Podgane s podaljšano telesno težo so povečale sproščanje dopamina in zatemnile odziv acetilholina v nucleus accumbens, medtem ko so prenašale saharozo (2008)

NM AVENA,^a P. RADA,^a,b in BG HOEBEL^a,*

Ta študija je preizkusila, ali podgane sproščajo več živalskega dopamina (DA) med sladkorno piko, če imajo prenizko telesno težo v primerjavi z normalno težo. Ker se acetilholin (ACh) v jedru jedra (NAc) običajno poveča, ko obroki napredujejo in nastopi sitost, smo tudi preizkusili, ali se sprošča ACh, ko žival izgubi kilograme. Podgane so vzdrževali pri vsakodnevnem dostopu do paprike 8-h, pri čemer je bil za prvi 10 h na voljo raztopina saksroze 2%. Mikrodijaliza, opravljena na dan 21, pri normalni telesni teži, je pokazala odzivnost zunajcelične DA na 122% osnovne vrednosti kot odziv na pitje saharoze. Zunajcelični ACh je dosegel vrhunec na koncu obroka. Nato so bile podgane hrano in saharozo, tako da so bile do dne 28 telesne teže 85. Po ponovnem testiranju so te živali pri pitju saharoze (179%) sprostile bistveno več DA, vendar sproščanje ACh ni uspelo. Kontrolna skupina je bila testirana na enak način, vendar je sladkor dajala samo na dneve 1, 21 in 28. Pri normalni telesni teži so kontrolne živali pokazale neznaten porast DA pri pitju saharoze na dan 21. Na dan 28, pri 85% telesne teže, so kontrole pokazale majhen porast (124%) sproščanja DA; vendar je bilo to znatno manjše od 179%, ugotovljenega pri podganah s premajhno težo z vsakodnevnim dostopom sladkorja. Te ugotovitve kažejo, da ko žival piha sladkor in nato izgubi težo, popivanje sprosti bistveno več DA in manj ACh kot takrat, ko so živali z normalno telesno težo.

Predmeti in operacije

Moške podgane Sprague – Dawley (300 – 325 g) so bile pridobljene iz Taconic Farms (Germantown, NY, ZDA) in posamično nameščene v obratnem ciklu svetlobe in temne barve 12-h. Vse postopke je odobril Odbor za institucionalno nego in uporabo živali Univerze v Princetonu in so bili v skladu s smernicami Nacionalnega inštituta za zdravje o etični uporabi živali. Vloženi so bili napori za čim manjšo uporabo živali in njihovo trpljenje. Voda je bila stalno na voljo, razen med testi na mikrodializi.

Vse podgane so bile podvržene operaciji zaradi vsaditve vodilnih kanal za mikrodializo. Anestezirali so jih z 20 mg / kg ksilazina in 100 mg / kg ketamina (ip), po potrebi dopolnili s ketaminom. Dvostranske vodilne gredi iz nerjavečega jekla so bile usmerjene v zadnjo medialno školjko (spredaj: + 21 mm, bočno: 1.2 mm in ventralno: 0.8 mm, glede na bregmo, midsagittal sinus in površino ravni lobanje). Pozneje smo vstavili mikrodiolizacijske sonde (glejte spodaj) in podaljšali še en 4.0 mm.

Vedenjski postopki

Po približno 1 tednu kirurškega okrevanja je poskusna skupina (n= 7) smo ohranili pri dnevni omejitvi hrane 16-h (12 h svetlobe in 4 h v temi, hrane ni na voljo), nato pa 2-h dostop do raztopine saharoze 10-h (od 4th – 6th h teme ) in 8-h dostop do glodavcev (od 4th h mračnega nastopa). Ta postopek z omejenim dostopom se nekoliko razlikuje od tistega, ki smo ga v preteklosti uporabljali za pridobivanje znakov odvisnosti (Avena et al., 2008). Kontrolna skupina (n= 7) je bil vzdrževan v tem urniku na dan 1 in dan 21 in je imel na voljo prirejo ad libitum vmes. Na dan 21 je bila izvedena mikrodijaliza, kot je opisano spodaj.

Vse podgane so v naslednjem tednu postopoma zmanjševale telesno maso na 22% svoje začetne teže. Eksperimentalna skupina je bila omejena na 85 g črevesa na dan in dostop do raztopine saharoze za 5 h, vendar je bila količina saharoze omejena na povprečno količino, ki jo je vsaka žival zaužila v dneh 2 – 19. To je bilo storjeno tako, da živali izgubijo kilograme in ne nadomestijo pomanjkanja kalorij, ki so na voljo z uživanjem prevelikih količin saharoze. Kontrolna skupina je bila podobno zmanjšana teža, vendar v tem obdobju ni imela dostopa do saharoze, razen na dan 21 med sejo z mikrodializo (opisano spodaj). Telesne telesne mase so bile v obdobju zmanjševanja telesne mase zabeležene vsak dan, in če živali ne izgubljajo teže enakomerno, da bi znašale 28% svoje telesne teže na dan 85, so jih naslednji dan dobile nekoliko manj.

Postopki mikrobiolize

In vivo mikrodializa je bila uporabljena za merjenje zunajceličnega DA in ACh sproščanja v lupini NAc. Mikrodializirane sonde so bile izdelane iz cevi iz silika stekla (37 μm notranji premer, Polymicro Technologies Inc., Phoenix, AZ, ZDA) znotraj cevi iz nerjavečega jekla 26 z vrvico za mikrodializacijo celulozne cevi, ki je na koncu zapečatena z epoksidom (Spectrum Medical Co., Los Angeles, Kalifornija, ZDA, 6000 molekularna teža, zunanji premer 0.2 mm × dolžina 2.0 mm) (Hernandez et al., 1986). Na dan 20 so bile vstavljene in cementirane sonde za mikrodializo vsaj 18 h pred zbiranjem, da se omogoči stabilizacija okrevanja nevrotransmiterjev. Sonde so bile perfuzirane z puferirano Ringerjevo raztopino (142 mM NaCl, 3.9 mM KCl, 1.2 mM CaCl₂1.0 mM MgCl₂, 1.35 mM Na₂HPO₄, 0.3 mM NaH₂PO₄, pH 7.35) pri pretoku 0.5 μl / min čez noč in 1.3 μl / min od začetka 2 h, preden se je poskus začel na dan 21. Neostigmin (0.3) μM) smo dodali perfuzijski tekočini za izboljšanje bazalnega okrevanja ACh z oviranjem encimske razgradnje.

Na dan 21 z normalno telesno maso smo pred dostopom saharoze zbrali tri zaporedne vzorce 30-min pred dostopom saharoze. Vse podgane so nato dobili ad libitum dostop samo do saharoze za 2 h, z vzorci, zbranimi vsakih 30 min. Post-vzorci so bili zbrani po dostopu saharoze, v tem času pa podgane niso imele dostopa do saharoze ali gojenja. Vsak vzorec je bil razdeljen; polovica za analizo DA in polovica za ACh.

Po poskusu na dan 21 smo živalim zmanjšali težo, kot je opisano zgoraj. Na dan 27 so jih vrnili v dializne kletke. V NAc na kontralateralni strani (protiutež med podganami) je bila vstavljena nova sonda za mikrodializo in čez noč perfuzirana za stabilizacijo. Na dan 28 so sledili enaki postopki mikrodialize kot na dan 21, le da so bile tokrat živali v zmanjšanem stanju, količina saharoze, ki so jo smele zaužiti, pa je bila vpeta pri povprečnem vnosu za vsako žival na dneve 19 – 21.

DA in ACh analize

DA in njegovi presnovki, 3,4-dihidroksi-fenilocetna kislina (DOPAC) in homovanilna kislina (HVA) so bili analizirani z reverzno fazo, visokozmogljivo tekočinsko kromatografijo z elektrokemijskim odkrivanjem (HPLC-EC). Vzorce smo injicirali v 20-μl vzorčna zanka, ki vodi do stolpca 10 cm s izvrtino 3.2 mm in 3 μm embalaža C18 (Brownlee Co. Model 6213, San Jose, Kalifornija, ZDA). Mobilna faza je vsebovala 60 mM NaH₂PO₄, 100 μM EDTA, 1.24 mM CH₃(CH₂)₆SO₃Na · H₂O in 5% vol / vol MeOH. DA, DOPAC in HVA so bili izmerjeni s kulometričnim detektorjem (ESA Co. Model 5100A, Chelmsford, MA, ZDA) s kondicioniranim potencialom na + 500 mV in potencialom delovne celice pri −400 mV.

ACh smo merili z reverzno fazo HPLC-EC z uporabo 20-μl vzorčna zanka z 10 cm cm C18 analitičnim stolpcem (Chrompack Inc., Palo Alto, Kalifornija, ZDA). ACh smo pretvorili v betain in vodikov peroksid (H₂O₂) z imobiliziranim encimskim reaktorjem (acetilholinesteraza in holin oksidaza iz Sigme, St Louis, MO, ZDA). Mobilna faza je bila 200 mM K₃PO₄ pri pH 8.0. Uporabljen je bil amperometrični detektor (EG&G Princeton Applied Research, Law-renceville, NJ, ZDA). H₂O₂ je bila oksidirana na platinski elektrodi (BAS, West Lafayette, IN, ZDA), nastavljeni na 500 mV glede na referenčno elektrodo Ag – AgCl (EG&G Princeton Applied Research).

Histologija

Na koncu poskusa je bila izvedena histologija za preverjanje postavitve sonde za mikrodializo. Podgane so prejele prevelik odmerek natrijevega pentobarbitala in ko so bile globoko anestezirane, so bile intrakardno perfuzirane z 0.9% fiziološko raztopino, ki ji je sledil 10% formaldehid. Možgani so bili odstranjeni, zamrznjeni in razrezani na 40 μm odsekov, začenši od spredaj do prikolic, dokler niso bila mesta nasvetov sonde in narisana s pomočjo atlasa Paxinos in Watson (2005).

Analiza podatkov

Vnos saharoze smo zabeležili na najbližji ml, vnos med skupino pa smo analizirali s pari t-testiranje primerjanj vnosov na dan 21 med dnevno skupino sladkorja in skupino sladkorja dvakrat. Dnevni vnos sladkorja in bazalni nivo DA sta bili analizirani z enosmerno večkratno analizo variance (ANOVA). Telesne teže med fazo omejitve teže so med skupinami primerjali z dvosmernimi ponavljajočimi se ukrepi ANOVA. Podatki mikrobiolize so bili normalizirani na odstotek osnovne vrednosti in analizirani z eno- ali dvosmernimi ponovljenimi ukrepi ANOVA. Post hoc Tukey-jeve pošteno pomembne razlike so bili uporabljeni, ko so bili upravičeni.

Sproščanje DA se poveča z zmanjšanjem telesne teže pri podganah, ki preganjajo sladkor

Podgane z normalno telesno težo so podgane z dostopom sladkorja 2-h vsak dan povečale vnos v dneh 21 (F(20,230) = 6.02, P<0.001, Slika 1), in po dnevu 21 so zaužili bistveno več kot kontrolna skupina, ki je imela dostop samo na dneve 1 in 21 (t(16) = 4.84, P<0.001; 16.2 ± 1.5 kcal v primerjavi s 3.9 ± 1 kcal).

 

Slika 1

Dnevni vnos sladkorja v dneh 21 pri normalni telesni teži. Včasi se je vdih podgan znatno povečal s 2 h dostopom do sladkorja. Kontrolna skupina je pila približno enako količino na dan 1 in 21.

Bazalne vrednosti DA so bile naslednje: 2-h dnevna sladkorna skupina pri normalni telesni teži (dan 21) = 0.75 ± 0.18 fmol; Dnevna skupina sladkorja 2-h pri zmanjšani telesni teži (dan 28) = 0.88 ± 0.35 fmol; 2-h sladkorja dvakratna kontrolna skupina pri normalni telesni teži (dan 21) = 1.03 ± 0.17 fmol; 2-h sladkorja dvakratna kontrolna skupina pri zmanjšani telesni teži (dan 28) = 0.78 ± 0.24 fmol, brez pomembnih razlik med skupinami.

Za eksperimentalno skupino, ki je vsak dan pivala saharozo, je mikrodijaliza, opravljena na dan 21, pri normalni telesni teži, pokazala odziv zunajceličnega DA na 122 ± 4% kot odgovor na pitje saharoze (dan 21:F(6,48) = 8.23, P<0.001, Slika 2A). Kontrolne živali niso pokazale pomembnega porasta DA na dan 21, ko so drugič pili saharozo.

 

Slika 2

Kopiči DA in ACh se sprostijo, ko podgane popivajo sladkor pri normalni telesni teži in nato spet pri 85% telesne teže. (A) DA se sprosti kot odziv na pitje sladkorja na dan 21, ki ima dostop do običajne telesne teže, in (B) se ta sprostitev poveča (na 179% ...

Med fazo zmanjševanja telesne mase so telesne teže podgan v obeh skupinah med 85 dnevi enakomerno padale na približno 7% (eksperimentalne in kontrolne skupine 86 ± 1.5% in 82 ± 1.2%). Na dan 28 so pri podpori telesne mase 85% podgane sprostile več DA v NAc med pitjem sladkorja (179 ± 14% izhodiščne vrednosti) v primerjavi s kontrolno skupino (124 ± 6%; F(6,72) = 3.98, P<0.002, Slika 2B).

Če primerjamo vsako skupino skozi čas, je bilo sproščanje DA bistveno večje za dnevno skupino sladkorja 2-h, če so bile v zmanjšani telesni teži v primerjavi z normalno telesno maso (F(1,7) = 19.93, P<0.005). Tega učinka niso opazili pri 2-urni kontrolni skupini, ki je dvakrat prejemala sladkor, ki je pokazala podoben dvig DA pri normalni in zmanjšani telesni teži.

Analiza podatkov za DOPAC in HVA je predstavljena v Tabela 1. Ravni presnovkov so bili v primerjavi s kontrolno skupino na splošno večji za dnevno popivanje, zaradi omejitve hrane pa se niso bistveno spremenili.

 

Tabela 1

Ravni presnovkov DA (DOPAC in HVA) pri živalih, ki so se prehranjevale vsak dan ob normalni in zmanjšani telesni teži, in kontrolirale dostop do sladkorja le nekajkrat, pri normalni in zmanjšani telesni teži

Pri podganah, ki pretirajo sladkor, je izpust ACh ublažen

Na dan 21 se je pri normalni telesni teži zunajcelični ACh povečal med sladkornim obrokom in na koncu dosegel za skupino piv (dan 21: 127 ± 10%, F(6,48) = 3.11, P<0.005, Slika 2C); vendar je na dan 28 ACh učinek izginil, ko so podgane premalo (100 ± 6% izhodiščne vrednosti). Na drugi strani so kontrolne živali pokazale znatno povečanje sproščanja ACh na koncu obroka pri normalni teži (177 ± 7%, F(6,36) = 4.59, P<0.005; Slika 2C) in zmanjšano telesno maso (116 ± 6%, F(6,36) = 3.94, P<0.005; Slika 2D).

Mikrodilizacijske sonde so bile locirane predvsem v območju medialne lupine NAc (Slika 3).

 

Slika 3

Histologija je razkrila, da so bili vzorci mikrodialize vzeti predvsem iz medialne lupine NAc. AcbC = acumbens jedro, CPu = caudate, aca = sprednja provizija.

Sproščanje DA, ki ga povzroča sladkor, je izboljšano pri podganah z nizko telesno težo

Ugotovitve kažejo, da živali, ki se napijejo, pojedo sladkorno raztopino in nato shujšajo, kažejo večji odstotek povečanja sproščanja DA v NAc kot pri normalni telesni teži in več kot živali, ki ne preganjajo živali, z majhno težo. V predhodni študiji, ko so podgane s prekomerno telesno težo nahranile navadne krave ali jim dajali sistemski amfetamin ali morfin, povečanega sproščanja DA niso opazili; vendar je amfetamin, ki je bil dodeljen neposredno v NAc, sprostil bistveno več DA, kar kaže, da se je vezikularni DA nabral (Pothos et al., 1995a). Spremembe bazalne ravni, sproščene količine in vezave na receptorje lahko vsebujejo dejstvo, da se droge krepijo, kadar so živali z majhno težo (Carroll in Meisch, 1979; Carroll in Stotz, 1983; Carroll, 1985; Carr et al., 2000; Carr, 2002; Cadoni et al., 2003). Sedanji podatki kažejo, da je povečano sproščanje dejavnik pri prenajedanju sladkorja, kadar je hrana omejena.

Izboljšano povečanje DA na NAc je povezano s slabljenjem sproščanja ACh. Prej smo pokazali, da se raven ACh v NAc običajno poveča med obrokom, ko se hranjenje upočasni (Mark et al., 1992) in lahko doseže vrh, ko se hranjenje ustavi (Rada et al., 2005; Hoebel et al., 2007). Pratt in Kelley (2005) prav tako je predlagal vlogo akutov ACh pri sitosti, saj je pokazal, da antagonizem muskarinskih receptorjev s skopolaminom zavira hranjenje. To zdravilo lahko delno deluje posredno s povečanjem zunajcelične ravni ACh (Chau et al., 2001). V tej študiji je bilo sproščanje ACh ublaženo, kadar so bile živali z majhno telesno težo. Ta zakrknjen izpust ACh se je zgodil neodvisno od vnosa kalorij, saj so tako 2-h na dan kot kontrolne podgane zaužile podobne količine sladkorja pri normalni in zmanjšani telesni teži. Tako lahko oslabljeno sproščanje ACh igra vlogo pri blaženju zasičenosti sladkorja. Skupaj z rezultati, pridobljenimi z DA, je lahko pivo okrepljeno pri živalih, ki omejujejo hrano, zaradi povečanega povečanja odstotka DA in oslabljenega faktorja nasičenosti ACh.

Popivanje pri majhni telesni teži

V pričujočem poskusu se uporablja spremenjena različica modela prehranjevanja s sladkorjem, za katerega smo že pokazali, da povzroča vedenje in nevrokemične spremembe kvalitativno kot tista, ki jih vidimo pri zlorabi drog (Avena, 2007; Avena et al., 2008). Glavni razliki sta bolj omejeno obdobje dostopa do saharoze (2 h v primerjavi z 12 h) in omejitev hrane za zmanjšanje telesne teže na 85%. Kot v tej študiji so tekom tedna uporabljali znižanje telesne mase na 85% ali več, kot npr.Pothos et al., 1995a; Cadoni et al., 2003). Te spremembe modela so vključile 1) za olajšanje hujšanja, 2) poudarjajo, da se lahko vedenje prehranjevanja modelira tudi s krajšimi obdobji dostopa in 3), da se preizkusi domneva, da je lahko pivo s sladkorjem bolj okrepljeno, merjeno s Sproščanje DA, pri zmanjšani telesni teži.

Poleg modela, opisanega v tem rokopisu, so bili opisani tudi drugi modeli prehranjevanja s popivanjem (Hagan in Moss, 1997; Corwin in Buda-Levin, 2004; Boggiano et al., 2005), od katerih so nekateri pokazali, da se vedenje pri pikanju izboljša, kadar so živali kronično omejene s hrano (Hagan in Moss, 1997; Boggiano et al., 2005). Drugi modeli so uporabljali tudi kratke (npr. 1 ali 2 h) obdobja z omejenim dostopom do okusne hrane, kot so sladkorji, maščobe in / ali mešanice sladko-maščob (Corwin in sod., 1998; Boggiano et al., 2005; Berner in sod., 2008).

To poročilo razširja literaturo, saj prikazuje povečano sproščanje DA v NAc kot odgovor na ponavljajoče se uživanje sladkorne raztopine ob zmanjšani telesni teži. Wilson et al. (1995) pokazali, da je omejitev hrane 20-h povečala sproščanje živalskih DA kot odgovor na pitje okusne raztopine. Bassareo in Di Chiara (1999) ugotovili, da lahko akutna omejitev hrane ponovno sproži sproščanje DA v NAc, potem ko se je odziv sprejel zaradi pomanjkanja novosti. Poročali smo, da vsakodnevna omejitev hrane 12-h, ki ji sledi sladkorno pikanje, sprošča DA v NAc, tudi po tednih 3 na tej dieti (Rada et al., 2005). Sedanji rezultati podpirajo vse te ugotovitve in nadalje nakazujejo, da lahko večkratna izpostavljenost prijetni raztopini v obliki prejedanja povzroči povečanje sproščanja DA, kadar podgane niso prekomerne teže. Pričakujemo, da je za rezultate delno odgovorna okusnost raztopine saharoze, uporabljene v tej študiji. Ker maščoba (Liang et al., 2006), saharoza (Rada et al., 2005), in okus saharoze (Avena et al., 2006) se je pokazalo, da večkrat sproščajo DA v NAc v normalni teži, živali, ki se prehranjujejo, predvideno je, da bi lahko ta hrana in drugi okusni okusi povečali sproščanje DA pri živalih s prekomerno telesno težo, kot to kaže sladkor v sedanjosti študij.

Prehod k motnjam hranjenja?

Kratka obdobja dostopa lahko modelirajo požiranje pri ljudeh, kar DSM-IV-TR definira kot obrok približno 2 h prekomernega prehranjevanja (Ameriško psihiatrično združenje, 2000). Krajša obdobja dostopa so še posebej pomembna, ko razpravljamo o pojemanju pijač pri nizki telesni teži kot vzoru nekaterih motenj hranjenja restriktivnega tipa. Te primere hranjenja zaradi napitkov spremlja pomanjkanje nadzora, na primer občutek, da človek ne more prenehati jesti. Klinično so epizode zaradi prejedanja povezane s tremi ali več naslednjimi: 1) jesti, dokler se ne počutite neprijetno polni, 2) pojeste velike količine hrane, ko niste fizično lačni, 3) jejte veliko hitreje kot običajno, 4) jejte sami, ker enega je sram tega, koliko pojedo, 4), da se po prenajedanju počutijo gnusni, depresivni ali krivi, ali 5), ki so zaznamovane stiske ali tesnobe v zvezi s pojestjo. Če želite izpolnjevati diagnostična merila za motnjo prehranjevanja, se mora v povprečju pojaviti vsaj 2 dni na teden v mesecu 6. Vloga za DA je bila predlagana v študijah, ki kažejo, da imajo pacienti, ki pojedo jedo, polimorfizem gena za transporter DA (Shinohara in sod., 2004). Prav tako bolniki z motnjo prehranjevanja kažejo spremembe v možganih, ki kažejo na spremenjeno občutljivost za nagrajevanje, vključno s prisotnostjo alela A1, ki je povezan z zmanjšano gostoto receptorjev D2 (Davis et al., 2008). Skupaj lahko te spremembe genov povzročijo disregulacijo ponovnega privzema DA, kar prispeva k spremenjenim hedonskim odzivom na hrano, o katerih poročajo bolniki, ki pojedo prehrano (Davis et al., 2008).

Podobni rezultati so bili ugotovljeni pri bolnikih z bulimijo nervozo. S to motnjo prehranjevanja bolniki pojedo, nato pa se vključijo v kompenzacijske ukrepe za čiščenje zaužitih kalorij s prekomerno vadbo ali pomanjkanjem hrane. Ti bolniki kažejo spremembe na možganskih območjih, ki sodelujejo pri okrepitvi. Zlasti z okrevanjem bulimike je prišlo do močnejšega aktiviranja sprednje cingulatske skorje, možganskega območja, ki ima vlogo pri pričakovanju nagrade kot odziv na zaužitje glukoze (Frank et al., 2006). Ta ugotovitev kaže, da se lahko takšni ljudje zmanjšajo odziv na okrepitvene vidike živil, kar povzroči ranljivost za prenajedanje. V pričujočem poskusu je prenajedanje z nizko telesno težo povzročilo povečanje sproščanja DA. To nadalje podpira vlogo DA pri nagrajevanju učinkov, ki jih opazujejo bulimiki z omejevanjem hrane, ki jih povzročajo sami, čemur sledijo napitki.

To raziskavo so podprli MH-65024 (BT Walsh na NY Psychiatric Inst./Columbia Univ. In BGH idr.), DA-10608 (v BGH) in DA-16458 ter DK-79793 (štipendije za NMA). Miriam Bocarsly in Jacqueline Sullivan se zahvaljujemo za pomoč pri pripravi rokopisa. Tu predstavljeni podatki so bili obravnavani v recenzijskem dokumentu (Avena, 2007).

• Ameriško psihiatrično združenje. Diagnostični in statistični priročnik duševnih motenj revizija besedila četrte izdaje (DSM-IV-TR) Washington, DC: Ameriško psihiatrično združenje; 2000.
• Avena NM. Preučitev zasvojenosti podobnih lastnosti prehranjevanja z živalskim modelom na živalih model odvisnosti od sladkorja. Exp Clin Psychopharmacol. 2007; 15: 481 – 491. [PubMed]
• Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Dokazi o odvisnosti od sladkorja: Vedenjski in nevrokemični učinki prekinitve, prekomernega vnosa sladkorja. Neurosci Biobehav Rev. 2008; 32: 20 – 39. [PMC brez članka] [PubMed]
• Avena NM, Rada P, Moise N, Hoebel BG. Saharoza, ki se hrani s popuščenim urnikom, ponavlja akumulacijo dopamina in odpravlja acetilholinski odziv. Nevroznanost. 2006, 139: 813 – 820. [PubMed]
• Bassareo V, Di Chiara G. Modulacija hranjenje-inducirane aktivacije mezolimbičnega prenosa dopamina s apetitnimi dražljaji in njegova povezanost z motivacijskim stanjem. Eur J Neurosci. 1999, 11: 4389 – 4397. [PubMed]
• Bell SM, Stewart RB, Thompson SC, Meisch RA. Prikrajšanje hrane poveča podžiganje pogojenih mest, ki jih povzroča kokain, in lokomotorne aktivnosti pri podganah. Psihoparmakologija (Berl) 1997; 131: 1 – 8. [PubMed]
• Berner LA, Avena NM, Hoebel BG. Popivanje, samoomejevanje in povečana telesna teža pri podganah, ki imajo dostop do prehrane s sladko maščobo. Debelost. 2008 doi: 10.1038 / oby.2008.328. Epub pred tiskom. [PubMed] [Cross Ref]
• Boggiano MM, Chandler PC, Viana JB, Oswald KD, Maldonado CR, Wauford PK. Kombinirana dieta in stres povzročata pretirane odzive na opioide pri podganjih podganah. Behav Neurosci. 2005, 119: 1207 – 1214. [PubMed]
• Cabeza de Vaca S, Carr KD. Omejitev hrane povečuje osrednji učinek zlorabe drog. J Nevrosci. 1998; 18: 7502 – 7510. [PubMed]
• Cadoni C, Solinas M, Valentini V, Di Chiara G. Selektivna preobčutljivost za psihostimulans z omejevanjem hrane: diferencialne spremembe v lupini in jedrnem dopaminu. Eur J Nevrosci. 2003; 18: 2326 – 2334. [PubMed]
• Carr KD. Povečanje nagrajevanja z drogami s kronično omejitvijo hrane: vedenjski dokazi in osnovni mehanizmi. Physiol Behav. 2002; 76: 353 – 364. [PubMed]
• Carr KD, Kim GY, Cabeza de Vaca S. Kronična omejitev hrane pri podganah okrepi osrednji učinek kokaina in opioidnega agonista delta1 DPDPE, ne pa agonista delta2, deltorfin-II. Psihoparmakologija (Berl) 2000; 152: 200 – 207. [PubMed]
• Carroll ME. Vloga pomanjkanja hrane pri vzdrževanju in ponovni vzpostavitvi obnašanja, ki išče kokain pri podganah. Od alkohola odvisni. 1985, 16: 95 – 109. [PubMed]
• Carroll ME, Meisch RA. Učinki odvzema hrane na porabo etonitazena pri podganah. Farmakol Biochem Behav. 1979; 10: 155 – 159. [PubMed]
• Carroll ME, Stotz DC. Peroralna uporaba d-amfetamina in ketamina pri opicah, učinki pomanjkanja hrane. J Pharmacol Exp Ther. 1983; 227: 28 – 34. [PubMed]
• Chau DT, Rada P, Kosloff RA, Taylor JL, Hoebel BG. Nucleus obvlada muskarinske receptorje pri nadzoru vedenjske depresije: antidepresivi podobni učinki lokalnega antagonista M1 v Porsoltovem plavalnem testu. Nevroznanost. 2001; 104: 791 – 798. [PubMed]
• Corwin RL, Buda-Levin A. Vedenjski modeli prehranjevanja s popivanjem. Physiol Behav. 2004; 82: 123 – 130. [PubMed]
• Corwin RL, Wojnicki FH, Fisher JO, Dimitriou SG, Rice HB, Young MA. Omejen dostop do prehranske maščobe vpliva na zaužitje, ne pa tudi na telesno sestavo pri samcih podgan. Physiol Behav. 1998; 65: 545 – 553. [PubMed]
• Davis C, Levitan RD, Kaplan AS, Carter J, Reid C, Curtis C, Patte K, Hwang R, Kennedy JL. Občutljivost za nagrajevanje in gen za receptorje D2 za dopamin: študija primera motnje prehranjevanja s prekomerno uporabo. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2008; 32: 620 – 628. [PubMed]
• Deroche V, Marinelli M, Maccari S, Le Moal M, Simon H, Piazza PV. Preobčutljivost, povzročena s stresom in glukokortikoidi. I. Preobčutljivost dopaminskih odvisnih lokomotornih učinkov amfetamina in morfija je odvisna od izločanja kortikosterona, ki ga povzroča stres. J Nevrosci. 1995; 15: 7181 – 7188. [PubMed]
• Di Chiara G, Bassareo V. Sistem nagrad in odvisnosti: kaj dopamin počne in česa ne. Curr Opin Pharmacol. 2007; 7: 69 – 76. [PubMed]
• Di Chiara G, Imperato A. Zdravila, ki jih ljudje zlorabljajo, prednostno povečajo koncentracijo sinaptičnih dopamina v mezolimbičnem sistemu prosto gibajočih se podgan. Proc Natl Acad Sci US A. 1988, 85: 5274-5278. [PMC brez članka] [PubMed]
• Frank GK, Wagner A, Achenbach S, McConaha C, Skovira K, Aizenstein H, Carter CS, Kaye WH. Spremenjena možganska aktivnost pri ženskah si je opomogla zaradi motenj prehranjevanja z bulimičnim tipom po izzivu z glukozo: pilotna študija. Int J Jejte neskladje. 2006; 39: 76 – 79. [PubMed]
• Hagan MM, Moss DE. Vztrajanje vzorcev prejedanja po omejevanju v anamnezi s prekinitvami privajanja na okusno hrano pri podganah: posledice za bulimijo nervozo. Int J Jejte neskladje. 1997; 22: 411 – 420. [PubMed]
• Hernandez L, Stanley BG, Hoebel BG. Majhna odstranljiva sonda za mikrodializo. Life Sci. 1986; 39: 2629 – 2637. [PubMed]
• Hoebel BG. Nevrotransmiterji možganov v nagradah za hrano in zdravila. Am J Clin Nutr. 1985, 42: 1133 – 1150. [PubMed]
• Hoebel BG, Avena NM, Rada P. Približuje ravnotežje dopamin-acetilholina v pristopu in izogibanju. Curr Opin Pharmacol. 2007, 7: 617 – 627. [PMC brez članka] [PubMed]
• Hoebel BG, Rada P, Mark GP, Pothos E. Nevronski sistemi za krepitev in zaviranje vedenja: ustreznost prehranjevanju, zasvojenosti in depresiji. V: Kahneman D, et al., Uredniki. Dobro počutje: temelji hedonske psihologije. New York: Russell Sage Foundation; 1999. strani 558 – 572.
• Kelley AE, Berridge KC. Nevroznanost naravnih nagrad: pomembnost odvisnosti od odvisnosti. J Nevrosci. 2002; 22: 3306 – 3311. [PubMed]
• Liang NC, Hajnal A, Norgren R. Sham hranjenje koruznega olja poveča accumbens dopamin pri podgani. Am J Physiol Regul Integral Comp Fiziol. 2006, 291: R1236 – R1239. [PubMed]
• Mark GP, Rada P, Pothos E, Hoebel BG. Učinki hranjenja in pitja na sproščanje acetilholina v jedru okolice, striatumu in hipokampusu prosto delujočih podgan. J Nevrokem. 1992; 58: 2269 – 2274. [PubMed]
• Oei TP. Učinki zmanjšanja telesne teže in pomanjkanja hrane na samo dajanje kokaina. Farmakol Biochem Behav. 1983; 19: 453 – 455. [PubMed]
• Papasava M, Singer G. Samopodvajanje kokaina z majhnimi odmerki podgan pri zmanjšani in obnovljeni telesni teži. Psihoparmakologija (Berl) 1985; 85: 419 – 425. [PubMed]
• Papasava M, Singer G, Papasava CL. Intravensko samo dajanje fentermina pri podganah, hranjenih s hrano: učinki nenadnega ponavljanja in nadomeščanja soli. Farmakol Biochem Behav. 1986; 25: 623 – 627. [PubMed]
• Paxinos G, Watson C. V možganih podgan v stereotaksičnih koordinatah. New York: Academic Press; 2005.
• Pfeffer AO, Samson HH. Peroralna krepitev etanola: interaktivni učinki amfetamina, pimozida in omejevanje hrane. Resolucija o alkoholu 1985; 6: 37 – 48. [PubMed]
• Pothos EN, Creese I, Hoebel BG. Omejeno prehranjevanje s hujšanjem selektivno zmanjšuje zunajcelični dopamin v jedru in spreminja odziv na dopamin na amfetamin, morfij in vnos hrane. J Nevrosci. 1995a; 15: 6640 – 6650. [PubMed]
• Pothos EN, Hernandez L, Hoebel BG. Kronično pomanjkanje hrane zmanjšuje zunajcelični dopamin v jedru jedra: posledice za morebitno nevrokemično povezavo med hujšanjem in zlorabo drog. Obes Res. 1995b; 3 (Suppl 4): 525S – 529S. [PubMed]
• Pratt WE, Kelley AE. Stratatalni antagonizem muskarinskih receptorjev zmanjša vnos hrane 24-h v povezavi z zmanjšano ekspresijo gena za preproenkefalin. Eur J Neurosci. 2005, 22: 3229 – 3240. [PubMed]
• Rada P, Avena NM, Hoebel BG. Vsakodnevno pivanje sladkorja večkrat sprošča dopamin v lupini. Nevroznanost. 2005; 134: 737 – 744. [PubMed]
• Rouge-Pont F, Marinelli M, Le Moal M, Simon H, Piazza PV. Preobčutljivost, povzročena s stresom in glukokortikoidi. II. Preobčutljivost povečanja zunajceličnega dopamina, ki ga povzroča kokain, je odvisna od izločanja kortikosterona, ki ga povzroča stres. J Nevrosci. 1995; 15: 7189 – 7195. [PubMed]
• Shinohara M, Mizushima H, Hirano M, Shioe K, Nakazawa M, Hiejima Y, Ono Y, Kanba S. Motnje hranjenja z vedenjem zaradi prehranjevanja so povezane z alelom polimorfizma gena transporterja dopamina 3 '-UTR VNTR . J Psihiatrija Nevrosci. 2004; 29: 134 – 137. [PMC brez članka] [PubMed]
• Wilson C, Nomikos GG, Collu M, Fibiger HC. Dopaminergični korelati motiviranega vedenja: pomembnost vožnje. J Nevrosci. 1995; 15: 5169 – 5178. [PubMed]
• Wise RA. Vloga možganskega dopamina v nagrajevanju in okrepitvi hrane. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2006; 361: 1149 – 1158. [PMC brez članka] [PubMed]