in glede na posebne možganske podlage so pomagali določiti možganska mesta, ki so odgovorna za povečanje užitka, do določenih žarišč. Študije, ki jih je v našem laboratoriju vodila Susana Peciña, so v medialni lupini najprej ugotovili mesto kubičnega milimetra z uporabo mikroinjekcije opioidnega agonističnega zdravila (DAMGO; [D-Ala², N-MePhe⁴, Gly-ol] -enkephalin). DAMGO selektivno aktivira tip opioidnih receptorjev in v žarišču se zdi, da je to dovolj za povečanje sijaja užitka, ki ga možgani slikajo ob sladkem občutku (Pecina, 2008; Peciña in Berridge, 2005; Peciña et al., 2006; Smith et al., 2010). Podgane z okusom mikroinjekcije DAMGO v svojih žariščih so več kot podvojile običajno število pozitivnih "všečnih" reakcij na okus saharoze. Nezadovoljne reakcije na kinin niso bile nikoli okrepljene, temveč so jih v optični akumulaciji in v okolici žarišča zavirali z mutacijo opioidov. Tako se povečuje užitek nad sladkostjo in hkrati zmanjšuje grenkobsko nezadovoljstvo z nevrokemičnim spodbujanjem hedonske žarišča.

Endokanabinoidi, možganske kemikalije, podobne psihoaktivni tetrahidrokanabinolijski sestavini marihuane, imajo svojo hedonsko žarišče v lupini jedrnih jezgrov, ki se anatomsko prekriva z žariščem opioidov. Raziskava Stephena Mahlerja in Kylea Smith v našem laboratoriju je pokazala, da bi lahko anandamid, endokanabinoid, ki verjetno deluje v možganih s stimulacijo CBBNUMX tipa kanabinoidnega receptorja, deloval v žarišču žarišča, podobno kot opioidno zdravilo, da poveča učinek ugodja okus saharoze (Mahler in sod., 2007; Smith et al., 2010). Mikroinjekcije anandamida v žarišču so močno podvojile število pozitivnih "všečnih" obraznih reakcij, ki so pri podganah izzvale saharozni okus, prav tako kot spodbuda z opioidi, medtem ko se zopet averzivne reakcije na grenak okus niso okrepile. Ena zanimiva možnost, ki bi lahko še dodatno povezala te "všečne" izboljšave s pomočjo žariščne točke, je, da lahko opioidni in endokanabinoidni signali medsebojno delujejo ali sodelujejo. Anandamidu se predlaga, da bo deloma deloval kot povratni nevrotransmiter, ki bi ga lahko sprožil neprijeten bodičast nevron v lupini, da bi lebdel nazaj v bližnje terminale presinaptičnih aksonov in stimuliral CB1 receptorje ter morda moduliral spronsinaptično sproščanje opioidov (Cota in sod., 2006; Kirkham, 2008; Piomelli, 2003). Podobno lahko opioidni signali, ki udarijo po post-sinaptičnem bodilnem nevronu v lupini, pridobijo sproščanje endokanabinoidov. Prihodnje študije bodo morda lahko raziskale, ali endokanabinoidni in opioidni signali medsebojno vplivajo s takimi skupnimi mehanizmi pozitivnih povratnih informacij.

Večje opioidno morje "hoče" v jedrih

Poleg tega, da povečajo "všeč", mikroinjekcije DAMGO ali anandamida v isti akumulacijski žarišču hkrati in neposredno spodbudijo "željo" jesti, kar kaže močan porast vnosa hrane. Toda drugi bližnji deli jedrskega jedra ustvarjajo samo "željo", kadar jih aktivirajo opioidi, ne da bi povečali "všečnost" (Slika 5). To pomeni, da ima opioidna nevrotransmisija v kubičnem milimetrskem žarišču posebno hedonsko zmogljivost za povečanje "všečkov" (v primerjavi z recimo dopaminsko nevrotransmisijo), opioidna stimulacija zunaj žarišča ni hedonska in povzroči samo "hočejo", ne da bi bili všeč '(včasih celo zmanjšanje' všečkov '). Na primer, opioidna hedonična žariščna točka obsega le 10% celotnega jedra in celo 30% njegove medialne lupine. Kljub temu so mikroinjekcije DAMGO v celotni 100% medialne lupine močno povečale "željo", kar je več kot podvojilo količino zaužite hrane. DAMGO izboljšuje "hočejo" enako učinkovito tudi na bolj "zadnjem" hladnem mestu, kjer so iste mikroinjekcije zatrle "všeč" pod normalno (Peciña in Berridge, 2005). Hedonska specializacija je nevroanatomsko omejena na žarišča, nevrokemično pa na opioidne in endokanabinoidne signale (Peciña in Berridge, 2005). Široko razširjeni mehanizmi za "hočejo" so skladni s prejšnjimi ugotovitvami, da opioidi spodbujajo hrano "hočejo" po celotnem okolju jedra in celo v zunanjih strukturah, ki vključujejo amigdalo in neostriatum (Cooper in Higgs, 1994; Kelley, 2004; Kelley in sod., 2005a; Levine in Billington, 2004; Yeomans in Grey, 2002). Mnoga od teh opioidnih mest morda niso hedonska.

Ali neostriatum sodeluje v generaciji, ki si želi ali želi?

Ventralni striatum (nucleus acumbens) slovi po motivaciji, v zadnjem času pa je dorzalni striatum (neostriatum) vpleten tudi v motivacijo hrane in nagrajevanje (poleg že znane dorzalne strijatalne vloge pri gibanju) (Balleine et al., 2007; Palmiter, 2007; Schultz in Dickinson, 2000; Volkow et al., 2002; Wise, 2009). Na primer, dopaminski nevroni, ki v opicah štrlijo na neostriatum, nagrajujejo napotke in napake napovedovanja (nepredvidene nagrade za sok), podobno kot dopaminski nevroni, ki štrlijo v jezgroSchultz in Dickinson, 2000). Sproščanje človeškega dopamina v dorzalnem striatumu spremlja hrepenenje, ki ga povzroča ogled hrane ali drog (v nekaterih študijah je bolj povezano kot v ventralnem striatumu) (Volkow et al., 2002; Volkow et al., 2008; Wang et al., 2004a). Neostriatalni dopamin je potreben za ustvarjanje normalnega prehranjevalnega vedenja, saj se zaužitje hrane povrne afagičnim mišicam s pomanjkanjem dopamina z nadomeščanjem dopamina v neostriatumu (Palmiter, 2007; Szczypka in sod., 2001).

Prav tako lahko opioidna stimulacija neostriatuma spodbudi vnos hrane, vsaj v ventrolateralnem delu (Zhang in Kelley, 2000). Če razširimo ta rezultat, smo nedavno ugotovili, da lahko tudi druge regije neostriatuma posredujejo z vnosom opioidov stimulirane hrane, vključno z najbolj hrbtnimi deli neostriatuma. Naša opažanja zlasti kažejo, da mu opioidna stimulacija dorsomedialnega kvadranta neostriatuma poveča vnos okusne hrane (DiFeliceantonio in Berridge, osebna opažanja). V nedavni pilotni študiji smo opazili, da so podgane po prejemu mikroinjekcij DAMGO v dorsomedialnem striatumu pojedle več kot dvakrat več čokoladne poslastice (bonboni M&M) kot po mikroinjekcijah kontrolnega vozila. Tako naši rezultati podpirajo idejo, da lahko tudi najbolj hrbtni deli neostriatuma sodelujejo pri ustvarjanju spodbudne motivacije za uživanje nagrade za hrano (Balleine et al., 2007; Palmiter, 2007; Schultz in Dickinson, 2000; Volkow et al., 2002; Wise, 2009).

Ventralni palidum: najpomembnejši generator hrane, ki ji je všeč in želi?

Ventralni palidum je v literaturi o limbičnih strukturah relativno nov, vendar je glavni izhodni cilj zgoraj omenjenih sistemov nukleus, in verjamemo, da je še posebej ključnega pomena za spodbujevalno motivacijo in uživanje v hrani (Heimer in Van Hoesen, 2006; Kelley in sod., 2005a; Morgane in Mokler, 2006; Sarter in Parikh, 2005; Smith et al., 2009; Swanson, 2005; Zahm, 2006). Ventralni palidum vsebuje lastno kubično milimetrsko hedonistično žarišče v zadnji zadnji polovici, kar je še posebej ključnega pomena tako za vzdrževanje normalnih ravni nagrajevanja, kot tudi za povečanje všečnosti na povišano raven (Slika 4). To stališče v veliki meri temelji na študijah v našem laboratoriju Howard Cromwell, Kyle Smith in Chao-Yi Ho (Peciña et al., 2006; Smith in Berridge, 2005; Smith in Berridge, 2007; Smith et al., 2009; Smith et al., 2010) in skupne študije z Amy Tindell in J. Wayneom Aldridgeom (Tindell et al., 2004; Tindell et al., 2006) in je skladna s poročili drugih raziskovalcev (Beaver et al., 2006; Berridge in Fentress, 1986; Childress et al., 2008; Kalivas in Volkow, 2005; Miller et al., 2006; Napier in Mitrović, 1999; Pessiglione et al., 2007; Shimura et al., 2006; Zubieta et al., 2003).

Pomembnost ventralnega paliduma se kaže v presenetljivem dejstvu, da je edino doslej znano možgansko območje, kjer nevronska smrt odpravi vse "všečne" reakcije in jih nadomesti z "neljubo", tudi zaradi sladkosti (vsaj za obdobje do nekaj tednov) (Cromwell in Berridge, 1993). Ta trditev lahko preseneti bralce, ki se spominjajo, da so izvedeli, da je bil bočni hipotalamus mesto, kjer lezije povzročajo averzivne zastoje v hrani (Teitelbaum in Epstein, 1962; Winn, 1995), tako da je nekaj razlage v redu. Čeprav je znano, da velike lezije lateralnega hipotalamusa že dolgo motijo "všečne" reakcije, pa tudi prostovoljno prehranjevanje in pitje (Teitelbaum in Epstein, 1962; Winn, 1995), lezije, ki motijo užitek teh študij iz 1960-ov in 1970-ov, običajno poškodujejo ne le lateralni hipotalamus, ampak tudi ventralni palidum (Schallert in Whishaw, 1978; Stellar in sod., 1979; Teitelbaum in Epstein, 1962).

Natančnejša študija lezij, ki jo je v našem laboratoriju opravil Howard Cromwell, je ugotovila, da averzija sledi le lezijam, ki so povzročile poškodbo ventralnega paliduma (spredaj in bočno do lateralnega hipotalamusa), tiste, ki so poškodovale le stranski hipotalamus, pa ne vodijo do averzije (Cromwell in Berridge, 1993). Nadaljnje študije Chao-Yi Ho v našem laboratoriju so pred kratkim potrdile, da smrt nevronov v posteriornem ventralnem palidumu povzroči, da saharoza "ni všeč" in odpravi "všečne" reakcije na sladkost več dni do tednov po lezijah (Ho in Berridge, 2009). Podobna averzija nastane s celo začasno inhibicijo nevronov v približno istem žarišču (z mikroinjekcijo GABA agonista muscimol) (Ho in Berridge, 2009; Shimura et al., 2006). Zato se zdi, da je ventralni palidum še posebej potreben v vezjih sprednjih možganov, da bi se običajna sladkost "všeč".

Tudi hedonska žarišča ventralnega paliduma lahko ob nevrokemični stimulaciji ustvarijo večjo "všečnost" za hrano (Ho in Berridge, 2009; Smith in Berridge, 2005; Smith in Berridge, 2007). Študije Kyle Smith v našem laboratoriju so najprej pokazale, da so v hedonskem žarišču ventralnega paliduma, približno kubično milimetrskega volumna v zadnjem delu strukture, mikroinjekcije opioidnega agonista DAMGO povzročile, da se okus saharoze sprosti več kot dvakrat več "všečkov" reakcije kot običajne (Smith in Berridge, 2005) Aktivacija opioidov v posteriornem ventralnem palidumu je povzročila, da podgane pojedo tudi dvakrat več hrane. V nasprotju s tem pa, če bi se iste opioidne mikroinjekcije premaknile pred zunaj žarišča proti sprednji strani ventralnega paliduma, so dejansko zatrle hedonsko "všečkanje" in "željo" jesti, skladno z možnostjo nastanka gnusa v prednjem delu polovica ventralnega paliduma (Calder in sod., 2007; Smith in Berridge, 2005). Ti učinki ponazarjajo žarišče in se zdijo skladni z ugotovitvami več drugih laboratorijev o pomembnosti ventralne aktivacije paliduma v hrani, drogah in drugih nagradah (Beaver et al., 2006; Calder in sod., 2007; Johnson et al., 1993; Johnson et al., 1996; McFarland et al., 2004; Shimura et al., 2006; Zubieta et al., 2003).

Hedonična žarišča oreksina v ventralnem palidumu?

Ali obstajajo še drugi hedonski nevrotransmiterji v vroči točki ventralnega paliduma, ki lahko povečajo "všečne" reakcije? En obetaven kandidat je oreksin, za katerega velja, da je povezan z lakoto in nagrado v lateralni hipotalamični regiji (Aston-Jones et al., 2009; Harris et al., 2005). Oreksinski nevroni štrlijo od hipotalamusa do ventralnega paliduma, zlasti njegovega zadnjega predela, ki vsebuje žarišče hedonusa opioidov (Baldo et al., 2003). Ventralni palidumski nevroni tako neposredno prejemajo vnos oreksina in v skladu s tem izražajo receptorje za oreksin (Nixon in Smale, 2007).

Rezultati nedavnih raziskav v našem laboratoriju kažejo, da lahko oreksin v ventralnem palidumu poveča "ljubezen" za sladke nagrade (Ho in Berridge, 2009). Chao-Yi Ho je ugotovil, da mikroinjekcije oreksina-A na istem zadnjem mestu kot opioidno hedonsko žarišče ventralnega paliduma povečajo število "všečnih" reakcij na okus saharoze. Mikroinjekcije oreksina v ventralnem palidumu ne povečajo negativnih "neljubih" reakcij na kinin, kar kaže na to, da so se pojavili le pozitivni vidiki čutnega užitka in niso bile vse reakcije, ki izvirajo iz okusa (Ho in Berridge, 2009). Medtem ko je potrebnih še več raziskav, ti zgodnji rezultati kažejo na mehanizem, s katerim bi lahko stanje gladi okus okusnejših živil še boljše, morda prek povezave oreksin hipotalamus-ventral-palidum.

Končni dokaz, da ventralni palidum posreduje hedonski vpliv "všečkov" občutkov, je, da se raven nevronov v zadnjični hedonistični žariščni točki "všeč" za nagrade sladke, slane in druge hrane (Aldridge in sod., 1993; Aldridge in Berridge, 2010; Beaver et al., 2006; Calder in sod., 2007; Tindell et al., 2004; Tindell et al., 2005; Tindell et al., 2006). Nevroni v žarišču ventralnega paliduma hitreje streljajo, ko podgane pojedo sladkorno kroglico ali celo naletijo na iztočnico za nagrado, merjeno s trajno implantiranimi snemalnimi elektrodami (Tindell et al., 2004; Tindell et al., 2005). Zdi se, da sproženje nevronov, ki se sprožijo saharozo, specifično kodira hedonske „všečke“ za okus (Aldridge in Berridge, 2010). Na primer, ventralni palidalni nevroni se sprožijo, ko v usta vbrizga raztopina saharoze, vendar isti nevroni ne bodo zagnali raztopine NaCl, ki je trikrat slanejša od morske vode in je precej neprijetna za pitje. Vendar pa nenadni vnetni žariščni palidumski žariščni žarki nenadoma začnejo streljati po okusu trojne morske vode, če pri podganah povzroči fiziološko stanje solnega apetita (Tindell et al., 2006; Tindell et al., 2009) z dajanjem furosemida in deoksikortikosterona kot zdravil za posnemanje hormonskih signalov za izčrpavanje natrija angiotenzina in aldosterona (Krause in Sakai, 2007) in povečati občutek "všečkov" za močno slan okus (Berridge in Schulkin, 1989; Tindell et al., 2006). Tako nevroni v ventralnem palidumu kodirajo užitek na način, ki je občutljiv na fiziološko potrebo trenutka. Ugotovitev, da so ti hedonski nevroni v istem hedonskem žarišču, kjer aktiviranje opioidov povzroča povečane "všečne" reakcije na sladek okus, kaže na to, da je njihova hitrost odganjanja dejansko del vzročne mehanizme, ki nasladi sijaj užitka na občutek okusa (Aldridge in Berridge, 2010).

Eden primerov, v katerih lahko ventralni palidum poveča „željo“, ne da bi se „všeč“, je razkrit po razkritju GABA nevronov v ventralnem palidumu, (Smith in Berridge, 2005). Kyle Smith je mikroinjektiral GABA antagonist, bicukulline, ki je sproščal nevrone iz tonične GABAergične supresije, domnevno pa jim je pomagal, da so postali električno depolarizirani, nekako podobno kot spodbudna elektroda. Psihološki rezultat ventralne palidalne depolarizacije je bil skoraj enak kot pri lateralni stimulaciji hipotalamičnih elektrod. Vnos hrane se je podvojil, vendar sploh ni bilo več "všečnih" reakcij na okus saharoze (v nasprotju z opioidno stimulacijo z mikroinjekcijami DAMGO na mestu, kar je povečalo "željo" in "všečnost" skupaj (Smith in Berridge, 2005).

Sodelovalna funkcija jedrskih žarišč in vročih žarišč palliduma

Ne le, da sta v jedru in jedru tudi vdolben pallidum, ki vsebujeta hedonske vroče točke, pri katerih opioidna stimulacija povečuje "všečnost", ampak obe točki sodelujeta, da bi ustvarili usklajeno mrežo za povečanje "všečnosti" (Smith in Berridge, 2007). Kyle Smith je pri delu, ki smo ga opravili v našem laboratoriju, ugotovil, da mikroinjekcije opioidnega agonista v kateri koli žariščni točki aktivirajo oddaljeno Fosovo izražanje v drugi žariščni točki, kar kaže, da vsaka žariščna točka najame drugo, da poveča hedonsko "všečnost". Poleg tega bi lahko opioidna blokada naloksona v obeh točkah odpravila povečano „všečnost“, ki jo je mikroampiranje DAMGO povzročilo v drugo, kar pomeni, da je potrebna soglasna udeležba. Takšna opažanja kažejo, da obe vroči točki vzajemno delujeta v enem samem "všečnem" vezju, celoten krog pa je potreben za povečanje hedonskih vplivov. Toda sama aktivacija lahko povzroči povečano "željo" in vnos hrane, ne glede na udeležbo na ventralnem palidalu (in ne glede na to, ali je "všečnost" hkrati povečana) (Smith in Berridge, 2007).

Povezovanje možganskih nagrad in regulativnih sistemov

V zadnjih letih je bil dosežen velik napredek pri razumevanju nevronskih interakcij med mezokortikolimbičnimi sistemi nagrajevanja in hipotalamičnimi sistemi za uravnavanje kalorične lakote in sitosti (Baldo in Kelley, 2007; Baldo et al., 2004; Berthoud in Morrison, 2008; Carr, 2007; Finlayson et al., 2007; Fulton et al., 2006; Harris et al., 2005; Harris in Aston-Jones, 2006; Kelley in sod., 2005b; Mela, 2006; Myers, 2008; Palmiter, 2007; Robertson et al., 2008; Scammell in Saper, 2005; Zheng in Berthoud, 2007; Zheng et al., 2007).

Kako lahko torej lakota povečuje hrano, ki je "všeč" v aliesteziji (Cabanac, 1979; Cabanac, 2010) ali izboljšali "željo", da hrana postane bolj privlačna? In kako se lahko posamezne razlike sekajo s tem, da pri nekaterih ljudeh nastanejo motnje hranjenja ali debelost? Za takšne interakcije obstaja več obetavnih mehanizmov. Tukaj bomo na kratko razmišljali o nekaj.

Hrana kot močnejši motivacijski magnet med lakoto

Ena od možnosti je, da bi med lakoto povzdignili "željo" po hrani in morda povečali to privlačnost pri debelih ljudeh. Pri ljudeh so višjo spodbujevalno občutljivost za prehrano izmerili v nekaterih študijah z gibi oči, usmerjenimi hitreje ali v daljšem trajanju ali pogosteje na pogled na hrano, ali s povezanimi ukrepi vidne pozornosti. Poročalo se je, da so na primer debeli ljudje samodejno usmerili svojo vizualno pozornost bolj na vid hrane, kot na osebe, ki niso debele, zlasti kadar so lačni (Nijs in sod., 2009). Drugo poročilo kaže, da lakota povečuje spodbudo spodbude za prehrano pri ljudeh z normalno telesno težo in pri debelih, kar se odraža s podaljšanim trajanjem pogleda, da pa imajo debeli posamezniki višje mere spodbujevalne slike za slike hrane, tudi ko so jih pred kratkim jedli (Castellanos et al., 2009). Večja spodbudna občutljivost slik hrane je lahko povezana tudi s klasičnim pojmom iz socialne psihologije, da debelost vključuje večjo zunanjost ali prekomerno reakcijo na spodbujevalne dražljaje (Nisbett in Kanouse, 1969; Schachter, 1968).

Opioidna aliliestezija med lakoto?

Prav tako se med lakoto krepi hedonsko „všečnost“ za hrano. Endogena aktivacija opioidov v hedonskih žariščih je glavni kandidat za izboljšanje okusa hrane med lakoto. Če bi okus hrane, ko je lačen, povzročil večje sproščanje endogenih opioidov, da bi spodbudil mu opioidne receptorje, bi hrana imela boljši okus kot takrat, ko bi jo pojedli. Vsakdo, ki bi imel pretirano obliko tega hedonskega mehanizma, bi imel hrano za še posebej dober okus. Za žarišče, ki ga vsebujejo jedro, smatramo, da naravni mu opioidni signal najverjetneje izvira iz naravnega sproščanja enkefalina. Endogeni B-endorfin je učinkovitejši ligand za mu opioidne receptorje kot enkefalin, zato naj bi nevroni B-endorfina štrleli iz hipotalamusa v druge limbične strukture (Bloom in sod., 1978; Zangen in Shalev, 2003), vendar endorfini morda niso prisotni v medialni lupini, da bi opravili to nalogo (SJ Watson, osebna komunikacija, 2009). Zato so enkefalini, ne B-endorfin, verjetno najbolj razpoložljiv mu-opioidni signal v lupini jedra. Enkefalin izhaja iz velike populacije lastnih nevronov znotraj lupine (populacija, ki izraža enkefalinsko mRNA skupaj z D2 receptorji in GABA mRNA), pa tudi iz projekcijskih nevronov, ki prihajajo iz ventralnega paliduma in sorodnih struktur, ki oddajajo tudi GABA in enkephalin signale.

Intrigantno možgansko vezje hipotalamično-talamično pospeševanja, da bi povečalo enkefalinske signale v lupini jedra, v času kalorične lakote, sta predlagali Ann Kelley in njeni sodelavci (Kelley in sod., 2005a). Kelley in sod. predlagal, da oreksinski nevroni v lateralnem hipotalamusu načrtujejo aktiviranje glutamatnih nevronov v talamičnem paraventrikularnem jedru. Talamični paraventrikularni nevroni se nato projicirajo na lupino jedra jedra, kjer uporabljajo glutamatne signale, da vzbudijo velike internevrone, ki vsebujejo acetilkolin. Kelley in sodelavci so predlagali, da končno acetilkolinski nevroni v medialni lupini konkretno aktivirajo bližnje enkefalinske nevrone. Nevroni, ki sproščajo enkefalin, naj bi bili verjetno vključeni tisti znotraj kubično milimetrskega hedonskega žarišča medialne lupine (intrigantno je, da polja velikih nevronov acetilholina obsegajo premer približno 1 mm). Tako lahko lakota potencialno potencira endogeni opioidni signal v žarišču žarišča, da bi povečal "všečnost" in "željo" po prijetni hrani.

Endokanabinoidni mehanizmi aliestezije?

Drug potencialni mehanizem za izboljšanje okusa hrane med lakoto je zaposlovanje endokanabinoidov v istem hedonskem žarišču medialne lupine. Dokazi kažejo, da lahko endokanabinoidi podobno pridobijo lakoto. Kirkham in sodelavci so na primer poročali, da hitrost 24-ur pri podganah dvigne raven endokanabinoidov, anandamida in 2-arachidonoila, glicerola v limbičnih strukturah sprednjih možganov, vključno z jedrskimi jezgrami (Kirkham in sod., 2002). Povišanje endokanabinoidov med lakoto bi torej lahko povečalo hedonsko „všečnost“ za hrano (Kirkham, 2008; Kirkham, 2005). To bi lahko povečalo "všečnost", še posebej, če potencirani endokanabinoidni signali dosežejo isto žarišče v medialni lupini jedrnih jezgrov, kjer je znano, da mikroinjekcije anandamida povečujejo "ljubezen" do sladkosti (Mahler in sod., 2007). Omeniti velja tudi, da endokanabinoidi olajšajo tudi mezolimbični dopamin prek ventralnega tegmentalnega območja in drugih mest, kar bi lahko olajšalo spodbujevalno „hočejo“ okusne hrane neodvisno od hedonske „všečnosti“ (Cota in sod., 2006; Kirkham, 2005).

Oreksinski mehanizmi aliestezije?

Drugi sklop možnosti vključuje oreksin znova, vendar deluje bolj neposredno kot prek vmesne talamične zanke za aktiviranje nevronov žariščne točke (Kelley in sod., 2005a). Najpomembnejši nevroni, ki proizvajajo oreksin, najdemo v lateralnem hipotalamusu, kjer naj bi predlagali nagrado za hrano, droge, seks itd. (Aston-Jones et al., 2009; Harris et al., 2005; Harris in Aston-Jones, 2006; Muschamp et al., 2007) [dodatni oreksinski ali hipokretinski nevroni najdemo tudi v drugih hipotalamičnih jedrih, ki namesto tega lahko posredujejo vzburjenje in budnost (Berridge et al., 2009; Espana in sod., 2001)].

Nagradi povezani oreksinski nevroni v lateralnem hipotalamusu se med lakoto aktivirajo z ločenimi signali nevropeptida-Y (NPY) (Berthoud in Morrison, 2008; Gao in Horvath, 2007). Nekateri oreksinski nevroni štrlijo v ventralni palidum in v jedra jedra (Baldo et al., 2003; Borgland et al., 2009; Korotkova et al., 2003; Peyron et al., 1998; Zheng et al., 2007). Kot je opisano zgoraj, smo pred kratkim ugotovili, da mikroinjekcije oreksina v žarišču ventralnega palliduma lahko neposredno pojavijo "všečne" reakcije na sladkost (Ho in Berridge, 2009). Špekulativno lahko torej aktiviranje oreksina med lakoto neposredno poveča hedonski vpliv s spodbujanjem nevronov v hedonskih žariščih, kot je zadnjični ventralni palidum. Tako lahko oreksin učinkovito aktivira isto hedonsko žarišče kot mu opioidni signali v ventralnem palidumu (in po možnosti v jedrih). Poleg tega bi oreksin lahko spodbudil tako, da bi želel tako prek teh vročih možganov kot prek projekcij na mezolimbične dopaminske nevrone v ventralnem tegmentumu.

Leptinski mehanizmi aliestezije?

V nasprotni smeri stanje sitosti zavira "všečnost" in "željo" za hrano, tudi če je težko popolnoma izklopiti nagrado za hrano (Berridge, 1991; Cabanac, 1979; Cabanac in Lafrance, 1990; Kringelbach et al., 2003; O'Doherty et al., 2001; Small et al., 2001). Eden od kandidatovih mehanizmov za ustvarjanje negativne aliestezije med sitostjo je leptin, ki ga izločajo iz maščobnih celic v telesu. Leptin deluje na nevrone v ločnem jedru, drugih hipotalamičnih jedrih in možganskem deblu, vključno v ventralnem tegmentumu, kjer lahko modulira mezolimbična dopaminska vezja in hrano "hoče" (Choi et al., 2010; Figlewicz in Benoit, 2009; Friedman in Halaas, 1998; Fulton et al., 2006; Žar, 2010; Hommel et al., 2006; Leinninger et al., 2009; Robertson et al., 2008). Leptin lahko prispeva tudi k „všečnemu“ zatiranju, ki ga povzroča aliliezija, s spodbuditvijo hipotalamičnih arkuatnih POMC / CART nevronov, da aktivirajo MCR4 receptorje na paraventrikularnih nevronih, ali s pritiskom arkuatskih NPY-AGrP nevronov za zatiranje oreksinskih nevronov v lateralnem hipotalamusu in tako končno opioidno ali oreksinsko stimulacijo hedonskih žarišč v ventralnem pallidumu ali jedru.

Pri ljudeh sta Farooqi in O Rahilly s sodelavci poročala o fascinantnih rezultatih, ki nakazujejo okvaro sposobnosti leptina za zatiranje "želenja" ali "všečkov" v določeni obliki genetske debelosti: ljudje, rojeni z monogensko pomanjkanjem leptina, ki kot otroci nenehno zahtevajte hrano in kmalu postanejo debeli (Farooqi et al., 2007; Farooqi in O'Rahilly, 2009). Ker leptina ni, so ti ljudje pretirano ocenili, da so jim všeč živila, ki so neposredno povezana z aktiviranjem nukleusov z živčnimi dražljaji, merjenimi s fMRI. Za razliko od večine ljudi njihova aktivacija ni zatirana s tem, da so pred kratkim pojedli polni obrok, kar kaže na nenormalno obstojnost limbičnih 'všečkov' in 'željo' aktivacije tudi med sitostjo. Farooqi in sodelavci poročajo tudi, da dajanje eksogenih leptinskih zdravil tem posameznikom omogoča, da kalorična sitost povrne zmožnost zatiranja limbične aktivacije s hrano, tako da ocene všečnosti nato uskladijo akumulacijo jedra in akumulirajo samo, ko so lačni, in ne več, ko jih relativno zaužijemo po obroku. . Takšne ugotovitve se zdijo skladne s pojmom, da leptin (v interakciji z drugimi signali lakote / sitosti) zagotavlja sposobnost signalov sitosti obrokov zatiranje "všečkov" in "želje" za hrano (Farooqi et al., 2007).

Pri podganah lahko dajanje leptina na ventralnem tegmentalnem območju povzroči zmanjšanje hitrosti streljanja mezolimbičnih dopaminskih nevronov, kar ustreza zmanjšanju števila želenih, in vedenjsko zavira vnos okusne hrane (Hommel et al., 2006). Tudi leptin in inzulin sta bila prikazana na ventralnem tegmentalnem območju, da preprečujeta spodbujanje prehranjevalnega vedenja in vnosa hrane, ki sicer izhaja iz mu opioidne stimulacije iste strukture, ki jo proizvaja mikroinjekcija DAMGO (Figlewicz et al., 2007; Figlewicz in Benoit, 2009). Zdi se, da insulinsko podobna dejanja na ventralnem tegmentalnem področju vključujejo uravnavanje prenašalca dopamina (DAT) v nepamih dopamina in posledično zmanjšanje sinaptičnih zunajceličnih ravni dopamina v jedru (Choi et al., 2010; Figlewicz et al., 2007; Figlewicz in Benoit, 2009). Vendar je treba opozoriti, da še vedno obstaja nekaj ohlapnih koncev za idejo, da leptin zavira hrano, ki jo želi in želi. Paradoksalno je, na primer, pri miših, ki nimajo leptina (ob / ob), poročali o skoraj nasprotnem učinku, saj leptin očitno spodbudi prirojeno nizko raven akumenskega dopamina (Fulton et al., 2006; Myers et al., 2009). Ta del sestavljanke je še treba razložiti.

Stres kot pospeševalec prehranjevanja in vnosa

Stres spodbuja uživanje okusne hrane pri približno 30% populacije (Dallman et al., 2003; Dallman, 2010). Več psiholoških in nevrobioloških mehanizmov bi lahko razložilo hiperfagijo, ki jo povzroča stres. Tradicionalne razlage prekomernega prehranjevanja, ki ga povzroča stres, so na splošno osredotočene na averzivne vidike stresa in hedonske pomirjujoče učinke uživanja okusne hrane. To pomeni, da se povečanje prehranjevanja med stresom tradicionalno predstavlja kot poskus zmanjšanja stresa s hedonskim samozdravljenjem (Dallman et al., 2003; Dallman, 2010; Koob, 2004).

Podobno je sproščanje kortikotropina, ki sprošča faktor (CRF), možganski mehanizem stresa, povzročeno averzivno stanje, ki posredno poveča vnos, s spodbujanjem uživanja zelo prijetne hrane (udobne hrane), da se zmanjša odporno stanje ( hedonsko samozdravljenje) (Dallman et al., 2003; Dallman et al., 2006; Koob in Kreek, 2007). V podporo konceptu hedonskih zdravil lahko uživanje sladke udobne hrane zmanjša odzivnost HPA in zniža bazalno raven CRF v hipotalamusu po stresu, medtem ko stresorji povečajo sproščanje CRF (Dallman et al., 2003; Dallman, 2010; Koob, 2004). Blokada receptorjev CRF lahko poveča vnos manj prijetne hrane, medtem ko zavira vnos saharoze (Cottone et al., 2009).

Vendar se sproščanje CRF neposredno poveča tudi v osrednjem jedru amigdale z uživanjem okusne hrane (Merali in sod., 2003) in eksperimentalno zvišane vrednosti CRF v hipotalamusu ali razširjeni amigdali običajno zavirajo zaužitno vedenje in vnos hrane, ne izboljšajo pa jih (Ciccocioppo et al., 2003; Koob, 2004). To se zdi nenavadno za idejo, da so averzivna stanja potrebna za CRF ali da CRF zanesljivo spodbuja vnos v možganske strukture, ki posredujejo njegove averzivne učinke.

Razlaga bi lahko bila, da lahko v drugih možganskih strukturah CRF in stres neposredno povečata spodbudo, da bi želeli jesti, ne da bi nujno povzročili averzivna stanja ali potrebovali hedonsko samozdravljenje, da bi se prehranjevali. Na primer, v našem laboratoriju je Susana Peciña ugotovila, da mikroinjiciranje CRF v lupini nukleus accumbens neposredno spodbuja izločanje "žele" za saharozo, pod pogoji, ki izključujejo averzivni motivacijski mehanizem ali hedonsko razlago samozdravljenja. Namesto tega so mikroinjekcije CRF v medialno lupino jedra jedra neposredno povečale pripisovanje spodbujevalne spodbude, ki so jih spremljali sladkorji.

CRF je v testu Pavlovian-Instrumental Transfer, katerega namen je izključiti alternativne razlage poleg spodbujevalne jasnosti, okrepil fazične napore pri pridobivanju sladkih dobrot, ki so jih sprožile srečanja s sladkornimi napitki (Pecina, Schulkin in Berridge, 2006). Mikroinjekcija CRF je bila tako močna kot mikrofekcija amfetamina v jedrih jeder (kar bi povzročilo sproščanje dopamina) pri izboljšanju vrhov, ki jih sproži iztočnica. Tako kot je to storil dopamin, je tudi CRF v jedru jedra pomnožil motivacijsko moč sladkornih namigov, da bi sprožil fazni vrhunec želje po nagradi, namesto da deluje kot stalen nagon ali vztrajno averzivno stanje. To pomeni, da so zvišane vrednosti, ki jih povzroča CRF, prišle in odšle s pojavom in izginotjem fizične iztočnice, čeprav je CRF v celotnem obdobju ostal v možganih. Ta sinergija „hočeš“, ki potrebuje kombinacijo iztočnice in CRF, je združljiva z modelom spodbujevalne zaslišanosti Slika 1in predlaga, da CRF ni ustvaril stalne averzivne težnje po pridobivanju saharoze, temveč je povečal privlačnost prehranskih izdelkov.

Ta spodbujevalni učinek CRF v jedrih jeder lahko zagotavlja novo razlago, zakaj lahko stres poveča izbruhe požiranja, ki jih sproži iztočnica. Razlaga je, da CRF v jedru jedra naredi, da je vid, vonj, zvok ali domišljija hrane bolj 'želena' in bolj sposobna sprožiti intenzivno 'željo' pojesti povezano hrano. Mogoče ima CRF v osrednji amigdali in razširjeni amigdali lahko tudi podobne spodbujevalne funkcije (Stewart, 2008). Najpomembnejša klinična posledica teh ugotovitev je, da CRF, ki ga povzroča stres, lahko poveča "želeno" jesti, tudi če stresno stanje ni zaznano kot averzivno. Celo srečni stres, kot sta zmaga na loteriji ali napredovanje, bi lahko sprožil ta spodbujevalni mehanizem CRF. To je lahko povezano tudi s tem, zakaj lahko uporaba glukokortikoidov poveča prostovoljni vnos okusne hrane (Bhatnagar in sod., 2000), čeprav bodo podgane delovale pri pridobivanju intravenskih infuzij glukokortikoidov (Piazza et al., 1993). Čeprav se stres in motivacija za spodbujanje tradicionalno lahko obravnavata kot psihološka nasprotja, se možganski mehanizmi, ki jih posredujejo, dejansko prekrivajo v presenetljivi meri (Faure et al., 2008; Merali in sod., 2003; Pecina et al., 2006; Reynolds in Berridge, 2008). Hedonsko samozdravljenje averzivnih stanj morda ni vedno potrebno zaradi stresa, da bi ljudje prenajedli. Skratka, stresa morda ni treba vedno distreso, da bi spodbudili prekomerno porabo.

Zasvojenosti s hrano?

Čeprav je ideja o zasvojenosti s hrano še vedno sporna, se vse bolj šteje za veljavnost, vsaj za nekatere primere kompulzivnega prenajedanja (Avena et al., 2008; Dagher, 2009; Dallman, 2010; Davis et al., 2004; Davis in Carter, 2009; Ifland et al., 2009; Kessler, 2009; Lowe in Butryn, 2007; Pelchat, 2009; Rogers and Smit, 2000). Kaj pomeni odvisnost od hrane, se lahko nekoliko razlikuje glede na to, kdo jo definira. Nekatere opredelitve se osredotočajo na umetno intenzivno sladko, slano ali maščobno senzorično stimulacijo in tehnološko okrepljeno naravo sodobnih predelanih živil, pri čemer predstavljajo, da so postale super spodbudni dražljaji, ki imajo podobno drogam motivacijsko moč (Cocores and Gold, 2009; Corwin in Grigson, 2009; Ifland et al., 2009; Kessler, 2009; Pelchat, 2009; Volkow et al., 2008). Sodobna hrana in njihovi nasveti so resnično lahko ključni v možganskih mehanizmih "všečkov" in "želja", zlasti pri nekaterih posameznikih (Davis in Carter, 2009; Finlayson et al., 2007; Mela, 2006; Zheng in Berthoud, 2007).

Drugi pogledi bi oznako odvisnosti od hrane omejili na razmeroma malo ljudi, zlasti na primere skrajnega čezmernega uživanja te meje, ki meji na prisilo (Davis et al., 2008; Davis in Carter, 2009; Davis et al., 2009; Gearhardt et al., 2009). Na primer, Davis in Carter nakazujeta, da se uvrščajo samo določeni posamezniki, ki so debeli in imajo močno motnjo prehranjevanja, z zasvojenostjo podobnimi lastnostmi izgube nadzora in ponovitve. Takšni posamezniki so še posebej nagnjeni k temu, da sebe opisujejo kot "prisilne prehranjevalce" ali "odvisnike od hrane" (Davis in Carter, 2009; Davis et al., 2009). Predlagajoč potencialni osnovni mehanizem, so pred kratkim Davis in njegovi sodelavci ugotovili, da imajo takšni ljudje veliko večjo verjetnost, da nosijo alel G + za receptorski gen, ki kodira "povečanje funkcije" za mu opioidne signale, in hkrati nosijo tudi alel A2, povezan z označevalnikom Taq1A, ki lahko poveča vezavo na receptor D2 za dopamin (Davis et al., 2009). Davis in sodelavci predlagajo, da lahko ta genetska kombinacija poveča možganske opioidne signale in dopaminske signale ter tako poviša tako "všečnost" kot "željo" za hrano v enem do dveh udarcih, ki spodbuja prenajedanje in debelost. V podobni vedi sta Campbell in Eisenberg predlagala, da bi ljudje z geni, ki spodbujajo povišano delovanje dopamina, podobno doživeli močnejše nagone v prisotnosti hrane in bi bili bolj dovzetni za razvoj debelosti (Campbell in Eisenberg, 2007).

Takšni predlogi se zdijo povsem združljivi s tistimi, kar vemo o možganskih mehanizmih spodbujevalne vidljivosti in hedonskega vpliva. V skrajnem primeru, in če so osredotočeni na spodbudno poudarjanje, bi takšni predlogi lahko celo ustvarili prehranske ekvivalente spodbujevalne občutljivosti, možgansko zasnovano teorijo zasvojenosti, ki razlaga, zakaj lahko odvisniki včasih 'želijo' jemati droge, tudi če ne posebej. ' kot 'jih (Robinson in Berridge, 1993; Robinson in Berridge, 2003; Robinson in Berridge, 2008). Tudi kompulzivne ravni "želje" jesti bi lahko nastale s senzibilizacijsko hiper reaktivnostjo v možganskih mezolimbičnih krogih spodbujevalne občutljivosti. Ta ideja je združljiva s predlogi, da se občutljivosti, ki so podobne preobčutljivosti v možganskih mezolimbičnih sistemih, nastanejo zaradi izpostavljenosti dietam in ciklom grizenjaAvena in Hoebel, 2003a; Avena in Hoebel, 2003b; Bell et al., 1997; Bello et al., 2003; Carr, 2002; Colantuoni et al., 2001; de Vaca in Carr, 1998; Gosnell, 2005). Gotovo so zgoraj opisani primeri sprememb človeške opioidne, dopaminske ali leptinske signalizacije, ki so genetsko kodirani, morda spremenili možganske nagradne vezi, ki delujejo na živila na podoben način, kot če bi bile občutljive na droge. Takšna oseba bi lahko bila podvržena intenzivnim vrhovom, ki jih povzroči iztočnica, da bi želela hrano na previsokih ravneh, ki jih drugi ljudje v običajnem življenju preprosto nikoli ne doživijo, in jih ne morejo doživeti, razen če so zelo resno lačni. Takšna prisila, da bi jedli, bi si zaslužila, da bi jo lahko imenovali odvisnost od hrane.

Na splošno se bo polemika o tem, ali bi prekomerno prehranjevanje na splošno imenovali zasvojenost, verjetno še nekaj časa nadaljevala. Ali "hočejo" za hrano lahko dosežejo enako visoke stopnje intenzivnosti, za katere naj bi bilo značilno, da so odvisnost od drog, in pri katerih so odprta empirična vprašanja. Kljub temu niso vsi običajni uporabniki drog "zasvojenci" v smislu spodbudne preobčutljivosti in tudi prenajedci se bodo razlikovali po psiholoških poteh. Morda bi bilo koristno imeti v mislih, da se „željo“ in „všečkanje“ razlikujeta glede na kontinuiteto, ne pa kategorično kot „zasvojeni ali ne“. Veliko bo odtenkov sive.

zaključek

Vloge 'všečkov' in 'želeti' pri debelosti se šele začenjata razumeti. Končamo z vrnitvijo v okvir logičnih možnosti, začrtanih na začetku.

Prvič, možno je, da nefunkcionalno zvišanje mehanizmov "všečkov" ali "želja" povzroči vsaj nekaj primerov prekomernega prehranjevanja. Načeloma se lahko hedonska „všečnost“ pri nekaterih posameznikih spremeni, kot je morda v nekaterih primerih motnje prehranjevanja, kot je omenjeno zgoraj. Druga možnost je, da se "hoče", ki se sproži s pomočjo iztočnic, pri nekaterih ljudeh poveča z ločeno spremembo, ki je nekoliko podobna pojavu spodbujevalne občutljivosti. Hrana "všeč" in "hočeš" lahko nekoliko odstopata tudi v običajnih situacijah, na primer, ko "hočeš" upada hitreje ali dlje, kot je "všeč" za isto hrano, ko napreduje nasičenost. Motnje hranjenja lahko to ločenost pretiravajo in vodijo v primere, ko je „želja“ previsoka (ali prenizka) v primerjavi z „všečkami“, ki ostane bolj običajna. Povečanje spodbujevalne občutljivosti živil ali z zgoraj določenimi dopamini povezanimi parametri možganske funkcije se zdi skladno s to možnostjo.

Drugič, mehanizmi zaželenja ali všečnosti se lahko spremenijo v debelost ali motnje hranjenja, vendar kot oznaka ali posledica njihovega stanja, ne pa kot vzrok. Na primer, zdi se, da so vsaj nekatere spremembe vezave receptorjev dopamina D2 pri debelih ljudeh lahko posledica, ne pa razlog za njihovo prekomerno prehranjevanje. Nazadnje lahko "všečkanje" in "želenje" v drugih primerih normalno delujeta, tako da bi bilo treba izvor problema in njegovo rešitev poiskati drugje.

Naraščajoči trend povečanja telesne teže izhaja iz bogate razpoložljivosti živil, ki so v interakciji s sistemom nagrajevanja možganov, ki se je razvil v okolju relativno pomanjkanja. V evolucijskih okoljih lahko možganski sistemi spodbujevalne motivacije in apetita, ki so bili večinoma „pojdi“ z malo „zaustavitve“, lahko ostanejo prilagodljivi, vendar lahko nekatere funkcije teh možganskih sistemov delujejo v nasprotju z najboljšimi interesi ljudi. Boljše razumevanje mehanizmov "želeti" in "všeč", prilagojenih posameznim vrstam motenj hranjenja in debelosti, bi lahko privedlo do boljših terapevtskih strategij in morda pomagalo ljudem, ki želijo učinkoviteje ustvariti svoje lastne signale "stop".

Priznanja

Ta članek je namenjen spominu na Ann E. Kelley (vodilno nagrado za nevroznanost za hrano) in Stevena J. Cooperja (vodilnega na področju psihofarmakologije nagrade za hrano). Kariera teh izjemnih znanstvenikov je postavila oder za številna vprašanja, ki so se tukaj ukvarjala, njihove nedavne smrti pa so bile žalostne izgube na terenu. Ryan Selleck se zahvaljujemo za preoblikovanje Številke 1, , 2,2in In3.3. Tu opisani rezultati so iz dela, ki ga podpirata donacije DA015188 in MH63649 iz NIH.

Opombe

Omejitev odgovornosti založnika: To je PDF datoteka neurejenega rokopisa, ki je bil sprejet za objavo. Kot storitev za naše stranke nudimo to zgodnjo različico rokopisa. Rokopis bo podvržen kopiranju, stavljanju in pregledu dobljenega dokaza, preden bo objavljen v končni obliki. Upoštevajte, da se med proizvodnim procesom lahko odkrijejo napake, ki bi lahko vplivale na vsebino, in vse pravne omejitve, ki veljajo za revijo.

Reference

Adan RAH, Vanderschuren L, la Fleur SE. Zdravila proti debelosti in nevronska vezja hranjenja. Trendi v farmakoloških znanostih. 2008; 29: 208 – 217. [PubMed]
Ahn S, Phillips AG. Dopaminergični korelati senzorično specifične sitosti v medialni prefrontalni skorji in jedru podgane. Časopis za nevroznanost. 1999; 19: B1 – B6. [PubMed]
Aldridge JW, Berridge KC, Herman M, Zimmer L. Nevronsko kodiranje po zaporednem zaporedju: Sintaksa nošenja v neostriatumu. Psihološka znanost. 1993; 4: 391 – 395.
Aldridge JW, Berridge KC. Nevronsko kodiranje užitka: "Očala z vrtnicami" ventralnega paliduma. V: Kringelbach ML, Berridge KC, uredniki. Užitki možganov. Oxford University Press; Oxford: 2010. strani 62 – 73.
Aston-Jones G, Smith RJ, Sartor GC, Moorman DE, Massi L, Tahsili-Fahadan P, Richardson KA. Bočni nevroni hipotalamičnega oreksina / hipokretina: vloga pri iskanju nagrade in zasvojenosti. Brain Res 2009 [PMC brez članka] [PubMed]
Avena NA, Hoebel BG. Podgane, občutljive za amfetamin, kažejo na hiperaktivnost, ki jo povzroča sladkor (navzkrižna preobčutljivost) in sladkorno hiperfagijo. Farmakološka biokemija in vedenje. 2003a; 74: 635 – 639. [PubMed]
Avena NM, Hoebel BG. Prehrana, ki spodbuja odvisnost od sladkorja, povzroča vedenjsko navzkrižno senzibilizacijo na nizek odmerek amfetamina. Nevroznanost. 2003b, 122: 17 – 20. [PubMed]
Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Dokazi za zasvojenost s sladkorjem: vedenjski in nevrokemični učinki intermitentnega, prekomernega vnosa sladkorja. Neurosci Biobehav Rev. 2008; 32: 20 – 39. [PMC brez članka] [PubMed]
Baldo B, Kelley A. Diskretno nevrokemično kodiranje ločljivih motivacijskih procesov: vpogled iz nukleusov in nadzor nad hranjenjem. Psihoparmakologija (Berl) 2007; 191: 439 – 59. [PubMed]
Baldo BA, Daniel RA, Berridge CW, Kelley AE. Prekrivanja porazdelitve imunoreaktivnih vlaken oreksin / hipokretin in dopamin-beta-hidroksilaze v regijah možganov podgan, ki posredujejo vzburjenje, motivacijo in stres. J Comp Neurol. 2003, 464: 220 – 37. [PubMed]
Baldo BA, Gual-Bonilla L, Sijapati K, Daniel RA, Landry CF, Kelley AE. Aktiviranje subpopulacije hipotalamičnih nevronov, ki vsebujejo oreksin / hipokretin, z inhibicijo lupine jedra prikupen z receptorjem GABAA, vendar ne z izpostavljenostjo novemu okolju. Eur J Nevrosci. 2004; 19: 376 – 86. [PubMed]
Balleine BW, Delgado MR, Hikosaka O. Vloga dorzalnega strijema pri nagrajevanju in odločanju. J Nevrosci. 2007; 27: 8161 – 8165. [PubMed]
Barbano MF, Cador M. Opioidi za hedonsko izkušnjo in dopamin, da se na to pripravijo. Psihoparmakologija (Berl) 2007; 191: 497 – 506. [PubMed]
Bartoshuk LM, Duffy VB, Hayes JE, Moskowitz HR, Snyder DJ. Psihofizika zaznave sladkega in maščobe pri debelosti: težave, rešitve in nove perspektive. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2006; 361: 1137 – 48. [PMC brez članka] [PubMed]
Beaver J, Lawrence A, van Ditzhuijzen J, Davis M, Woods A, Calder A. Posamezne razlike v nagradni vožnji napovedujejo nevronske odzive na slike hrane. J Nevrosci. 2006; 26: 5160 – 6. [PubMed]
Bell SM, Stewart RB, Thompson SC, Meisch RA. Prikrajšanje hrane poveča podžiganje pogojenih mest, ki jih povzroča kokain, in lokomotorne aktivnosti pri podganah. Psihoparmakologija. 1997; 131: 1 – 8. [PubMed]
Bello NT, Sweigart KL, Lakoski JM, Norgren R, Hajnal A. Omejeno hranjenje z načrtovanim dostopom do saharoze povzroči povečano regulacijo transporterja dopaminskega dopamina. Am J Physiol Regul Integral Comp Fiziol. 2003; 284: R1260 – 8. [PubMed]
Berns GS, McClure SM, Pagnoni G, Montague PR. Predvidljivost modulira odziv človeških možganov v nagrado. Časopis za nevroznanost. 2001; 21: 2793 – 2798. [PubMed]
Berridge CW, Espana RA, Vittoz NM. Hipokreten / oreksin pri vzburjenju in stresu. Brain Res 2009 [PMC brez članka] [PubMed]
Berridge KC, Fentress JC. Kontekstualno krmiljenje trigeminalne senzimotorne funkcije. Časopis za nevroznanost. 1986; 6: 325 – 30. [PubMed]
Berridge KC, Schulkin J. Palatnostni premik soli, povezane s spodbudo med izčrpavanjem natrija. Četrtletni časopis o eksperimentalni psihologiji [b] 1989; 41: 121 – 38. [PubMed]
Berridge KC. Primerjalna lepa struktura delovanja: Pravila oblike in zaporedja v vzorcih nege šestih vrst glodavcev. Obnašanje. 1990; 113: 21 – 56.
Berridge KC. Modulacija okusa vpliva na lakoto, kalorično sitost in senzorično specifično sitost pri podganah. Apetit 1991; 16: 103 – 20. [PubMed]
Berridge KC, Valenstein ES. Kateri psihološki proces posreduje hranjenju, ki ga povzroča električna stimulacija lateralnega hipotalamusa? Vedenjska nevroznanost. 1991; 105: 3 – 14. [PubMed]
Berridge KC, Robinson TE. Kakšna je vloga dopamina pri nagrajevanju: hedonski vpliv, učenje nagrad ali spodbuda spodbuda? Ocene možganskega raziskovanja. 1998; 28: 309 – 69. [PubMed]
Berridge KC. Merjenje hedonskega vpliva na živali in dojenčke: mikrostruktura vzorcev reaktivnosti čustvenega okusa. Nevroznanost in biološko vedenjski pregledi. 2000; 24: 173–98. [PubMed]
Berridge KC. Užitki možganov. Možgani in spoznanje. 2003; 52: 106 – 28. [PubMed]
Berridge KC, Kringelbach ML. Učinkovita nevroznanost užitka: nagrada pri ljudeh in živalih. Psihoparmakologija (Berl) 2008; 199: 457 – 80. [PMC brez članka] [PubMed]
Berridge KC. Nagrade všečnosti in želje po hrani: možganski substrati in vloge pri prehranjevalnih motnjah. Fiziologija in vedenje. 2009; 97: 537–550. [PMC brez članka] [PubMed]
Berthoud HR, Morrison C. Možgani, apetit in debelost. Annu Rev Psihola. 2008; 59: 55 – 92. [PubMed]
Bhatnagar S, Bell ME, Liang J, Soriano L, Nagy TR, Dallman MF. Kortikosteron olajša vnos saharina pri adrenalektomiziranih podganah: ali kortikosteron povečuje dražljaj? J Nevroendokrinol. 2000; 12: 453 – 60. [PubMed]
Bloom FE, Rossier J, Battenberg EL, Bayon A, francoski E, Henriksen SJ, Siggins GR, Segal D, Browne R, Ling N, Guillemin R. beta-endorfin: celična lokalizacija, elektrofiziološki in vedenjski učinki. Adv Biochem Psychopharmacol. 1978; 18: 89 – 109. [PubMed]
Bodnar RJ, Lamonte N, Izrael Y, Kandov Y, Ackerman TF, Khaimova E. Vzajemni opioidno-opioidni medsebojni odnosi med ventralno tegmentalnim območjem in nukleusnimi regijami prilagajajo hranjenje podgan, ki jih povzroča agonist. Peptidi. 2005; 26: 621 – 629. [PubMed]
Borgland SL, Chang SJ, Bowers MS, Thompson JL, Vittoz N, Floresco SB, Chou J, Chen BT, Bonci A. Orexin A / Hypocretin-1 selektivno spodbuja motivacijo za pozitivne ojačevalce. J Nevrosci. 2009; 29: 11215 – 11225. [PMC brez članka] [PubMed]
Brauer LH, De Wit H. Visoki odmerki pimozida pri običajnih prostovoljcih ne blokirajo evforije, povzročene z amfetaminom. Farmakološka biokemija in vedenje. 1997; 56: 265 – 72. [PubMed]
Brauer LH, Goudie AJ, ligandi de Wit H. Dopamin in spodbujevalni učinki amfetamina: živalski modeli v primerjavi z laboratorijskimi podatki pri ljudeh. Psihoparmakologija. 1997; 130: 2 – 13. [PubMed]
Brownell KD, Schwartz MB, Puhl RM, Henderson KE, Harris JL. Potreba po pogumnih ukrepih za preprečevanje debelosti pri mladostnikih. J Adolesc Zdravje. 2009; 45: S8 – 17. [PubMed]
Cabanac M. Fiziološka vloga užitka. Znanost. 1971; 173: 1103 – 7. [PubMed]
Cabanac M. Senzorični užitek. Četrtletni pregled biologije. 1979; 54: 1 – 29. [PubMed]
Cabanac M, Lafrance L. Postisteralna aliestezija: podgana pripoveduje isto zgodbo. Fiziologija in vedenje. 1990; 47: 539 – 43. [PubMed]
Cabanac M. Dialektika užitka. V: Kringelbach ML, Berridge KC, uredniki. Užitki možganov. Oxford University Press; Oxford, Združeno kraljestvo: 2010. strani 113 – 124.
Calder A, Beaver J, Davis M, van Ditzhuijzen J, Keane J, Lawrence A. Preobčutljivost za gnus napoveduje nastanek otoka in palidalnega odziva na slike ogabne hrane. Eur J Nevrosci. 2007; 25: 3422 – 8. [PubMed]
Campbell BC, Eisenberg D. Debelost, motnja pomanjkanja pozornosti in hiperaktivnosti ter dopaminergični sistem nagrajevanja. Collegium Antropologicum. 2007; 31: 33 – 8. [PubMed]
Cannon CM, Palmiter RD. Nagrada brez dopamina. J Nevrosci. 2003; 23: 10827 – 10831. [PubMed]
Cannon CM, Abdallah L, Tecott LH, med MJ, Palmiter RD. Disregulacija strijalne dopaminske signalizacije z amfetaminom zavira hranjenje lačnih miši. Neuron. 2004; 44: 509 – 520. [PubMed]
Kardinal RN, Parkinson JA, dvorana J, Everitt BJ. Čustva in motivacija: vloga amigdale, ventralnega striatuma in prefrontalne skorje. Nevroznanost in biobehevioralni pregledi. 2002; 26: 321 – 352. [PubMed]
Carr KD. Povečanje nagrade za droge s kronično omejitvijo hrane: vedenjski dokazi in osnovni mehanizmi. Fiziologija in vedenje. 2002; 76: 353–364. [PubMed]
Carr KD. Kronična omejitev hrane: povečanje učinka na nagrajevanje zdravil in pronicljivo celično signalizacijo. Physiol Behav. 2007; 91: 459 – 72. [PubMed]
Castellanos EH, Charboneau E, Dietrich MS, Park S, Bradley BP, Mogg K, Cowan RL. Debeli odrasli ljudje imajo vidne pristranskosti za slike iztočnic za hrano: dokaz za spremenjeno delovanje sistema nagrajevanja. Int J Obes (Lond) 2009; 33: 1063 – 73. [PubMed]
Childress AR, Ehrman RN, Wang Z, Li Y, Sciortino N, Hakun J, Jens W, Suh J, Listerud J, Marquez K, Franklin T, Langleben D, Detre J, O'Brien CP. Prelude k strasti: Limbična aktivacija z „Nevidnimi“ drogami in spolnimi nakazili. PLOŠČE ENO. 2008; 3: e1506. [PMC brez članka] [PubMed]
Choi DL, Davis JF, Fitzgerald ME, Benoit SC. Vloga oreksina-A pri motivaciji hrane, prehranjevalnem obnašanju na osnovi nagrajevanja in aktivaciji nevronov, ki jo povzroča hrana, pri podganah. Nevroznanost. 2010, 167: 11 – 20. [PubMed]
Ciccocioppo R, Fedeli A, Economidou D, Policani F, Weiss F, Massi M. Jedro ležišča je nevroanatomski substrat za anorektični učinek kortikotropina, ki sprošča faktor, in za njegovo odpravo nociceptin / siročinski FQ. J Nevrosci. 2003; 23: 9445 – 51. [PMC brez članka] [PubMed]
Cocores JA, Gold MS. Hipoteza o zasoljeni odvisnosti od hrane lahko razloži prenajedanje in epidemijo debelosti. Med hipoteze 2009 [PubMed]
Colantuoni C, Schwenker J, McCarthy J, Rada P, Ladenheim B, Cadet JL, Schwartz GJ, Moran TH, Hoebel BG. Prekomerno uživanje sladkorja spremeni vezavo na dopaminske in mu-opioidne receptorje v možganih. Nevroport. 2001, 12: 3549 – 3552. [PubMed]
Cooper SJ, Higgs S. Nevrofarmakologija apetita in okusnih želja. V: Legg CR, kabina DA, uredniki. Apetit: Nevronske in vedenjske baze. Oxford University Press; New York: 1994. strani 212 – 242.
Cooper SJ. Endokanabinoidi in uživanje hrane: primerjava apetita, odvisnega od okusov benzodiazepina in opioidov. Eur J Pharmacol. 2004; 500: 37 – 49. [PubMed]
Cope MB, Nagy TR, Fernandez JR, Geary N, Casey DE, Allison DB. Povečanje telesne mase, povzročeno z antipsihotičnimi zdravili: razvoj živalskega modela. Int J Obes (Lond) 2005; 29: 607 – 14. [PubMed]
Corwin RL, Grigson PS. Pregled simpozija - zasvojenost s hrano: dejstvo ali izmišljotina? J Nutr. 2009; 139: 617–9. [PMC brez članka] [PubMed]
Cota D, Tschop MH, Horvath TL, Levine AS. Kanabinoidi, opioidi in prehranjevalno vedenje: molekularni obraz hedonizma? Brain Res Rev. 2006; 51: 85 – 107. [PubMed]
Bombaž P, Sabino V, Roberto M, Bajo M, Pockros L, Frihauf JB, Fekete EM, Steardo L, Rice KC, Grigoriadis DE, Conti B, Koob GF, Zorrilla EP. Zaposlovanje v sistemu CRF posreduje temno plat kompulzivnega prehranjevanja. Proc Natl Acad Sci US A. 2009; 106: 20016 – 20. [PMC brez članka] [PubMed]
Craig AD. Kako se počutiš? Interocepcija: občutek fiziološkega stanja telesa. Nat Rev Neurosci. 2002; 3: 655 – 66. [PubMed]
Cromwell HC, Berridge KC. Kje škoda vodi do večje odvračanja hrane: ventral pallidum / substantia innominata ali lateralni hipotalamus? Raziskave možganov 1993; 624: 1 – 10. [PubMed]
Dagher A. Nevrobiologija apetita: lakota kot odvisnost. Int J Obes (Lond) 2009; 33 (Suppl 2): S30 – 3. [PubMed]
Dallman MF. Hitre povratne informacije o glukokortikoidih so naklonjene trendom »munchies«, endokrinol metab. 2003; 14: 394 – 6. [PubMed]
Dallman MF, Pecoraro N, Akana SF, La Fleur SE, Gomez F, Houshyar H, Bell ME, Bhatnagar S, Laugero KD, Manalo S. Kronični stres in debelost: nov pogled na "udobno hrano" Proc Natl Acad Sci US A 2003; 100: 11696 – 701. [PMC brez članka] [PubMed]
Dallman MF, Pecoraro NC, La Fleur SE, Warne JP, Ginsberg AB, Akana SF, Laugero KC, Houshyar H, Strack AM, Bhatnagar S, Bell ME. Glukokortikoidi, kronični stres in debelost. Prog možganov Res. 2006; 153: 75 – 105. [PubMed]
Dallman MF. Debelost in čustveni živčni sistem. Trendi Endokrinol Metab. 2010; 21: 159 – 65. [PMC brez članka] [PubMed]
Davis C, Strachan S, Berkson M. Občutljivost za nagrajevanje: posledice za prenajedanje in prekomerno težo. Apetit 2004; 42: 131 – 8. [PubMed]
Davis C, Levitan RD, Kaplan AS, Carter J, Reid C, Curtis C, Patte K, Hwang R, Kennedy JL. Občutljivost za nagrajevanje in gen za receptorje D2 za dopamin: Študija primera nadzora motnje hranjenja. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2008; 32: 620 – 8. [PubMed]
Davis C, Carter JC. Prisilno prenajedanje kot motnja zasvojenosti. Pregled teorije in dokazov Apetit. 2009; 53: 1 – 8. [PubMed]
Davis CA, Levitan RD, Reid C, Carter JC, Kaplan AS, Patte KA, King N, Curtis C, Kennedy JL. Dopamin za “Iščete” in Opioidi za “Všeč mi je”: Primerjava odraslih z debelostjo z in brez popivanja. Debelost 2009 [PubMed]
de Araujo IE, Rolls ET, Kringelbach ML, McGlone F, Phillips N. Okusno-vohalna konvergenca in predstavitev prijetnosti okusa v človeških možganih. Eur J Nevrosci. 2003; 18: 2059 – 68. [PubMed]
de Vaca SC, Carr KD. Omejitev hrane povečuje osrednji učinek zlorabe drog. Časopis za nevroznanost. 1998; 18: 7502 – 7510. [PubMed]
Di Chiara G. Nucleus obdaja lupino in jedro dopamina: diferencialna vloga v vedenju in odvisnosti. Raziskovanje vedenjskih možganov. 2002; 137: 75 – 114. [PubMed]
Dickinson A, Balleine B. Vloga učenja pri delovanju motivacijskih sistemov. V: Gallistel CR, urednik. Stevensov priročnik eksperimentalne psihologije: učenje, motivacija in čustva. Wiley in sinovi; New York: 2002. strani 497 – 534.
Espana RA, Baldo BA, Kelley AE, Berridge CW. Dejanja hipocretina (oreksin), ki spodbujajo zbujanje in zavirajo spanje: mesta delovanja bazalnih sprednjih možganov. Nevroznanost. 2001; 106: 699 – 715. [PubMed]
Evans KR, Vaccarino FJ. Znotraj jedra amfetamin: odvisno od odmerka učinki na vnos hrane. Farmakološka biokemija in vedenje. 1986; 25: 1149 – 51. [PubMed]
Everitt BJ, Robbins TW. Nevronski sistemi okrepitve za odvisnost od drog: od dejanj do navad do prisile. Nat Neurosci. 2005, 8: 1481 – 1489. [PubMed]
Farooqi IS, Bullmore E, Keogh J, Gillard J, O'Rahilly S, Fletcher PC. Leptin uravnava strijatalne regije in človekovo prehranjevalno vedenje. Znanost. 2007; 317: 1355. [PMC brez članka] [PubMed]
Farooqi IS, O'Rahilly S. Leptin: glavni regulator homeostaze človeške energije. Am J Clin Nutr. 2009; 89: 980S – 984S. [PubMed]
Faure A, Reynolds SM, Richard JM, Berridge KC. Mezolimbični dopamin v želji in strahu: omogočanje motivacije za lokalizirane motnje glutamata v nucleus accumbens. J Neurosci. 2008, 28: 7184 – 92. [PMC brez članka] [PubMed]
Figlewicz DP, MacDonald Naleid A, Sipols AJ. Modulacija nagrajevanja hrane s signali adiposity. Physiol Behav. 2007; 91: 473 – 8. [PMC brez članka] [PubMed]
Figlewicz DP, Benoit SC. Insulin, leptin in nagrada za hrano: posodobite 2008. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2009; 296: R9 – R19. [PMC brez članka] [PubMed]
Finlayson G, King N, Blundell JE. Všeč mi je, če želite hrano: pomen za nadzor človekovega apetita in uravnavanje teže Neurosci Biobehav Rev. 2007; 31: 987 – 1002. [PubMed]
Flagel SB, Akil H, Robinson TE. Posamezne razlike v pripisovanju spodbudne značilnosti nagradam, ki so povezane z nagradami: Posledice zasvojenosti. eurofarmakologija 2008 [PMC brez članka] [PubMed]
Friedman JM, Halaas JL. Leptin in uravnavanje telesne teže pri sesalcih. Narava. 1998; 395: 763 – 70. [PubMed]
Fulton S, Pissios P, Manchon R, Stiles L, Frank L, Pothos EN, Maratos-Flier E, Flier JS. Leptinsko uravnavanje dopaminske poti mezoakumulacij. Neuron. 2006; 51: 811 – 822. [PubMed]
Gao Q, Horvath TL. Nevrobiologija hranjenja in porabe energije. Annu Rev Neurosci. 2007; 30: 367 – 98. [PubMed]
Garcia J, Lasiter PS, Bermudez-Rattoni F, zdi se DA. Splošna teorija učenja o averziji. Ann NY Acad Sci. 1985; 443: 8 – 21. [PubMed]
Gearhardt AN, Corbin WR, Brownell KD. Predhodna potrditev lestvice zasvojenosti s hrano Yale. Apetit. 2009; 52: 430 – 6. [PubMed]
Geier AB, Rozin P, Doros G. pristranskost enote. Novo hevristiko, ki pomaga razložiti vpliv velikosti porcij na vnos hrane. Psihola Sci. 2006; 17: 521 – 5. [PubMed]
Geiger BM, Haburčak M, Avena NM, Moyer MC, Hoebel BG, Pothos EN. Primanjkljaji nevrotransmisije mezolimbičnega dopamina pri prehranski debelosti podgan. Nevroznanost. 2009; 159: 1193 – 9. [PMC brez članka] [PubMed]
Gosnell BA. Vnos saharoze povečuje vedenjsko občutljivost, ki jo povzroča kokain. Brain Res. 2005, 1031: 194 – 201. [PubMed]
Grigson PS. Kot droge za čokolado: ločene nagrade modulirane s skupnimi mehanizmi? Physiol Behav. 2002; 76: 389 – 95. [PubMed]
Grill HJ, Norgren R. Kronično derebrate podgane kažejo nasičenost, a ne vabe sramežljivosti. Znanost. 1978a; 201: 267 – 9. [PubMed]
Grill HJ, Norgren R. Test reaktivnosti okusa. I. Mimetični odzivi na gustatorne dražljaje pri nevrološko normalnih podganah. Raziskave možganov 1978b; 143: 263 – 79. [PubMed]
Žar HJ. Leptin in sistemska nevroznanost nadzora velikosti obrokov. Sprednji nevroendokrinol. 2010; 31: 61 – 78. [PMC brez članka] [PubMed]
Hajnal A, Norgren R. Okusne poti, ki posredujejo sproščanje akumenskega dopamina s sapidno saharozo. Fiziologija in vedenje. 2005; 84: 363–369. [PubMed]
Harris GC, Wimmer M, Aston-Jones G. Vloga za lateralne hipotalamične oreksinske nevrone pri iskanju nagrad. Narava. 2005, 437: 556 – 9. [PubMed]
Harris GC, Aston-Jones G. Vzburjenje in nagrada: dihotomija v funkciji oreksina. Trendi v nevroznanosti. 2006; 29: 571 – 577. [PubMed]
Heimer L, Van Hoesen GW. Limbični reženj in njegovi izhodni kanali: Posledice za čustvene funkcije in prilagodljivo vedenje. Nevroznanost in biološko vedenjski pregledi. 2006; 30: 126–147. [PubMed]
Hernandez G, Rajabi H, Stewart J, Arvanitogiannis A, Shizgal P. Dopaminski ton se podobno poveča v času predvidljivega in nepredvidljivega načina nagrajevanja možganske stimulacije v kratkih intervalih vlaka. Behav možgani Res. 2008; 188: 227 – 32. [PubMed]
Higgs S, Williams CM, Kirkham TC. Kanabinoid vpliva na okusnost: mikrostrukturna analiza saharoze po delta (9) -tetrahidrokanabinolu, anandamidu, 2-arahidonoil glicerolu in SR141716. Psihoparmakologija (Berl) 2003; 165: 370 – 7. [PubMed]
Ho CY, Berridge KC. Društvo za nevroznanost 2009 Abstracts. Vol. 583.4. 2009. Žarišča za hedonsko „všečkanje“ in averzivno „ne maranje“ v ventralnem palidumu; str. GG81.
Holland PC, Petrovič GD. Analiza nevronskih sistemov potenciranja hranjenja s kondicioniranimi dražljaji. Physiol Behav. 2005; 86: 747 – 61. [PMC brez članka] [PubMed]
Hommel JD, Trinko R, Sears RM, Georgescu D, Liu ZW, Gao XB, Thurmon JJ, Marinelli M, Dileone RJ. Signalizacija leptinskih receptorjev v nevronih srednjega mozga uravnava hranjenje. Neuron. 2006; 51: 801 – 10. [PubMed]
Ifland JR, Preuss HG, Marcus MT, Rourke KM, WC Taylor, Burau K, Jacobs WS, Kadish W, Manso G. Prefinjena zasvojenost s hrano: klasična motnja uporabe snovi. Med hipoteze 2009 [PubMed]
Inoue K, Kiriike N, Kurioka M, Fujisaki Y, Iwasaki S, Yamagami S. Bromocriptin izboljšuje vedenje pri prehranjevanju brez spreminjanja presnove dopamina. Farmakološka biokemija in vedenje. 1997; 58: 183 – 188. [PubMed]
James W. Kaj je čustvo. Misel. 1884; 9: 188 – 205.
Jarrett MM, Limebeer CL, Parker LA. Vpliv Delta9-tetrahidrokanabinola na okus saharoze, izmerjen s testom reaktivnosti okusa. Physiol Behav. 2005; 86: 475 – 9. [PubMed]
Jenkins HM, Moore BR. Oblika samodejnega odgovora z ojačevalci hrane ali vode. Časopis za eksperimentalno analizo vedenja. 1973; 20: 163 – 81. [PMC brez članka] [PubMed]
Johnson PI, Stellar JR, Paul AD. Regionalne razlike v nagradi znotraj ventralnega paliduma se odkrijejo z mikroinjekcijami agonista mu opiatskih receptorjev. Nevrofarmakologija. 1993; 32: 1305 – 14. [PubMed]
Johnson PI, Parente MA, Stellar JR. NMDA-inducirane lezije jedrnih jezgrov ali ventralni palidum povečujejo koristno učinkovitost hrane prikrajšanim podganim. Raziskave možganov 1996; 722: 109 – 17. [PubMed]
Kalivas PW, Volkow ND. Nevronske osnove odvisnosti: patologija motivacije in izbire. Am J Psychiatry. 2005, 162: 1403 – 13. [PubMed]
Kaye WH, Fudge JL, Paulus M. Novo spoznanje o simptomih in nevrocircuitni funkciji anoreksije nervoze. Nat Rev Neurosci. 2009; 10: 573 – 84. [PubMed]
Kelley AE, Bakshi VP, Haber SN, Steininger TL, Will MJ, Zhang M. Opioidna modulacija hedonike okusa znotraj ventralnega striatuma. Fiziologija in vedenje. 2002; 76: 365–377. [PubMed]
Kelley AE. Ventralna striatalna kontrola apetitne motivacije: vloga pri zaužitem vedenju in učenju, povezanem z nagradami. Nevroznanost in biobehevioralni pregledi. 2004; 27: 765 – 776. [PubMed]
Kelley AE, Baldo BA, Pratt WE. Predlagana hipotalamično-talamično-strijska os za vključevanje energijske uravnoteženosti, vzburjenja in nagrajevanja hrane. J Comp Neurol. 2005a; 493: 72 – 85. [PubMed]
Kelley AE, Baldo BA, Pratt WE, Will MJ. Kortikostriatalno-hipotalamično vezje in motivacija hrane: Vključevanje energije, delovanja in nagrajevanja. Physiol Behav. 2005b; 86: 773 – 95. [PubMed]
Kerfoot EC, Agarwal I, Lee HJ, Holland PC. Nadzor apetitnih in averzivnih odzivov na reakcijo okusa z slušnim pogojenim dražljajem pri devalvacijski nalogi: FOS in vedenjska analiza. Nauči se Mem. 2007; 14: 581 – 589. [PMC brez članka] [PubMed]
Kessler DA. Konec prenajedanja: prevzem nadzora nad nenasitnim ameriškim apetitom. Rodale press (Macmillan); New York: 2009. str. 320.
Kirkham T. Endokanabinoidi in nevrokemija požrešnosti. J Nevroendokrinol 2008 [PubMed]
Kirkham TC, Williams CM. Endogeni kanabinoidi in apetit. Pregledi o prehrani. 2001; 14: 65 – 86. [PubMed]
Kirkham TC, Williams CM, Fezza F, Di Marzo V. Endokanabinoidni nivo v predelu možganov in hipotalamusa podgane v zvezi s postom, hranjenjem in nasičenostjo: stimulacija prehranjevanja z 2-arachidonoil glicerolom. Br J Pharmacol. 2002; 136: 550 – 7. [PMC brez članka] [PubMed]
Kirkham TC. Endokanabinoidi pri uravnavanju apetita in telesne teže. Behav Pharmacol. 2005; 16: 297 – 313. [PubMed]
Koob G, Kreek MJ. Stres, disregulacija poti nagrajevanja drog in prehod na odvisnost od drog. Am J Psihiatrija. 2007; 164: 1149 – 59. [PMC brez članka] [PubMed]
Koob GF. Alostatski pogled na motivacijo: posledice za psihopatologijo. Nebr Symp Motiv. 2004; 50: 1 – 18. [PubMed]
Koob GF, Le Moal M. Nevrobiologija odvisnosti. Akademski tisk; New York: 2006. str. 490.
Korotkova TM, Sergeeva OA, Eriksson KS, Haas HL, Brown RE. Vzbujanje dopaminergičnih in nondopaminergičnih nevronov v ventralnem tegmentalnem območju z Oreksini / Hipokretiki. J Nevrosci. 2003; 23: 7 – 11. [PubMed]
Krause EG, Sakai RR. Apetit po Richterju in natriju: Od adrenalektomije do molekularne biologije. Apetit 2007 [PMC brez članka] [PubMed]
Kringelbach ML, O'Doherty J, Rolls ET, Andrews C. Aktivacija človeške orbitofrontalne skorje na dražilni živčni dražljaj je povezana z njegovo subjektivno prijetnostjo. Cereb Cortex. 2003; 13: 1064 – 71. [PubMed]
Kringelbach ML. Hrana za razmislek: hedonska izkušnja, ki presega homeostazo v človeških možganih. Nevroznanost. 2004; 126: 807 – 19. [PubMed]
Kringelbach ML, de Araujo IE, Rolls ET. Dejavnost, povezana z okusom, v človeški dorsolateralni prefrontalni skorji. Neuroimage. 2004; 21: 781 – 8. [PubMed]
Kringelbach ML. Človeška orbitofrontalna skorja: povezovanje nagrade s hedonsko izkušnjo. Nat Rev Neurosci. 2005; 6: 691 – 702. [PubMed]
Kringelbach ML. Hedonski možgani: funkcionalna nevroanatomija človeškega užitka. V: Kringelbach ML, Berridge KC, uredniki. Užitki možganov. Oxford University Press; Oxford, Združeno kraljestvo: 2010. strani 202 – 221.
Kringelbach ML, Berridge KC. Užitki možganov. Oxford University Press; Oxford: 2010. str. 343.
Kuo DY. Nadaljnji dokazi za posredovanje obeh podtipov receptorjev dopamina D1 / D2 in cerebralnega nevropeptida Y (NPY) pri zaviranju apetita, povzročenem z amfetaminom. Raziskovanje vedenjskih možganov. 2003; 147: 149 – 155. [PubMed]
Le Magnen J, Marfaing-Jallat P, Miceli D, Devos M. Sistemi za moduliranje in nagrajevanje bolečine: en sam možganski mehanizem? Farmakologija, biokemija in vedenje. 1980; 12: 729–33. [PubMed]
Leinninger GM, Jo YH, Leshan RL, Louis GW, Yang H, Barrera JG, Wilson H, Opland DM, Faouzi MA, Gong Y, Jones JC, Rhodes CJ, Chua S, Jr, Diano S, Horvath TL, Seeley RJ, Becker JB, Munzberg H, Myers MG., Jr Leptin deluje s pomočjo lateralnih hipotalamičnih nevronov, ki izražajo leptinski receptor, in tako modulira mezolimbični dopaminski sistem in zavira hranjenje. Celični metab. 2009; 10: 89 – 98. [PMC brez članka] [PubMed]
Lemmens SGT, Schoffelen PFM, Wouters L, Born JM, Martens MJI, Rutters F, Westerterp-Plantenga MS. Uživanje tega, kar vam je všeč, povzroči močnejši upad »želje« po jesti. Fiziologija in vedenje. 2009; 98: 318–325. [PubMed]
Levine AS, Kotz CM, Gosnell BA. Sladkorji: hedonistični vidiki, nevroregulacija in energetska bilanca. Am J Clin Nutr. 2003, 78: 834S – 842S. [PubMed]
Levine AS, Billington CJ. Opioidi kot sredstva za hranjenje, povezano z nagrajevanjem: upoštevanje dokazov. Fiziologija in vedenje. 2004; 82: 57–61. [PubMed]
Leyton M, Boileau I, Benkelfat C, Diksic M, Baker G, Dagher A. Povečanje zunajceličnega dopamina, iskanje drog in novosti: raziskava rakloprida PET / [11C] pri zdravih moških. Nevropsihoparmakologija. 2002; 27: 1027 – 1035. [PubMed]
Leyton M. Nevrobiologija želje: Dopamin in uravnavanje razpoloženja in motivacijskih stanj pri ljudeh. V: Kringelbach ML, Berridge KC, uredniki. Užitki možganov. Oxford University Press; Oxford, Združeno kraljestvo: 2010. strani 222 – 243.
Lowe MR, Butryn ML. Hedonska lakota: nova dimenzija apetita? Physiol Behav. 2007; 91: 432 – 9. [PubMed]
Lundy RF., Jr Gustatory hedonic value: potencialna funkcija za nadzor sprednjega mozga obdelave okusa možganskega debla. Neurosci Biobehav Rev. 2008; 32: 1601 – 6. [PMC brez članka] [PubMed]
Mahler SV, Smith KS, Berridge KC. Endokanabinoidni hedonski žarišče za senzorični užitek: anandamid v lupini nukleus acumbens povečuje „všečnost“ sladke nagrade. Nevropsihoparmakologija. 2007; 32: 2267 – 78. [PubMed]
Mahler SV, Berridge KC. Kateri znak za "želeti?" Centralna amigdala opioidna aktivacija krepi in usmerja spodbujevalni učinek na prevladujočo nagrado. J Nevrosci. 2009; 29: 6500 – 6513. [PMC brez članka] [PubMed]
Matsui-Sakata A, Ohtani H, Sawada Y. Analiza zasedenosti receptorjev na podlagi prispevkov različnih receptorjev k antipsihotikom, ki jih povzroča povečanje telesne mase in diabetes mellitus. Farmakokineti drog. 2005; 20: 368 – 78. [PubMed]
McFarland K, Davidge SB, Lapish CC, Kalivas PW. Ponovna vzpostavitev vedenja, ki išče kokain, temelji na limbičnem in motornem kroženju. J Nevrosci. 2004; 24: 1551 – 1560. [PubMed]
Mela DJ. Jesti za užitek ali samo želeti jesti? Preučitev senzoričnih hedonskih odzivov kot gonilo debelosti. Apetit. 2006; 47: 10 – 7. [PubMed]
Merali Z, Michaud D, McIntosh J, Kent P, Anisman H. Diferencialna vključenost amigdaloidnih CRH-ov sistemov v vidljivost in valenco dražljajev. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2003; 27: 1201 – 12. [PubMed]
Miller JM, Vorel SR, Tranguch AJ, Kenny ET, Mazzoni P, van Gorp WG, Kleber HD. Anhedonija po selektivni dvostranski leziji palusa globusa. Am J Psihiatrija. 2006; 163: 786 – 8. [PubMed]
Montague PR, Hyman SE, Cohen JD. Računalniške vloge dopamina pri vedenjskem nadzoru. Narava. 2004, 431: 760 – 767. [PubMed]
Morgane PJ, Mokler DJ. Limbični možgani: nadaljevanje ločljivosti. Nevroznanost in biološko vedenjski pregledi. 2006; 30: 119–125. [PubMed]
Muschamp JW, Dominguez JM, Sato SM, Shen RY, Hull EM. Vloga hipokretina (Orexin) v moškem spolnem vedenju. J Nevrosci. 2007; 27: 2837 – 2845. [PubMed]
Myers MG., Jr Presnovno zaznavanje in regulacija s hipotalamusom. Am J Physiol Endokrinol Metab. 2008; 294: E809. [PubMed]
Myers MG, Jr, Munzberg H, Leinninger GM, Leshan RL. Geometrija delovanja leptina v možganih: bolj zapletena kot preprosta ARC. Celični metab. 2009; 9: 117 – 23. [PMC brez članka] [PubMed]
Napier TC, Mitrovic I. Opioidna modulacija ventralnih palidalnih vhodov. Anali newyorške akademije znanosti. 1999; 877: 176 – 201. [PubMed]
Nijs IM, Muris P, Euser AS, Franken IH. Razlike v pozornosti na hrano in vnos hrane med prekomerno telesno telesno težo / debelostjo in samicami z normalno težo v pogojih lakote in sitosti. Apetit 2009 [PubMed]
Nisbett RE, Kanouse DE. Debelost, pomanjkanje hrane in vedenje nakupovanja v supermarketih. Časopis za osebnost in socialno psihologijo. 1969; 12: 289–94. [PubMed]
Nixon JP, Smale L. Primerjalna analiza porazdelitve imunoreaktivnega oreksina A in B v možganih nočnih in dnevnih glodavcev. Funkcija možganov Behav. 2007; 3: 28. [PMC brez članka] [PubMed]
Norgren R, Hajnal A, Mungarndee SS. Gustatorna nagrada in jedro se pripoveduje. Physiol Behav. 2006; 89: 531 – 5. [PMC brez članka] [PubMed]
O'Doherty J, Kringelbach ML, Rolls ET, Hornak J, Andrews C. Nature Neuroscience. US Nature America Inc; 2001. Abstraktni prikaz nagrade in kazni v človeški orbitofrontalni skorji; strani 95 – 102. [PubMed]
O'Doherty JP, Deichmann R, Critchley HD, Dolan RJ. Nevronski odzivi med pričakovanjem osnovne nagrade za okus. Neuron. 2002; 33: 815 – 826. [PubMed]
Pal GK, Thombre DP. Modulacija hranjenja in pitja z dopaminom v kaudatah in nastanku jeder pri podganah. Indijski J Exp Biol. 1993; 31: 750 – 4. [PubMed]
Palmiter RD. Je dopamin fiziološko pomemben posrednik prehranjevalnega vedenja? Trendi Neurosci. 2007, 30: 375 – 81. [PubMed]
Panksepp J. Nevrokemija vedenja. Letni pregled psihologije. 1986; 37: 77 – 107. [PubMed]
Parker LA. Zdravila za nagrajevanje povzročajo izogibanje okusu, ne pa tudi odvračanja od okusa. Neurosci Biobeh Rev. 1995; 19: 143 – 151. [PubMed]
Pecina S, Schulkin J, Berridge KC. Nucleus accumbens kortikotropin, sproščajoči faktor, poveča motivacijo za nagrado saharoze, ki jo sproži iztočnica: paradoksalni pozitivni spodbujevalni učinki pri stresu? BMC Biol. 2006; 4: 8. [PMC brez članka] [PubMed]
Pecina S. Opioid nagrajuje "všeč" in "želeti" v jedru. Physiol Behav. 2008; 94: 675 – 80. [PubMed]
Peciña S, Berridge KC, Parker LA. Pimozid ne spreminja okusnosti: ločitev anhedonije od senzimotorne supresije z okusno reaktivnostjo. Farmakol Biochem Behav. 1997; 58: 801 – 11. [PubMed]
Peciña S, Cagniard B, Berridge KC, Aldridge JW, Zhuang X. Hiperdopaminergične mutirane miši imajo višje "želje", ne pa "ljubezni" za sladke nagrade. Časopis za nevroznanost. 2003; 23: 9395 – 9402. [PubMed]
Peciña S, Berridge KC. Hedonska vroča točka v lupini jedrnih jezgrov: Kje mu-opioidi povzročajo povečan hedonski vpliv sladkosti? J. Neurosci. 2005; 25: 11777 – 11786. [PubMed]
Peciña S, Smith KS, Berridge KC. Hedonske vroče točke v možganih. Nevroznanstvenik. 2006; 12: 500 – 11. [PubMed]
Pelchat ML, Johnson A, Chan R, Valdez J, Ragland JD. Slike želje: aktivacija hrepenenja po hrani med fMRI. 2004; 23: 1486 – 1493. [PubMed]
Pelchat ML. Zasvojenost s hrano pri ljudeh. J Nutr. 2009; 139: 620 – 2. [PubMed]
Pessiglione M, Schmidt L, Draganski B, Kalisch R, Lau H, Dolan R, Frith C. Kako možgani prevedejo denar v veljavo: nevro-slikanje študija subliminalne motivacije. Znanost. 2007; 316: 904 – 6. [PMC brez članka] [PubMed]
Petrovič GD, Gallagher M. Nadzor nad uživanjem hrane s pomočjo naučenih znakov: mreža možganov in hipotalamikov. Physiol Behav. 2007; 91: 397 – 403. [PMC brez članka] [PubMed]
Peyron C, Tighe DK, van den Pol AN, Lecea L, Heller HC, Sutcliffe JG, Kilduff TS. Nevroni, ki vsebujejo hipokretin (oreksin), se nanašajo na več nevronskih sistemov. J Neurosci. 1998, 18: 9996 – 10015. [PubMed]
Pfaffmann C, Norgren R, žar HJ. Čutni vpliv in motivacija. Ann NY Acad Sci. 1977; 290: 18 – 34. [PubMed]
Piazza PV, Deroche V, Deminiere JM, Maccari S, Le Moal M, Simon H. Kortikosteron v območju ravni, ki jo povzročajo stres, ima okrepitvene lastnosti: posledice za vedenje, ki išče občutke. Proc Natl Acad Sci US A. 1993; 90: 11738 – 42. [PMC brez članka] [PubMed]
Piomelli D. Molekularna logika endokanabinoidne signalizacije. Narava Nevroznanost. 2003; 4: 873 – 884. [PubMed]
Preprečevanje CfDCa. Ameriški trendi debelosti: trendi po državi 1985 – 2008. Ameriška vlada; 2009.
Reilly S, Schachtman TR. Pogojena odpornost o okusu: vedenjski in nevronski procesi. Oxford University Press; New York: 2009. str. 529.
Reynolds SM, Berridge KC. Čustveno okolje v jedru nucleus accumbens obnavlja valenco apetitivnih in strašnih funkcij. Nat Neurosci. 2008, 11: 423 – 5. [PMC brez članka] [PubMed]
Robertson SA, Leinninger GM, Myers MG., Jr Molekularni in nevralni mediatorji delovanja leptina. Fiziologija in vedenje. 2008; 94: 637–642. [PMC brez članka] [PubMed]
Robinson S, Sandstrom SM, Denenberg VH, Palmiter RD. Razlikovanje, ali dopamin uravnava všečke, želje in / ali spoznavanje nagrad. Behav Neurosci. 2005; 119: 5 – 15. [PubMed]
Robinson TE, Berridge KC. Nevronska osnova hrepenenja po drogah: spodbujevalno-senzibilizacijska teorija odvisnosti. Raziskave možganov. 1993; 18: 247 – 91. [PubMed]
Robinson TE, Berridge KC. Odvisnost. Letni pregled psihologije. 2003, 54: 25 – 53. [PubMed]
Robinson TE, Berridge KC. Pregled. Teorija spodbujevalne senzibilizacije odvisnosti: nekatera aktualna vprašanja. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008; 363: 3137 – 46. [PMC brez članka] [PubMed]
Rogers PJ, Smit HJ. Hrepenenje po hrani in zasvojenost s hrano: Kritični pregled dokazov z biopsihosocialne perspektive. Farmakološka biokemija in vedenje. 2000; 66: 3 – 14. [PubMed]
Roitman MF, Stuber GD, Phillips PEM, Wightman RM, Carelli RM. Dopamin deluje kot podsekundni modulator iskanja hrane. J Nevrosci. 2004; 24: 1265 – 1271. [PubMed]
Roitman MF, Wheeler RA, Wightman RM, Carelli RM. Kemijski odzivi v realnem času v nucleus accumbens razlikujejo nagrajevanje in averzivne dražljaje. Nat Neurosci. 2008, 11: 1376 – 1377. [PMC brez članka] [PubMed]
Rolls E. Možganski mehanizmi, na katerih temelji okus in apetit. Phil Trans R Soc Lond B. 2006; 361: 1123 – 1136. [PMC brez članka] [PubMed]
Rolls ET, Kringelbach ML, de Araujo IE. Različne predstavitve prijetnih in neprijetnih vonjav v človeških možganih. Eur J Nevrosci. 2003; 18: 695 – 703. [PubMed]
Rolls ET. Serije v afektivni znanosti. Oxford University Press; Oxford; New York: 2005. Razloženo čustvo; str. xvii.p. 606.
Rozin P. Gnus. V: Lewis M, Haviland-Jones JM, uredniki. Priročnik čustev. Guilford; New York: 2000. strani 637 – 653.
Sarter M, Parikh V. Holinski prevozniki, holinergični prenos in kognicija. Nat Rev Neurosci. 2005; 6: 48 – 56. [PubMed]
Scammell TE, Saper CB. Oreksin, zdravila in motivirano vedenje. Nat Neurosci. 2005; 8: 1286 – 8. [PubMed]
Schachter S. Debelost in prehranjevanje - Notranji in zunanji znaki različno vplivajo na prehranjevalno vedenje debelih in običajnih oseb. Znanost. 1968; 161: 751. [PubMed]
Schallert T, Whishaw IQ. Dve vrsti afagije in dve vrsti senzimotorne okvare po lateralnih hipotalamičnih lezijah: opažanja pri normalni teži, dieti in doječih podganah. Časopis za primerjalno in fiziološko psihologijo. 1978; 92: 720 – 41. [PubMed]
Schultz W, Dickinson A. Nevronsko kodiranje napovedi napovedi. Annu Rev Neurosci. 2000; 23: 473 – 500. [PubMed]
Schultz W. vedenjske teorije in nevrofiziologija nagrade. Annu Rev Psychol 2006 [PubMed]
Sharkey KA, Pittman QJ. Centralni in periferni signalni mehanizmi, ki sodelujejo pri endokanabinoidni ureditvi hranjenja: perspektiva na munchies. Sci STKE. 2005; 2005: pe15. [PubMed]
Shimura T, Imaoka H, Yamamoto T. Nevrokemična modulacija ingestivnega vedenja v ventralnem palidumu. Eur J Nevrosci. 2006; 23: 1596 – 604. [PubMed]
Majhen D, Veldhuizen M. Študije človeškega navzkrižnega okusa in vonja \ V: Kringelbach ML, Berridge KC, uredniki. Užitki možganov. Oxford University Press; Oxford, Združeno kraljestvo: 2010. strani 320 – 336.
Small DM, Zatorre RJ, Dagher A, Evans AC, Jones-Gotman M. Spremembe v možganski aktivnosti, povezane z uživanjem čokolade - od užitka do odpornosti. Možgani. 2001; 124: 1720–1733. [PubMed]
Majhni DM, Jones-Gotman M, Dagher A. S sproščanjem dopamina, ki ga povzroča hranjenje v dorzalnem striatumu, je v korelaciji z oceno prijetnosti obrokov pri zdravih človeških prostovoljcih. Neuroimage. 2003; 19: 1709 – 15. [PubMed]
Smith KS, Berridge KC. Ventiralni palidum in hedonska nagrada: nevrokemični zemljevidi "všečkov" saharoze in vnosa hrane. J Nevrosci. 2005; 25: 8637 – 49. [PubMed]
Smith KS, Berridge KC. Opioidno limbično vezje za nagrado: interakcija med hedonskimi žarišči jedrnih jeder in ventralnim pallidumom. Časopis za nevroznanost. 2007; 27: 1594 – 605. [PubMed]
Smith KS, Berridge KC, Aldridge JW. Društvo za nevroznanstvene izvlečke. 2007. Ventralni palidalni nevroni razlikujejo "všečnost" in želijo zvišanje, ki ga povzročajo opioidi v primerjavi z dopaminom v jedrih jeder.
Smith KS, Tindell AJ, Aldridge JW, Berridge KC. Ventralni palidum vloge pri nagrajevanju in motivaciji. Behav možgani Res. 2009; 196: 155 – 67. [PMC brez članka] [PubMed]
Smith KS, Mahler SV, Pecina S, Berridge KC. Hedonske žarišča: ustvarjanje senzoričnega užitka v možganih. V: Kringelbach ML, Berridge KC, uredniki. Užitki možganov. Oxford University Press; Oxford, Združeno kraljestvo: 2010. strani 27 – 49.
Steele K, Prokopowicz G, Schweitzer M, Magunsuon T, Lidor A, Kuwabawa H, Kumar A, Brasic J, Wong D. Spremembe centralnih receptorjev za dopamin pred in po operaciji želodčnega obvoda. Kirurgija za debelost 2009 [PubMed]
Stefanidis A, Verty AN, Allen AM, Owens NC, Cowley MA, Oldfield BJ. Vloga termogeneze pri povečanju telesne mase z antipsihotiki. Debelost (srebrna pomlad) 2009; 17: 16 – 24. [PubMed]
Steiner JE. Gustofacialni odziv: opazovanje normalnih in ancencefalnih novorojenčkov. Simpozij o ustnem zaznavanju in dojemanju. 1973; 4: 254 – 78. [PubMed]
Steiner JE, Glaser D, Hawilo ME, Berridge KC. Primerjalni izraz hedonskega vpliva: Učinkovite reakcije na okus človeških dojenčkov in drugih primatov. Nevroznanost in biobehevioralni pregledi. 2001; 25: 53 – 74. [PubMed]
Stellar JR, Brooks FH, Mills LE. Analiza pristopa in umika učinkov učinkov hipotalamične stimulacije in lezij pri podganah. Časopis za primerjalno in fiziološko psihologijo. 1979; 93: 446 – 66. [PubMed]
Stewart J. Psihološki in nevronski mehanizmi recidiva. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008; 363: 3147 – 58. [PMC brez članka] [PubMed]
Swanson LW. Anatomija duše, ki se odraža v možganskih hemisferah: nevronski krogi, ki temeljijo na prostovoljnem nadzoru osnovnega motiviranega vedenja. J Comp Neurol. 2005, 493: 122 – 31. [PubMed]
Swinburn B, Sacks G, Ravussin E. Povečana oskrba s hrano več kot zadošča za razlago ameriške epidemije debelosti. Am J Clin Nutr 2009 [PubMed]
Szczypka MS, Kwok K, MD Brot, Marck BT, Matsumoto AM, Donahue BA, Palmiter RD. Izdelava dopamina v hudih ljudeh obnavlja hranjenje pri miših s pomanjkanjem dopamina. Neuron. 2001; 30: 819 – 28. [PubMed]
Teitelbaum P, Epstein AN. Bočni hipotalamični sindrom: okrevanje hranjenja in pitja po lateralnih hipotalamičnih lezijah. Psihološki pregled. 1962; 69: 74 – 90. [PubMed]
Tindell AJ, Berridge KC, Aldridge JW. Ventralna palidalna reprezentacija pavlovianskih znakov in nagrad: kode prebivalstva in stopnje. J Nevrosci. 2004; 24: 1058 – 69. [PubMed]
Tindell AJ, Berridge KC, Zhang J, Peciña S, Aldridge JW. Ventralni palidalni nevroni kodirajo spodbujevalno motivacijo: ojačanje z mezolimbično preobčutljivostjo in amfetaminom. Eur J Nevrosci. 2005; 22: 2617 – 34. [PubMed]
Tindell AJ, Smith KS, Pecina S, Berridge KC, Aldridge JW. Ventral pallidum kurjenje kodira hedonsko nagrado: kadar slab okus postane dober. J Nevrofiziol. 2006; 96: 2399 – 409. [PubMed]
Tindell AJ, Smith KS, Berridge KC, Aldridge JW. Dinamično izračunavanje spodbudne značilnosti: "želeti" tisto, kar nikoli ni bilo "všeč" J Neurosci. 2009; 29: 12220 – 12228. [PMC brez članka] [PubMed]
Tomie A. Če najdete znak za nagrado ob odzivu manipulandum (CAM), izzove simptome zlorabe drog. Nevroznanost in biobehevioralni pregledi. 1996; 20: 31. [PubMed]
Valenstein ES, Cox VC, Kakolewski JW. Preučitev vloge hipotalamusa v motivaciji. Psihološki pregled. 1970; 77: 16 – 31. [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Jayne M, Franceschi D, Wong C, Gatley SJ, Gifford AN, Ding YS, Pappas N. „Nonhedonic“ motivacija hrane pri ljudeh vključuje dopamin v dorzalnem striatumu in metilfenidat to povečuje. učinek. Sinopsija. 2002; 44: 175 – 180. [PubMed]
Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Telang F. Prekrivanje nevronskih vezij pri odvisnosti in debelosti: dokazi patologije sistemov. Filozofski posli kraljeve družbe B: Biološke znanosti. 2008; 363: 3191 – 3200. [PMC brez članka] [PubMed]
Wachtel SR, Ortengren A, de Wit H. Učinki akutnega haloperidola ali risperidona na subjektivne odzive na metamfetamin pri zdravih prostovoljcih. Od alkohola odvisni. 2002, 68: 23 – 33. [PubMed]
Wang GJ, Volkow ND, Logan J, Pappas NR, Wong CT, Zhu W, Netusil N, Fowler JS. Možgani dopamin in debelost. Lancet. 2001, 357: 354 – 357. [PubMed]
Wang GJ, Volkow ND, Telang F, Jayne M, Ma J, Rao M, Zhu W, Wong CT, Pappas NR, Geliebter A, Fowler JS. Izpostavljenost apetitivnim dražljajem hrane izrazito aktivira človeške možgane. Neuroimage. 2004a, 21: 1790 – 7. [PubMed]
Wang GJ, Volkow ND, Thanos PK, Fowler JS. Podobnost med debelostjo in odvisnostjo od drog, ki jo ocenjuje nevrofunkcionalno slikanje: pregled koncepta. J Addict Dis. 2004b, 23: 39 – 53. [PubMed]
Wellman PJ, Davies BT, Morien A, McMahon L. Modulacija prehranjevanja s hipotalamičnimi paraventrikularnimi jedri alfa 1- in alfa 2-adrenergičnih receptorjev. Life Sci. 1993; 53: 669 – 79. [PubMed]
Winn P. Bočni hipotalamus in motivirano vedenje: ponovni preoblikovani sindrom in pridobljena nova perspektiva. Trenutni smeri psihološke znanosti. 1995; 4: 182 – 187.
Wise RA. Hipoteza o anhedoniji: Mark III. Vedenjske in možganske vede. 1985; 8: 178 – 186.
Wise RA, Fotuhi M, Colle LM. Olajšanje hranjenja z injekcijami amfetamina nucleus accumbens: ukrepi za zakasnitev in hitrost. Farmakologija, biokemija in vedenje. 1989; 32: 769–72. [PubMed]
Modri RA. Vloge nigrostriata - ne samo mezokortikolimbičnega - dopamina pri nagrajevanju in zasvojenosti. Trendi Neurosci. 2009; 32: 517–24. [PMC brez članka] [PubMed]
Wolterink G, Phillips G, Cador M, Donselaar-Wolterink I, Robbins TW, Everitt BJ. Relativne vloge ventralnih strijatalnih D1 in D2 receptorjev za dopamin pri odzivanju na pogojeno okrepitev. Psihoparmakologija (Berl) 1993; 110: 355 – 64. [PubMed]
Wyvell CL, Berridge KC. Amfetamin znotraj oseb povečuje pogojeno spodbujevalno pomembnost nagrajevanja saharoze: povečanje nagrade "hočeš" brez večje "všečnosti" ali okrepitve odziva. Časopis za nevroznanost. 2000; 20: 8122 – 30. [PubMed]
Wyvell CL, Berridge KC. Spodbujevalna preobčutljivost zaradi prejšnje izpostavljenosti amfetaminom: povečana "iztočnica", ki želi sprožiti nagrado saharoze. Časopis za nevroznanost. 2001; 21: 7831 – 7840. [PubMed]
Yeomans MR, Grey RW. Opioidni peptidi in nadzor človekovega zaužitnega vedenja. Neurosci Biobehav Rev. 2002; 26: 713 – 28. [PubMed]
Zahm DS. Razvijajoča se teorija funkcionalno-anatomskih "makrosistemov" bazalnega prednjega možganov Neuroscience & Biobehavioral Reviews. 2006; 30: 148–172. [PubMed]
Zangen A, Shalev U. Nucleus accumens ravni beta-endorfina ne zviša z nagrado možganske stimulacije, ampak se poveča z izumrtjem. Eur J Nevrosci. 2003; 17: 1067 – 72. [PubMed]
Zhang J, Berridge KC, Tindell AJ, Smith KS, Aldridge JW. Nevronski računalniški model spodbudne vidljivosti. PLoS Comput Biol. 2009; 5: e1000437. [PMC brez članka] [PubMed]
Zhang M, Kelley AE. Povečan vnos hrane z veliko maščob po striatalni mu-opioidni stimulaciji: kartiranje z mikroinjekcijo in izražanje fos. Nevroznanost. 2000; 99: 267 – 77. [PubMed]
Zheng H, Berthoud HR. Jesti za užitek ali kalorije. Curr Opin Pharmacol. 2007; 7: 607 – 12. [PMC brez članka] [PubMed]
Zheng H, Patterson L, Berthoud H. Orexin signalizacija v ventralnem tegmentalnem območju je potrebna za apetit z veliko maščobami, ki ga povzroča opioidna stimulacija jedra jedra. J Nevrosci. 2007; 27: 11075 – 82. [PubMed]
Zubieta JK, Ketter TA, Bueller JA, Xu YJ, Kilbourn MR, Young EA, Koeppe RA. Uravnavanje človekovih afektivnih odzivov s sprednjim cingulatom in limbičnim mu-opioidnim nevrotransmisijo. Arhivi splošne psihiatrije. 2003; 60: 1145 – 1153. [PubMed]