Antagonist D2 krepi nagrajevanje in začetne učinke igre na srečo v patoloških igralcih (2007)

Razumevanje vzrokov zasvojenosti s pornografijoNeuropsychopharmacology (2007) 32, 1678 – 1686; doi: 10.1038 / sj.npp.1301295; objavljeno na spletu 3 Januar 2007, Martin Zack1,2,3 in Constantine X Poulos4, Korespondenca: Dr M Zack, Oddelek za klinično nevroznanost, Center za odvisnosti in duševno zdravje, 33 Russell Street, Toronto, ON, Kanada M5S 2S1.

POVZETEK
Prejšnje raziskave so pokazale skupne nevrokemične podlage za igre na srečo in nagrado psihostimulantov. To kaže, da lahko dopaminski substrati neposredno vplivajo na proces okrepitve pri patoloških igrah na srečo.

Da bi preučili to vprašanje, je v tej študiji ocenil učinke relativno selektivnega antagonista DpamNXX dopamina, haloperidola (2 mg, peroralno) na odzive na dejanske igre na srečo (3 min na igralnem avtomatu) na 15 nekomorbidne patološke igralce in 20, ki niso oz. igre na srečo v dvojno slepi, uravnoteženi zasnovi s placebom.

Pri igralcih iger na srečo je haloperidol znatno povečal učinke iger na srečo, ki jih je sam prijavil, napredovanje želje po igrah na srečo, olajšanje hitrosti branja besed o igrah na srečo in zvišanje krvnega tlaka, ki ga povzroči igranje iger na srečo. krvni tlak, vendar ni vplival na druge indekse. Ugotovitve zagotavljajo neposredne eksperimentalne dokaze, da substrat D2 modulira okrepitev iger na srečo pri patoloških igralcih.

ključne besede:
igre na srečo, dopamin, D2, haloperidol, nagrada, polnjenje

UVOD

Patološko igranje na srečo je psihična motnja, ki ima lahko pogosto uničujoče posledice (Morasco in sod., 2006; Scherrer in sod., 2005). Dokazi o nevrokemičnih mediatorjih o nagrajevanju ali krepitvi učinkov same igre na srečo so se šele začeli pojavljati. Nedavna raziskava fMRI je pokazala, da igra ugibanja, podobna igram na srečo, z denarnimi nagradami aktivira sistem mezolimbičnega nagrajevanja pri patoloških igralcih in kontrolah (Reuter et al, 2005). Ta študija je pokazala, da je bila mezolimbična aktivacija, ki jo povzroča igra, pri igralcih na srečo nižja kot pri kontrolah in bolj ko je bila patologija iger na srečo hujša, šibkejša je bila aktivacija, ki jo povzroča igra. Preiskovalci so svoje ugotovitve razlagali kot skladne s "sindromom pomanjkanja nagrade" pri patoloških igralcih na srečo.

Druga dela so ugotovila, da se ukvarjajo z dejanskimi igralnicami igre na srečo povečajo aktivnost osi hipotalamo-hipofize pri problematičnih in ne-problematičnih igralcih, kar se odraža v zvišani ravni norepinefrina, kortizola in sočasnem povečanju srčnega utripa (Meyer et al, 2004). Poleg tega so igralniške igre na srečo v obeh skupinah povzročile povišano raven dopamina, višji nivoji pa so se pojavili pri problematičnih igralcih.

Druga preiskovalna linija je uporabila farmakološko strategijo navzkrižnega zastrupitve za razjasnitev splošnih nevrokemičnih posrednikov okrepitve iger na srečo (Zack in Poulos, 2004). Ta študija je pokazala, da je nespecifični agonist dopamina, d-amfetamin, selektivno motiviral za igranje na srečo pri patoloških igralcih. Ta ugotovitev kaže na skupne nevrokemične podlage za igre na srečo in nagrado psihostimulantov. To kaže na to, da lahko tako kot pri psihostimulansih aktivacija določenih substratov dopamina neposredno upravlja proces okrepitve pri patoloških igrah na srečo. Dokazi o tej temi so ključnega pomena za razumevanje zasvojenosti, podobnih učinkom iger na srečo, pri ranljivih posameznikih.

Veliko raziskav vključuje D2 receptor kot kritičen substrat, ki modulira nagrado psihostimulantov (Nader in Czoty, 2005; Self in Stein, 1992; Volkow et al, 1999, 2002). Poleg tega so raziskave o ranljivosti patoloških iger na srečo poudarile pomen receptorja D2 za genetsko tveganje za to motnjo (Comings et al, 1996). To je v skladu z drugimi raziskavami, ki kažejo na močno povezavo med anomalijami v genih, ki kodirajo receptor D2, in tvegajo za številne zasvojenostno-kompulzivne motnje (Blum et al, 1995, 1996).

Neuroimaging študije dosledno ugotavljajo primanjkljaj vezave na receptorje D2 (tj. Nizka razpoložljivost) pri posameznikih, ki kažejo na zasvojenost-kompulzivne motnje, vključno z zlorabo kokaina in metamfetamina (Volkow et al, 1990, 2001), odvisnostjo od heroina (Wang in sod., 1997), alkoholizmom (Volkow et al, 1996) in debelost (Wang in sod., 2001).

Ta vzorec rezultatov je spodbudil hipotezo, da lahko kompulzivno iskanje zasvojevalskih ojačevalcev predstavlja kompenzacijski odziv na gensko posredovane ali z drogami povzročene primanjkljaje D2 receptorskih funkcij (npr. Grace, 2000; Noble, 2000; Volkow et al, 2004).

V skladu s tem alkoholiki z nižjo stopnjo strijatalnih D2 receptorjev poročajo o večji hrepenenju in kažejo večjo kue-inducirano aktivacijo medialnega predfrontalnega korteksa in sprednjega cingulata - možganske regije, ki sodelujejo pri motivaciji in pozornosti (Heinz et al, 2004). Pri odvisnikih od kokaina PET raziskave kažejo, da izpostavljenost kokainam povečuje endogeno aktivnost dopamina na D2 receptorjih v dorzalnem striatumu, velikost tega učinka pa napoveduje hrepenenje (Volkow et al, 2006). Te ugotovitve kažejo, da so posamezniki z nizko stopnjo strijatalnih D2 receptorjev bolj dovzetni za izločilno motivirano odvisnost in da lahko akutna zvišanja prenosa dopamina pri teh receptorjih neposredno posredujejo ta postopek.

Glede na te dokaze o pomembnosti receptorja D2 pri problematičnih igrah na srečo in drugih odvisnih motnjah je ta študija proučevala učinke relativno selektivnega antagonista D2, haloperidola na odzive na kratko epizodo igralnih iger na igralnih avtomatih pri patoloških igralcih in zdravih kontrolah .

MATERIALI IN METODE

Predmetne značilnosti
Dvaindvajset (tri ženske), ki niso iskale patoloških igralcev, brez spremljajoče motnje na presejalnih testih, in 18 (štiri ženske) zdrave kontrole, so zaposlili v časopisnih oglasih in plačali za sodelovanje. Igre na srečo so izrecno obvestili, da študija ni namenjena zdravljenju njihovih težav z igrami na srečo. Vsi predmeti so pred testiranjem opravili zdravniški izpit. Starost vzorca je bila 21–64 let (M = 38.9, SD = 11.7) let. Glede demografskih spremenljivk ni bilo razlik v skupinah. Nobena skupina ni pokazala klinično pomembnega povečanja anksioznosti, depresije; uživanje alkohola ali zloraba drog. Povprečna (SD) pijača na teden je bila pri igralcih na srečo 2.8 (2.4), pri kontrolah pa 1.6 (1.9). Povprečne ocene (SD) v kratki obliki Beck Depression Inventory (Beck in Beck, 1972) so bile za igralce na srečo 3.6 (3.1), pri kontrolah pa 1.1 (1.9).

Vsi igralci na srečo so prejeli 5 (M = 11.0, SD = 4.4) za patološko igranje DSM-IV (Beaudoin in Cox, 1999). Njihovi stroški iger na srečo so bili znatni. Povprečni (SD) tedenski izdatki za igre na srečo so znašali $ 279 (266), kar ustreza 20.3% (12.4) njihovega dohodka, povprečna največja izguba ob isti priložnosti pa je bila 7563 $ (22 179). Nadzorni vsi so dosegli 0 na DSM-IV, porabili 1.0 $ (1.3) na teden za igre na srečo in poročali o povprečni največji izgubi ob isti priložnosti $ 7.1 (8.4). Tako so bili kontrole v bistvu neigralci. Med igralci na srečo so bile redne igre na srečo: igralniške igre (15 / 20), igralni avtomati (12 / 20), športi (8 / 20), jahanje konja (6 / 20), loterija (4 / 20) in bingo (1 / 20) ).

Tehtnice in aparati
Vizualne analogne lestvice (VAS; 0 – 10; sploh ne - ekstremne) merjeno zaznavajo dobre učinke in slabe učinke kapsule. Inventar za raziskovalno središče zasvojenosti (ARCI; Haertzen, 1965) je dopolnilno standardizirano merilo učinkov drog, kratka oblika profila stanja razpoloženja (POMS; Shacham, 1983) pa je merila vrsto subjektivnih stanj.

VAS je izmeril tudi prijetne učinke (Užitek, Vznemirjenje, Vključenost) igre na igralnih avtomatih, pa tudi Desire to Gamble.

Naloga za hitro branje (Lexical Salience Task) je merila reakcijski čas branja (v ms) na degradirane igre na srečo (npr. W * a * g * e * r) v primerjavi z nevtralnimi besedami (npr. W * i * n * d * o * w) . Naloga in dražljaji so identični tistim, ki so bili podrobno opisani v prejšnji študiji (Zack in Poulos, 2004). Salience je operativno opredeljen kot razlika pri odčitavanju zamudnih besed pri igrah na srečo proti nevtralnim besedam.

Komercialni igralni avtomat, ki se trenutno uporablja v igralnicah Ontario ('Cash Crop'; WMS Gaming Inc., Chicago, IL), je služil kot motivacijski primerek. Preiskovanci so lahko stavili 1–45 kreditnih točk / vrtljajev in rekli so jim, da bodo od vsake seje prejeli denarni bonus, sorazmeren njihovemu končnemu kreditnemu seštevku.

Krvni tlak smo ocenili z avtomatizirano manšeto zapestja (HEM-601 Omron Inc, Vernon Hills, IL).

Izbor haloperidola kot sonde Dopamin D2
Haloperidol (3 mg, peroralno) povzroči 60–70% zasedenost receptorjev D2 in doseže najvišjo koncentracijo v krvi pri 2.75 h po dajanju (Nordstrom et al, 1992). Od antagonistov dopamina, ki so na voljo za uporabo v humani medicini v Kanadi, je haloperidol (zlasti pri subkliničnem odmerku, uporabljenem v tej študiji) najbolj selektiven za receptor D2. Podatki in vitro podgan in kloniranih človeških celic (Arndt in Skarsfeldt, 1998; Schotte et al, 1996) kažejo, da je afiniteta haloperidola za D2 15-krat večja kot za D3, dopaminski receptor, za katerega ima naslednjo največjo afiniteto; 9–13-krat večja kot pri adrenergičnem receptorju -1; in 18–34-krat večja kot za serotoninski 2A receptor; brez opazne afinitete za druga mesta vezave oddajnika. Študije postmortalnih človeških možganov (Richelson in Souder, 2000) kažejo na zmerno afiniteto do adrenergičnega receptorja -1 (15% afinitete na D2). Izjemna izjema pri tem prednostnem vezavnem profilu je sigma receptor, na katerega se haloperidol veže s približno enako afiniteto kot za receptor D2 (Schotte et al, 1996). To lahko prispeva k njegovi sposobnosti zatiranja halucinacij (prim. Keats in Telford, 1964).

Postopek
Študija je bila izvedena v skladu z etičnimi standardi Helsinške deklaracije (1975). Po podanem informiranem soglasju so se udeleženci udeležili dveh preskusnih sej, ločeno med tednom 1 (za zagotovitev izpiranja), kjer so prejeli 3 mg peroralni haloperidol ali placebo v dvojno slepi, uravnoteženi zasnovi.

Na vsaki preizkusni seji, 2.75 h po odmerjanju, so preiskovanci igrali igralni avtomat z $ 200 v dobropisih v laboratoriju za posnetke. Igrali so 15 min ali dokler niso bili izčrpani njihovi krediti.
ARCI in POMS sta bila uporabljena v predkapsuli in ponovno tik pred igro na igralnem avtomatu pri pričakovanih najvišjih vrednostih drog v krvi. Želja po Gambleju je bila ocenjena tako dvakrat kot takoj po igri z igralnimi avtomati. Prijetni učinki so bili izmerjeni po igri z igralnimi avtomati, ki ji je takoj sledila naloga Lexical Salience. Krvni tlak smo merili v intervalih 30 min v celotni seji.

Da bi zmanjšali možne preostale učinke nanašanja igralnega avtomata, so preiskovanci po končanem testiranju ostali v laboratoriju 4 h. Pred odpustom jih je ocenila registrirana medicinska sestra in jih domov poslali s predplačniškim taksijem. Po odpustu preiskovanci so prejeli zaprt 50-mg odmerek difenhidramina (Benadryl), ki ga bodo uporabili v primeru zapoznele distonične reakcije.

Podatkovni analitični pristop
Povprečni učinki so bili ocenjeni z 2 (varianta: zdravilo, placebo) 2 (skupina: igralci na srečo, kontrole) variančne analize (ANOVA). Kjer je bilo primerno, so bile v ANOVA vključene spremenljivke znotraj preiskovancev (npr. Pogoj za besedo v nalogi Lexical Salience). Za spremenljivke, pri katerih so bili na voljo izhodiščne ocene pred kapsulami (ocene VAS od Desire to Gamble), so bile izvedene analize kovarijance (ANCOVA) z uporabo izhodiščne ocene kot ko-spremenljivke za nadzor nadeksperimentalne variance in izoliranje učinkov zdravljenja (Wainer , 1991).

REZULTATI

Učinki kapsule
Za oceno učinkovitosti slepih so na koncu študije preiskovanci morali sporočiti, kateri dan so verjeli, da so prejeli zdravilo. A 2 (zaporedje zdravljenja: zdravilo na seji 1, zdravilo na seji 2) 3 (možnost odziva: verjemite 1. dan, verjemite 2. dan, ne vem) 2 odziva v celotnem vzorcu je bil nepomemben, 2 (df = 2, N = 20) = 2.61, p> 0.27. Na splošno je 33/38 preiskovancev odgovorilo z "Ne vem;" dve pravilno in ena nepravilno prijavljena seja 1; in dve nepravilno prijavljeni seji 2. Vzorec se pri igralcih na srečo ni razlikoval v primerjavi s kontrolami, 2 <2.3, p-ji> 0.32, z enim pravilnim poročilom pri igralcih na srečo in enim v kontrolah. Tako preiskovanci niso mogli razlikovati drog od placeba, tako da kakršne koli razlike v odzivu na igralni avtomat niso posledica domnevnih učinkov pod vplivom zdravila na okrepitev iger na srečo.
Tabela 1 prikazuje povprečne (SD) učinke kapsule na ARCI, POMS in VAS pri 2.75 h po odmerjanju (najvišja koncentracija zdravila za haloperidol), skupaj z rezultati pred kapsulo za vsako zdravljenje pri igralcih in kontrolah.

Tabela 1 - Povprečni (SD) subjektivni učinki kapsule (3 mg haloperidola; placebo) pri najvišjih ravneh krvi (2.75 h po dajanju) na pod lestvicah ARCI, POMS (kratka oblika) in vizualno analogne lestvice (dobra / Slabi učinki; 0–10) pri zdravih preiskovancih (n = 18) in patoloških igralcih (n = 20).

ARCI

A 2 (skupina) 2 (zdravljenje) 2 (čas) 7 (subskala) ANOVA ocen ARCI je dala naslednje učinke, povezane z zdravljenjem: pomembna interakcija s časom zdravljenja, F (1, 216) = 5.50, p = 0.025 in mejno pomembna interakcija s časom zdravljenja v subkali, F (6, 216) = 2.06, p = 0.060, brez drugih pomembnih učinkov, ki vključujejo zdravljenje, p> 0.50. Interakcija s časom zdravljenja je odražala splošno zmanjšanje rezultatov od predkapsule do pokapsule pod haloperidolom v primerjavi s splošnim zvišanjem ocen od pre- do post-kapsule pri placebu. Kot je razvidno iz tabele 1, je trimincialno pomembna interakcija odražala selektivni preobrat v vzorcu rezultatov na pod lestvici MBG, ki se je po navadi povečeval od predhodne do post-kapsule pod placebom samo pri igralcih na srečo, vendar se je zmanjšal pri obeh skupine od pred- do kapsule pod haloperidolom. Smer učinkov in absolutne velikosti učinkov za različne podkale so zelo skladne s prejšnjimi raziskavami, ki so testirale akutni 3-mg odmerek haloperidola pri zdravih prostovoljcih (Enggasser in de Wit, 2001; Wachtel et al, 2002). Pomemben glavni učinek skupine, F (1, 36) = 5.46, p = 0.025, je odražal nekoliko višje skupne povprečne ocene (SD), agregirane po podmerilih in tretmajih, pri igralcih na srečo, 3.8 (0.8), kot pri kontrolah, 3.2 (0.8) ).

POMS

A 2 (skupina) 2 (zdravljenje) 2 (čas) 6 (subskala) ANOVA ocen POMS ni dala pomembnih učinkov, ki vključujejo zdravljenje, p> 0.10.

VAS

A 2 (Skupina) 2 (Zdravljenje) 2 (Subskala) Rezultati ANOVA VAS so dali mejno pomembno interakcijo Subskala zdravljenja, F (1, 36) = 3.44, p = 0.072, brez drugih pomembnih učinkov, povezanih z zdravljenjem, p> 0.56 . Preglednica 1 razkriva, da je ta rezultat odraz skromnega, a doslednega povečanja prijavljenih škodljivih učinkov v vsaki skupini, ki so prejemali haloperidol v primerjavi s placebom, medtem ko se rezultati dobrega učinka zaradi zdravljenja z zdravili niso bistveno spremenili.

Učinki igre na igralnih avtomatih
Samozvani ugodni učinki igre
Slika 1 prikazuje povprečne (SEM) ocene užitka, vznemirjenja in vključenosti, ki jih povzročajo igre na srečo, in kaže, da je haloperidol zvišal ocene na vsaki pod lestvici pri igralcih na srečo, vendar se zdi, da v kontrolah ni bistveno spremenil rezultatov. Te ugotovitve so bile potrjene z analizami. A 2 (skupina) 2 (zdravljenje) 3 (subskala) ANOVA je dala pomemben glavni učinek skupine, F (1, 36) = 6.36, p = 0.016, interakcija skupine zdravljenja, F (1, 36) = 4.17, p = 0.048 in brez pomembnejših učinkov višjega reda, p je> 0.50. Učinek skupine odraža višje rezultate pri igralcih na srečo kot kontrole v podkalah in tretmajih. Medsebojno delovanje odraža znatno povečanje rezultatov podkale pri haloperidolu pri igralcih na srečo, ne pa tudi pri kontrolah; pomanjkanje pomembnih učinkov višjega reda kaže, da je haloperidol dosledno povečeval učinek v vseh treh podkalah. Povprečna deljena varianca za tri podkale je bila r2 = 0.66 za igralce na srečo in r2 = 0.65 za kontrolnike. Tako je skupni prijeten učinek igre predstavljal približno dve tretjini variance v ocenah pod lestvice, medtem ko je bila približno tretjina variance edinstvena za vsako pod lestvico.

Slika 1.
Povprečni (SEM) samoprijavljeni prijetni učinki 15-minutne igre na igralnih avtomatih pri zdravih kontrolnih osebah (n = 18) in patoloških igralcih (n = 20) pod haloperidolom (3 mg, peroralno) in placebom. * Učinek zdravljenja z zdravili, p <0.001.

Motivacija za igranje na srečo s samoprijavo
Slika 2 prikazuje ocene povprečne (SEM) želje po igranju Gamble pred in po igralni avtomati. Slika prikazuje, da haloperidol sam po sebi ni vplival na željo pred igro v nobeni skupini. V vsaki skupini so se rezultati placev pred placem v skupini pod placebom zvišali; in stopnja tega povečanja z igro je bila večja pri haloperidolu pri igralcih, ne pa pri kontrolah. Analize so to pripombe potrdile.

Slika 2.
Povprečna (SEM) samoprijavljena želja po igrah na srečo pred in po 15-minutni igri z igralnimi avtomati pri zdravih kontrolnih osebah (n = 18) in patoloških igralcih (n = 20) pod haloperidolom (3 mg, peroralno) in placebom. * Učinek zdravljenja z zdravili, p <0.001.

Preliminarni ANOVA 2 (skupina) 2 (zdravljenje) ocen predhodne kapsule (ni prikazan) je dal pomemben glavni učinek skupine, F (1, 36) = 38.39, p <0.001, in nobenih drugih pomembnih učinkov, p> 0.26, ki odraža bistveno večjo povprečno (SD) osnovno izhodiščno vrednost (SD) želja po igrah pri igralcih, 3.6 (1.8) kot kontrolniki, 0.4 (1.8) na vsaki preizkusni seji. Da bi izolirali učinek zdravljenja (Wainer, 1991), smo izvedli 2 (skupina) 2 (zdravljenje) 2 (pred objavo igre) ANCOVA rezultatov Desire to Gamble z uporabo rezultatov Desire pred kapsulo kot ko-spremenljivko. ANCOVA je prinesel pomembno trosmerno interakcijo, F (1, 35) = 4.21, p = 0.048 in obrobni glavni učinek skupine, p = 0.056, ki odraža višje skupne rezultate pri igralcih na srečo kot pri kontrolah.

Analize preprostih učinkov so pokazale, da ni nobenega pomembnega učinka zdravljenja na željo pred igrami niti za igralce na srečo niti za kontrolnike, p> 0.50. Pod placebom je igra povečala rezultate Desire pri igralcih na srečo, t (35) = 6.31, p <0.001, v kontrolah pa t (35) = 3.90, p <0.001. Pod haloperidolom se je povečanje Desire pred postom znatno povečalo pri igralcih, t (35) = 4.13, p <0.001, ne pa tudi pri kontrolah, p> 0.50. Tako je haloperidol selektivno povečal začetne učinke igralnih avtomatov pri patoloških igralcih.

Aktiviranje semantičnih omrežij: naloga leksikalne izbočenosti
Tabela 2 poroča o povprečnem (SD) odzivnem času odčitavanja (RT; ms) za Gambling in Neutral kontrolne besede in za pogoje pomožne besede na nalogi Lexical Salience za kontrole in igralce pri vsaki obravnavi. Iz tabele je razvidno, da je bila RT v vsaki skupini precej počasnejša od nevtralnih besed kot vsem drugim vrstam besed pod placebom in haloperidolom. Kot smo že omenili, je razlika med RT in razredom ciljnih besed glede na motivacijsko nepomembne nevtralne besede merila razpoznavnost; večja je razlika, (Nevtralni minus Target), večja je izbočina.

Tabela 2 - Srednji (SD) odzivni čas branja (ms) za besedne dražljaje pri nalogi leksikalne poudarjenosti pri placebu in haloperidolu (3 mg) pri zdravih preiskovancih (n = 18) in patoloških igralcih (n = 20).
Polna miza

A 2 (skupina) 2 (zdravljenje) 5 (stanje besed) ANOVA je dala pomembno trosmerno interakcijo, F (4, 144) = 3.00, p = 0.021. Enostavne analize učinkov za nadzor so pokazale, da se razlika med RT in Neutral pod drogami v primerjavi s placebom ni bistveno spremenila pri igrah na srečo, p> 0.06; povečano za alkoholne besede, t (144) = 7.50, p <0.001; in se je zmanjšala za pozitivne, t (144) = 7.91, p <0.001 in besede negativnega vpliva, t (144) = 11.08, p <0.001. Tako v kontrolah besede o igrah na srečo niso bile bolj izpostavljene pri drogah kot placebo; Alkoholne besede so bile bolj izpostavljene pri drogah, afektivne besede, ne glede na valenco, pa manj izrazite pri drogi. Pregled rezultatov za kontrole v tabeli 2 kaže, da je bila pri placebu beseda od RT do alkohola nenavadno počasna glede na druge motivacijsko pomembne besede. Tako bi lahko sorazmerno večja razlika v RT glede na alkohol v primerjavi z nevtralnimi besedami pod haloperidolom pri teh osebah odražala regresijo na srednjo vrednost.

Pregled rezultatov RT za igralce v različnih ne-nevtralnih pogojih besed pod placebom razkrije, da so bili na splošno precej podobni. Analize preprostih učinkov za igralce iger na srečo so pokazale, da je haloperidol znatno povečal RT-razliko od Neutral for Gambling words, t (108) = 2.91, p <0.01; in za besede s pozitivnim vplivom t (108) = 5.26, p <0.001; vendar ni spremenil relativnega RT glede na druge vrste besed, p je> 0.50. Tako rezultati iger na srečo kažejo, da so bile besede o igrah na srečo in besede pozitivnega vpliva pod haloperidolom razmeroma bolj opazne kot placebo.

Fiziološki učinki: sistolični krvni tlak
Slika 3 prikazuje učinke igre na igralnih avtomatih na sistolični krvni tlak (mmHg) pod haloperidolom in placebo pri kontrolah. Slika 4 prikazuje ustrezne ocene za igralce. Številke kažejo, da se je krvni tlak pod placebom v obeh skupinah povečal od predigre do post-igre. Poleg tega je bilo v obeh skupinah zvišanje krvnega tlaka, ki ga je povzročila divjad, večje pri haloperidolu. Te ugotovitve so bile potrjene z analizami.
Slika 3.

Povprečni (SEM) sistolični krvni tlak (mm Hg) na začetni vrednosti pred kapsulo in v intervalih 30 min pred in po igri 15-min pri zdravih kontrolnih osebah (n = 18) pod haloperidolom (3 mg, peroralno) in placebom .
Polna številka in legenda (15K)

Slika 4.
Povprečni (SEM) sistolični krvni tlak (mm Hg) na začetni vrednosti pred kapsulami in v 30 min intervalih pred in po igri 15-min pri patoloških hazarderjih (n = 20) pod haloperidolom (3 mg, oralno) in placebom.

A 2 (skupina) 2 (zdravljenje) 8 (čas testa) ANOVA rezultatov sistoličnega krvnega tlaka je dala pomembno interakcijo med časom zdravljenja, F (7, 252) = 2.64, p = 0.012 in pomembno trosmerno interakcijo, F (7, 252) = 2.89, p = 0.006. Dvosmerna interakcija je odražala dosledno povečanje učinkov Časa (po tekmi minus minimum pred igro) pri haloperidolu v primerjavi s placebom v kontrolah, t (252) = 6.15, p <0.001 in pri igralcih na srečo, t (252) = 5.16, p <0.001. Trosmerna interakcija je odražala skupinsko razliko v času, ko je pri vsakem zdravljenju nastopil minimum pred igro. Pri kontrolah se je minimalni krvni tlak pojavil 30 minut pred nastopom igralnega avtomata pod placebom in tik pred igro pod haloperidolom; pri igralcih na srečo je bil ta vzorec obrnjen, pri čemer se je minimum pred igro pojavil tik pred začetkom igre pod placebom, vendar 30 minut pred začetkom igre pod haloperidolom. Predvsem je haloperidol v obeh skupinah do primerljive stopnje povečal krvni tlak, ki ga povzroča igra. Stavno vedenje v igri z igralnimi avtomati Serija 2 2 ANOVA stavnih vedenj v igri z igralnimi avtomati (povprečni kreditni stavi na vrtljaj, največji kreditni stavi na vrtljaj, končni zasluženi krediti) ni imela nobenih pomembnih učinkov, ki vključujejo zdravljenje, p's> 0.25. En sam pomemben rezultat je bil glavni učinek Skupine za povprečne (SD) skupne vrtljaje / igro, ki je bila pri igralcih igralcev večja, 89.4 (39.4) kot pri kontrolah, 60.6 (41.6), F (1, 36) = 9.57, str = 0.004.

DISKUSIJA

Haloperidol sam ni imel pomembnih diferencialnih učinkov pri patoloških hazarderjih in zdravih kontrolah na subjektivne učinke zdravil ali razpoloženja, kot so jih ocenile lestvice učinkovin zdravila ARCI, POMS in VAS. V obeh skupinah so imeli marginalno pomembne učinke na podskalo ARCI MBG (zmanjšano počutje) in na lestvico VAS Bad Effects, ki je bila skladna s tipičnimi učinki nevroleptičnega zdravila. Na splošno so bili vzorec in obseg rezultatov in velikosti učinkov zelo primerljivi s tistimi, ki so bili sporočeni v prejšnjih študijah z uporabo istega odmerka pri fizično zdravih prostovoljcih (Enggasser in de Wit, 2001; Wachtel et al, 2002).

Glede na ugotovitve za igralce, haloperidol je povečal prijetne učinke igre na igralnih avtomatih, kar se odraža v lestvicah užitka, vznemirjenja in vključenosti. Srednja kvadratna interkorelacija za tri podmerje je bila r2 = 0.66 za igralce, kar kaže, da je skupni prijeten učinek igre predstavljal približno dve tretjini variance v podmernih ocenah, medtem ko je približno ena tretjina varianca je bila edinstvena za vsako podskupino.

Sam haloperidol ni imel bistvenega vpliva na igro Desire to Gamble pred težavami pri problematičnih igralcih. Pod placebom se je igra z igralnimi avtomati povečala Desire to Gamble, haloperidol pa je bistveno povečal ta osnovni učinek pri gamblerjih. Tako je imel haloperidol dosledne učinke na nagrajevanje in motivacijske igre v igralnem avtomatu, ki je navzkrižno potrdil ti dve vrsti indeksov. Haloperidol je tudi povečal vidnost iger na srečo glede na nevtralne besede, kar dokazuje hitrejše samodejno izpolnjeno branje odgovorov na nalogi Lexical Salience Task. Glede na fiziološko aktivacijo, igralni avtomat je povzročil znatno zvišanje krvnega tlaka pod placebom in haloperidol je znatno povečal ta učinek. Tako je haloperidol povečal nagrajevanje, začetne in fiziološke aktivacijske učinke iger na srečo pri patoloških hazarderjih. Učinki so bili jasni in konvergentni med samoporočanjem, samodejnimi odčitki in indeksi krvnega tlaka.

Številni rezultati kontrol so bili skladni s tistimi za igralce. Prvič, pri kontroli, haloperidol sam ni imel pomembnega vpliva na igro Desire to Gamble. Drugič, pod placebom, je igralni avtomat zaželel Desire to Gamble in povečal sistolični krvni tlak pri kontrolah. Slednja ugotovitev je skladna z že ugotovljenimi ugotovitvami povišanih odzivov na simpato adrenalne žleze pri problematičnih in ne-problematičnih igralcih na srečo med igralniškimi igrami (Meyer et al, 2004). Nazadnje, haloperidol je povečal pritisne učinke igre pri kontrolah in velikost učinka zdravila je bila precej podobna učinku igralcev.

V nasprotju z igralci na srečo, pri kontrolah, haloperidol ni okrepil prijetnih nagrajevalnih učinkov igre, željo po igranju ali reaktivnosti na igre na srečo v nalogi Lexical Salience. Torej, pri kontrolnih osebah, ki so bile v bistvu ne-gamblerji, se zdi, da je izboljšanje fiziološke aktivacije haloperidola ločeno od njegovih učinkov na nagrajevanje-motivacijske odzive na igre na srečo. Kljub temu se je zdelo, da so kontrolni subjekti igrali igralni avtomat, da bi ga okrepili, kot je bilo indeksirano s samoprijavljenimi prijetnimi učinki igre in igranjem, ki ga je sprožilo Desire to Gamble pod placebom. Nejasno je, kaj je razlog za disociacijo učinkov haloperidola na fiziološke kazalce in kazalce za nagrajevanje v kontroli brez kock. Ob tem se zastavlja vprašanje, kako lahko haloperidol vpliva na družbene igralce v tej eksperimentalni paradigmi. Možno je, da zgodovina iger na srečo in sočasni pogojeni odzivi ali strpnost prispevajo k učinkom haloperidola na okrepitev iger na srečo. Obstajajo dokazi v raziskavah z živalmi, da imajo dopaminski sistem in D2 receptorji posebno vlogo pri krepitvi lastnosti zasvojevalnih dražljajev pri zasvojenih osebah in osebah, ki niso oškodovane. (prim. Dockstader et al, 2001).

Ugotovitev, da je delna blokada D2 povečala nagrajevanje motivacijskih učinkov iger na srečo pri patoloških hazarderjih, se zdi nekoliko presenetljiva. Glede na očitne nevrokemične podobnosti med igranjem na srečo in okrepitvijo psihostimulantov (Zack in Poulos, 2004) so pomembne raziskave o učinkih antagonistov dopamina na nagrado za psihostimulante.

Obsežne raziskave z živalmi, ki uporabljajo različne paradigme, so to ugotovile Blokada D2 dosledno zmanjšuje okrepitev učinkovitosti psihostimulacijskih zdravil (Amit in Smith, 1992; Bari in Pierce, 2005; Britton et al, 1991; Caine et al, 2002; Fletcher, 1998).

V študijah na ljudeh so bili učinki antagonistov D2 na psihostimulacijsko nagrado nedosledni. Nekatere študije niso pokazale učinka (npr. Brauer in de Wit, 1997; Wachtel et al, 2002); druge so odkrile zmanjšano nagrado za psihostimulacijo (npr. Gunne et al, 1972; Jonsson, 1972; Sherer et al, 1989); in ena študija je pokazala povečano nagrado za psihostimulacijo (Brauer in de Wit, 1996). V svojem pregledu psihostimulativne literature Brauer et al (1997) razpravljajo o navideznem pomanjkanju ustreznosti med raziskavami živali in ljudi v smislu funkcionalnega doziranja in različnih metodoloških razlik. Glede na to bi ocena učinka odziva na odmerek haloperidola na okrepitev iger na srečo pomenila pomembno razširitev sedanje poizvedbe.

Vendar pa se zdi, da so dokazi iz študij nevremenskih slikanj skladni s sedanjimi ugotovitvami za igralce. V seriji študij so Volkow in drugi (1999, 2000) ugotovili, da je bila nižja razpoložljivost D2 receptorjev dosledno povezana z večjimi subjektivnimi nagrajevalnimi učinki psihostimulanta., metilfenidat pri zdravih prostovoljcih. Z drugimi besedami, nižja kot je bila razpoložljivost receptorjev D2, večja je bila všeč zdravilu. Kot smo že omenili, so te ugotovitve vzporedne s prejšnjo „paradoksalno“ ugotovitvijo, da je predhodno zdravljenje z 1 ali 2 mg antagonista D2 pimozid povečalo diskriminacijo in „naklonjenost“ 20-mg odmerka d- amfetamin pri prostovoljcih (Brauer in de Wit, 1996).

Zanimivo je, da so Volkow in drugi (2003) v ločeni študiji ugotovili, da je zvišanje krvnega tlaka, ki ga povzroča metilfenidat, v veliki meri povezano z epinefrinom v plazmi in z zvišanjem striatalnega dopamina. Predlagali so, da so bili učinki pritiska metilfenidata delno posredovani z zvišanjem perifernega epinefrina, ki ga povzročajo DA. Ta račun povečuje možnost, da je zvišanje krvnega tlaka, ki ga povzročajo hazardi, pod haloperidolom v tej študiji lahko odražalo zvišanje striatnega dopamina z ustreznimi učinki na epinefrin.

Kot je navedeno v uvodu, \ t genetske študije so zagotovile korelacijske dokaze, ki kažejo, da je nizka funkcija D2 receptorja ključni dejavnik tveganja za razvoj patološkega igranja (Comings et al, 1996). Pri naknadnih raziskavah fMRI pri zdravih prostovoljcih je bilo ugotovljeno, da so tisti z genetsko varianto (alel A1), ki je povezana z nizko funkcijo D2, pokazali povečano aktivacijo na pričakovane nagrade v regijah, ki so pomembne za nagrajevanje, med simulirano igro. (Cohen in sod., 2005).

Sedanje ugotovitve razširjajo to linijo preiskav z uporabo farmakološkega pristopa, da dokažejo, da nizka razpoložljivost D2 receptorjev, ki jo povzroči zdravilo, poveča učinke okrepitve iger na srečo pri patoloških hazarderjih. Ti rezultati so skladni z zgoraj navedenimi ugotovitvami nevroznavnih slik in zagotavljajo eksperimentalne dokaze za nevrokemično-vedenjsko razmerje, ki je lahko osnova za povezavo med anomalijami pri genih receptorjev D2 in tveganje za patološko igranje.

Glede na očitno nevrokemično podobnost med igranjem na srečo in ojačanjem psihostimulantov (Zack in Poulos, 2004), te ugotovitve kažejo, da bi lahko drugi dopaminski substrati, ki jih modulira D2 in vplivali na ojačanje psihostimulantov, na primer D1 in D3 receptorji (Xu, 1998), lahko pomembna za okrepitev iger na srečo. Nazadnje, te ugotovitve kažejo, da so zdravila, ki povečujejo prenos dopamina na substratu D2, obetajoči kandidati za raziskovanje zdravil za patološko igranje.

Reference

1. Amit Z, Smith BR (1992). Remoxipride, specifični antagonist dopamina D2: preučitev odgovornosti za samo-dajanje in njegovih učinkov na samo-dajanje d-amfetamina. Pharmacol Biochem Behav 41: 259–261.
2. Arndt J, Skarsfeldt T (1998). Ali imajo novi antipsihotiki podobne farmakološke lastnosti? Pregled dokazov. Neuropsychopharmacology 18: 63–101.
3. Bari AA, Pierce RC (2005). D1-podobni in D2-antagonisti dopaminskih receptorjev, ki jih dajemo v podregijo lupine jedra podgane, zmanjšujejo kokain, ne pa tudi hrane. Nevroznanost 135: 959–968.
4. Beaudoin CM, Cox BJ (1999). Značilnosti problematičnih iger na srečo v kanadskem okviru: predhodna študija z vprašalnikom, ki temelji na DSM-IV. Lahko J Psihiatrija 44: 483–487.
5. Beck AT, Beck RW (1972). Pregled depresivnih bolnikov v družinski praksi. Hitra tehnika. Postgrad Med 52: 81–85.
6. Blum K, Sheridan PJ, Wood RC, Braverman ER, Chen TJ, Comings DE (1995). Variante gena za receptorje za dopamin D2: študije povezave in povezav v vedenju impulzivnega, zasvojenega in kompulzivnega. Farmakogenetika 5: 121–141.
7. Blum K, Sheridan PJ, Wood RC, Braverman ER, Chen TJ, Cull JG idr. (1996). Gen receptorja D2 kot determinanta sindroma pomanjkanja nagrad. JR Soc Med 89: 396–400.
8. Brauer LH, de Wit H (1996). Subjektivni odzivi na samo d-amfetamin in po predhodnem zdravljenju s pimozidi pri običajnih zdravih prostovoljcih. Biološka psihiatrija 39: 26–32.
9. Brauer LH, de Wit H (1997). Visoki odmerki pimozida pri običajnih prostovoljcih ne blokirajo evforije, povzročene z amfetaminom. Pharmacol Biochem Behav 56: 265–272.
10. Brauer LH, Goudie AJ, de Wit H (1997). Dopaminski ligandi in spodbujevalni učinki amfetamina: živalski modeli v primerjavi z laboratorijskimi podatki pri ljudeh. Psihoparmakologija 130: 2–13.
11. Britton DR, Curzon P, Mackenzie RG, Kebabian JW, Williams JE, Kerkman D (1991). Dokazi o vpletenosti tako D1 kot D2 receptorjev pri vzdrževanju kokaina. Pharmacol Biochem Behav 39: 911–915.
12. Caine SB, Negus SS, Mello NK, Patel S, Bristow L, Kulagowski J et al (2002). Vloga receptorjev, ki so podobni dopaminu D2, pri samodejni uporabi kokaina: študije z miši mutiranih receptorjev D2 in novimi antagonisti receptorjev D2. J Nevrosci 22: 2977–2988.
13. Cohen MX, Young J, Baek JM, Kessler C, Ranganath C (2005). Posamezne razlike v ekstraverzijski in dopaminski genetiki napovedujejo nevronske odzivne nagrade. Brain Res Cogn Brain Res 25: 851–861.
14. Comings DE, Rosenthal RJ, Lesieur HR, Rugle LJ, Muhleman D, Chiu C et al (1996). Študija gena za receptorje dopamina D2 pri patoloških igrah na srečo. Farmakogenetika 6: 223–234.
15. Dockstader CL, Rubinstein M, Grandy DK, Low MJ, van der Kooy D (2001). Receptor D2 je ključnega pomena pri posredovanju opijatnih motivov samo pri miši, odvisnih od opiata. Eur J Neurosci 13: 995–1001.
16. Enggasser JL, de Wit H (2001). Haloperidol zmanjšuje spodbujevalne in okrepitvene učinke etanola pri družabnih pijačih. Klinika za alkohol Exp Res 25: 1448–1456.
17. Fletcher PJ (1998). Primerjava učinkov risperidona, rakloprida in ritanserina na intravensko samo aplikacijo d-amfetamina. Pharmacol Biochem Behav 60: 55–60.
18. Grace AA (2000). Tonični / fazni model regulacije dopaminskega sistema in njegove posledice za razumevanje hrepenenja po alkoholu in psihostimulantu. Zasvojenost 95 (Suppl 2): ​​S119 – S128. | Člen | PubMed | ISI |
19. Gunne LM, Anggard E, Jonsson LE (1972). Klinična preskušanja z zdravili, ki zavirajo amfetamin. Psychiatr Neurol Neurochir 75: 225–226.
20. Haertzen CA (1965). Inventory Center za raziskave odvisnosti (ARCI): razvoj splošne lestvice za oceno drog. J Nerv Ment Dis 141: 300–307.
21. Heinz A, Siessmeier T, Wrase J, Hermann D, Klein S, Grusser SM et al (2004). Povezava med receptorji dopamina D (2) v ventralnem striatumu in centralno predelavo alkoholnih napojev ter hrepenenje. Am J Psihiatrija 161: 1783–1789.
22. Jonsson L (1972). Farmakološka blokada učinkov amfetamina pri osebah, odvisnih od amfetamina. Eur J Clin Pharmacol 4: 206–211.
23. Keats AS, Telford J (1964). Narkotični antagonisti kot analgetiki. Klinični vidiki. V: Gould RF (ed) Molekularna sprememba v oblikovanju zdravil, napredki v kemiji, serija 45. Ameriško kemijsko društvo: Washington, DC. str. 170–176.
24. Meyer G, Schwertfeger J, Exton MS, Janssen OE, Knapp W, Stadler MA et al (2004). Nevroendokrini odziv na igralniške igre na srečo pri problematičnih igralcih. Psihoneuroendokrinologija 29: 1272–1280.
25. Morasco BJ, Vom Eigen KA, Petry NM (2006). Resnost iger na srečo je povezana s fizičnim in čustvenim zdravjem pri mestnih bolnikih primarne zdravstvene nege. Gen Hosp Psihiatrija 28: 94–100.
26. Nader MA, Czoty PW (2005). PET slikanje receptorjev dopamina D2 v opičnih modelih zlorabe kokaina: genetska nagnjenost proti modulaciji okolja. Am J Psihiatrija 162: 1473–1482.
27. Plemeniti EP (2000). Zasvojenost in njen proces nagrajevanja s polimorfizmi gena za receptorje D2: pregled. Eur Psihiatrija 15: 79–89.
28. Nordstrom AL, Farde L, Halldin C (1992). Časovni potek zasedenosti D2-dopaminskih receptorjev, ki ga je pregledal PET po enkratnih peroralnih odmerkih haloperidola. Psihoparmakologija 106: 433–438.
29. Reuter J, Raedler T, Rose M, Hand I, Glascher J, Buchel C (2005). Patološko igranje na srečo je povezano z zmanjšano aktivacijo mezolimbičnega sistema nagrajevanja. Nat Neurosci 8: 147–148.
30. Richelson E, Souder T (2000). Vezava antipsihotikov na človeške možganske receptorje se osredotoča na spojine novejše generacije. Life Sci 68: 29–39.
31. Scherrer JF, Xian H, Shah KR, Volberg R, Slutske W, Eisen SA (2005). Vpliv genov, okolja in sočasnih motenj v življenju na kakovost življenja, povezano s težavami in patološkimi igralci. Arch Arch Psychiatry 62: 677–683.
32. Schotte A, Janssen PF, Gommeren W, Luyten WH, Van Gompel P, Lesage AS et al (1996). Risperidon v primerjavi z novimi in referenčnimi antipsihotiki: in vitro in in vivo vezavo receptorjev. Psihoparmakologija 124: 57–73.
33. Self DW, Stein L (1992). Podtipi receptorjev v opioidni in stimulansni nagradi. Pharmacol Toxicol 70: 87–94.
34. Shacham S (1983). Skrajšana različica profila držav razpoloženja. J Pers ocenjujejo 47: 305–306.
35. Sherer MA, Kumor KM, Jaffe JH (1989). Učinke intravenskega kokaina delno ublaži haloperidol. Psihiatrija Res 27: 117–125.
36. Volkow ND, Chang L, Wang GJ, Fowler JS, Ding YS, Sedler M et al (2001). Nizka raven možganskih receptorjev dopamina D2 pri zastrupiteljih metamfetamina: povezava s presnovo v orbitofrontalni skorji. Am J Psychiatry 158: 2015–2021.
37. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ (2004). Človeški možgani zasvojeni gledajo v luči slikovnih študij: možganska vezja in strategije zdravljenja. Nevrofarmakologija 47 (Suppl 1): 3–13.
38. Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, Schlyer D, Shiue CY, Alpert R et al (1990). Učinki kronične zlorabe kokaina na postsinaptične receptorje dopamina. Am J Psihiatrija 147: 719–724.
39. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Gifford A et al (1999). Napovedovanje okrepljenih odzivov na psihostimulans pri ljudeh z ravnijo receptorjev Dpam v možganih. Am J Psihiatrija 2: 156–1440.
40. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Hitzemann R, Ding YS et al (1996). Zmanjša se dopaminski receptorji, pri alkoholikih pa ne pri prevoznikih dopamina. Klinika za alkohol Exp Res 20: 1594–1598.
41. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Molina PE, Logan J, Gatley SJ in sod. (2003). Kardiovaskularni učinki metilfenidata pri ljudeh so povezani s povečanjem dopamina v možganih in epinefrina v plazmi. Psihoparmakologija 166: 264–270.
42. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Thanos PP, Logan J, Gatley SJ in sod. (2002). Možganski receptorji DA D2 napovedujejo okrepitev učinkov stimulansov pri ljudeh: študija replikacije. Sinapsija 46: 79–82.
43. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Childress AR in drugi (2006). Znaki kokaina in dopamina v dorzalnem striatumu: mehanizem hrepenenja v odvisnosti od kokaina. J Nevrosci 26: 6583–6588.
44. Wachtel SR, Ortengren A, de Wit H (2002). Učinki akutnega haloperidola ali risperidona na subjektivne odzive na metamfetamin pri zdravih prostovoljcih. Alkohol drog je odvisen od 68: 23–33.
45. Wainer H (1991). Prilagoditev za različne osnovne stopnje: spet Gospodov paradoks. Psychol Bull 109: 147–151.
46. ​​Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS, Logan J, Abumrad NN, Hitzemann RJ et al (1997). Dostopnost receptorja dopamina D2 pri osebah, odvisnih od opiata, pred in po odtegnitvi, ki je oboril nalokson. Neuropsychopharmacology 16: 174–182.
47. Wang GJ, Volkow ND, Logan J, Pappas NR, Wong CT, Zhu W et al (2001). Možganski dopamin in debelost. Lancet 357: 354–357.
48. Xu M (1998). Razplet funkcij receptorjev dopamina D3 kot odgovor na psihostimulance z uporabo genetskega pristopa. Ann NY Acad Sci 844: 27–39.
49. Zack M, Poulos CX (2004). Amfetamin sproži motivacijo za igre na srečo in semantične mreže, povezane z igrami na srečo, pri problematičnih igralcih. Neuropsychopharmacology 29: 195–207.