Ko čokolada išče prisilo: Gene-Environment Interplay (2015)

  • Enrico Patrono,
  • Matteo Di Segni,
  • Loris Patella,
  • Diego Andolina,
  • Alessandro Valzania,
  • Emanuele Claudio Latagliata,
  • Armando Felsani,
  • Assunta Pompili,
  • Antonella Gasbarri,
  • Stefano Puglisi-Allegra,
  • Rossella Ventur

Objavljeno: marec 17, 2015

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0120191

Minimalizem

Ozadje

Zdi se, da so motnje hranjenja posledica zapletene interakcije med okoljskimi in genetskimi dejavniki, kompulzivno prehranjevanje kot odziv na neugodne okoliščine pa je značilno za številne motnje hranjenja.

Materiali in metode

Primerjali smo prisilno prehranjevanje v obliki pogojenega zatiranja okusne prehrane v neugodnih situacijah pri stresnih mišicah C57BL / 6J in DBA / 2J, dveh dobro opisanih inbrednih sevov, da ugotovimo vpliv medsebojnega vpliva genskega okolja na to vedenje fenotip. Poleg tega smo preizkusili hipotezo, da je nizka akumulacija D2 receptorjev (R) genetski dejavnik tveganja zaradi vedenja, podobnega prisilnemu uživanju hrane, in da okoljski pogoji, ki povzročajo kompulzivno prehranjevanje, spremenijo izražanje D2R v striatumu. V ta namen smo merili izražanje D1R in D2R v striatumu in ravni D1R, D2R in α1R v medialni prefrontalni skorji, tj. Po Western blotu.

Rezultati

Izpostavljenost okoljskih pogojev povzroča prisilno podobno prehranjevalno vedenje, odvisno od genetskega porekla. Ta vedenjski vzorec je povezan z zmanjšano razpoložljivostjo akumuliranega D2R. Poleg tega izpostavljenost določenim okoljskim razmeram uravnava D2R in znižuje α1R v striatumu in medialni predfrontalni skorji kompulzivnih živali. Te ugotovitve potrjujejo delovanje medsebojnega vpliva genskega okolja pri manifestaciji kompulzivnega prehranjevanja in podpirajo hipotezo, da je nizka akumulirana razpoložljivost D2R "konstitutivni" genetski dejavnik tveganja za prehranjevalno vedenje. Končno sta uravnavanje D2R in znižanje vrednosti α1R v striatumu in medialni predfrontalni skorji potencialna nevroadaptivna odziva, ki vzporedno prehajata iz motiviranega na kompulzivno prehranjevanje.

Navedba: Patrono E, Di Segni M, Patella L, Andolina D, Valzania A, Latagliata EC in sod. (2015) Ko čokolada postane prisila: Gensko-okoljsko prepletanje. PLOŠI EN 10 (3): e0120191. doi: 10.1371 / journal.pone.0120191

Akademski urejevalnik: Henrik Oster, Univerza v Lübecku, NEMČIJA

Prejeto: Avgust 7, 2014; Sprejeto: Februar 4, 2015; Objavljeno: Marec 17, 2015

Avtorske pravice: © 2015 Patrono et al. To je članek z odprtim dostopom, ki se distribuira pod pogoji Licenca za priznanje Creative Commons, ki dovoljuje neomejeno uporabo, distribucijo in reprodukcijo v katerem koli mediju, če sta avtorju in viru pripisana vrednost

Dostopnost podatkov: Vsi ustrezni podatki so znotraj dokumenta in njegovih podpornih datotek.

Financiranje: Delo je podprlo Ministero dell'Istruzione dell'Università e della Ricerca: Ateneo 2013 (C26A13L3PZ); FIRB 2010 (RBFR10RZ0N_001), Italija.

Konkurenčne koristi: Avtorji so izjavili, da ne obstajajo konkurenčni interesi.

Predstavitev

Motnje hranjenja povzročajo okoljski in genetski dejavniki ter njihove zapletene interakcije [1, 2]. Vendar pa obstaja malo gensko-okoljskih študij o motnjah prehranjevanja ljudi [2] in študije na živalih, ki so preučile okoljske in genetske dejavnike pri kompulzivnem iskanju in vnosu hrane [3-6].

Stresne izkušnje vplivajo na genetske dejavnike in povečujejo tveganje za zasvojenost z vedenjem, kar povzroča spremembe v kortikostriatalnem dopaminu (DA) in norepinefrinu (NE), ki posredujejo pripisovanje motivacijske tišine [7-9]. Na podlagi dokazov je dopaminski receptor vpleteno v motivirano vedenje10-14] in D2R v naklonjenosti vedenjskim silam, kot je zasvojenost [15-17].

Inbredni sevi miši nudijo dragocene modele za preučevanje interakcij med genetskimi in okoljskimi dejavniki [18]. Miševi C57Bl6 ⁄ J (C57) in DBA2⁄ J (DBA) sta med psihobiologijo najpogosteje preučeni inbredni sevi, saj so za njih značilne jasne razlike v številnih vedenjskih odzivih. Funkcionalne in anatomske značilnosti njihovih možganskih nevrotransmitorskih sistemov ter vedenjski izhodi na okrepitvene in averzivne dražljaje so bili v teh sevih podrobno preučeni in tako zagotavljajo pomembne informacije o povezanosti odziva različnih nevronskih sistemov na iste okoljske dražljaje na genetsko ozadje, kar vodi do različnih (ali tudi nasprotno) vedenjskih rezultatov [19-23]. Zlasti mišje C57 in DBA se pogosto uporabljajo v raziskavah zlorabe drog zaradi njihove različne občutljivosti na spodbujevalne lastnosti odvisnih zdravil, kot so alkohol, psihomotorni stimulansi in opiati;7, 20, 21, 24-31]. Poleg tega glede psihopatoloških endofenotipov [32-34], zdi se, da so razlike med mišmi C57 in DBA v fenotipih, povezanih z D2R, odvisne od interakcij genskega okolja [35-37].

Miše DBA se slabo odzivajo na nagrajevanje dražljajev v primerjavi z mišmi C57, stanje, ki je poudarjeno s kroničnimi stresnimi izkušnjami, kar povečuje odzivnost zdravil pri miših DBA / 2 [24]. Tako domnevamo, da kronična izpostavljenost stresu (kalorična omejitev) povzroča podoben motivacijski nagon za okusno hrano v sevu DBA. Preučili smo kompulzivno prehranjevanje glede na pogojeno zatiranje prijetnega iskanja hrane pod neugodnimi pogoji [38], v miših C57 in DBA. Omejevanje hrane pri glodalcih običajno velja za stresne razmere, ki med drugim vplivajo na spremenjeno preobčutljivost sistemov nagrajevanja možganov in vplivajo na procese atribucijskega motivacijskega vida [8, 24, 39-42]. Poleg tega so poročali, da lahko večja preobčutljivost sistema nagrajevanja privede do čezmernega vnosa zelo prijetne hrane [38, 43, 44] in večkratno spodbujanje poti nagrajevanja z zelo okusno hrano lahko privede do nevrobioloških prilagoditev, zaradi katerih je vedenje vnosa bolj kompulzivno [45]. Od okoljskih dejavnikov, ki vplivajo na nekatere motnje hranjenja, je najbolj očitna razpoložljivost zapeljivih živil [45] in dokazano je bilo, da različna hrana vzpostavlja različne ravni kompulzivnega vedenja [45, 46]. Od vseh okusnih živil je bilo dokazano, da ima čokolada koristne lastnosti pri živalih [9, 47-49] in je hrana, ki je najpogosteje povezana s poročili o hrepenenju po hrani pri ljudeh. Tako so človeško hrepenenje in odvisnost predlagali pri ljudeh [50].

Ker je omejitev kalorij stresna izkušnja [24], živali so bile umeščene v zmerno časovno omejitev prehrane [38] in ker je predhodna izpostavljenost okusni hrani pomemben dejavnik motenj hranjenja [51], so bili tudi predhodno izpostavljeni čokoladi. Prenajedanje deli več nevronskih substratov s kompulzivnim iskanjem drog [52, 53]. Na osnovi funkcije receptorjev DA v vedenju, povezanih z drogami in hrano [17, 51, 54, 55], smo izmerili ravni podtipov D1R in D2R v kavtatnih možnarjih (CP), jedrnih jezgrah (NAc) in medialnem prefrontalnem korteksu (mpFC) in adrenergičnih receptorjih alfa-1 (α1R) v mpFC, ker je za kompulzivno hrano potreben prefrontalni NE. -ogled [38] in α1Rs posredujejo motiviranje in učinke krepitve z zdravili [56-58].

Ugotovili smo, da izpostavljenost okoljskim pogojem povzroča prisilno podobno prehranjevalno vedenje, odvisno od genskega ozadja. Ta vedenjski vzorec je bil povezan z zmanjšano razpoložljivostjo akumbalnih D2R. Poleg tega sta bili takšni izpostavljenosti ugulirani D2R in znižani α1R v striatumu in medialni prefrontalni skorji kompulzivnih živali.

Te ugotovitve potrjujejo delovanje medsebojnega vpliva genskega okolja v izražanju kompulzivnega prehranjevanja in podpirajo hipotezo, da je nizka akumulacija razpoložljivosti D2R "konstitutivni" genetski dejavnik tveganja vedenja, podobnega prisili. Zato predlagamo, da sta regulacija D2R in znižanje α1R v striatumu in medialni prefrontalni skorji potencialna nevroadaptivna odziva, ki vzporedno prehajata iz motiviranega na kompulzivno prehranjevanje.

Materiali in metode

živali

Miševe miši C57BL / 6JIco in DBA / 2J (Charles River, Como, Italija), stare tedne 8 – 9 v času poskusov, so bile v skupinah nameščene in vzdrževane v ciklu svetlobe / temna a12-h / 12-h (svetloba med 7 AM in 7 PM), kot je opisano [9, 38]. Vsi poskusi so bili izvedeni v skladu z italijanskim zakonom (Decreto Legislativo št. 116, 1992) in direktivo Sveta Evropskih skupnosti iz novembra 24, 1986 (86 / 609 / EGS), ki ureja uporabo živali za raziskave. Vse poskuse te študije je odobrilo komisijo za etiko italijanskega ministrstva za zdravje in zato potekalo pod dovoljenjem / odobritvijo ID #: 10 / 2011-B, v skladu z italijanskimi predpisi o uporabi živali za raziskave (zakonodaja DL 116 / 92 ) in smernice NIH o oskrbi živali. Sprejeti so bili ustrezni ukrepi za zmanjšanje bolečine in nelagodja živali. Kontrolne skupine so bile podvržene samo kratki predhodni izpostavljenosti čokoladi (dnevi 2); Skupine, ki so bile pod stresom, so bile izpostavljene čokoladi, "pred izpostavljenosti" čokoladi, "kaloričnim omejitvam" in "kratki predhodni izpostavitvi" čokoladi, preden se je začel pogojni postopek zatiranja (glej zgoraj metodološke podrobnosti).

Vsi poskusi so bili izvedeni med svetlobno fazo.

Pogojni postopek zatiranja

Naprava je bila predhodno opisana za preizkus pogojene supresije [38]. V vsako komoro smo postavili posodo iz pleksi stekla (premer 3.8 cm) in jo pritrdili, da preprečimo gibanje: skodelica 1 je vsebovala 1 g mlečne čokolade (Kraft) (čokoladna komora, CC), druga skodelica pa je bila prazna (prazna sef , ES-C).

Na kratko, postopek je bil naslednji: od dneva 1 do dneva 4 (faza treninga) so bile miši (kontrola, stresne skupine za vsak sev) nameščene posamično v uličico in drsna vrata so bila odprta, da so lahko prosto vstopali v obe sobi in preučite celotno napravo za 30 minut. Na dan 5 so bile živali izpostavljene udarcem v svetlobo stopal. Pridobitev kondicioniranega dražljaja (CS) (lahka) -sodna povezava je bila vzpostavljena v drugem aparatu, ki je vseboval komoro iz pleksi stekla 15 × 15 × 20 cm s črno-belim črtastim vzorcem (za razlikovanje od njega kondicionirani dušilni aparat) in mreža iz nerjavečega jekla, skozi katero so bili izvedeni udarci. Luč je proizvajala halogenska žarnica (2W, Lexman) pod dnom rešetke, ki je bila vklopljena za obdobja 10, 5-sek vsakih 20 sek .; V vsakem obdobju, po tem, ko je bila lučka prižgana 100 sec, je bil izveden 19-sec 1-mA zmečkan nožni udar. Ta seja asociacije na svetlobni šok je trajala 0.15 min in sledilo je obdobje počitka 10-min, po katerem je bila izvedena še ena identična seja asociacije svetlobnega šoka 10-min; Na splošno so miši v seji 10-min prejele 10-udarne parne udarce. Na Dnevih 30 – 6 so miši pustili nemoteno v domači kletki. Na dan 8 smo izmerili pogojno zatiranje iskanja čokolade v preskusni seji (pogojni testni zaviralni dan), v kateri so miši imele dostop do čokolade v 9 komorah 1, v katere je bila čokolada postavljena med vadbeno fazo. V komori, ki je vsebovala čokolado (CC), je bil CS (svetloba) predstavljen v skladu s paradigmo za povezavo sunkovitega stopala (razen za počitek 2-min, ki je bil odstranjen). Luč je proizvajala halogenska žarnica pod dnom rešetke, ki je bila vklopljena za obdobja 10-sec vsakih 20 sek. Ta seja je trajala 100 min; miške so na splošno prejele obdobja 20 10 v sekciji 20 min.

Preskusna seja se je začela s prvim sunkom svetlobe 20-sec. Čas, ki je bil porabljen v vsaki od senat 2, je bil zapisan skozi celotno sejo. Vsi poskusi so bili izvedeni v eksperimentalnih zvočno oslabljenih prostorih, ki so jih posredno osvetlili s standardno svetilko (60 W). Za vse vedenjske teste so bili podatki zbrani in analizirani z uporabo "EthoVision" (Noldus, Nizozemska), popolnoma avtomatiziranega sistema za sledenje video. Pridobljeni digitalni signal je nato programska oprema obdelala za pridobivanje "porabljenega časa" (v sekundah) v komorih, ki je bil uporabljen kot neobdelan podatek za rezultate preferenc / averzije v vsakem sektorju aparata za vsako osebo.

V poskusnem pogojenem supresiji sta bili uporabljeni dve skupini miši za vsak sev: kontrola (Control n = 6) in stres (Stres n = 8).

Eksperimentalni postopek

Poizkusni postopek je prikazan v Slika 1.

thumbnail

Prenos:

Diapozitiv PowerPoint

večja slika (45KB)

izvirna slika (196KB)

Slika 1. Časovni okvir eksperimentalnega postopka. (Glej Metode za podrobnosti.)

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0120191.g001

Predhodna izpostavljenost čokoladi

Živali v stresnih skupinah (Stress C57 in Strated DBA) so bile izpostavljene čokoladi 7 dni do 18 (od dne -24 do dne -18, Slika 1) dni pred začetkom postopka pogojne zatiranja. Miše so bile "naključno" izolirane vsak dan v 4 urah; dostavili so mlečno čokolado in standardno hrano ad libitum. Dva dni po koncu tega urnika (dan -15, Slika 1), miši v skupini z stresom so bile izpostavljene kaloričnim omejitvam (omejitev hrane, FR).

Caloric Restriction

Miške so bile dodeljene režimu hranjenja: bodisi so prejele hrano ad libitum (Kontrolne skupine) ali so bili podvrženi režimu z omejenimi živili (FR, stresne skupine). V pogojih omejitve kalorij smo hrano dovajali enkrat na dan (07.00 pm) v količini, prilagojeni, da povzroči izgubo 15% prvotne telesne teže. V ad libitum pogoj, hrana je bila dana enkrat na dan (07.00 pm) v količini, prilagojeni tako, da presega dnevno porabo [38].

Živali so bile umeščene po zmernem urniku FR [29] za dneve 10 (od dne -15 do dne -6, Slika 1), dokler se ne začne 6 dni pred začetkom pogojne zatiranja (dan 1, Slika 1). Šest dni pred začetkom usposabljanja so bile živali vrnjene v ad libitum krmljenje, da bi izključili kakršne koli posledice prehranske pomanjkljivosti na dan pogojnega zaviranja.

Kratka predhodna izpostavljenost čokoladi

Da bi preprečili kakršne koli nespecifične odzive novosti na čokolado v skupinah, ki niso bile podvržene zgoraj opisanim pogojem "pred izpostavljenostjo" (kontrolne skupine), tako kontrolne kot stresne skupine, so bile čokoladi izpostavljene po istem urniku 2 dni, dni 2 preden se je postopek pogojne zatiranja začel („kratka predhodna izpostavljenost“).

Vnos čokolade in živalska teža

Izmerili smo vnos čokolade med različnimi fazami postopka pogojene supresije (pred izpostavljanjem, treningom, preskusom) in zabeležili težo živali. Miške so stehtali: prvi dan poskusa (preden se je začel eksperimentalni postopek), dneve vadbene faze in dan preskusa pogojne supresije.

Ekspresija dopaminergičnih in noradrenergičnih receptorjev pri miših Control in Stress DBA

izražanje receptorjev α1R, D1R in D2R v možganskih regijah 3 [mpFC (α1R, D1R, D2R); NAc (D1R, D2R); in CP (D1R, D2R)] so merili z Western blotom v kontroli (Control DBA n = 6) in stresnimi živalmi (Stress DBA n = 8), iste skupine, ki so bile uporabljene v poskusu s pogojenim zatiranjem.

Ekspresija dopaminergičnih in noradrenergičnih receptorjev pri naivnih miših C57 in DBA

Izhodiščno izražanje D1R in D2R receptorjev v mpFC, NAc in CP ter izhodiščno vrednost α1R v mpFC smo merili pri naivnih živalih obeh sevov [naive C57 (n = 6) in naive DBA (n = 6)] blot. Ta poskus je bil izveden na živalih, ki niso bile izpostavljene okoljskim pogojem (predhodno izpostavljenosti čokoladi, FR) niti postopku pogojene supresije (naivne skupine), da bi preizkusili hipotezo, da je nizka strijatalna D2 receptorja genetski dejavnik tveganja prisile s hrano podobno vedenje.

Western bloting

Miše smo žrtvovali z obglavljanjem, možgane pa so odstranili 1 h po preskusu pogojne supresije, razen pri naivnih skupinah. Prefrontalno, akumbalno in striatalno tkivo so secirali in hranili v tekočem dušiku. Udarki mpFC, NAc in CP so bili dobljeni iz zamrznjenih rezin možganov, kot je poročano [59] (S1 Sl.) in shranjene v tekočem dušiku do dneva analize. Vsak vzorec tkiv smo homogenizirali pri 4 ° C v pufru za lizo (20 mM Tris (pH 7.4), 1 mM EDTA, 1 mM EGTA, 1% Triton X-100) z koktajlom zaviralca proteaze (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO , ZDA).

Tkaninski ekstrakt je bil centrifugiran pri 12,000 g pri 4 ° C 30 min. Supernatant je bil tretiran na enak način kot izvleček tkiva. Na koncu smo supernatant odstranili in shranili pri 80 ° C.

Vsebnost beljakovin je bila izmerjena s testom Bradford (BioRad Laboratories, Hercules, CA, ZDA).

MpFC, NAc in CP smo analizirali z uporabo 60 ug, 30 ug in 30 ug vsakega vzorca beljakovin po dodajanju puferja za vzorce (0.5 M Tris, 30% glicerol, 10% SDS, 0.6 M ditiotreitol, 0.012 % bromofenola modre barve) in vre pri 5 min pri 95 ° C. Beljakovine smo ločili z elektroforezo na gelih 10% akrilamid / bisakrilamid in jih elektroforetsko prenesli na nitrocelulozne membrane, ki so bile nato blokirane za 1 h pri 22 ° C – 25 ° C v fiziološki raztopini s trisom (v mM: 137 NaCl in 20 Tris-HCNUMX Tris-HCNUMX Tris-HCNUMX , pH 7.5), ki vsebuje 0.1% Tween 20 (TBS-T) in 5% mleka z nizko vsebnostjo maščob.

Membrane smo inkubirali s primarnimi protitelesi [kunčji antidopamin D1 (imunološke znanosti) in kunčjim anti-dopaminskim receptorjem D2 (imunološke znanosti), razredčenim 1: 800 v TBS-T z 5% z nizko vsebnostjo maščob ali kunčjim anti-alfa1- adrenergični receptor (Abcam), razredčen 1: 400 z mlekom z nizko vsebnostjo maščob 1% čez noč pri 4 ° C. Potem, ko smo jih v TBS-T obilno oprali, smo membrane inkubirali 1 h pri sobni temperaturi (22 ° C – 25 ° C) s sekundarnimi protitelesi, povezanimi s HRP [antikrobni IgG razredčen 1: 8000 (imunološke znanosti) v TBS- T z 5% mleka z nizko vsebnostjo maščob] in razvili z ECL-R (Amersham). Signali so bili digitalno skenirani in količinsko opredeljeni z uporabo denzitometrične programske opreme za slike (imagej 64), normalizirane na tubulin.

Statistika

Poskus za pogojno zatiranje.

Za preizkus pogojene supresije so bile izvedene statistične analize časa (sek), preživetega v centru (CT), v komori, ki je vsebovala čokolado (CC) in v prazni varni komori (ES-C) med treningom (na splošno) srednja dneva vadbe 4) in na dan preizkusa pogojne supresije. Podatki so bili analizirani z uporabo ponavljajočih se meritev ANOVA z dejavniki skupine 2 (sev, ravni 2: C57, DBA; zdravljenje, ravni 2: kontrola, stres) in faktorjem 1 znotraj skupine (komora, ravni 3: CT, CC , ES-C). Z uporabo ponavljalnih ukrepov ANOVA v vsaki skupini smo primerjali povprečni čas, preživet v komorah CC in ES-C. Primerjave med skupinami so bile po potrebi analizirane z enosmerno ANOVA.

Vnos čokolade in teža.

Vnos čokolade med treningom (skupna povprečna dneva 4) in kondicijskega preskusnega dneva smo analizirali z dvosmerno ANOVA (sev, ravni 2: C57, DBA; zdravljenje, ravni 2: kontrola, stres). Vnos čokolade med fazo pred izpostavljenostjo je bil analiziran z enosmerno ANOVA (sev: Stress C57, Stress DBA). Teža živali je bila zabeležena tudi prvi dan poskusa (pred poskusnim postopkom), med fazo usposabljanja in na dan preskusa pogojne supresije. Podatke smo analizirali z dvosmerno ANOVA (sev, ravni 2: C57, DBA; zdravljenje, ravni 2: kontrola, stres).

Ekspresija dopaminergičnih in noradrenergičnih receptorjev pri miših Control in Stress DBA.

Izrazi D1R in D2R v nivojih mpFC, NAc ter CP in D1R, D2R in α1R v napetosti DBA v primerjavi s kontrolno DBA so analizirali z enosmerno ANOVA (zdravljenje, ravni 2: kontrola DBA, poudarjena DBA).

Dopaminergični in noradrenergični receptorji se izražajo pri naivnih miših C57 in DBA.

Izrazi D1R in D2R v mpFC, NAc ter CP in D1R, D2R in α1R v naivnih C57 in DBA živalih (naive C57, naive DBA) so bili analizirani z enosmerno ANOVA (sev, D, NNXX): .

Rezultati

Pogojni zaviralni eksperiment: vedenje, ki išče hrano, pri stresnih DBA miših

Da bi ocenili medsebojno vplivanje izpostavljenosti genetskemu ozadju in okoljskim pogojem izražanju kompulzivnega prehranjevalnega vedenja, čas, preživet v CC in ES-C v različnih fazah (trening in test) pogojnega zatiralnega postopka, ki ga prikazujeta stresne in kontrolne skupine ocenili smo oba seva (Control C57, Control DBA, Stress C57, stres DBA).

Pri analizi faze treninga smo opazili pomemben sev x obdelava x interakcija v komori (F (1,72) = 6.52; p <0.001). Primerjava časa, preživetega v CC in ES-C v vsaki skupini, je pokazala, da so le skupine Control C57 in Stress DBA imele prednost med CC in ES-C med fazo treninga (Control C57: F (1,10) = 6.32; p <0.05; poudarjena DBA: F (1,14) = 15.60; p <0.05) (Slika 2), porabi več časa v CC kot ES-C.

Slika 2. Usposabljanje za supresijo pri miših C57 in DBA.

Čas, preživet (sek ± SE) v komori, ki vsebuje čokolado (CC), in v prazni varni komori (ES-C) med fazo treninga po skupinah Control C57 / DBA (n = 6 za vsako skupino) (A) in Stress C57 / Miši DBA (n = 8 za vsako skupino) (B). * p <0.05 v primerjavi z ES-C.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0120191.g002

Glede rezultatov testov smo opazili pomembno interakcijo med sevom, obdelavo in komoro (F (1,72) = 6.0; p <0.001). Oba seva sta pokazala različna vzorca časa, preživetega v CC in ES-C. Obe kontrolni skupini (C57, DBA) sta več časa preživeli v ES-C v primerjavi s komoro, ki je vsebovala čokolado (CC), v kateri je bil prisoten pogojeni dražljaj (CS) (C57: F (1,10) = 6.04; p <0.05; DBA: F (1,10) = 12.32; p <0.01), kar kaže na pogojeno zatiranje iskanja čokolade med predstavitvijo CS. Nasprotno, medtem ko miši pod stresom C57 niso pokazale nobene pomembne tendence ali odpornosti za nobeno komoro (F (1,14) = .381; ns), so živali z stresnim DBA preživele več časa v CC v primerjavi z ES-C, (F ( 1,14) = 7.38; p <0.05) (Slika 3), kar kaže na vedenje, ki išče hrano, kljub možnim škodljivim posledicam.

 

Slika 3. Preskus pogojene supresije na miših C57 in DBA.

Čas, preživet (sek ± SE) v komori, ki vsebuje čokolado (CC), in v prazni varni komori (ES-C) med preskusom pogojenega supresije s strani skupin Control C57 / DBA (n = 6 za vsako skupino) (A) in Stress C57 / DBA miši (n = 8 za vsako skupino) (B). * p <0.05; ** p <0.01 v primerjavi s CC.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0120191.g003

Ti rezultati kažejo, da je zaradi izpostavljenosti našim okoljskim pogojem, ki iščejo čokolado, nekaznovana kazenska signala, ki je prilagodljivo vedenje, ki išče hrano, spremenilo v kompulzivno iskanje samo pri miših DBA (Slika 3).

Vnos čokolade in teža

Za oceno vnosa čokolade, ki sta ga pokazala skupina kontrolnih in pod stresom obeh sevov (Control C57, Control DBA, stres C57, stresirana DBA), je bila poraba čokolade ocenjena med različnimi fazami (pred izpostavljanjem, treningom, testom) postopek zatiranja.

Glede vnosa čokolade v fazi pred izpostavljenostjo ni bilo pomembne razlike med stresnimi mišicami C57 in stresnimi DBA (F (1,14) = 0.83; ns) (Slika 4).

 

Slika 4. Vnos čokolade v skupinah C57 / DBA Control in Stres.

Vnos čokolade pri C57 / DBA Control (n = 6 za vsako skupino) in stresnih (n = 8 za vsako skupino) živalih, zabeleženih med predhodno izpostavljenostjo (A), treningom (B) in testom (C). Podatki so izraženi kot povprečni grami (skupno povprečje dni ± SE za A in B). * p <0.05; *** p <0.001 v primerjavi s kontrolno skupino istega seva. ### p <0.001 v primerjavi z isto skupino drugega seva.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0120191.g004

Kar zadeva vnos čokolade med fazo treninga, je prišlo do pomembne interakcije med sevom in zdravljenjem F (1,24) = 20.10; p <0.001). Pri posameznih primerjavah med skupinami smo opazili pomembno razliko med kontrolnim DBA in stresnim DBA ((F (1,12) = 46.17; p <0.001), Control C57 v primerjavi s stresnim C57 ((F (1,12) = 24.25 ; p <0.001) in Stress C57 v primerjavi s stresnimi miši DBA ((F (1,14) = 27.52; p <0.001) (Slika 4). Živali, ki so bile pod stresom, so imele DBA bistveno večji vnos čokolade v primerjavi z drugimi skupinami.

Analiza vnosa čokolade na testni dan je pokazala pomemben interakcijski učinek seva x (F (1,24) = 21.48; p <0.005). Posamezne primerjave med skupinami so pokazale pomembno razliko med kontrolo in stresnim DBA ((F (1,12) = 38.49; p <0.001), kontrolnim in stresnim C57 ((F (1,12) = 7.90; p <0.05) in Miške pod stresom C57 in DBA ((F (1,14) = 33.32; p <0.001) (Slika 4). Živali, ki so bile pod stresom, so imele občutno večji vnos čokolade v primerjavi z vsemi drugimi skupinami, kar kaže na kompulzivno uživanje čokolade v skladu z iskalnim vedenjem pri preizkusu pogojene zatiranja.

Na koncu, kar zadeva rezultate teže, je statistična analiza pokazala, da se masa živali na dan usposabljanja (pred začetkom eksperimentalnega postopka (F (1,24) = 2.22; ns)) med fazo usposabljanja ni bistveno razlikovala med skupinami (F ( 1,24) = 2.97; ns) in na dan preizkusa pogojne zatiranja (F (1,24) = 0.58; ns) (Slika 5).

Slika 5. Teža živali.

Teža v kontroli (n = 6 za vsako skupino) in obremenjena (n = 8 za vsako skupino) C57 / DBA skupin, izmerjena pred začetkom manipulacije (A), na prvi vadbeni dan (B) in na testni dan (C). Podatki so izraženi kot gram ± SE.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0120191.g005

Na splošno naši podatki kažejo močno interakcijo med genetskimi dejavniki in okoljskimi pogoji pri izražanju kompulzivnega prehranjevanja, skladno s prejšnjimi študijami, ki so poročale o kritični funkciji teh dejavnikov pri določenih motnjah hranjenja [3-5, 38].

Ekspresija dopaminergičnih in noradrenergičnih receptorjev v mpFC, NAc in CP pod stresom DBA v primerjavi z mišmi DBA v kontroli

Za oceno izražanja dopaminergičnih in noradrenergičnih receptorjev pri živalih, ki kažejo prisilno podobno prehranjevalno vedenje (Stress DBA), izražanje α1R, D1R in D2R v mpFC kot tudi D1R in D2R v NAc in CP je bilo ocenjeno v Stress vs. Nadzorujte miške DBA (Slika 6).

 

Slika 6. Izražanje receptorjev DA in NE v sevu DBA.

Izražanje D1R in D2R v CP in NAc (A) ter D1R, D2R in α1 v mpFC (B) stresnega DBA (n = 8) in kontrolne skupine (n = 6). * p <0.05; ** p <0.01 v primerjavi s kontrolno skupino. Podatki so prikazani kot relativno razmerje ± SE.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0120191.g006

D2R-ji so bili povišani v NAc (F (1,12) = 5.58; p <0.05) in v CP (F (1,12) = 10.74; p <0.01) stresne DBA v primerjavi s kontrolnimi miši DBA (Slika 6), kar kaže na selektivni učinek na striatne receptorje D2 pri živalih, ki kažejo prisilo podobno prehranjevalno vedenje. Za receptorje D1 ni bil opažen noben pomemben učinek. Izraz α1Rs je bil nižji pri mpFC skupine pod stresom DBA v primerjavi s kontrolnimi miši DBA (F (1,12) = 7.27; p <0.05) (Slika 6). Niso opazili pomembnega učinka na izražanje prefrontalnih D1R ali D2R receptorjev.

Ekspresija dopaminergičnih in noradrenergičnih receptorjev v mpFC, NAc in CP naivnega DBA v primerjavi z naivnimi mišmi C57

Da bi ocenili razpoložljivost osnovnih receptorjev α1R, D1R in D2R, je bilo izražanje α1R, D1R in D2R v mpFC kot tudi D1R in D2R v NAc in CP ovrednoteno v dveh različnih skupinah naivnih živali obeh navadnih živali naiven C57 in naiven DBA) (Slika 7).

 

Slika 7. Izražanje receptorjev DA in NE pri naivnih živalih C57 in DBA.

Izražanje D1R in D2R v CP in NAc (A) ter D1R, D2R in α1 v mpFC (B) naivnih skupin C57 / DBA (n = 6 za vsako skupino). ** p <0.01 v primerjavi z naivno skupino drugega seva. Podatki so prikazani kot relativno razmerje ± SE.

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0120191.g007

Opazili smo znatno selektivno nižjo razpoložljivost D2R v NAc naivnih DBA v primerjavi z naivnimi miši C57 (F (1,10) = 11.80; p <0.01). Na drugih področjih možganov niso opazili nobene druge pomembne razlike pri D1R, D2R ali α1R (Slika 7). Ti rezultati, skladni s prejšnjimi podatki [4, 54, 60, 61], podpirajte hipotezo, da je nizka razpoložljivost D2R genetski dejavnik tveganja, ki temelji na občutljivosti za neustrezno prehranjevanje.

Razprava

Kompulzivno prehranjevanje smo ocenili v smislu pogojnega zaviranja prijetnega iskanja / vnosa hrane pod neugodnimi pogoji [38] v miših C57 in DBA. Izpostavljenost okoljevarstvenim prehranjevalnim vedenjem, ki so podobna prisili, je odvisno od genskega porekla. Poleg tega se zdi, da je ta vedenjski vzorec povezan z nizko razpoložljivostjo akumuliranih D2 receptorjev. Opazili smo tudi uravnavanje D2R in znižanje vrednosti α1R v striatumu oziroma mpFC - potencialno nevroadaptivni odziv, ki vzporedno prehaja z motiviranega na prehranjevalno vedenje.

Naši poskusi kažejo, da medsebojna povezava med dostopom do čokolade pred izpostavljenostjo in omejitvijo kalorij povzroči, da iskanje čokolade ne prepušča signalov kaznovanja, prilagodljivo vedenje hrane, ki ga išče, v prehrano podobno prisilo. Zlasti je to vedenje močno odvisno od genotipa. Rezultati pogojnih preizkusov zatiranja kažejo, da so samo stresne DBA živali pokazale vedenje hrane, kljub možnim škodljivim posledicam.

Tega učinka ni mogoče pripisati razliki v občutljivosti na udar med mišmi C57 in DBA, kot kaže podporni eksperiment (glej S1 metode in S2 Sl.) in kot poročajo druge skupine [62]. Poleg tega se je pri živalih, ki so bile pod stresom, razvilo vedenje za hrano vzporedno z vedenjem vnosa, kar dokazuje visok vnos čokolade, ki ga je pokazala ta skupina. Čeprav lahko uživanje večjih količin živil, ki jih je mogoče okusiti, kaže na povečano motivacijo za hrano, vendar to kljub škodljivim posledicam, kot je toleriranje kazni za njegovo uživanje, odraža patološko motivacijo za hrano (prisila) [5].

Ker so miši DBA "idealen model" odpornosti proti zlorabam drog [24] in motnje, povezane s hrano, v normalnih pogojih (sedanji rezultati) postanejo najbolj občutljive na droge [24] in vplivov na hrano, kadar so izpostavljeni posebnim pritiskom na okolje. Poleg tega predhodni poskusi kažejo, da izpostavljenost samo eni od teh spremenljivk (predhodna izpostavljenost čokoladi ali kaloričnim omejitvam, ločeno) ne povzroči tega fenotipa (S1 metode in S3 Sl.). Tako samo odvisni učinek okoljskih pogojev (predhodna izpostavljenost čokoladi in omejitev kalorij) naredi prehranjevalno vedenje odporno na signale kazni (prisilno podobno prehranjevalno vedenje). Ta rezultat je skladen z dokazi, ki kažejo, da je razpoložljivost prijetnih [46, 51], izpostavljenost stresu [1, 63-65] in sinergijski odnos med stresom in omejitvijo kalorij sta najpomembnejša dejavnika, ki spodbujata motnje prehranjevanja pri ljudeh in živalskih modelih [65-67].

Prehod z motiviranega na prehranjevalno vedenje, ki ga kažejo stresne DBA miši, je povezan s spremenjenim izražanjem dopaminergičnih in noradrenergičnih receptorjev v vezju pFC-NAc-CP. V resnici so mišje, ki so bile pod stresom, ki so pokazale kompulzivno prehranjevalno vedenje (kar kaže odsotnost pogojene supresije), pokazale povišanje D2R v NAc in CP ter znižanje vrednosti α-1AR v mpFC v primerjavi s kontrolno DBA. Da bi izključili, da bi lahko opažene učinke povzročila različna količina porabe čokolade na preskusni seji, ki jo je pokazal Control in Stress DBA, smo izvedli dodaten eksperiment. Eksperimentalni pogoji in postopek so bili opisani za DBA za nadzor in stres, vendar je bila ekspresija receptorjev izvedena na možganih, odstranjenih iz miši brez porabe čokolade (na testni dan). Rezultati tega eksperimenta (S1 metode in S4 Sl.), jasno izključujejo, da se lahko z uživanjem čokolade uvede regulacija D2R v NAc in CP ter znižanje vrednosti α-1AR v mpFC, ki ga je pokazal Stress DBA.

Rezultati, opaženi pri miših NAc in CP stresnih DBA, nam ne omogočajo, da določimo učinke na prenos DA - tj. Ali spremembe povečajo dopaminergični ton, kar zahteva podrobnejše informacije o obliki receptorja D2 - npr. Delež 2 receptorja nadomestne variante mRNA, D2R-dolge (D2L) in D2R-kratke (D2S) - na območjih 2, ker relativni delež izoform v striatumu vpliva na nevronske in vedenjske izide D1R in ko-aktivacije D2 / 3R68-70]. Predpostavljamo, da povečanje postsinaptičnih receptorjev in posledično povišanje prenosa dopamina ohranjata motivacijo in poživljata vedenje hrane [11]. Potrebnih je več podrobnih študij, da bi raziskali, na katero vrsto D2R vpliva naš eksperimentalni postopek.

Zdi se, da je povečana strijatalna ekspresija D2R pri miših, ki so bile pod stresom, v nasprotju s hipotezo, ki nakazuje, da je upadanje strijnega D2R nevroadaptivni odziv na prekomerno uživanje okusne hrane. Vendar pa so poročali, da je znižanje regulacije strijnega D2R nevroadaptivni odziv na prekomerno porabo vnosa hrane in zdravil pri ljudeh in živalih [4, 44, 60, 71-75], pa tudi genetski dejavnik tveganja, ki je podlaga za občutljivost zaradi neustreznega prehranjevanja [4, 54, 60, 61, 75]. Večji strični izraz D2R, ki smo ga opazili v tej raziskavi, je lahko posledica nevroadaptivnega odziva na naše okoljske razmere (predhodna izpostavljenost, omejitev kalorij), ki temelji na posebnem simptomu (kompulzivno prehranjevanje), ki ga delijo druge, bolj zapletene prehranjevalne motnje. Razprava o tej problematiki je pogosto obravnavala debelost in prekomerne motnje hranjenja, pri katerih se razvijejo zapleteni vedenjski vzorci (na primer povečana teža, prekinitvene epizode hranjenja, razširjen dostop do prehrane z veliko maščob), ne pa prehranjevalnega vedenja po sebi, kot je bilo ocenjeno v tej študiji.

Povečanje dokazov vključuje strijatalni D1R in D2R pri izračunu stroškov in koristi, ki določa pripravljenost za vložitev truda v pridobitev prednostne nagrade in s tem vpliva na motivirano vedenje [10-14]. Poleg tega se zdi, da optimalno ciljno usmerjeno vedenje in motivacija korelirata z višjimi stopnjami D2R v striatumu [12, 76-79]. Naša raziskava kaže, da je prekomerno strično izražanje D2R povezano tudi s patološkim vedenjskim fenotipom, kar spodbudi hipotezo, da je optimalno izražanje D2R nevronski korelat idealnega ciljno usmerjenega vedenja in motivacije.

Drugi pomemben rezultat je bila manjša razpoložljivost D2R v NAc naivnih DBA v primerjavi z naivnimi C57 mišmi. Kot smo že razpravljali, se kaže, da je zmanjšano izražanje D2R genetski dejavnik tveganja, ki je izpostavljen slabšemu prehranjevanju [4, 54, 60, 61, 75]. Poleg tega je bilo predlagano, da zmanjšana dostopnost dopaminergičnih receptorjev D2 / D3 v ventralnem striatumu povzroči povečano nagnjenost k stopnjevanju vnosa drog in korelacijo z visoko impulzivnostjo [16, 79, 80]. Nadalje so poročali, da imajo miši DBA / 2 visoke impulzivnosti [81, 82]. Tako domnevamo, da nizka akumulacija D2R razpoložljivosti, opažena pri naivnih miših DBA, povzroča različno nagnjenost k razvoju kompulzivnega prehranjevanja v specifičnih okoljskih pogojih, kot je kalorična omejitev in razpoložljivost prijetne hrane - dejavniki, ki vplivajo na razvoj in izražanje motenj hranjenja [4, 46, 64, 83, 84].

Opazili smo zmanjšano prefrontalno izražanje α1R pri mišicah Stresirano v primerjavi s kontrolo DBA. Čeprav se priporoča, da se za motivirano vedenje, povezano s hrano, zahteva prefrontalni prenos NE [9] in čeprav NE nevroni (zlasti z α1Rs) posredujejo okrepitvene učinke zlorabe drog [57, 58, 85], nobena študija ni preučila vpletenosti prefrontalnih noradrenergičnih receptorjev v prehranjevalno vedenje. Naši rezultati razširijo prejšnje ugotovitve o funkciji prefrontalnega prenosa NE v vedenju, povezanem s hrano, kar kaže na to, da specifični receptorji urejajo odklonilno motivacijo, povezano s kompulzivno prehrano. Znižanje vrednosti α1R v mpFC lahko kaže na prilagoditveni postopek, ki temelji na premiku od motiviranega k kompulzivnemu vedenju, ki ga poganjata zbledela vloga skorje in prevladujoča funkcija striatuma. Za raziskavo te hipoteze pa so potrebne dodatne študije.

Hipotalamus je eno najpomembnejših možganskih področij, ki uravnava vnos hrane [86-88]. Vseeno pa je bilo predlagano, da se pri uživanju hrane vključijo različni možganski krogi, razen tistih, ki uravnavajo lakoto in sitost [60, 89]. Poleg tega je več nevrotransmiterjev in hormonov, vključno z DA, NE, acetilholinom, glutamatom, kanabinoidi, opiodi in serotoninom, pa tudi nevroptidi, ki sodelujejo pri homeostatskem uravnavanju vnosa hrane, kot so oreksin, leptin in grelin, vpletenih v učinke hrane [60, 90-92]. Tako se zdi, da je uravnavanje vnosa hrane s hipotalamusom povezano z različnimi nevronskimi krogi, ki predelajo koristne in motivacijske vidike vnosa hrane [60], kot je predfrontalno-akumbalni sistem. Opozoriti je treba, da miši C57 in DBA kažejo številne vedenjske razlike, funkcionalne in anatomske značilnosti njihovih možganskih nevrotransmiterskih sistemov pa so bile v teh samooplodnih sevih temeljito proučene [19, 23], s čimer predlagajo drugačno regulacijo motivacije, nagrajevanja, učenja in krmiljenja.

Najbolj uveljavljen mehanizem za predelavo nagrajevalnih in motivacijskih vidikov hrane (in drog) je dopaminergični nabor možganov [45, 51, 60]. Verjame se, da večkratno spodbujanje poti za nagrajevanje DA sproži nevrobiološke prilagoditve v različnih nevronskih krogih in tako postane iskanje vedenja »kompulzivno« in vodi do izgube nadzora nad nečim vnosom hrane (ali drog) [51, 60].

Predlagano je, da lahko v različnih pogojih dostopa močna sposobnost nagrajevanja živil, ki spodbujajo nagrajevanje, povzroči spremembo vedenja z nevrokemičnimi spremembami na možganskih območjih, povezanih z motivacijo, učenjem, spoznavanjem in odločanjem, ki odražajo spremembe, ki jih povzroči zloraba drog [83, 93-99]. Zlasti so spremembe v nagradnih, motivacijskih, spominskih in kontrolnih krogih po večkratni izpostavljenosti okusni hrani podobne spremembam, ki so jih opazili po ponavljajoči se izpostavljenosti drogam [60, 95]. Pri posameznikih, ki so ranljivi za te spremembe, lahko uživanje velikih količin prijetne hrane (ali drog) poruši ravnovesje med motivacijskimi, nagradnimi, učnimi in kontrolnimi krogi, s čimer poveča krepitev vrednosti prijetne hrane (ali drog) in oslabi krmilni tokokrogi [51, 60].

Na podlagi tega opažanja in na podlagi rezultatov sedanje študije je mogoče predlagati, da bi bil premik od motiviranega vedenja do kompulzivnega prehranjevalnega vedenja, opaženega pri miših z DBA, povezan z medsebojno povezanostjo genske ranljivosti (nizka razpoložljivost D2 receptorjev, opažena v tej študiji, kot tudi razlike v drugih nevrotransmiterjih in hormonih, vključenih v možganska vezja, povezana s hrano) in izpostavljenost okoljskih pogojev, ki lahko povzročijo uravnavanje D2R in znižanje α1R v striatumu oziroma mpFC, torej lahko privede do "neuravnotežene" interakcije med vezji, ki motivirajo vedenje in vezja, ki nadzirajo in zavirajo predhodno močne odzive [60, 95].

Sklepi

Obstaja malo raziskav o interakciji genskega okolja pri motnjah prehranjevanja ljudi [2]. Živalski model, ki ga predlagamo tukaj, bi lahko uporabili za razumevanje, kako okoljski dejavniki vplivajo na gensko odgovornost in nevrobiološke dejavnike, da bi spodbudili izražanje prehranjevalnega vedenja, ki je podobno prisilivanju, ter dajejo nov vpogled v odvisnost od drog.

Podporne informacije

S1_Fig.tif

https://s3-eu-west-1.amazonaws.com/ppreviews-plos-725668748/1951833/preview.jpg

 

slDelež

 

1 / 5

Reprezentativni položaj prebijanja v medialnem preFrontalnem korteksu (mpFC) (A), Nucleus Acumbens (NAc) in Caudate-Putamen (CP) (B).

S1 Sl. Položaj prebijanja.

Reprezentativni položaj prebijanja v medialnem preFrontalnem korteksu (mpFC) (A), Nucleus Acumbens (NAc) in Caudate-Putamen (CP) (B).

doi: 10.1371 / journal.pone.0120191.s001

(TIFF)

S2 Sl. Prag občutljivosti na udarce pri miših C57 in DBA.

Občutljivost na udarce pri živalih C57 in DBA (metode S1). Srednja (μA ± SE) praga šoka pri živalih C57 in DBA.

doi: 10.1371 / journal.pone.0120191.s002

(TIFF)

S3 Sl. Preskus pogojene supresije pri miših DBA.

Čas, porabljen (sec ± SE) v komori, ki vsebuje čokolado (CC), prazno-varna komora (ES-C) med preskusom pogojene zatiranja s predhodno izpostavljenimi skupinami DBA in s hrano, omejenimi s hrano DBA.

doi: 10.1371 / journal.pone.0120191.s003

(TIFF)

S4 Sl. Izražanje DA in NE receptorjev pri miših DBA.

Ekspresija D2 receptorjev v CP in NAc ter α1 v mpFC miši pod stresom in Control DBA (n = 6 za vsako skupino). * p <0.05 v primerjavi s kontrolno skupino. Podatki so prikazani kot relativno razmerje ± SE.

doi: 10.1371 / journal.pone.0120191.s004

(TIFF)

S1 metode. Podporni materiali in metode.

doi: 10.1371 / journal.pone.0120191.s005

(DOC)

Priznanja

Drgio Sergio Papalia se zahvaljujemo za njegovo spretno pomoč.

Prispevki avtorjev

Zasnovali in zasnovali poskuse: RV EP MDS. Izvedli poskuse: EP MDS DA ECL AF LP AV. Analizirali podatke: RV AP AG SPA. Prispevani reagenti / materiali / orodja za analizo: AF EP MDS. Napisal je papir: RV SPA EP MDS.

Reference

  1. 1. Campbell IC, Mill J, Uher R, Schmidt U (2010) Motnje prehranjevanja, interakcije med genskim okoljem in epigenetiko. Nevroznanost Biobehav Rev 35: 784 – 793. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2010.09.012
  2. 2. Bulik CM (2005) Raziskovanje vezi genskega okolja pri motnjah prehranjevanja. J Psihiatrija Nevrosci 30: 335 – 339. pmid: 16151538
  3. Poglej članek
  4. PubMed / NCBI
  5. Google Scholar
  6. Poglej članek
  7. PubMed / NCBI
  8. Google Scholar
  9. Poglej članek
  10. PubMed / NCBI
  11. Google Scholar
  12. Poglej članek
  13. PubMed / NCBI
  14. Google Scholar
  15. Poglej članek
  16. PubMed / NCBI
  17. Google Scholar
  18. Poglej članek
  19. PubMed / NCBI
  20. Google Scholar
  21. Poglej članek
  22. PubMed / NCBI
  23. Google Scholar
  24. Poglej članek
  25. PubMed / NCBI
  26. Google Scholar
  27. Poglej članek
  28. PubMed / NCBI
  29. Google Scholar
  30. Poglej članek
  31. PubMed / NCBI
  32. Google Scholar
  33. Poglej članek
  34. PubMed / NCBI
  35. Google Scholar
  36. Poglej članek
  37. PubMed / NCBI
  38. Google Scholar
  39. Poglej članek
  40. PubMed / NCBI
  41. Google Scholar
  42. Poglej članek
  43. PubMed / NCBI
  44. Google Scholar
  45. Poglej članek
  46. PubMed / NCBI
  47. Google Scholar
  48. Poglej članek
  49. PubMed / NCBI
  50. Google Scholar
  51. Poglej članek
  52. PubMed / NCBI
  53. Google Scholar
  54. Poglej članek
  55. PubMed / NCBI
  56. Google Scholar
  57. Poglej članek
  58. PubMed / NCBI
  59. Google Scholar
  60. Poglej članek
  61. PubMed / NCBI
  62. Google Scholar
  63. Poglej članek
  64. PubMed / NCBI
  65. Google Scholar
  66. 3. Heyne A, Kiesselbach C, Sahùn I (2009) Živalski model kompulzivnega vedenja jemanja hrane. Dodaj Biol 14: 373 – 383. doi: 10.1111 / j.1369-1600.2009.00175.x
  67. Poglej članek
  68. PubMed / NCBI
  69. Google Scholar
  70. Poglej članek
  71. PubMed / NCBI
  72. Google Scholar
  73. Poglej članek
  74. PubMed / NCBI
  75. Google Scholar
  76. Poglej članek
  77. PubMed / NCBI
  78. Google Scholar
  79. Poglej članek
  80. PubMed / NCBI
  81. Google Scholar
  82. Poglej članek
  83. PubMed / NCBI
  84. Google Scholar
  85. Poglej članek
  86. PubMed / NCBI
  87. Google Scholar
  88. Poglej članek
  89. PubMed / NCBI
  90. Google Scholar
  91. Poglej članek
  92. PubMed / NCBI
  93. Google Scholar
  94. Poglej članek
  95. PubMed / NCBI
  96. Google Scholar
  97. Poglej članek
  98. PubMed / NCBI
  99. Google Scholar
  100. Poglej članek
  101. PubMed / NCBI
  102. Google Scholar
  103. Poglej članek
  104. PubMed / NCBI
  105. Google Scholar
  106. Poglej članek
  107. PubMed / NCBI
  108. Google Scholar
  109. Poglej članek
  110. PubMed / NCBI
  111. Google Scholar
  112. Poglej članek
  113. PubMed / NCBI
  114. Google Scholar
  115. Poglej članek
  116. PubMed / NCBI
  117. Google Scholar
  118. Poglej članek
  119. PubMed / NCBI
  120. Google Scholar
  121. Poglej članek
  122. PubMed / NCBI
  123. Google Scholar
  124. Poglej članek
  125. PubMed / NCBI
  126. Google Scholar
  127. Poglej članek
  128. PubMed / NCBI
  129. Google Scholar
  130. Poglej članek
  131. PubMed / NCBI
  132. Google Scholar
  133. Poglej članek
  134. PubMed / NCBI
  135. Google Scholar
  136. Poglej članek
  137. PubMed / NCBI
  138. Google Scholar
  139. Poglej članek
  140. PubMed / NCBI
  141. Google Scholar
  142. Poglej članek
  143. PubMed / NCBI
  144. Google Scholar
  145. Poglej članek
  146. PubMed / NCBI
  147. Google Scholar
  148. Poglej članek
  149. PubMed / NCBI
  150. Google Scholar
  151. Poglej članek
  152. PubMed / NCBI
  153. Google Scholar
  154. Poglej članek
  155. PubMed / NCBI
  156. Google Scholar
  157. Poglej članek
  158. PubMed / NCBI
  159. Google Scholar
  160. Poglej članek
  161. PubMed / NCBI
  162. Google Scholar
  163. Poglej članek
  164. PubMed / NCBI
  165. Google Scholar
  166. Poglej članek
  167. PubMed / NCBI
  168. Google Scholar
  169. Poglej članek
  170. PubMed / NCBI
  171. Google Scholar
  172. Poglej članek
  173. PubMed / NCBI
  174. Google Scholar
  175. Poglej članek
  176. PubMed / NCBI
  177. Google Scholar
  178. Poglej članek
  179. PubMed / NCBI
  180. Google Scholar
  181. Poglej članek
  182. PubMed / NCBI
  183. Google Scholar
  184. Poglej članek
  185. PubMed / NCBI
  186. Google Scholar
  187. Poglej članek
  188. PubMed / NCBI
  189. Google Scholar
  190. Poglej članek
  191. PubMed / NCBI
  192. Google Scholar
  193. Poglej članek
  194. PubMed / NCBI
  195. Google Scholar
  196. Poglej članek
  197. PubMed / NCBI
  198. Google Scholar
  199. Poglej članek
  200. PubMed / NCBI
  201. Google Scholar
  202. Poglej članek
  203. PubMed / NCBI
  204. Google Scholar
  205. Poglej članek
  206. PubMed / NCBI
  207. Google Scholar
  208. Poglej članek
  209. PubMed / NCBI
  210. Google Scholar
  211. Poglej članek
  212. PubMed / NCBI
  213. Google Scholar
  214. Poglej članek
  215. PubMed / NCBI
  216. Google Scholar
  217. Poglej članek
  218. PubMed / NCBI
  219. Google Scholar
  220. Poglej članek
  221. PubMed / NCBI
  222. Google Scholar
  223. Poglej članek
  224. PubMed / NCBI
  225. Google Scholar
  226. Poglej članek
  227. PubMed / NCBI
  228. Google Scholar
  229. Poglej članek
  230. PubMed / NCBI
  231. Google Scholar
  232. Poglej članek
  233. PubMed / NCBI
  234. Google Scholar
  235. Poglej članek
  236. PubMed / NCBI
  237. Google Scholar
  238. Poglej članek
  239. PubMed / NCBI
  240. Google Scholar
  241. Poglej članek
  242. PubMed / NCBI
  243. Google Scholar
  244. Poglej članek
  245. PubMed / NCBI
  246. Google Scholar
  247. Poglej članek
  248. PubMed / NCBI
  249. Google Scholar
  250. Poglej članek
  251. PubMed / NCBI
  252. Google Scholar
  253. Poglej članek
  254. PubMed / NCBI
  255. Google Scholar
  256. Poglej članek
  257. PubMed / NCBI
  258. Google Scholar
  259. Poglej članek
  260. PubMed / NCBI
  261. Google Scholar
  262. Poglej članek
  263. PubMed / NCBI
  264. Google Scholar
  265. Poglej članek
  266. PubMed / NCBI
  267. Google Scholar
  268. Poglej članek
  269. PubMed / NCBI
  270. Google Scholar
  271. Poglej članek
  272. PubMed / NCBI
  273. Google Scholar
  274. Poglej članek
  275. PubMed / NCBI
  276. Google Scholar
  277. Poglej članek
  278. PubMed / NCBI
  279. Google Scholar
  280. Poglej članek
  281. PubMed / NCBI
  282. Google Scholar
  283. Poglej članek
  284. PubMed / NCBI
  285. Google Scholar
  286. Poglej članek
  287. PubMed / NCBI
  288. Google Scholar
  289. Poglej članek
  290. PubMed / NCBI
  291. Google Scholar
  292. Poglej članek
  293. PubMed / NCBI
  294. Google Scholar
  295. 4. Johnson PM, Kenny PJ (2010) Funkcija nagrajevanja, ki je podobna odvisnosti, in kompulzivno prehranjevanje pri debelih podganah: vloga receptorjev za dopamin D2. Nat Nevroznanost 13: 635 – 641. doi: 10.1038 / nn.2519. pmid: 20348917
  296. 5. Oswald KD, Murdaugh DL, kralj VL, Boggiano MM (2011) Motivacija za okusno hrano kljub posledicam na živalskem modelu prehranjevanja. Int J Eatg disord 44: 203 – 211. doi: 10.1002 / jesti.20808. pmid: 20186718
  297. 6. Teegarden SL, Bale TL (2008) Učinki stresa na prehranske želje in vnos so odvisni od dostopa in občutljivosti na stres. Physiol & Behav 93: 713–723. doi: 10.1016 / j.physbeh.2007.11.030
  298. 7. Cabib S, Puglisi-Allegra S (2012) Mezoakumulacije dopamina pri soočanju s stresom. Neurosci Biobehav Rev 36: 79 – 89. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2011.04.012. pmid: 21565217
  299. 8. Ventura R, Latagliata EC, Morrone C, La Mela I, Puglisi-Algragra S (2008) Prefrontalni norepinefrin določa pripisovanje "visoke" motivacijske pameti. PLOŠI EN, 3: e3044. Biološka psihiatrija 71: 358 – 365. doi: 10.1371 / journal.pone.0003044. pmid: 18725944
  300. 9. Ventura R, Morrone C, Puglisi-Allegra S (2007) Prefrontalni / akumbalni kateholaminski sistem določa motivacijsko močnostno pripisovanje tako dražljajem kot odvračanju. Proc Natl Acad Sci USA 104: 5181 – 5186. pmid: 17360372 doi: 10.1073 / pnas.0610178104
  301. 10. Salamone JD, Correa M (2012) Skrivnostne motivacijske funkcije mezolimbičnega dopamina. Nevron 76: 470 – 485. doi: 10.1016 / j.neuron.2012.10.021. pmid: 23141060
  302. 11. Salamone JD, Correa M, Farrar A, Mingote SM (2007) Naloge, povezane z napori, so jedra, ki vključujejo dopamin in pripadajoča vezja sprednjega možganov. Psihoparmakologija 191: 461 – 482. pmid: 17225164 doi: 10.1007 / s00213-006-0668-9
  303. 12. Trifilieff P, Feng B, Urizar E, Winiger V, Ward RD, Taylor KM in drugi (2013) Povečanje izražanja receptorjev dopamina D2 v jedru odraslih povečuje motivacijo. Mol Psihiatrija 18: 1025 – 1033. doi: 10.1038 / mp.2013.57. pmid: 23711983
  304. 13. Van den Bos R, van der Harst J, Jonkman S, Schilders M, Sprijt B (2006) Podgane ocenjujejo stroške in koristi v skladu z internim standardom. Behav možganski rez 171: 350 – 354. pmid: 16697474 doi: 10.1016 / j.bbr.2006.03.035
  305. 14. Ward RD, Simpson EH, Richards VL, Deo G, Taylor K, Glendinning JI in sod. (2012) Disociacija hedonske reakcije na nagrajevanje in motivacijo v živalskem modelu negativnih simptomov shizofrenije. Neuropsychopharmacology 37: 1699 – 1707. doi: 10.1038 / npp.2012.15. pmid: 22414818
  306. 15. Bertolino A, Fazio L, Caforio G, Blasi G, Rampino A, Romano R in sod. (2009) Funkcionalne variante gena za receptorje D2 za dopamin modulirajo prefronto-striatalne fenotipe pri shizofreniji. Možgani 132: 417 – 425. doi: 10.1093 / možgani / awn248. pmid: 18829695
  307. 16. Everitt BJ, Belin D, Economidou D, Pelloux Y, Dalley J, Robbins TW (2008) Nevronski mehanizmi, na katerih temelji ranljivost za razvijanje kompulzivnih navad in odvisnosti od drog. Phylos Transact RS London Series B: Biological Sciences 363: 3125 – 3135. doi: 10.1098 / rstb.2008.0089. pmid: 18640910
  308. 17. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Baler R, Telang F (2009) Vloga slikanja dopamina pri zlorabi drog in zasvojenosti. Nevrofarmakologija 1: 3–8. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2008.05.022
  309. 18. Crawley JN, Belknap JK, Collins A, Crabbe JC, Frankel W, Henderson N in sod. (1997) Vedenjski fenotipi inbrednih miši miši: posledice in priporočila za molekularne študije. Psihoparmakologija (Berl) 132: 107 – 124. pmid: 9266608 doi: 10.1007 / s002130050327
  310. 19. Cabib S, Puglisi-Allegra S, Ventura R (2002) Prispevek primerjalnih študij inbred sevov miši k razumevanju hiperaktivnega fenotipa. Behav možganski rez 130: 103 – 109. pmid: 11864725 doi: 10.1016 / s0166-4328 (01) 00422-3
  311. 20. Puglisi-Allegra S, Ventura R (2012) Prefrontalni / akumbalni kateholaminski sistem procesira čustveno pogojeno pripisovanje motivacijske tišine. Rev Neurosci 23: 509 – 526. doi: 10.1515 / revneuro-2012-0076. pmid: 23159865
  312. 21. Puglisi-Allegra S, Ventura R (2012) Prefrontalni / akumbalni kateholaminski sistem obdeluje visoko motivacijsko moč. Spredaj Behav Neurosci 6: 31. doi: 10.3389 / fnbeh.2012.00031. pmid: 22754514
  313. 22. Alcaro A, Huber R, Panksepp J (2007) Vedenjske funkcije mezolimbičnega dopaminergičnega sistema: afektivna nevroethološka perspektiva. Brain Res Rev 56: 283 – 321. pmid: 17905440 doi: 10.1016 / j.brainresrev.2007.07.014
  314. 23. Andolina D, Maran D, Viscomi MT, Puglisi-Allegra S (2014) Odsev odvisno od sprememb v vedenju obvladovanja stresa je posredovan z interakcijo 5-HT / GABA znotraj predfrontalnega kortikolimbičnega sistema. International Journal of Neuropsychopharmacology doi: 10.1093 / ijnp / pyu074.
  315. 24. Cabib S, Orsini C, Le Moal M, Piazza PV (2000) Ukinitev in odpravljanje motenj v vedenjskih odzivih na zlorabe drog po kratki izkušnji. Znanost 289: 463 – 465. pmid: 10903209 doi: 10.1126 / znanost.289.5478.463
  316. 25. Orsini C, Bonito-Oliva A, Conversi D, Cabib S (2005) Dovzetnost za prednostne pogoje na pogojenih mestih, ki jih povzročajo zasvojenost pri miših iz vrojenih sevov C57BL / 6 in DBA / 2. Psihoparmakologija (Berl) 181: 327 – 336. pmid: 15864555 doi: 10.1007 / s00213-005-2259-6
  317. 26. Orsini C, Bonito-Oliva A, Conversi D, Cabib S (2008) Genska odgovornost povečuje nagnjenost k ponovni vzpostavitvi prednostnih pogojev za pogojene kraje pri miših, izpostavljenih nizki kokainu. Psihoparmakologija (Berl) 198: 287 – 296. doi: 10.1007 / s00213-008-1137-4. pmid: 18421441
  318. 27. van der Veen R, Piazza PV, Deroche-Gamonet V (2007) Interakcije genskega okolja pri občutljivosti na intravensko aplikacijo kokaina: kratka socialna izkušnja vpliva na vnos miši DBA / 2J, ne pa tudi pri miših C57BL / 6J. Psihoparmakologija (Berl) 193: 179 – 186. pmid: 17396246 doi: 10.1007 / s00213-007-0777-0
  319. 28. Young JW, Light GA, Marston HM, Sharp R, Geyer MA (2009) Test neprekinjene uspešnosti z izbiro 5: dokazi za translacijski test budnosti za miši. PLOŠI ENO 4, e4227. doi: 10.1371 / journal.pone.0004227. pmid: 19156216
  320. 29. Elmer GI, Pieper JO, Hamilton LR, Wise RA (2010) Kvalitativne razlike med mišmi C57BL / 6J in DBA / 2J pri potenciranju morfija pri nagrajevanju možganske stimulacije in intravenski samoupravi. Psihoparmakologija 208: 309 – 321. doi: 10.1007 / s00213-009-1732-z. pmid: 20013116
  321. 30. Fish EW, Riday TT, McGuigan MM, Faccidomo S, Hodge CW, Malanga CJ (2010) Alkohol, kokain in možganska stimulacija-nagrada pri miših C57Bl6 / J in DBA2 / J. Klinika za alkohol Exp Res 34: 81 – 89 doi: 10.1111 / j.1530-0277.2009.01069.x. pmid: 19860803
  322. 31. Solecki W, Turek A, Kubik J, Przewlocki R (2009) Motivacijski učinki opiatov v paradigmi preferenčnih pogojev in pogojev za averzijo - raziskava na treh miših sevov miši. Psihoparmakologija 207: 245 – 255. doi: 10.1007 / s00213-009-1672-7. pmid: 19787337
  323. 32. Caspi A, Moffitt TE (2006) Interakcije genskega okolja v psihiatriji: združevanje sil z nevroznanostjo. Nat Rev Neurosci 7: 583 – 590. pmid: 16791147 doi: 10.1038 / nrn1925
  324. 33. Rutter M (2008) Biološke posledice interakcije gensko okolje. J Abnorm Otroški psihohol 36: 969 – 975. doi: 10.1007 / s10802-008-9256-2. pmid: 18642072
  325. 34. Volkow N, Li TK (2005) Nevroznanost odvisnosti. Nat Neurosci 8: 1429 – 1430. pmid: 16251981 doi: 10.1038 / nn1105-1429
  326. 35. Cabib S, Puglisi-Allegra S, Oliverio A (1985) Genetska analiza stereotipije pri miših: dopaminergična plastičnost po kroničnem stresu. Behav nevronski biol 44: 239 – 248. pmid: 4062778 doi: 10.1016 / s0163-1047 (85) 90254-7
  327. 36. Cabib S, Giardino L, Calza L, Zanni M, Mele A, Puglisi-Allegra S (1998) Stres spodbuja velike spremembe gostote receptorjev za dopamin znotraj mezoakumulacij in nigrostriatalnega sistema. Nevroznanost 84, 193 – 200. pmid: 9522373 doi: 10.1016 / s0306-4522 (97) 00468-5
  328. 37. Puglisi-Allegra S, Cabib S (1997) Psihoparmakologija dopamina: prispevek primerjalnih študij pri inbredih sevov miši. Prog Neurobiol 51: 637 – 61. pmid: 9175160 doi: 10.1016 / s0301-0082 (97) 00008-7
  329. 38. Latagliata EC, Patrono E, Puglisi-Allegra S, Ventura R (2010) Hrana, ki išče škodo kljub škodljivim posledicam, je pod predfrontalnim kortikalnim noradrenergičnim nadzorom. BMC Neurosci 8: 11 – 15. pmid: 21478683 doi: 10.1186 / 1471-2202-11-15
  330. 39. Carr KD (2002) Povečanje nagrad drog s kronično omejitvijo hrane: vedenjski dokazi in osnovni mehanizmi. Physiol Behav 76: 353 – 364. pmid: 12117572 doi: 10.1016 / s0031-9384 (02) 00759-x
  331. 40. Rougé-Pont F, Marinelli M, Le Moal M, Simon H, Piazza PV (1995) Stresno občutljiva senzibilizacija in glukokortikoidi. II. Preobčutljivost povečanja zunajceličnega dopamina, ki ga povzroča kokain, je odvisna od izločanja kortikosterona, ki ga povzroča stres. J Nevrosi 15: 7189 – 7195. pmid: 7472473
  332. 41. Deroche V, Marinelli M, Maccari S, Le Moal M, Simon H, Piazza PV (1995) Stresno občutljiva senzibilizacija in glukokortikoidi. I. Preobčutljivost dopaminskih odvisnih gibalnih učinkov amfetamina in morfija je odvisna od izločanja kortikosterona, ki ga povzroča stres. J Nevrosi 15: 7181 – 7188. pmid: 7472472 doi: 10.1016 / 0006-8993 (92) 90205-n
  333. 42. Guarnieri DJ, Brayton CE, Richards SM, Maldonado-Aviles J, Trinko JR, Nelson J in sod. (2012) Gensko profiliranje razkriva vlogo stresnih hormonov v molekularnem in vedenjskem odzivu na omejitev hrane. Biološka psihiatrija 71: 358 – 365. doi: 10.1016 / j.biopsych.2011.06.028. pmid: 21855858
  334. 43. Adam TC, Epel ES (2007) Stres, prehrana in sistem nagrad. Physiol Behav 91: 449 – 458. pmid: 17543357 doi: 10.1016 / j.physbeh.2007.04.011
  335. 44. Corwin RL, Avena NM, Boggiano MM (2011) Hranjenje in nagrada: perspektive treh modelov podgan pri prehranjevanju s podganami. Physiol in Behav 104: 87 – 97. doi: 10.1016 / j.physbeh.2011.04.041. pmid: 21549136
  336. 45. Volkow ND, Wise RA (2005) Kako nam lahko odvisnost od drog pomaga razumeti debelost? Nat Neurosci 8, 555 – 556. pmid: 15856062 doi: 10.1038 / nn1452
  337. 46. Ifland JR, Preuss HG, Marcus MT, Rourke KM, Taylor WC, Burau K et al. (2009) Rafinirana odvisnost od hrane: klasične motnje uporabe snovi. Mel Hypoth 72: 518 – 526. doi: 10.1016 / j.mehy.2008.11.035
  338. 47. Bray GA, Nielsen SJ, Popkin BM (2004) Uživanje visokofruktoznega koruznega sirupa v pijačah lahko igra pomembno vlogo pri epidemiji debelosti. Am J Clin Nutrition 79: 537 – 543. pmid: 15051594
  339. 48. Rogers PJ, Smit HJ (2000) Hrepenenje po hrani in "odvisnost od hrane": kritični pregled dokazov z biopsihosocialne perspektive. Pharmacol Biochem Behav 66: 3 – 14. pmid: 10837838
  340. 49. Kalra SP, Kalra PS (2004) Prekrivajoče se in interaktivne poti, ki uravnavajo apetit in hrepenenje. J Addict Dis 23: 5 – 21. pmid: 15256341 doi: 10.1300 / j069v23n03_02
  341. 50. Parker G, Parker I, Brotchie H (2006) Učinki čokolade na razpoloženje. J Vpliv na Dis 92: 149 – 159. pmid: 16546266 doi: 10.1016 / j.jad.2006.02.007
  342. 51. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Thanos PK, Logan J in sod. (2008) Nizki dopaminski striptični receptorji D2 so povezani s prefrontalnim metabolizmom pri debelih osebah: možni dejavniki, ki prispevajo. Neuroimage 42: 1537 – 1543. doi: 10.1016 / j.neuroimage.2008.06.002. pmid: 18598772
  343. 52. Berridge KC, Ho CY, Richard JM, Difeliceantonio AG (2010) Zamikani možgani jedo: Užitek in želje krožijo pri debelosti in motnjah hranjenja. Brain Res 1350: 43 – 64. doi: 10.1016 / j.brainres.2010.04.003. pmid: 20388498
  344. 53. Volkow ND, Wang GJ, Tomasi D, Baler RD (2013) Debelost in zasvojenost: nevrobiološka prekrivanja. Obese Rev 14: 2 – 18. doi: 10.1111 / j.1467-789x.2012.01031.x
  345. 54. Bello NT, Hajpam A (2010) Dopamin in vedenje vedenja. Pharmacol Biochem Behav 97: 25 – 33. doi: 10.1016 / j.pbb.2010.04.016. pmid: 20417658
  346. 55. Wang GJ, Volkow ND, Thanos PK, Fowler JS (2009) Slika možganskih dopaminskih poti: posledice za razumevanje debelosti. J odvisnik med 3: 8 – 18. doi: 10.1097 / ADM.0b013e31819a86f7. pmid: 21603099
  347. 56. Sara SJ, Bouret S (2012) Usmerjenost in preusmeritev: Locus Coeruleus posreduje spoznanje skozi vzburjenje. Neuron rev 76: 130 – 141. doi: 10.1016 / j.neuron.2012.09.011. pmid: 23040811
  348. 57. Drouin C, Darracq L, Trovero F, Blanc G, Glowinski J, Cotecchia S in sod. (2002) Alpha1b-adrenergični receptorji nadzorujejo lokomotor in blagodejne učinke psihostimulantov in opiatov. J Nevrosci 22: 2873 – 2884. pmid: 11923452
  349. 58. Weinshenker D, Schroeder JPS (2007) Tu in nazaj: zgodba o norepinefrinu in odvisnosti od drog. Neuropsychopharmacology 32: 1433 – 1451. pmid: 17164822 doi: 10.1038 / sj.npp.1301263
  350. 59. Puglisi-Allegra S, Cabib S, Pascucci T, Ventura R, Cali F, Romano V (2000) Dramatični možganski aminergični primanjkljaj v genetskem modelu miške fenilketonurije. Neuroreport 11: 1361 – 1364. pmid: 10817622 doi: 10.1097 / 00001756-200004270-00042
  351. 60. Volkow ND, Wang GJ, Baler RD (2011) Nagrada, dopamin in nadzor nad vnosom hrane: posledice za debelost. Trendi v Cogn Sci 15: 37 – 46. doi: 10.1016 / j.tics.2010.11.001. pmid: 21109477
  352. 61. Stice E, Spoor S, Bohon C, Majhna DM (2008) Razmerje med debelostjo in okrnjenim strijatalnim odzivom na hrano moderira alel TaqIA A1. Znanost 322: 449 – 452. doi: 10.1126 / znanost.1161550. pmid: 18927395
  353. 62. Szklarczyk K, Korostynski M, Golda S, Solecki W, Przewlocki R (2012) Posledice travmatičnega stresa pri štirih inbrednih mišjih sevih odvisne od genotipa. Geni, možgani in vedenja 11: 977 – 985. doi: 10.1111 / j.1601-183x.2012.00850.x
  354. 63. Cifani C, Polidori C, Melotto S, Ciccocioppo R, Massi M (2009) Predklinični model prehranjevanja, ki ga povzroča dieta yo-yo in stresna izpostavljenost hrani: učinek sibutramina, fluoksetina, topiramata in midazolama. Psihoparmakologija 204: 113 – 125. doi: 10.1007 / s00213-008-1442-y. pmid: 19125237
  355. 64. Dallman MF, Pecoraro N, Akana SF, La Fleur SE, Gomez F, Houshyar H et al. (2003) Kronični stres in debelost: nov pogled na "udobno hrano". Proc Natl Acad Sci USA 100: 11696 – 11701. pmid: 12975524 doi: 10.1073 / pnas.1934666100
  356. 65. Hagan MM, Chandler PC, Wauford PK, Rybak RJ, Oswald KD (2003) Vloga prijetne hrane in lakote kot sprožilnih dejavnikov v živalskem modelu prehranjevanja, ki ga povzroča stres. Motnje prehranjevanja v časopisu 34: 183 – 197. pmid: 12898554 doi: 10.1002 / jesti.10168
  357. 66. Casper RC, Sullivan EL, Tecott L (2008) Ustreznost živalskih modelov na človeške prehranjevalne motnje in debelost. Psihoparmakologija 199: 313 – 329. doi: 10.1007 / s00213-008-1102-2. pmid: 18317734
  358. 67. Parylak SL, Koob GF, Zorrilla EP (2011) Temna plat zasvojenosti s hrano. Physiol in Behav 104: 149 – 156. doi: 10.1016 / j.physbeh.2011.04.063. pmid: 21557958
  359. 68. Colelli V, Fiorenza MT, Conversi D, Orsini C, Cabib S (2010) Debelo specifičen delež dveh izoform dopaminskega receptorja D2 v mišičjem striatumu: pridruženi nevronski in vedenjski fenotipi. Geni Brain Behav 9: 703 – 711. doi: 10.1111 / j.1601-183X.2010.00604.x. pmid: 20546314
  360. 69. Fetsko LA, Xu R, Wang Y (2003) Spremembe v sinergiji D1 / D2 lahko povzročijo izboljšanje stereotipe in zmanjšano plezanje pri miših, ki nimajo D2L receptorja za dopamin. Brain Res 967: 191 – 200. pmid: 12650980 doi: 10.1016 / s0006-8993 (02) 04277-4
  361. 70. Usiello A, Baik JH, Rougé-Pont F, Picetti R, Dierich A, LeMeur M in sod. (2000) Ločene funkcije obeh izoform dopaminskih receptorjev D2. Narava 408: 199 – 203. pmid: 11089973 doi: 10.1038 / 35041572
  362. 71. Colantuoni C, Schwenker J, McCarthy J, Rada P, Ladenheim B, Cadet JL (2001) Prevelik vnos sladkorja spreminja vezavo na dopaminske in mu-opioidne receptorje v možganih. Neuroreport 12: 3549 – 3552. pmid: 11733709 doi: 10.1097 / 00001756-200111160-00035
  363. 72. Halpern CH, Tekriwal A, Santollo J, Keating JG, Wolf JA, Daniels D in sod. (2013) Amelioracija prehranjevanja s popivanjem z jedrom povečuje globoko možgansko stimulacijo pri miših in vključuje modulacijo D2 receptorjev. J Nevrosci 33: 7122 – 7129. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.3237-12.2013. pmid: 23616522
  364. 73. Olsen CM (2011) Naravne nagrade, nevroplastičnost in odvisnosti od drog. Nevrofarmakologija 61: 1109 – 1122. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2011.03.010. pmid: 21459101
  365. 74. Stice E, Yokum S, Blum K, Bohon C (2010) Povečanje telesne mase je povezano z zmanjšanim odzivnim strijcem na okusno hrano. J Nevrosci 30: 13105 – 13109. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2105-10.2010. pmid: 20881128
  366. 75. Stice E, Yokum S, Zald D, Dagher A (2011) Dopaminski temelji na odzivnosti vezja, genetike in prenajedanja. Curr Top Behav Neurosci 6: 81 – 93. doi: 10.1007 / 7854_2010_89. pmid: 21243471
  367. 76. Gjedde A, Kumakura Y, Cumming P, Linnet J, Moller A (2010) Povezava v obliki črke U v povezavi med razpoložljivostjo dopaminskih receptorjev v striatumu in iskanju občutkov. Proc Natl Acad Sci USA 107: 3870 – 3875. doi: 10.1073 / pnas.0912319107. pmid: 20133675
  368. 77. Stelzel C, Basten U, Montag C, Reuter M, Fiebach CJ (2010) Frontostriatalna udeležba pri preklopu opravil je odvisna od genetskih razlik v gostoti receptorjev d2. J Nevrosci 30: 14205 – 12. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1062-10.2010. pmid: 20962241
  369. 78. Tomer R, Goldstein RZ, Wang GJ, Wong C, Volkow ND (2008) Spodbujevalna motivacija je povezana s strijatalno aspametrijo dopamina. Biol Psychol 77: 98 – 101. pmid: 17868972 doi: 10.1016 / j.biopsycho.2007.08.001
  370. 79. Trifilieff P, Martinez D (2014) Slikovna odvisnost: D2 receptorji in dopaminska signalizacija v striatumu kot biomarkerji za impulzivnost. Nevrofarmakologija 76: 498 – 509. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2013.06.031. pmid: 23851257
  371. 80. Dalley JW, Fryer TD, Brichard L, Robinson ES, Theobald DE, Lääne K, et al. (2007) Nucleus accumbens D2 / 3 receptorji napovedujejo impulzivnost lastnosti in okrepitev kokaina. Znanost 315: 1267 – 1270. pmid: 17332411 doi: 10.1126 / znanost.1137073
  372. 81. Gubner NR, Wilhelm CJ, Phillips TJ, Mitchell SH (2010) Raztezne razlike v vedenjskih zaviranjih pri nalogi Go / No-go so pokazale z uporabo mišjih sevov 15 inbred. Klinika za alkohol Exp Res 34: 1353 – 1362. doi: 10.1111 / j.1530-0277.2010.01219.x. pmid: 20491731
  373. 82. Patel S, Stolerman IP, Asherson P, Sluyter F (2006) Pozorno delovanje mišk C57BL / 6 in DBA / 2 v nalogi serijskega reakcijskega časa po izbiri 5. Behav možganski rez 170: 197 – 203. pmid: 16616787 doi: 10.1016 / j.bbr.2006.02.019
  374. 83. Avena NM, Rada P, Hoebel B (2008) Dokazi za odvisnost od sladkorja: Vedenjski in nevrokemični učinki prekinitve, prekomernega vnosa sladkorja. Neurosci Biobehav Rev 32: 20 – 39. pmid: 17617461 doi: 10.1016 / j.neubiorev.2007.04.019
  375. 84. Hoebel BG, Avena NM, Bocarsly ME, Rada P (2009) Naravna zasvojenost: vedenjski in krožni model, ki temelji na odvisnosti od sladkorja pri podganah. J Dodajte Med.3, 33 – 41. doi: 10.1097 / adm.0b013e31819aa621
  376. 85. Zhang XY, Kosten TA (2005) Prazosin, antagonist adrenergičnih receptorjev alfa-1, zmanjšuje ponovno vzpostavitev droge, ki jo povzroča kokain. Biološka psihiatrija 57: 1202 – 1204. pmid: 15866561 doi: 10.1016 / j.biopsych.2005.02.003
  377. 86. Blouet C, Schwartz GJ (2010) Hipotalamično zaznavanje hranil pri nadzoru energijske homeostaze. Behav. Brain Res 209: 1 – 12. doi: 10.1016 / j.bbr.2009.12.024. pmid: 20035790
  378. 87. Coll AP, Farooqi IS, O'Rahilly S (2007) Hormonski nadzor nad vnosom hrane. Celica 129: 251 – 262. pmid: 17448988 doi: 10.1016 / j.cell.2007.04.001
  379. 88. Dietrich M, Horvath T (2009) Krmilni signali in možgansko vezje. EUR. J. Nevrosci 30: 1688 – 1696. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2009.06963.x. pmid: 19878280
  380. 89. Rolls ET (2008) Funkcije orbitofrontalne in pregenualne cingulatske skorje po okusu, vonju, apetitu in čustvu. Acta Physiol. Hung 95: 131 – 164. doi: 10.1556 / APhysiol.95.2008.2.1. pmid: 18642756
  381. 90. Avena NM, Bocarsly ME (2012) Disregulacija sistemov nagrajevanja možganov pri motnjah prehranjevanja: nevrokemične informacije iz živalskih modelov prehranjevanja s prepiri, bulimijo nervozo in živčno anoreksijo. Nevrofarmakologija 63: 87 – 96. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2011.11.010. pmid: 22138162
  382. 91. Alsiö J, Olszewski PK, Levine AS, Schiöth HB (2012) Mehanizmi prenosa: odvisnosti kot vedenjske in molekularne prilagoditve pri prenajedanju. Sprednji nevroendokrinol 33 (2), 127 – 139. doi: 10.1016 / j.yfrne.2012.01.002. pmid: 22305720
  383. 92. Hadad NA, Knackstedt LA (2014) Zasvojen z okusno hrano: primerjava nevrobiologije Bulimije Nervosa z odvisnostjo od drog. Psihoparmakologija 231: 1897 – 912. doi: 10.1007 / s00213-014-3461-1. pmid: 24500676
  384. 93. Lenoir M, Serre F, Cantin L, Ahmed SH (2007) Intenzivna sladkost presega nagrado kokaina. PLOŠI EN 2: e698. pmid: 17668074 doi: 10.1371 / journal.pone.0000698
  385. 94. Petrovich GD, Ross CA, Holland PC, Gallagher M (2007) Medialni predfrontalni korteks je potreben za privlačen kontekstualno pogojen dražljaj za pospeševanje prehranjevanja pri nasičenih podganah. J Nevrosci 27: 6436 – 6441. pmid: 17567804 doi: 10.1523 / jneurosci.5001-06.2007
  386. 95. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Telang F (2008) Prekrivanje nevronskih vezij pri odvisnosti in debelosti: dokazi sistemske patologije. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 363: 3191 – 3200. doi: 10.1098 / rstb.2008.0107. pmid: 18640912
  387. 96. Fallon S, Shearman E, Sershen H, Lajtha A (2007) Spremembe nevrotransmiterjev, ki jih povzroča hrana, v kognitivnih možganskih regijah. Neurochem Res 32: 1772 – 1782. pmid: 17721820 doi: 10.1007 / s11064-007-9343-8
  388. 97. Wang GJ, Volkow ND, Thanos PK, Fowler JS (2004) Podobnost med debelostjo in odvisnostjo od drog, ocenjeno z nevrofunkcionalnim slikanjem: pregled koncepta. J Addict Dis 23: 39 – 53. pmid: 15256343 doi: 10.1300 / j069v23n03_04
  389. 98. Schroeder BE, Binzak JM, Kelley AE (2001) Skupni profil predfrontalne kortikalne aktivacije po izpostavljenosti nikotinskim ali čokolado povezanim kontekstnim znakom. Nevroznanost 105: 535 – 545. pmid: 11516821 doi: 10.1016 / s0306-4522 (01) 00221-4
  390. 99. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ (2003) Ljudski možgani zasvojeni: vpogledi v slikovne študije. J Clin Invest 111: 1444 – 1451. pmid: 12750391 doi: 10.1172 / jci18533