Dopamin agonisti zmanjšujejo vrednost občutljivosti orbitofrontalne korteksa: sprožilec za patološko igranje pri Parkinsonovi bolezni? (2009)

Nevropsihoparmakologija. Avtorski rokopis; na voljo v PMC 2010 dec 1.

Objavljeno v končni obliki:

PMCID: PMC2972251

CAMSID: CAMS1534

Thilo van Eimeren, 1,2,3 Bénédicte Ballanger, 1,3 Giovanna Pellecchia, 1,3 Janis M Miyasaki,2Anthony E Lang, 2 in Antonio P Strafella1,2,3, *

Založnikova končno urejena različica tega članka je na voljo brezplačno na Neuropsychopharmacology
Oglejte si druge članke v PMC quote objavljeni članek.
 

Minimalizem

Nevrobehevioralne podlage patoloških iger na srečo niso dobro razumljene. Vpogled bi lahko dobili z razumevanjem farmakoloških učinkov na sistem nagrajevanja pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo (PD). Zdravljenje z agonisti dopamina (DA) je bilo povezano s patološkim igranjem na srečo pri bolnikih s PD. Kako pa DA sodelujejo pri razvoju te oblike odvisnosti, ni znano. Preizkusili smo hipotezo, da tonično stimulacija dopaminskih receptorjev posebej desenzibilizira dopaminergični sistem nagrajevanja s preprečevanjem zmanjšanja dopaminergičnega prenosa, ki se pojavi z negativnimi povratnimi informacijami. S funkcijskim slikanjem z magnetno resonanco smo preučevali bolnike s PD med tremi sejami verjetnostne nagradne naloge v naključnem zaporedju: izločanje zdravil, po zdravljenju z levodopo (LD) in po enakovrednem odmerku DA (pramipeksola). Za vsako preskušanje je bila izračunana vrednost napake pri napovedi nagrade z uporabo izida, vložka in verjetnosti. Pramipeksol je posebej spremenil aktivnost orbitofrontalne skorje (OFC) na dva načina, ki sta bila povezana s povečanim tveganjem pri zunaj magnetni nalogi. Aktivacije, ki jih povzročajo rezultati, so bile na splošno večje pri pramipeksolu v primerjavi z LD ali izven zdravil. Poleg tega je samo pramipeksol močno zmanjšal korelacijo med poskusom in vrednostmi napak za napoved nagrade. Nadaljnja analiza je pokazala, da je to predvsem posledica motene deaktivacije v preskusih z negativnimi napakami pri napovedovanju nagrad. Predlagamo, da DA-ji preprečijo prekinitve prenosa dopamina in s tem poslabšajo negativni okrepitveni učinek izgube. Naše ugotovitve postavljajo vprašanje, ali lahko patološko igranje na srečo deloma izvira iz oslabljene sposobnosti OFC za vodenje vedenja, ko se sooča z negativnimi posledicami.

ključne besede: fMRI, motnja nadzora impulza, agonist dopamina, nagrada, odvisnost, okrepitev

UVOD

Igre na srečo - za večino ljudi neškodljiva zabava - lahko postanejo zasvojenost in škodljivo vedenje pri patoloških igrah na srečo (PG). Podobno kot odvisnost od drog, ima tudi PG značilnosti tolerance, odtegnitve ali preokupacije () in se pogosto imenuje "vedenjska odvisnost" (). Čeprav je PG, podobno kot odvisnost od drog, povezan s spremembami v sistemu dopaminergičnega nagrajevanja, zastopanjem vrednosti in obdelavo povratnih informacij (), nevrobehevioralni temelji PG ostajajo slabo razumljeni. Načrt za razumevanje PG je lahko pomembnejša meja jasnejšega razumevanja farmakoloških učinkov na sistem nagrajevanja pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo (PD). Izguba strijnega dopaminergičnega prenosa pri PD je povezana s podpovprečnim vedenjem tveganja (). Uvedba nadomestnega zdravljenja z dopaminom pa je bila povezana z razvojem PG (). Zaenkrat je na voljo premalo vzdolžnih podatkov, ki bi nakazovali na določen terapevtski pristop (glej pregled glej ), nedavne študije kažejo, da se tveganje za nastanek PG posebej poveča pri zdravljenju z agonisti dopamina (DA) v primerjavi z zdravljenjem brez DA (). Paradoksalno ni, da odmerek učinka ni bil ugotovljen pri populaciji bolnikov, medtem ko je pri posameznem bolniku s PG lahko viden prag odmerka (;). Čeprav vzročnost še ni treba določiti, predvidevamo, da za razvoj PG generični farmakološki sprožilec pri posameznem bolniku deluje z lastno lastnostjo. Ta študija se osredotoča na potencialni generični farmakološki sprožilec s preučevanjem nepravilnosti, povezanih z DA, pri prejemanju nagrad pri bolnikih s PD.

V računskih modelih obdelave nagrad napaka napovedovanja nagrade (RPE) predstavlja razliko med pričakovanimi in dejansko pridobljenimi nagradami (). Sproščanje dopamina mezolimbičnih nevronov izjemno dobro odraža vrednosti RPE. Pozitivne napake pri napovedovanju nagrad (tj. "Boljše od pričakovanih") se kažejo s faznimi razpoki streljanja dopaminskih nevronov (). Nasprotno pa negativne napake v napovedovanju nagrad (tj. "Slabše od pričakovanih") vodijo do faznih pavz pri odstranjevanju dopaminskih nevronov (). Ker DA-ji v nasprotju z levodopo (LD) tonično spodbujajo receptorje za dopamin, predlagamo, da DA-ji preprečijo prekinitve prenosa dopamina in s tem poslabšajo negativni okrepitveni učinek izgube. Čeprav lahko ta nevrobehevioralni učinek zelo poveča tveganje za razvoj PG, neposrednih dokazov za to razmerje ni.

Tu smo preučevali bolnike s PD brez nadomestnega zdravljenja z dopaminom (OFF), po LD in po DA zdravljenju, medtem ko so med slikanjem z magnetno resonanco (fMRI) izvajali igro 'ruleta'. Z uporabo podobnih nalog so prejšnje študije fMRI uspešno modelirale aktivnost v sistemu dopaminergičnih nagrad z uporabo RPE vrednosti kot regresorja (). Zanimala nas je (i) povprečna sprememba aktivnosti po povratnih informacijah in (ii) korelacija med poskusom in vrednostmi RPE - kot pokazatelj lokalne obdelave nagrad. Da bi se izognili zmedenim vedenjskim učinkom med fMRI, smo ocenili tveganje vedenja brez povezave.

Na podlagi hipoteze, da DA preprečujejo znižanje dopaminergičnega prenosa z negativnimi vrednostmi RPE, smo predvideli, da bodo DA v nasprotju z OFF in LD razmeroma povečali povprečno aktivacijo, ki jo povzroči povratna informacija, in desenzibilizirali sistem nagrajevanja proti RPE. Nadalje smo domnevali, da bi bila desenzibilizacija nagrade povezana s povečanim tveganjem v nalogi brez povezave.

MATERIALI IN METODE

udeleženci

V raziskavo je bilo vključenih osem bolnikov z desnico (starost, povprečje ± SD: 56 ± 9 let) z zgodnjo fazo PD (trajanje bolezni, povprečje ± SD: 4 ± 3 let). Njihova zdravila proti parkinsoni so vključevala kombinacijo LD (dnevni odmerek, povprečni ± SD: 594 ± 290 mg) in pramipeksola (dnevni odmerek, povprečje ± SD: 2.3 ± 1.1 mg). Izbrali smo bolnike brez očitnih nevropsihiatričnih stanj (vključno z depresijo, demenco ali kakršno koli motnjo nadzora impulza). Za oceno prikritih so bili uporabljeni Beck-ov popis depresije II (srednja vrednost ± SD: 7 ± 5), Montrealska kognitivna ocena (srednja vrednost ± SD: 27 ± 2) in Barrattova impulzivnost lestvica-11 (srednja vrednost ± SD: 71 ± 10) depresija, kognitivna oslabitev in posamezna impulzivnost. Vsi subjekti so dali pisno informirano privolitev za sodelovanje. Študijo je odobril Odbor za raziskovalno etiko Univerzitetne zdravstvene mreže v Torontu.

Bolnike so preučevali v treh sejah ob različnih večerih (ločeno med tedni 1 in 3). Nadomestno zdravljenje z dopaminom je bilo pred vsako sejo zadržano vsaj 12 h. V ravnotežnem zaporedju so bolnike preučevali pri zdravljenju z zdravili (OFF), po peroralni uporabi LD (100mg LD + 25mg benserazida) ali enakovrednega odmerka DA (1mg pramipeksola) (Slika 1a). Bolniki, ki so opravili tvegano nalogo 37 ± 7 min po dajanju zdravila, 21 ± 5 min pozneje, je nevrolog, specializiran za motnje gibanja, ocenil motorični odsek poenotene lestvice PD, minimalno kasneje, verjetnostno finančno nagrado Naloga je bila opravljena med FMRI, povezanimi z dogodki.

Slika 1 

Oblikovanje študija. (a) Po prekinitvi zdravljenja proti parkinsonskemu zdravljenju čez noč smo bolnike s parkinsonovo boleznijo (PD) preučili v naključnem zaporedju: izločanje zdravil (OFF), zdravljenje z levodopo (LD) in po enakovrednem odmerku pramipeksola ...

Naloga tveganju

Naloga balona analognega prevzemanja tveganja je teoretično empirično merilo posameznega vedenja tveganj, pri katerem lahko udeleženci osvojijo ali izgubijo denar (). Udeleženci s klikom računalniške miške napolnijo balon, ki je predstavljen na zaslonu. Za vsako črpalko se števec na zaslonu poveča za 5 centov. Po nepredvidljivem številu črpalk lahko balon eksplodira, kar ima za posledico izgubo denarja, nabranega v števcu. Udeleženci, ki so izpustili več črpalk (povprečno prilagojene črpalke), so ocenili, da so bolj nagnjeni k tveganju (). Učinke zdravil smo preizkusili v analizi variance (ANOVA) z uporabo STATISTICA za Windows 6.0 (www.statsoft.com).

Verjetna nagrada za nagrado

Ta računalniška naloga spominja na igro z ruleto (Slika 1b). Po teku okoli oboda stacionarnega kolesca za ruleto se je žoga upočasnila in se ustavila v 1 barvnih žepov 16 (4 vsakega: rumeni, rdeči, modri, zeleni). Udeleženec je moral uganiti, v kateri barvi žepa se bo žoga ustavila z izbiro ene od štirih možnosti: V polovici poskusov je moral izbirati med štirimi posamičnimi zmagovalnimi barvami (verjetnost zmage, 0.25); v drugi polovici je moral izbirati med štirimi trojkami zmagovalnih barv (zmagovalna verjetnost, 0.75). Delež v določenem preskusu je bil bodisi 1 bodisi 5 kanadski dolar. Računalniški program je ustvaril psevdo randomizirano zaporedje teh preskusnih kategorij (uporabili so tri različne vnaprej programirane sekvence v naključnem vrstnem redu). Edina preizkusna odločitev udeleženca je bila možnost izbire. Če se je žoga ustavila v žepu, pobarvanem v eni od zmagovalnih barv, je bil vložek deležen. V nasprotnem primeru je bil izgubljen. Če želite izključiti spremenljivost zaradi naključja, je bilo zaporedje zmage in poraza tudi predhodno programirano in vključeno v skript za to sejo (program je zaustavil žogo v določenem žepu). Začetno stanje je bilo $ 20. Prvi okvir preskusa je predstavil delež (bodisi kovanec za $ 1 ali račun za $ 5) in možnosti za 2 s (Slika 1b, vrh). Odločitev je bilo treba sprejeti v naslednjih točkah 3 (označeno z odštevalno vrstico). Če v tem času ni bil pritisnjen noben gumb, je program naključno izbral eno možnost. Program se je ustavil, če se je to zgodilo trikrat zapored. V drugem okviru preizkušanja je bilo kolo z ruleto (Slika 1b, 2nd od zgoraj). Medtem ko je žoga tekla naokoli (8 s), je bil vložek prikazan na sredini kolesa; izbrana možnost in tehtnica sta bila prikazana pod kolesom in 0.5 s, ko se je žoga ustavila, je bil na sredini kolesa prikazan izid (3 s) (algebrski znak in količina; zeleno črnilo za zmago; rdeče črnilo za izgubo) in stanje se je ustrezno spremenilo (Številke 1b, 3rd od zgoraj). Končno stanje je bilo izplačano v gotovini.

Bolniki so igrali igro (Java 2 Platform Standard Edition 5.0; Sun Microsystems Inc, Santa Clara, CA) med fMRI, nosili video očala in nakazovali odločitve s pritiskanjem gumbov na odzivnih poljih, nameščenih pod vsako roko (škatle in očala, Resonance Technology, Los Angeles, CA, ZDA). Z vnaprej oblikovanim zaporedjem preskusov 280 razmerje $ nikoli ni šlo pod 0 in končno stanje je bilo $ 8, $ 10 ali $ 12 (protiutež med sejami). Da se izognemo utrujenosti, igro razdelimo na devet voženj, vsaka traja 9 min. Pazljivost je bila ocenjena s snemanjem odzivnih časov in opustitvami odziva.

RPE Model

V fMRI študijah obdelave nagrad so bile vrednosti RPE uporabljene za modeliranje podatkov fMRI (), ob predpostavki, da je linearno razmerje med vrednostmi RPE in signalom, ki je odvisen od ravni krvi in ​​kisika (BOLD), v predelovalnih območjih možganov. S pomočjo naloge s fiksnimi, izrecnimi verjetnostmi in vložki lahko izrazimo vrednost napovedi nagrade kot aritmetični produkt vložka in verjetnost dobitka. Vrednost RPE predstavlja razliko med vrednostjo izida in vrednostjo napovedi nagrade (vrednost rezultata - vrednost napovedi nagrade = vrednost rezultata - (delež × verjetnost dobitka)) (Slika 1c).

fMRI skeniranje in analize podatkov

Z uporabo 3 T GE MRI optičnega bralnika smo odkrili odmevne slike T2 * z BOLD kontrastom vsakih 2.23 s v devetih vožnjah z velikostmi 245. Vidno polje je bilo zasnovano tako, da pokriva čelne možgane, striatum in srednji možgan. Prostornine so vsebovale poševne rezine 30 (3 mm, brez vrzeli), dimenzije vokalnih ravnin so bile 2mm × 2 mm. Slike so bile obdelane in analizirane s programsko opremo SPM5 (http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm). Prva dva pregleda vsake vožnje sta bili zavrženi, da bi omogočili magnetiziranje v stanju dinamičnega ravnovesja. Preostale slike so bile poravnane s prvo sliko in prostorsko normalizirane v standardno predlogo (MNI 305). Normalizirane slike so bile prostorsko zglajene z Gaussovim jedrom 8mm v polni širini, da se zmanjšajo medpredmetne razlike v anatomiji in omogoči uporaba Gaussove teorije naključnih polj.

Analize prve stopnje so bile izvedene ločeno za vsakega posameznika in za vsako zdravilo na podlagi splošnega linearnega modela (). Lokalna relativna sprememba BOLD-signala je bila modelirana z uporabo ločenih regresorjev za napadi (sestavljeni s funkcijo hemodinamičnega odziva) vsakega od naslednjih dogodkov: predstavitev vložka in možnosti; pritisk na gumb; začetek žoge; izid. Kot dodatni stolpec v konstrukcijski matrici so bile kot ločen regresor vnesene srednje popravljene vrednosti RPE, da bi razložili spremembo BOLD-signala med izidom. Posamezne kontrastne slike (za zadevo, stanje zdravil in sejo) za linearne kontraste, ki odražajo BOLD spremembe, ki jih povzročajo navadni izidi (ena na regresorju dogodka) in povezanost te spremembe z vrednostjo RPE (ena na regresorju RPE), vnesejo ločene ponovljene ukrepe ANOVA z faktorji 'subjekt' (ravni 8) in 'zdravila' (nivoji 3; OFF, LD, DA) za izvedbo vokselsko primerjave lokalne spremembe signala BOLD. Upoštevali smo statistični prag zap<0.05 (po popravku stopnje napačnega odkritja) kot pomemben ().

Poleg tega smo raziskali potencialni vedenjski vpliv učinkov, ki jih vidimo v zgoraj omenjenih analizah. Zlasti smo želeli preveriti, ali domnevni učinki DA ustrezajo večjemu obnašanju tveganj, ki niso iz magneta, pri nalogi Baloon analognega sprejemanja tveganja. V ta namen smo v nalogo prevzema magnetnih tveganj (povprečno prilagojene črpalke) uvedli individualno oceno kot kovariata aktivacije v obeh ANOVA (en kovariat na analizo, interakcija s faktorjem "zdravila").

REZULTATI

Motorne ocene in vedenje

Kot je bilo pričakovano, so se rezultati motorja na enotni lestvici PD-ja izboljšali tako z LD (19.6 ± 7.9) kot s DA (21.5 ± 9.2) v primerjavi z OFF (27.5 ± 9.9) (seznanjeni) t-testov: DA vs. OFF p<0.01; LD vs. OFF p<0.01; DA vs. LD p= 0.16). Zdravilo ni vplivalo na ukrepe budnosti pri nalogi fMRI. Odzivni časi (povprečje ± SD: OFF 1270 ± 300 ms; LD 1329 ± 419 ms; DA 1250 ± 349 ms) in opustitve odziva (srednja vrednost ± SD: OFF 9.75 ± 5.2 ms; LD 9.25 ± 5.6 ms; DA 9.75 ± 3.1 ms ) se med pogoji niso razlikovali (odzivni časi: F (2, 21) = 0.12, p= 0.90; opustitve odziva: F (2, 21) = 0.03, p= 0.97). Zdravila prav tako niso pomembno vplivala na ocene tveganj pri analogni nalogi Balona za sprejemanje tveganja F (2, 21) = 0.2, p= 0.98; povprečna povprečno prilagojena črpalka ± SD: OFF 37.6 ± 11.4ms; LD 38.1 ± 14.4ms; DA 38.8 ± 10.8ms.

Aktiviranje s povratnimi informacijami

Predstavitev rezultatov po sebi je v več omrežjih sprožil spremembe BOLD signala. Povečanje je bilo opaženo v dvostranskem visuo-motornem omrežju (vidna skorja: x= −18 / 18, y= −93, z= 6 / 0 mm; možgan: x= −30 / 30, y= −66 / −57, z= −27 / −21 mm; putamen: x= −21 / 24, y= −3 / 6, z= −3 / 0 mm; območje motorja cingulata: vrhovi: x= −12 / 12,y= 6 / 8, z= 45 / 44 mm; ventralna premotorna skorja: x= −55 / 45, y= 3 / 6, z= 45 / 36 mm). Zmanjšanje so ugotovili v sprednjem cingulatskem korteksu na genu corpus callosum (x= 0,y= 39, z= 0 mm) in medialni predfrontalni korteks (x= 0, y= 57, z= 0 mm).

Če pogledamo učinek zdravil, je bil pomemben učinek na povratno spremembo signala BOLD ugotovljen le v levem bočnem orbitofrontalnem korteksu (OFC) (Tabela 1). T-testi so pokazali, da je bil povprečni BOLD signal po izidih v stanju DA višji kot v stanju LD ali OFF (Tabela 1). V analizi kovariance je stanje DA znatno okrepilo pozitivno korelacijo med povprečnim številom prilagojenih črpalk in navadnimi spremembami BOLD-signala, ki so posledica izida, v levem bočnem OFC (Tabela 1).

Tabela 1 

Vpliv pramipeksola (DA) na aktivacijo, ki jo povzroči povratna informacija

Predelava nagrad

Na območjih glavnih ciljnih področij mezolimbičnega dopaminergičnega sistema so ugotovili močno pozitivno povezanost z vrednostmi RPE v preskušanju (Slika 2a in bTabela 2). V ventralnem striatumu sta obe dopaminergični zdravili (LD / DA) enako zmanjšali lokalno predelavo nagrad v primerjavi z OFF (Slika 3a in bTabela 2). V OFC pa so samo DA-ji močno zmanjšali lokalno obdelavo nagrad (Slika 3c in dTabela 2). Analiza kovariance z rezultati ocenjevanja tveganj brez povezave je pokazala, da je stanje DA znatno okrepilo negativno povezavo med povprečnim številom prilagojenih črpalk in lokalno obdelavo nagrad v levem bočnem OFC (Tabela 2).

Slika 2 

Nagrajevanje brez zdravil (OFF). (a) Primer razmerja med srednjimi odzivi BOLD med vrednostmi napovedi izida in napovedi nagrad (RPE) v ventralnem striatumu posameznega subjekta. (b) Skupinska analiza: močna pozitivna korelacija ...
Slika 3 

Vpliv dopaminergičnih zdravil na predelavo nagrad. (a) Ocene kontrasta in regresija intervala regresije 90% z vrednostmi napovedi poskusa s poskušanjem (RPE) v ventralnem striatumu (x= −9,y= 21, z= −6 mm). OFF, brez dopaminergikov ...
Tabela 2 

Vpliv dopaminergičnih zdravil na predelavo nagrade

Če združimo obe ugotovitvi OFC - povečan srednji odziv po povratnih informacijah in odpravljeno korelacijo z vrednostmi RPE -, lahko sklepamo, da je višina povečanja aktiviranja OFC, povezanega z DA, odvisna od vrednosti RPE. V preskušanjih z negativnimi vrednostmi RPE so lahko DA-ji v večji meri povečali aktivacijo OFC kot v preskušanjih s pozitivnimi vrednostmi RPE. Za potrditev tega pojma smo nadalje raziskovali srednje odzive, ki jih povzročajo izidi v zvezi z vrednostmi RPE, na kategoričen način. Ker se koordinate največje razlike v obeh primerjavah niso popolnoma prekrivale (aktivacija, ki jo povzroči rezultat: z= −18; obdelava nagrad: z= −3), smo izvlekli srednje vrednosti iz krogle 10mm, usmerjene med dve maksimi (x= −24, y= 42, z= −10). DA je v primerjavi s OFF izključeval orbitofrontalno aktivacijo v preskušanjih z negativnimi vrednostmi RPE (Slika 4).

Slika 4 

Srednja sprememba BOLD-signala v levem bočnem orbitofrontalnem korteksu (krogla 10mm, usmerjena na x= −24,y= 42, z= −10) glede na vrednosti napovedi za nagrado brez zdravil (OFF) in po pramipeksolu (DA). Glede na OFF, posebej DA ...

DISKUSIJA

Glavna ugotovitev naše študije je, da je tonično dopaminergično stimulacija z DA pri bolnikih s PD posebej zmanjšala predelavo nagrad v stranskem OFC z relativno večjo aktivnostjo med negativnimi napakami napovedovanja nagrade. Kolikor vemo, to predstavlja prvi empirični dokaz, da lahko DA zmanjšajo negativno okrepitev pri učenju na podlagi povratnih informacij s preprečevanjem faznega zmanjšanja sinaptične aktivnosti, ki se pojavi z negativnimi napakami napovedovanja nagrade. Kritično je bilo, da je bila ta ugotovitev specifična za zdravila, saj je niso opazili po dajanju LD, kar pa naj bi namesto tega povečalo pulzno stimulacijo dopaminergičnih receptorjev. Ta pojem se ujema s posebej povečanim tveganjem za nastanek PG pri bolnikih, ki so se zdravili z DA ().

Naše opazovanje je v skladu s trenutnimi teoretičnimi modeli in empiričnimi podatki o okrepitvenem učenju, ki je odvisno od dopamina (). Neobremenjeni bolniki s PD so pri različnih nalogah oslabili učenje na podlagi povratnih informacij (). Čeprav nekatere ugotovitve kažejo, da lahko neučinkoviti bolniki pri učenju pozitivnih povratnih informacij še posebej oslabijo (), empirični dokazi o škodljivem učinku nadomestnega zdravljenja z dopaminom pri učenju z negativnimi povratnimi informacijami se zdijo bolj dosledni (). Po računskem modelu, ki sta ga predlagala Frank in sodelavci, fazni razpoki dopamina po nepričakovanih nagradah pozitivno okrepijo učinek s stimulacijo receptorjev D1 (). Nasprotno pa nepričakovane kazni ali zadržane nagrade vodijo v negativno okrepitev s prehodnim zmanjšanjem D2 signalizacije. Vztrajanje tonske stimulacije dopaminskih receptorjev - kot pri zdravilih DA - bi zato lahko povečalo učinke, ki jih posreduje D1 (npr. Pozitivno okrepitev). Po drugi strani pa lahko prepreči prekinitve signalizacije D2 in posledično poslabša učenje negativnih povratnih informacij. Naši rezultati kažejo na večji učinek slednjih, kar je mogoče dobro razložiti z D2 / D3 selektivnostjo pramipeksola (). Dejansko je bila aktivacija, ki jo povzroči izid, pri DAC višja in DA se je povečal učinek večji za nepričakovane izgube kot za nepričakovane dobitke, s čimer se je zmanjšala korelacija z vrednostmi RPE. Vendar je dejstvo, da se naša paradigma razlikuje od tiste, ki je bila uporabljena v raziskavah Franka in sodelavcev, pomembno opozorilo (). Še več, alternativno teoretično razmišljanje je, da lahko tonično stimulacija presinaptičnih avtoreceptorjev zmanjša korelacijo z vrednostmi RPE, tako da zavira izgorevanje dopaminergičnih nevronov srednjega mozga.

Naši rezultati kažejo na relativno ohranitev predelave nagrad pri nemediciranih bolnikih s PD, medtem ko sta LD in DA zmanjšala predelavo nagrad v ventralnem striatumu in OFC. To potrjuje stališče, da lahko z nadomestnim zdravljenjem z dopaminom povrnitev ravni dopamina v motoričnem delu striatuma (dorzalni putamen) škoduje tudi prevelikemu odmerjanju kognitivnih (dorso-medialni kaudat) in limbičnih (ventralni striatum, nukleus acumbens) delov ().

Ali bi lahko nevronska aktivnost pred izidom vplivala na nevronsko obdelavo vrednosti RPE v različnih stanjih zdravil? Pri mladih zdravih osebah bi med pričakovanjem in vrednostjo napovedovanja nagrade resnično pričakovali razmerje ventralne strijatalne aktivnosti. Vendar je treba opozoriti, da je ta učinek veliko bolj subtilen kot odnos z RPE (). V predhodni analizi naših podatkov takšnega razmerja nismo mogli najti v nobenem od farmakoloških pogojev (OFF, LD, DA). Pravzaprav ne moremo domnevati, da se to razmerje ohranja v PD. Nedavna študija nevrografiranja pri bolnikih s PD po ukinitvi zdravil, starejših in mladih zdravih kontrol je pokazala, da čeprav se zdi, da je obdelava RPE relativno ohranjena, pacienti s PD in starejši kontrolniki kažejo izrazito oslabljen signal napovedi (). Glede na subtilnost tega odnosa pri mladih udeležencih, relativno izgubo tega odnosa pri starejših bolnikih in bolnikih s PD in pomanjkanje takega odnosa v naši raziskavi, predvidevamo, da je domneven vpliv lahko le zanemarljive količine.

Ta študija ima lahko tudi pomembne posledice za patološke igralce brez PD. ugotovili, da je razlika v ventralni strijatalni aktivaciji po pozitivni vsnegativni finančni odzivi so se zmanjšali pri patoloških hazarderjih glede na zdrav nadzor. Kot so poudarili avtorji, še vedno ni treba razjasniti, koliko ta ugotovitev izhaja iz okrnjenega odziva na dobiček ali iz povečanega odziva na izgube. Naše ugotovitve sprožajo vprašanje, ali je PG morda povezan z oslabljeno sposobnostjo OFC-ja za usmerjanje vedenja, ko se sooča z negativnimi posledicami.

Kot je bilo predstavljeno v uvodu, obstajata dva glavna razloga za primerjavo naših ugotovitev s tistimi v odvisnosti od drog. Prvič, trenutna diagnostična merila PG in odvisnosti od drog se prekrivajo (). Drugič, več nedavnih funkcionalnih slikovnih študij odvisnosti od snovi je poudarilo kritično vlogo mezolimbičnih dopaminergičnih poti (). V odvisniku se zdi, da je vrednost, ki se pripisuje določenim dogodkom ali nakazam, spremenjena (). Obstajajo bistveni dokazi, da OFC posreduje subjektivno pripisovanje vrednosti in je sestavni del pri sprejemanju prilagodljivih odločitev (;). Dejansko je nedavna študija aktivacije pri uživalcih kokaina potrdila vpletenost stranskega OFC v pomanjkljivo pripisovanje povratnih informacij (). Nadzorniki, ki so cenili visoke dobitke, so bili več kot nizki, medtem ko je več kot polovica oseb, odvisnih od kokaina, vse zmage ocenila enako. Ta ugotovitev je bila bistveno povezana z visokimi, nemoduliranimi aktivacijami do denarja v stranskem OFC-ju. Naši rezultati kažejo, da DA pri bolnikih s PD preusmerijo stranski OFC k visokim, nemoduliranim aktivacijam po finančnih povratnih informacijah - ugotovitev, ki presenetljivo spominja na tiste, ki so jih naredili pri odvisnikih od kokaina.

Čeprav so bili učinki, ki jih posreduje DA, na stransko delovanje OFC povezani z relativnimi spremembami prevzema tveganja pri nalogi brez povezave, uporaba pramipeksola ni imela merljivih neposrednih vplivov na vedenje, kar je ponovilo prejšnje ugotovitve pri mladih zdravih prostovoljcih (). Z drugimi besedami, nevronski učinki DA ne morejo biti dovolj močni, da bi dejansko spremenili vedenje pri vsakem posamezniku. Toda kaj se zgodi, če ta farmakološki sprožilec posega v posamezno ranljivost? Zmanjšana razpoložljivost strijatalnih D2 receptorjev je lastnost, ki je povezana z odvisnostjo od drog (). Zanimivo je, da smo nedavno ugotovili, da zmanjšana razpoložljivost strijatalnih D2 receptorjev razlikuje tudi PD bolnike s PG od bolnikov s PD brez PG (). Lahko bi ugibali, da bi pri posameznikih z zmanjšano gostoto receptorjev D2 lahko poseg DA-jev v učenje negativnih povratnih informacij, ki jih posreduje D2, lahko okrepil. Vendar ne moremo izključiti, da posamezna občutljivost za razvoj vedenjskih odvisnosti izhaja tudi iz nevrobehevioralnih mehanizmov, ki niso povezani z mezolimbičnim dopaminom. Ker ni bilo zunanje naloge (tj. Možganske aktivnosti, ki prosto niha), so bolniki s PD, ki so imeli v času študije težke PG simptome, pokazali povečano perfuzijo možganov v dopaminergičnih mezolimbičnih strukturah, pa tudi v izoli, hipokampusu in amigdali (). Na tem področju je potrebnih več raziskav, da se razlikujejo lastnosti, ki napovedujejo ranljivost, od nenormalnega nevrobehevioralnega vzorca, ki se lahko razvije, ko se PG utrdi kot vedenje.

Skratka, ponujamo nekaj dokazov, da lahko tonično stimulacija čelnih receptorjev dopamina poslabša pripisovanje fiziološke (posebej negativne) vrednosti okrepitve s preprečevanjem zmanjšanja kortikalne sinaptične aktivnosti, ki se pojavi z negativnimi povratnimi informacijami. Naše ugotovitve sprožajo vprašanje, ali lahko PG deloma izvira iz oslabljene sposobnosti OFC za vodenje vedenja, ko se sooča z negativnimi posledicami.

Vendar pa obstaja več omejitev naše študije, ki lahko nasprotujejo našemu zaključku. Prvič, glede na to, da izsledki naše študije predstavljajo generični farmakološki mehanizem, morda ni edini povod za PG pri ranljivih bolnikih s PD. Drugič, s fMRI smo izmerili spremembo oksigenacije krvi. Čeprav lahko to služi kot indeks sinaptične aktivnosti, ta študija ne raziskuje neposrednih čelnih dopaminskih receptorjev (npr. Z uporabo radioligandov, ki ciljajo na dopaminske receptorje), zato o nevrotransmiterjih ne moremo sprejeti nobenega posebnega zaključka. Tretjič, raziskali smo obdelavo povratnih informacij neodvisno od uspešnosti. Čeprav smo lahko posredno povezali ugotovitve z rezultati prejemanja tveganj brez povezave, nismo zbrali nobenih neposrednejših dokazov o pomembnosti vedenja lateralne disfunkcije OFC, ki jo povzroča DA. Nadaljnje omejitve so sorazmerno majhna velikost vzorca in tveganje krožnih odnosov s potencialno neodvisnimi ukrepi (). Prihodnje študije bodo lahko neposredno razjasnile vlogo čelnega dopaminergičnega prenosa pri učenju z negativnimi povratnimi informacijami in ocenile farmakološke posege v DA ali specifični primanjkljaj pri patoloških igralcih.

Priznanja

Zahvaljujemo se osebju medicinskega slikarskega oddelka (zlasti Adriana Crawleyja) in centra za motnje gibanja (zlasti Rosalind Chuang, dr. Med. In Thomas Steeves, dr. Med.) Iz zahodne bolnišnice v Torontu za pomoč pri izvedbi študije. Delo je deloma podprto z donacijo kanadskih inštitutov za zdravstvene raziskave (MOP-64423 to APS) in fundacije Safra. APS podpira kanadski Institut of Health Research Award za novo raziskovalno raziskavo.

Opombe

 

RAZKRITJE:

Avtorji ne izražajo navzkrižja interesov.

 

Reference

  • Ahmed SH, Kenny PJ, Koob GF, Markou A. Nevrobiološki dokazi o hedonski alostazi, povezani z naraščajočo uporabo kokaina. Nat Neurosci.2002; 5: 625–626. [PubMed]
  • Ameriško psihiatrično združenje. Diagnostični in statistični priročnik duševnih motenj. Ameriško psihiatrično združenje; Washington, DC: 1994.
  • Bayer HM, Lau B, Glimcher PW. Statistika konic dopaminskega nevrona v možganih trenira v budnem primatu. J Nevrofiziol. 2007; 98: 1428–1439. [PubMed]
  • Breiter HC, Aharon I, Kahneman D, Dale A, Shizgal P. Funkcionalno slikanje nevronskih odzivov na pričakovanje in izkušnje z denarnimi dobički in izgubami. Nevron. 2001; 30: 619–639. [PubMed]
  • Cilia R, Siri C, Marotta G, Isaias IU, De Gaspari D, Canesi M, et al. Funkcionalne nepravilnosti, na katerih temeljijo patološke igre na srečo pri Parkinsonovi bolezni. Arch Neurol. 2008; 65: 1604–1611. [PubMed]
  • Cools R. Dopaminergična modulacija vplivov na kognitivne funkcije za zdravljenje L-DOPA pri Parkinsonovi bolezni. Neurosci Biobehav Rev. 2006; 30: 1–23. [PubMed]
  • Cools R, Altamirano L, D'Esposito M. Obratno učenje pri Parkinsonovi bolezni je odvisno od stanja zdravil in valence izida. Nevropsychologia.2006; 44: 1663–1673. [PubMed]
  • Cools R, Barker RA, Sahakian BJ, Robbins TW. Okrepljena ali oslabljena kognitivna funkcija pri Parkinsonovi bolezni kot funkcija dopaminergičnih zdravil in zahteve naloge. Cereb Cortex. 2001; 11: 1136–1143. [PubMed]
  • Driver-Dunckley E, Samanta J, Stacy M. Patološko igranje na srečo, povezano z zdravljenjem z agonisti dopamina pri Parkinsonovi bolezni. Nevrologija. 2003; 61: 422–423. [PubMed]
  • Elliott R, Newman JL, Longe OA, Deakin JF. Vzorci diferencialnega odziva striatuma in orbitofrontalne skorje na finančno nagrado pri ljudeh: študija parametrične funkcionalne magnetne resonance. J Neurosci. 2003; 23: 303–307. [PubMed]
  • Frank MJ, Samanta J, Moustafa AA, Sherman SJ. Držite konje: impulzivnost, globoka stimulacija možganov in zdravila pri parkinsonizmu. Znanost. 2007; 318: 1309–1312. [PubMed]
  • Frank MJ, Seeberger LC, O'Reilly RC. S korenčkom ali palico: učenje kognitivne okrepitve pri parkinsonizmu. Znanost. 2004; 306: 1940–1943. [PubMed]
  • Friston KJ, CD Frith, Turner R, Frackowiak RS. Karakterizacija evocirane hemodinamike s fMRI. Neuroimage. 1995; 2: 157–165. [PubMed]
  • Galpern WR, Stacy M. Obvladovanje motenj nadzora impulzov pri Parkinsonovi bolezni. Curr Treat Options Neurol. 2007; 9: 189–197. [PubMed]
  • Garavan H, Pankiewicz J, Bloom A, Cho JK, Sperry L, Ross TJ, et al. Hrepenenje po kokainu, ki ga povzročajo palice: nevroanatomska specifičnost za uživalce drog in dražljaje drog Am J Psihiatrija. 2000; 157: 1789–1798. [PubMed]
  • Genovese CR, Lazar NA, Nichols T. Prag statističnih zemljevidov pri funkcionalnem nevroslikovanju s pomočjo stopnje lažnih odkritij. Neuroimage. 2002; 15: 870–878. [PubMed]
  • Goldstein RZ, Tomasi D, Alia-Klein N, Cottone LA, Zhang L, Telang F, et al. Subjektivna občutljivost na denarne prelive je povezana s frontolimbično aktivacijo za nagrajevanje uživalcev kokaina. Odvisno od alkohola. 2007; 87: 233–240. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Grigson PS, Twining RC. Zaviranje vnosa saharina zaradi kokaina: model razvrednotenja naravnih nagrad zaradi zdravil. Behav Neurosci.2002; 116: 321–333. [PubMed]
  • Hamidovic A, Kang UJ, de Wit H. Učinki nizkih do zmernih akutnih odmerkov pramipeksola na impulzivnost in kognicijo pri zdravih prostovoljcih. J Clin Psychopharmacol. 2008; 28: 45–51. [PubMed]
  • Hollerman JR, Tremblay L, Schultz W. Vpliv pričakovanja nagrade na vedenjsko povezano nevronsko aktivnost v striatumu primatov. J Neurophysiol, 1998; 80: 947–963. [PubMed]
  • Knutson B, Fong GW, Adams CM, Varner JL, Hommer D. Ločevanje predvidevanja in izida nagrade z fMRI, povezanim z dogodki. Neuroreport. 2001; 12: 3683–3687. [PubMed]
  • Knutson B, Westdorp A, Kaiser E, Hommer D. FMRI vizualizacija možganske aktivnosti med nalogo z zamudo denarne spodbude. Neuroimage. 2000; 12: 20–27. [PubMed]
  • Kriegeskorte N, Simmons WK, Bellgowan PS, Baker CI. Krožna analiza v sistemski nevroznanosti: nevarnosti dvojnega potapljanja. Nat Neurosci. 2009; 12: 535–540. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Lejuez CW, Read JP, Kahler CW, Richards JB, Ramsey SE, Stuart GL, et al. Vrednotenje vedenjske mere tveganja: Naloga za balonsko analogno tveganje (BART) J Exp Psychol Appl. 2002; 8: 75–84. [PubMed]
  • O'Doherty JP, Dayan P, Friston K, Critchley H, Dolan RJ. Modeli časovnih razlik in učenje, povezano z nagradami, v človeških možganih. Nevron. 2003; 38: 329–337. [PubMed]
  • Potenza MN. Pregled. Nevrobiologija patoloških iger na srečo in odvisnosti od drog: pregled in nova spoznanja. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci.2008; 363: 3181–3189. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Pontone G, Williams JR, Bassett SS, Marsh L. Klinične značilnosti, povezane z motnjami nadzora impulzov pri Parkinsonovi bolezni. Nevrologija. 2006; 67: 1258–1261. [PubMed]
  • Ragonese P, Salemi G, Morgante L, Aridon P, Epifanio A, Buffa D, et al. Študija primerov nadzora nad uživanjem cigaret, alkohola in kave pred Parkinsonovo boleznijo. Nevroepidemiologija. 2003; 22: 297–304. [PubMed]
  • Reuter J, Raedler T, Rose M, Hand I, Glascher J, Buchel C. Patološko igranje na srečo je povezano z zmanjšano aktivacijo mezolimbičnega sistema nagrajevanja. Nat Neurosci.2005; 8: 147–148. [PubMed]
  • Schott BH, Niehaus L, Wittmann BC, Schutze H, Seidenbecher CI, Heinze HJ, et al. Staranje in Parkinsonova bolezen v zgodnji fazi vplivata na ločljive živčne mehanizme obdelave mezolimbičnih nagrad. Možgani. 2007; 130: 2412–2424. [PubMed]
  • Schultz W. Pridobivanje formalnih z dopaminom in nagrado. Nevron. 2002; 36: 241-263. [PubMed]
  • Seedat S, Kesler S, DJ Niehaus, Stein DJ. Patološko obnašanje iger na srečo: pojav, ki je posledica zdravljenja Parkinsonove bolezni z dopaminergičnimi sredstvi. Depresija tesnobe. 2000; 11: 185–186. [PubMed]
  • Seeman P. Anti-Parkinsonova terapevtska moč je povezana s svojo afiniteto pri dopaminskih receptorjih D2 (visoko). Synapse. 2007; 61: 1013–1018. [PubMed]
  • Shohamy D, Myers CE, Grossman S, Sage J, Gluck MA, Poldrack RA. Kortikostriatalni prispevki k učenju na podlagi povratnih informacij: združevanje podatkov iz nevroslikovanja in nevropsihologije. Možgani. 2004; 127: 851–859. [PubMed]
  • Steeves TDL, Miyasaki J, Zurowski M, Lang AE, Pellecchia G, van Eimeren T, et al. Povečano sproščanje ventralnega striatnega dopamina pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo s patološkimi igrami na srečo: študija [11C] rakloprida PET. Možgani. 2009; 132: 1376–1385. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Sutton RS, Barto AG. Okrepitveno učenje: Uvod. MIT Press; Cambridge, MA: 1998.
  • Swainson R, Rogers RD, Sahakian BJ, Summers BA, Polkey CE, Robbins TW. Verjetnostni primanjkljaji učenja in obračanja pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo ali lezijami čelnega ali temporalnega režnja: možni neželeni učinki dopaminergičnih zdravil. Nevropsihologija. 2000; 38: 596–612. [PubMed]
  • Tomer R, Aharon-Peretz J. Iskanje novosti in izogibanje škodi pri Parkinsonovi bolezni: učinki asimetričnega pomanjkanja dopamina. J Nevrol Nevrokirurška psihiatrija. 2004; 75: 972–975. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Tremblay L, Schultz W. Relativna prednostna nagrada v orbitofrontalni skorji primatov. Narava. 1999; 398: 704–708. [PubMed]
  • Valentin VV, Dickinson A, O'Doherty JP. Določanje nevronskih substratov ciljno usmerjenega učenja v človeških možganih. J Neurosci. 2007; 27: 4019–4026. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ. Zasvojeni človeški možgani v luči slikovnih študij: možganska vezja in strategije zdravljenja. Nevrofarmakologija.2004; 47 (Suppl 1): 3–13. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Baler R, Telang F. Vloga slikanja dopamina pri zlorabi drog in zasvojenosti. Nevrofarmakologija. 2009; 56 (priloga 1): 3–8. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, et al. Zmanjšana striatna dopaminergična odzivnost pri razstrupljenih preiskovancih, odvisnih od kokaina. Narava. 1997; 386: 830–833. [PubMed]
  • Voon V, Hassan K, Zurowski M, Duff-Canning S, de Souza M, Fox S, et al. Potencialna razširjenost patoloških iger na srečo in povezave z zdravili pri Parkinsonovi bolezni. Nevrologija. 2006; 66: 1750–1752. [PubMed]
  • Waelti P, Dickinson A, Schultz W. Odzivi dopamina ustrezajo osnovnim predpostavkam formalne teorije učenja. Narava. 2001; 412: 43–48. [PubMed]
  • Weintraub D, Koester J, Potenza MN, Siderowf AD, Stacy MA, Whetteckey J in sod. za študijsko skupino DOMINION. Domapinergična terapija in motnje nadzora impulza v Parkinsonovi dietizi: Najpomembnejši rezultati navzkrižne študije na več bolnikih z 3,000. 12th mednarodni kongres Parkinsonove bolezni in motenj gibanja; Chicago, IL. 2008.2008.
  • White TL, Lejuez CW, de Wit H. Preskusno-testne značilnosti naloge analognega tveganja za balon (BART) Exp Clin Psychopharmacol. 2008; 16: 565–570. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Yacubian J, Glascher J, Schroeder K, Sommer T, Braus DF, Buchel C. Razdružljivi sistemi za napovedovanje vrednosti, povezane z dobičkom in izgubo, ter napake napovedovanja v človeških možganih. J Neurosci. 2006; 26: 9530–9537. [PubMed]