Biol Psychiatry. 2015 Jan 15; 77 (2): 196-202. doi: 10.1016 / j.biopsych.2013.02.017. Epub 2013 mar 27.
Caravaggio F1, Raitsin S1, Gerretsen P2, Nakajima S3, Wilson A2, Graff-Guerrero A4.
Minimalizem
OZADJE:
Raziskave pozitronske emisijske tomografije so pokazale, da je dostopnost dopaminskih receptorjev D2 / 3 (D2 / 3R) negativno povezana z indeksom telesne mase (ITM) pri debelih, vendar ne pri zdravih osebah. Vendar pa prejšnje študije pozitronske emisijske tomografije niso posebej pogledale na ventralni striatum (VS), ki ima pomembno vlogo pri motivaciji in hranjenju. Poleg tega so v teh študijah uporabljeni le antagonistični radio sledilci. Podgane z normalno težo, ki jim je omogočen prost dostop do diete z veliko maščobe, kažejo na vedenjsko občutljivost na agoniste D2 / 3R, ne pa na antagoniste. Preobčutljivost je povezana s povečano afiniteto D2 / 3R, ki vpliva na vezavo agonistov, ne pa na antagoniste.
METODE:
Preučili smo povezavo med indeksom BMI v območju neobčutljivosti (18.6-27.8) in razpoložljivostjo D2 / 3R v VS z uporabo radiotracerja agonista [(11) C] - (+) - PHNO (n = 26) in antagonista [(11) C] -rakloprid (n = 35) pri zdravih ljudeh.
REZULTATI:
V VS smo ugotovili pozitivno korelacijo med vezavo BMI in [(11) C] - (+) - PHNO, vendar ni povezave z [(11) C] -raklopridno vezavo. Sekundarne analize niso pokazale povezave med BMI in vezavo v hrbtnem striatumu z nobenim radiotracerjem.
SKLEPI:
Predlagamo, da je pri osebah, ki ne prejemajo nobenega telesa, višji BMI lahko povezan s povečano afiniteto D2R v VS. Ta povečana afiniteta lahko poveča spodbujevalno občutljivost živil in prepreči učinke sitosti, kar poveča hranjenje.
Copyright © Družba biološke psihiatrije 2015. Objavil Elsevier Inc. Vse pravice pridržane.
KLJUČNE BESEDE:
Indeks telesne mase; Receptor za dopamin D (2); Zasvojenost s hrano; Debelost; HIŠNE ŽIVALI; Ventralni striatum
g.
Debelost je eden vodilnih vzrokov preprečljive smrti, ki doseže pandemijo v ZDA in prizadene 35.7% odraslih in 17% mladih (1). Naraščajoča perspektiva konceptualizira prenajedanje kot odvisnost od hrane. Dokazi kažejo, da je strijatalni dopamin, ki sodeluje pri nagrajevanju, motivaciji in uživanju hrane, spremenjen pri debelosti (2). Dopaminergični disfunkciji, ki je podobna zasvojenosti, posebej zmanjšan strijatalni dopamin D2/3 receptor (D2/3R) razpoložljivost, opaženo pri modelih debelosti pri podganah (3,4) in pri debelih ljudeh in vivo (5-8).
Študija pozitronske emisijske tomografije (PET) z uporabo radiotraktorja antagonista [11C] -rakloprid je ugotovil, da je spodnji striatal D2/3Razpoložljivost R je napovedovala višji indeks telesne mase (ITM) pri izrazito debelih posameznikih, vendar ne pri osebah, ki ne marajo (5). Tje v nasprotju z ugotovitvami pri neobolelih podganah, ki jim je omogočen prost dostop do navadne črevesje, pri katerih nižje [11C] vezanje karakrida v ventralnem striatumu (VS) je napovedovalo tako večjo telesno težo kot prednost kokainu (9).
VS, vključno z nukleusi, igra ključno vlogo pri obdelavi nagrad in motiviranju vedenja za iskanje nagrad, kot je okusna hrana (2). Tako so spremembe v D2/3Razpoložljivost R v VS lahko spremeni koristne lastnosti in porabo hrane, kar vpliva na telesno težo. Leva aktivacija VS kot odziv na prehrano napoveduje povečanje telesne teže pri zdravih samicah (10) in je v povezavi s sproščanjem dopamina kot odgovor na nagradne naloge (11). Te študije kažejo na aktivacijo VS in D2/3Razpoložljivost R lahko kaže spremembe, povezane z običajnim indeksom telesne mase.
Prejšnje študije PET z BMI niso posebej preučile D2/3R razpoložljivost v VS; namesto tega je celotni striatum analizirala območje zanimanja (ROI) (5), kavdata in čajnika (6,7), ali na osnovi vokselah (7) so bili uporabljeni. Poleg tega so v prejšnjih raziskavah PET uporabljali samo D2/3R antagonistični radio-sledilnik [11C] -rakloprid. Podgane z normalno težo, ki jim je omogočen prost dostop do diete z veliko maščobe, kažejo na vedenjsko občutljivost za neposredno in posredno D2/3R agonisti, ne pa antagonisti (12). To preobčutljivost opazimo tudi pri modelih zasvojenosti z glodavci (13) in je povezan s povečanim D2R pripadnosty (14-16).
To kaže, da lahko tako kot kokain in amfetamin izpostavljenost hrani z veliko maščobami poveča afiniteto dopaminu pri D2Rs In vitro so opazili, da so agonistični radio sledilci občutljivejši na spremembe v D2R afiniteta kot so antagonistični radio-sledilci. Povečana D2Ugotovljeno je, da je afiniteta, indeksirana s povečano radioaktivno vezanjem agonistov, sočasna brez sprememb in celo zmanjša celotno D2R mesta vezave so preobčutljiva za amfet-amin (14). Posledično so razlike v BMI v mejah normale lahko povezane z razlikami v VS vezavi dopaminskih agonistov, ne pa antagonistov.
Ta študija je preučila razmerje med zdravim indeksom IT in D2/3R razpoložljivost v VS pri ljudeh z uporabo obeh agonističnih radiotracerjev [11C] - (+) - PHNO in antagonist [11C] -rakloprid. Razumevanje dopaminergičnih korelatov običajnega BMI bo pomagalo razjasniti primanjkljaje pri debelosti in lahko seznanilo trenutne modele odvisnosti od hrane ter razvoj novih strategij preprečevanja in zdravljenja.
Metode in materiali
Predmeti
Vsi udeleženci so bili desničarji in brez kakršnih koli večjih zdravstvenih ali psihiatričnih motenj, kot so določili klinični intervju, Mini-International Nevropsihiatrični intervju, osnovni laboratorijski testi in elektrokardiografija. Čeprav debelost ni bila izključitveno merilo, smo zaradi izključitve večjih zdravstvenih stanj (na primer diabetesa ali bolezni srca) vzorčili samo osebe z normalnim ITM (<30). Udeleženci so morali imeti negativni zaslon urina za zlorabo drog in / ali nosečnost ob vključitvi in pred vsakim pregledom PET. Udeleženci so bili tudi pozvani, naj se vzdržijo alkohola ali kofeina 3 dni pred pregledovanjem PET. Za to študijo so bili analizirani samo podatki, zbrani od nekadilskih udeležencev. Vzorec, analiziran za sedanjo študijo, je naš laboratorij zbral iz različnih študij PET, ki jih je odobril odbor za etiko raziskav Centra za odvisnosti in duševno zdravje v Torontu. Vsi udeleženci so dali pisno soglasje.
PET slikanje
Radiosinteza [11C] - (+) - PHNO in [11C] -rakloprid in pridobitev PET slik sta bila podrobno opisana drugje (17-19). Na kratko, slike so bile pridobljene z uporabo visoko ločljivega naglavnega sistema PET kamer (CPS-HRRT; Siemens Molecular Imaging, München, Nemčija), ki meri radioaktivnost na možganskih rezinah 207 z debelino 1.2 mm vsaka. Ločljivost v ravnini je bila približno polno širina ~ 2.8 mm. Pregledi prenosa so bili pridobljeni z uporabo a 137Cs (T)1/2 = 30.2 let, energija = 662 KeV) enofotonski točni vir za zagotavljanje slabljenja in podatki o emisijah so bili pridobljeni v seznamu. Surovi podatki so bili obnovljeni s filtrirano nazaj projekcijo. Povprečni odmerek radioaktivnosti [11C] - (+) - PHNO (n = 26) je bil 8.96 (± 1.68) mCi, s specifično aktivnostjo 1009.44 (± 289.35) mCi / μmoL. Povprečni odmerek radioaktivnosti [11C] -rakloprid (n = 35) je bil 9.22 (± 2.49) mCi, s specifično aktivnostjo 1133.39 (± 433) mCi / μmoL. [11C] - (+) - podatki PHNO skeniranja so bili pridobljeni še 90 min po injiciranju. Ko je skeniranje končano, so bili podatki ponovno definirani v okvire 30 (1 – 15 dolžine 1 – min. In 16 – 30 dolžine 5 – min). [11C] -raklopridni podatki so bili pridobljeni za 60 min in na novo opredeljeni v okvirih 28 (1 – 5 trajanja 1 min, 6 – 25 dolžine 2 min in 26 – 28 s trajanjem 5 min).
Analiza slike
Analiza ROI za [11C] - (+) - PHNO in [11C] -rakloprid je bil podrobno opisan drugje (20). Na kratko, krivulje časovne aktivnosti (TAC) iz ROI smo dobili iz dinamičnih PET slik v domačem prostoru glede na osnovno registrirano sliko magnetne resonance (MRI). Coregistration MRI prostora za vsakega subjekta v PET je bila izvedena z uporabo normaliziranega algoritma medsebojnih informacij (21) kot je implementirano v SPM2 (SPM2, Oddelek za kognitivno nevrologijo Wellcome, London; http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm). TAC so analizirali s poenostavljeno metodo referenčnega tkiva (SRTM) (22), z možgancem, ki se uporablja kot referenčno območje, za izdelavo kvantitativne ocene vezave: potencial vezave ni možen (BPND). Izvedba osnovne funkcije SRTM (23) je bila uporabljena za dinamične slike PET za ustvarjanje parametričnega BP v voxliND zemljevidi s pomočjo PMOD (v2.7; PMOD Technologies, Zürich, Švica). Te slike so bile prostorsko normalizirane v možganskem prostoru Montreal Neurological Institute (MNI) z najbližjo sosedovo interpolacijo z velikostjo voxlov, ki je določena v 2 × 2 × 2 mm3 s pomočjo SPM2. Regionalni BPND ocene so nato izhajale iz ROI, definiranih v prostoru MNI. Ventralni striatum in dorzalni striatum (dorzalni kaudat, v nadaljnjem besedilu kvasat; dorzalni putamen, v nadaljevanju putamen) sta bila opredeljena v skladu z Mawlawijem et al. (24). Opredelitev je bila narejena na MRI rezinah, usmerjenih v koronalno ravnino. VS (inferiorno), kaudat in putamen (nadrejeno) so bili opredeljeni s črto, ki povezuje presek med zunanjim robom putamen z navpično črto, ki gre skozi najbolj vrhunsko in stransko točko notranje kapsule in sredino odseka sprednje komore (AC). Ta črta je bila razširjena na notranji rob kaudata. Druge meje VS so bile vizualno določene z njegovim gosto sivim signalom in jih je bilo mogoče zlahka razlikovati od sosednjih struktur. VS je bil odvzet od zadnje meje striatuma do nivoja koronalne ravnine AC. Vzorec je bil odvzet tudi od zadnje meje do AC kronične ravnine. Tako je za VS vzorčeno območje vključevalo ventralni in rostralni del striatuma, glede na to, da ima AC možgane, vodoravne na linijo AC-PC. V primeru vzorca je vzorčeno območje vključevalo hrbtni del glave kaudata in prednjo tretjino telesa kaudata. Vzorec so vzorčili od njegove sprednje do zadnje meje v rezinah, ki se nahajajo na ravnini AC. Za [11C] -rakloprid skeniranja, BPND v resnici nigra donosnosti naložbe ni bilo mogoče doseči, ker vezava v tej regiji spada v raven hrupa (20).
Statistična analiza
Statistične analize so bile izvedene z uporabo SPSS (v.12.0; SPSS, Chicago, Illinois) in GraphPad (v.5.0; GraphPad Software, La Jolla California). Pearsonovi korelacijski koeficienti med proizvodom in trenutkom so bili izračunani za proučitev razmerja med BMI in BPND v ROI. Normalnost spremenljivk je bila določena s testom D'Agostino-Pearson. Študent t kjer je bilo primerno, smo uporabili test in Fisherjev natančni test. Stopnja pomembnosti za vse testise je bila določena na p <.05 (dvostranski).
Rezultati
Analizirani so bili podatki zdravih prostovoljcev 46, o katerih smo poročali že prej (20,25,26). Šestindvajset oseb je bilo skeniranih s [11C] - (+) - subjekti PHNO in 35 so bili skenirani s [11C] -rakloprid. Podskupina teh predmetov (n = 15) so bili skenirani z obema radiotracejema v izravnalnem vrstnem redu, razdalje vsaj 3. BMI smo izračunali kot kg / m2 (Tabela 1). V času dneva, ko je bil [11C] - (+) - PHNO in [11C] -rakloprid skeniranja ni bilo pridobljeno, niti za celotne vzorce (t59 = .16, p = .87) niti za podvzorec, skeniran z obema sledilcema (t28 = .97, p = .34). V celotnem vzorcu oseb, skeniranih z [11C] - (+) - PHNO, BMI ni bil povezan s starostjo (r = .27, p = .18) niti se po spolu ne razlikujejo (t24 = .42, p = .66). V celotnem vzorcu oseb, skeniranih z [11C] -rakloprid, BMI ni bil povezan s starostjo (r = .21, p = .23) niti se po spolu ne razlikujejo (t33 = .21, p = .84).
BPND od [11C] - (+) - PHNO v VS je bil pomembno koreliran z BMI (r = .51, p = .008) v celotnem vzorcu (n = 26) (Slika 1). To je ustrezalo veliki velikosti učinka (27), z deljeno odstopanjem v vrednosti 26% (r2 = .26). Niti starost (r = .14, p = .50) niti spola (r = .02, p = .92) je bil povezan z BPND v VS. Glede na morebitne razlike v polobli (10,11), preizkusili smo učinek hemisfere. Medtem ko je bil BMI koreliran z BPND na levi (r = 40, p = .04) in desno (r = .58, p = .002) hemisfere, odvisna korelacija t test je razkril, da je bila korelacija močnejša v desni polobli (t23 = −2.01, p <.05) (Slika 2). Sekundarne analize so pokazale, da BMI ni povezan z BPND v kaudata (r = .21, p = .31), putamen (r = .30, p = .14), globus pallidus (r = −.06, p = .79) ali vsebtia nigra (r = .31, p = .13). Čeprav je bil VS naš a priori ROI, je treba opozoriti, da je odnos med BMI in BPND v VS preživel popravek za več primerjav. Skupaj je pet ROI: ventral striatum, caudate, putamen, globus pallidus in substantia nigra. Tako je prag pomembnosti, ki ga je popravil Bonferroni, za [11C] - (+) - PHNO – BMI bi bile korelacije p = .01 (.05 / 5 = .01). Nadzor nad starostjo ali spolom ni bistveno spremenil naših rezultatov z [11C] - (+) - PHNO (podatki niso prikazani).
Z [11C] - (+) - PHNO, pri injicirani masi> 3 μg so opazili neželene učinke, kot je slabost (28). Čeprav so bili vsi naši subjekti skenirani z vbrizgano maso <3 μg (2.26 ± 36), smo želeli izključiti možnost, da bi do naših ugotovitev prišlo zaradi odmerka sledilca. Med vbrizgano maso (μg) in BP ni bilo povezaveND v VS (r = .14, p = .51; desna polobla: r = .12, p = .58; leva hemisfera: r = .15, p = .48) ali z BMI (r = .01, p = .96). Niti specifična aktivnost (mCi / µmol) niti količina injicirane (mCi) [11C] - (+) - PHNO je bil povezan z BPND v VS (r = −.11, p = .58 in r = −.14, p = .50) oziroma BMI (r = −.06, p = .77 in r = −.13, p = .53). Tako opažena povezanost med [11C] - (+) - PHNO BPND in BMI ne povzroča zmeden učinek sledilnega odmerka ali mase.
BPND od [11C] -rakloprid v VS ni bil koreliran z BMI (r = −.09, p = .61) v celotnem vzorcu (n = 35) (Slika 3). V nobeni polobli ni bilo nobene korelacije (levo: r = −.22, p = .28; prav: r = .28, p = .87). Niti starost (r = −.23, p = .19) niti spola (r = −.14, p = .44) je bil povezan z BPND v VS. Sekundarne analize niso pokazale povezave z BMI v kavatu (r = −.04, p = .82), putamen (p = −.06, p = .75) ali globus pallidus (r = −.06, p = .75). Nadzor nad starostjo ali spolom ni bistveno spremenil naših rezultatov z [11C] -rakloprid (podatki niso prikazani).
Glede na različno razmerje med BMI in BPND v VS z obema radiotracejema smo analizirali podvzorec udeležencev (n = 15), ki sta bila skenirana z obema. To je bilo storjeno z izrecnim nadzorom posameznih razlik, ki lahko obstajajo med celotnimi vzorci. Spet smo opazili pozitivno povezanost med BMI in BPND v VS z [11C] - (+) - PHNO (r = .55, p = .03), vendar ni povezave z [11C] -rakloprid (r = −.16, p = .56). Odvisna korelacija t test je razkril, da je korelacija med BMI in [11C] - (+) - PHNO BPND je bil bistveno močnejši od korelacije med BMI in [11C] -rakloprid BPND (t12 = 2.95, p <.05). To je naše rezultate podprlo s celotnimi vzorci (Slika 4).
Razprava
V tej študiji PET smo preučili, kako se variacija normalnega ITM nanaša na D2/3Razpoložljivost R v VS pri ljudeh z uporabo radiotracerja agonista in antagonista, [11C] - (+) - PHNO in [11C] -rakloprid oz. Podpora prejšnjim ugotovitvam (5,6), BMI v mejah normale ni bil povezan s [11C] -rakloprid vezava v VS. Vendar je bil normalni indeks telesne mase pozitivno povezan z [11C] - (+) - PHNO vezava v VS. Ti različni rezultati so bili potrjeni v podvzorcu preiskovanih oseb z obema radiotracejema, ki izključujejo vpliv razlik med udeleženci.
Razlike v vezavi radioligand in vivo ponavadi pojasnjujejo s spremembami vsaj enega od treh parametrov: števila razpoložljivih receptorjev (Bmax), endogenih nivojev dopamina (konkurenčna vez) ali afinitete receptorjev za ligand (Kd). Z uporabo D3R antagonist GSK598809, je bilo ocenjeno, da je ~ 74% od [11C] - (+) - PHNO signal v človeškem VS se pripiše vezavi pri D2R, medtem ko se ~ 26% pripiše D-ju3R (29). Podobno je bilo pri primanjih, ki niso človeški, ocenjeno, da je ~ 19% [11C] -raklopridni signal v VS lahko zasede D3R-preferencialni antagonist BP897 (30). Če bi naše rezultate povzročile spremembe v D2R izraz, verjetno ne bi bilo [11C] - (+) - PHNO bi zaznal spremembo, vendar [11C] -rakloprid ne bi, zlasti ker [11C] -rakloprid označuje večje število D2Rs in vitro (31). Prav tako ni verjetno, da bi bili naši rezultati s [11C] - (+) - PHNO predstavljajo spremenjen izraz D3Rs, ker je prispevek D3Rs do VS signala za oba radiotraceratorja je majhen, čeprav te možnosti ni mogoče izključiti v celoti. Poleg tega nismo opazili nobene povezave med BMI in BPND pri tistih ROI, v katerih je večina [11C] - (+) - PHNO signal je mogoče pripisati D3R vezava: substancija nigra (100%) in globus pallidus (65%) (29). Čeprav je D3Predlagano je, da funkcija R vpliva na dovzetnost za debelost pri glodalcih (30), dokazi so mešani (32). V skladu z našimi ugotovitvami najnovejši dokazi pri osebah s prekomerno telesno težo in debelostmi kažejo, da je D3Rs ne posredujejo možganskih odzivov na prehrano (33).
Druga možnost je, da naše ugotovitve z [11C] - (+) - PHNO je mogoče razložiti z znižanjem ravni endogenega dopamina z višjim ITI. Oboje [11C] - (+) - PHNO in [11C] -rakloprid je občutljiv na spremembe v endogeni ravni dopamina (34,35). Z uporabo izziva amfetamina pri zdravih osebah je bilo ocenjeno, da [11C] - (+) - PHNO je 1.65 krat bolj občutljiv na spremembe endogenega dopamina v VS v primerjavi z [11C] -rakloprid (36). Upoštevajoč to razliko v občutljivosti, če naše ugotovitve z [11C] - (+) - PHNO je vplival izključno na znižanje endogenega dopamina, pričakovali bi, da bo korelacijski koeficient med BMI in [11C] -rakloprid BPND v VS naj bo .30. Opaženi korelacijski koeficient je bil –.089. Poleg tega se je odstotek zvišal v povprečju [11C] - (+) - PHNO BPND od najlažjih do najtežjih oseb v našem vzorcu (tistih v prvem in četrtem kvartilu) je bilo 17.87%. Če bi bila ta sprememba posledica samo endogenega dopamina, bi lahko pričakovali povečanje 10.83% v [11C] -rakloprid BPND od prvega do četrtega kvartila. Namesto tega smo opazili odstotno spremembo –9.38%. Tako predlagamo, da če razmerje med BMI in [11C] - (+) - PHNO BPND ker so ga poganjale samo spremembe endogenega dopamina, bi obstajal vsaj trend pozitivne korelacije z [11C] -rakloprid. Glede na to, da je D3Rs imajo> 20-krat večjo afiniteto za dopamin kot D2Rs in vitro (15,16) bi kakršno koli znižanje endogene ravni dopamina vplivalo na [11C] - (+) - PHNO BPND na D2Rs pred D3Rs (36). Zato je malo verjetno, da bi učinek opazili pri [11C] - (+) - PHNO nastane zaradi razlike v njegovi sposobnosti zaznavanja sprememb endogenega dopamina pri D3Rs proti D2Rs v primerjavi z [11C] -rakloprid.
Trdimo, da naše ugotovitve verjetno pojasnjujejo s spremembami v D2R afiniteta za [11C] - (+) - PHNO v VS. In vitro je bilo dokazano, da agonisti in antagonistični radioligandi označujejo različne populacije D2Rs Natančneje, D2R agonisti, vendar ne antagonisti, so občutljivi na spremembe števila aktivnih ali "visoko afinitetnih stanj" receptorja (tj. Tistih, povezanih z medceličnimi G-proteini) (14). Čeprav ta pojav še vedno preizkušamo in vivo, je pozitivna povezanost med [11C] - (+) - vezava PHNO in BMI v območju nenobeza sta lahko posledica povečane afinitete do dopamina pri D2Rs v VS z večjim BMI. To je povečalo D2R afiniteta je lahko povezana s povečano motivacijo za uživanje okusne hrane (37,38). To podpira nedavna študija na glodalcih, ki je pokazala, da je količina vnosa saharoze v temni fazi pozitivno povezana z D2R občutljivost v jedru se nabira, tako da je D2R glodalcev, ki uživajo več saharoze, imajo večjo občutljivost dopamina in njegovo aktivacijo (39).
V normalnih mejah lahko višji indeks telesne mase povzroči povečanje motivacijskih lastnosti hrane. Znak za hrano sprošča dopamin v VS glodavcev (40) in lahko sproži hranjenje pri nasičenih podganah (41) in ljudi (42). Poleg tega aktiviranje VS kot odziv na prehrano napoveduje povečanje telesne teže pri zdravih samicah (10) in je pozitivno povezan s sproščanjem dopamina med pričakovanjem nagrad (11). povečano D2R afiniteta v VS lahko potencira motivirajoče učinke živil in s tem poveča število obrokov. Nasprotno pa leptin in inzulin, hormoni, ki signalizirajo obilico energije, zmanjšujejo signalizacijo dopamina v jedru in zavirajo hranjenje (43). Thus, povečana D2R afiniteta lahko nasprotuje sitosti, na katero opozarja znižana raven dopamina, s čimer je mogoče "ne vedeti, kdaj prenehati" jesti.
Naše ugotovitve v povezavi s prejšnjimi raziskavami kažejo na ločljivo razmerje med D2R funkcija in BMI pri debelosti v primerjavi z zdravjem. Večja teža v mejah normale lahko povzroči povečanje D2R afiniteta (spodbujevalna preobčutljivost), medtem ko lahko večja teža debelosti povzroči zmanjšanje D2R izraz (pomanjkanje nagrade). Debelost je povezana z zmanjšanjem skupne D2R izraz (3,5), zrcaljenje zmanjšanega D2R izraz v odvisnosti od drog (44). To kaže, da čeprav lahko vedenje hranjenja obstaja kontinuirano, lahko stanje debelosti, podobno kot zasvojenost z mamili, kategorično razlikuje. To podpira dejstvo, da manj [11C] -raklopridno vezanje v striatumu je povezano z večjim indeksom telesne mase pri debelih, ne pa pri zdravih kontrolnih osebah (5). V skladu s tem je večja verjetnost, da bodo debele osebe prenašale nosečnost Taq1 A1 alel D2R gen (45), kar je povezano z zmanjšanim D2R izraz in [11C] vezava -rakloprida (46). To nadalje podpira, da se zmanjša [11C] vezava krakloprida pri debelosti odraža zmanjšano D2R izraz, ki vodi do "sindroma pomanjkanja nagrade", pri katerem debeli posamezniki prenajedajo, da nadomestijo hipoaktivacijo nagradnih vezi (5). Za proučitev vloge D je potrebnih prihodnjih raziskav2R afiniteta pri debelosti.
Ker je šlo za retrospektivno študijo, pri svojih predmetih nismo imeli neposrednega merila občutljivosti za nagrajevanje. Vendar je naša interpretacija skladna z nedavnimi ugotovitvami o nelinearnem razmerju med občutljivostjo za nagrado (SR) in BMI (31), ki se je ponovil pri otrocih (33). Te študije dokazujejo, da je znotraj neonoznega območja ITM pozitivna povezava med samoporočeno SR in BMI, tako da je višji indeks telesne mase povezan s povečanim SR. Tako je lahko v normalnih mejah višji BMI povezan s povečanim apetitnim nagonom za nagrade, kot je hrana. Predlagamo, da se poveča D2Afiniteta R je lahko prispevajoč nevrobiološki mehanizem. Te študije tudi opažajo, da je v debelem območju negativno razmerje med BMI in SR, tako da je bil višji BMI povezan z zmanjšanim SR. To je skladno z debelostjo, povezano s pomanjkanjem nagrade, ki vodi do kompenzacijskega prenajedanja, z zmanjšanim D2R izraz je prispevajoč nevrobiološki dejavnik.
Naša skupina skupaj z drugimi ni ugotovila, da bi bila normalna teža povezana z D2R funkcija v dorzalnem striatumu. Nenormalno delovanje dorzalnega striatuma se lahko nanaša posebej na debelost in / ali zasvojenost s hrano. Zmanjšana D2R izraz je viden v dorzalnem striatumu debelih ljudi (6) in na živalskih modelih debelosti (3). Mladi, ki jim grozi debelost, kažejo večjo aktivacijo pravega kaudata ob prejemu okusne hrane in denarne nagrade (47). Podobno pri debelih posameznikih se med evglikemično hiperinzulinemijo (inducirano sitost) pojavijo povečana presnova glukoze in aktivacija kot odziv na hrano v desnem kaudatu (48). Zanimivo je, da smo ugotovili, da je razmerje med običajnim ITM in [11C] - (+) - vezava PHNO je bila najmočnejša v desnem VS. Prihodnje raziskave bi morale razjasniti vlogo hrbtnega in ventralnega striatuma ter vsake poloble pri ITM.
V trenutni študiji so številne omejitve. Najprej je bila ta študija retrospektivna. Drugič, pri udeležencih nismo neposredno merili prehranjevalnega vedenja ali hrepenenja. Tretjič, čeprav večina [11C] - (+) - PHNO signal v VS povzroča D2R zavezujoče, prispevka D nismo mogli razčleniti3Rs; torej spremembe v D3R izraza ni mogoče v celoti izključiti. Nazadnje nismo preučili endogenih ravni dopamina; zato njegovega prispevka ni mogoče v celoti izključiti. Ta študija postavlja temelje za raziskovanje vloge D2R agonistična mesta vezave v etiologiji, zdravljenju in preprečevanju debelosti.
Priznanja
Avtorja se zahvaljujeta osebju centra PET v Centru za zasvojenost in duševno zdravje, vključno z Alvino Ng in Lauro Nguyen, za tehnično pomoč pri zbiranju podatkov. Zahvalijo se tudi Wanni Mar, Carol Borlido in Kathryn Kalahani-Bargis za pomoč pri zaposlovanju udeležencev.
To študijo so delno financirali Kanadski inštitut za zdravstvene raziskave (MOP-114989) in ameriški Nacionalni inštitut za zdravje (RO1MH084886-01A2).
Opombe
Dr Nakajima poroča, da je v zadnjih 3 letih od Japonskega združenja za promocijo znanosti in raziskovalnega sklada bolnišnice Inokashira prejel nepovratna sredstva ter govornikove honorarje GlaxoSmith Kline, Janssen Pharmaceutical, Pfizer in Yoshitomiyakuhin. Dr. Graff-Guerrerro trenutno prejema raziskovalno podporo naslednjih zunanjih agencij za financiranje: kanadskih inštitutov za zdravstvene raziskave, ameriškega nacionalnega inštituta za zdravje in mehiškega inštituta za zvezne države v zvezni državi Distrito (ICyTDF). Odškodnino za poklicne storitve je prejel tudi od Abbott Laboratories, Gedeon-Richter Plc in Lundbeck; odobriti podporo Janssena; in kompenzacija zvočnikov od Eli Lilly. G. Caravaggio, ga. Raitsin, dr. Gerretsen in dr. Wilson niso poročali o nobenih biomedicinskih finančnih interesih ali o morebitnem navzkrižju interesov.
Reference
;