Dopamin modulira prevzemanje tveganja kot funkcijo iskanja osnovne občutljivosti (2013)

J Neurosci. 2013 avgust 7; 33 (32): 12982 – 12986.

doi:  10.1523 / JNEUROSCI.5587-12.2013

PMCID: PMC3735881

Minimalizem

Iskanje senzacije, ki je opredeljeno kot potreba po raznolikih, kompleksnih in intenzivnih občutkih, predstavlja relativno premalo raziskan hedonistični pogon v raziskavah vedenjske nevroznanosti pri ljudeh. To je povezano s povečanim tveganjem za vrsto vedenja, vključno z uporabo snovi, igranjem na srečo in tvegano spolno prakso. Posamezne razlike v iskanju občutkov, o katerih so poročali pri sebi, so bile povezane s funkcijo možganskega dopamina, zlasti pri receptorjih, podobnih D2, vendar zaenkrat ni vzročnih dokazov za vlogo dopamina pri iskanju obnašanja pri ljudeh.. Pri tem smo raziskali učinke selektivnega agonista D2 / D3 kabergolina na uspešnost verjetnostno tvegane izbire pri zdravih ljudeh z uporabo občutljivega znotraj-subjekta, s placebom nadzorovane zasnove.

Cabergoline je pomembno vplival na način, kako so udeleženci kombinirali različne eksplicitne signale glede verjetnosti in izgube pri izbiri med možnostmi odziva, povezanih z negotovimi rezultati. Pomembno je, da so bili ti učinki močno odvisni od izhodiščnega rezultata iskanja. Na splošno je kabergolina povečala občutljivost izbire na informacije o verjetnosti zmage; zmanjšanje diskriminacije glede na velikost potencialnih izgub, povezanih z različnimi možnostmi. Tnajvečje učinke zdravila so opazili pri udeležencih z nižjimi rezultati iskanja. Te ugotovitve zagotavljajo dokaze, da lahko obvladovanje tveganja pri ljudeh neposredno manipulira z dopaminergičnimi zdravili, vendar je učinkovitost takšne manipulacije odvisna od izhodiščnih razlik v učenju, ki išče občutke.t. To poudarja pomen preučevanja individualnih razlik pri preiskovanju manipulacije tveganega odločanja in je lahko pomemben za razvoj farmakoterapij za bolezni, ki vključujejo pretirano tveganje pri ljudeh, kot je patološko igranje na srečo.

Predstavitev

Obstajajo zanimive vrzeli med normativnimi ocenami odločanja in vsakodnevnim človeškim vedenjem (Kahneman in Tversky, 1984). Na primer, kaj motivira ljudi, da se potapljajo v nebo, jedo začinjeno hrano, ali čakajo na uro, ki traja nekaj minut? Ključni koncept pri proučevanju osebnosti je obstoj lastnosti, ki se ukvarja s hedonističnim nagnjenjem k iskanju intenzivnih »občutkov« in dopuščanju možnosti neželenih izidov (tveganja) zaradi takšnih čutnih izkušenj (Zuckerman, 1974).

Podpora zamisli o eni sami lastnosti, ki se nanaša na motivacijo za intenzivnost izkušenj prek senzoričnih modalitet, izhaja iz opazovanja kovariancije uživanja cigaret, alkohola in kofeina; uporaba drog; spolno vedenje pri odraslih in mladostnikih (Carmody et al., 1985; Gillespie et al., 2012; King et al., 2012). Dokaz za spremljajočo spreminjanje tolerance tveganja je povezava med visoko občutljivim iskanjem (SS) in povečano stopnjo potencialno škodljivega uživanja snovi, prekomernim igranjem in drugimi maladaptivnimi oblikami vedenja (Coventry in Brown, 1993; Roberti, 2004; Ersche et al., 2010).

Posamezne razlike v iskanju občutkov so bile povezane s funkcijo možganskega dopamina (DA), zlasti pri D2-podobnih (D2 / D3 / D4) receptorjih. Pri ljudeh je lastnost SS povezana z genetskimi variacijami na lokusih receptorjev D2 in D4 (Ratsma et al., 2001; Hamidovic et al., 2009; Derringer et al., 2010), in "razpoložljivost" receptorja za striatno D2 / 3 receptorje, kot je ocenjeno z 11C-racloprid PET (\ tGjedde et al., 2010). Pri glodalcih se je izkazalo, da je robusten operant, ki se odziva na brezpogojne senzorične nagrade, občutljiv na antipsihotični flupentiksol (antagonist D1-D5 receptorja) in amfetamin (Olsen in Winder, 2009; Shin et al., 2010). Vendar pa trenutno pri ljudeh ni dokazov o vlogi DA pri moduliranju vedenja kot funkcije SS lastnosti.

V tej študiji smo uporabili kabergolin - zdravilo, ki ima večjo afiniteto in večjo relativno specifičnost za receptorje, podobne D2, kot sredstva, uporabljena v prejšnjih študijah (Kvernmo et al., 2006) - za razširitev predhodno neuspešnih rezultatov o farmakološki manipulaciji tveganega vedenja agonistov D2 (Hamidovic et al., 2008; Riba et al., 2008). Pomembno je tudi to, da smo upoštevali tudi možnost variacije učinkov drog s samoprijavljeno SS lastnostjo.

Na podlagi dokazov o funkcionalnem slikanju pri populacijah bolnikov, ki se zdravijo s kroničnim agonistom dopamina (Abler et al., 2009), napovedali smo, da bo kabergolin povečal vpliv informacij o verjetnosti nagrajevanja, obenem pa tudi zmanjšal učinek morebitnih negativnih posledic med tvegano ali negotovo izbiro. Čeprav so v prejšnjih študijah poročali o večjih odzivih na Dergična stimulativna zdravila v prostovoljcih z visokim SS (HSS), je bilo tudi predlagano, da imajo ljudje, ki iščejo občutke nižje, relativno višji dobiček striatnega DA sistema (Gjedde et al., 2010; glej tudi Razpravo), ki predvideva večji odziv na specifične agoniste pri osebah z nizko SS (LSS). Ugotovili smo, da je kabergolin pomembno vplival na občutljivost izbire na informacije o verjetnosti in potencialni izgubi, in da je kritično velikost teh učinkov močno odvisna od izhodiščnih razlik v samoprijavljenih SS.

Materiali in metode

Udeleženci.

Udeleženci so bili zdravi moški 20 (povprečna starost, 26.7 let; SD, 5.67 let). Merila za izključitev so obsegala vsako trenutno večjo bolezen, trenutni ali zgodovinski dogodek psihiatrične bolezni in / ali rekreacijsko uporabo drog več kot enkrat v zadnjih 6 mesecih. Vse osebe so podale pisno soglasje in študija je bila odobrena s strani etičnega odbora University College London.

Oblikovanje.

Študija je bila izvedena v skladu z dvojno slepim s placebom nadzorovanim načrtovanjem znotraj subjekta. Na prvi seji so udeležence pregledali za kontraindikacije z drogami, dali informirano privolitev in se seznanili s tvegano paradigmo odločanja. Subjekti so dopolnili tudi lestvico Barratt Impulsivity Scale (BIS-11) in UPPS (nujnost; (pomanjkanje) premišljevanje; (pomanjkanje) vztrajnosti;Patton et al., 1995; Whiteside in Lynam, 2001), merilo zmogljivosti delovnega pomnilnika (razpon naprej števke po Wechslerjevi lestvici inteligence za odrasle-III; The Psychological Corporation, 1997) in standardizirano neverbalno merilo duševnih sposobnosti (Ravenove napredne progresivne matrice z 12 elementi; ). Na drugi in tretji (testni) seji so udeleženci prispeli zjutraj in jim dali tableto, ki je vsebovala 2010 mg domperidona (antiemetika), 20 minut kasneje pa 20 mg kabergolina ali placebo (zdravila in placebo tablete niso razlikovale) ). Ta odmerek je bil večji od tistega, ki je bil dan v prejšnji študiji, kjer so opazili neskladne učinke na vedenje (1.5 mg; Frank in O'Reilly, 2006), z dodatkom domperidonskega maskiranja za ublažitev morebitnih fizičnih stranskih učinkov.

Da bi dosegli maksimalno koncentracijo v plazmi v plazmi, se je testiranje začelo z 2 h po zaužitju druge tablete (Andreotti et al., 1995). Na vsaki testni seji so udeleženci opravili vizualno analogno merilo za razpoloženje, vpliv, fizične stranske učinke in znanje o manipulaciji z zdravilom / placebom. Naročilo zdravilo / placebo je bilo izravnano med posamezniki, z najmanjšim obdobjem izpiranja med 2 tedni med dvema testoma.

Rizična paradigma odločanja.

Rizično sprejemanje odločitev je bilo preizkušeno z uporabo verjetnostne izbire, ki so jo prej opisali Rogers in sodelavci (Rogers et al., 2003; Murphy et al., 2008). Na vsakem preskušanju so morali posamezniki izbirati med dvema istočasno predstavljenima gambloma. Vsako igranje je bilo vizualno predstavljeno s histogramom, katerega višina je pokazala relativno verjetnost zmagovanja danega števila točk. Velikost možnih dobičkov je bila označena z zeleno nad vsakim histogramom, pri čemer je velikost možnih izgub prikazana pod rdečo.

Pri vsakem preskušanju je bila ena igra vedno sestavljena iz možnosti 50: 50 za zmago ali izgubo točk 10 (»nadzor«), pričakovana vrednost 0. Alternativna (»poskusna«) igra na srečo je variirala v (1) verjetnosti zmagovanja (0.6 ali 0.4), (2) velikosti možnih dobičkov (30 ali 70 točk) in (3) velikosti možnih izgub (30 ali 70 točk) .

Te lastnosti so bile popolnoma prekrižane, kar je dalo osem poskusnih tipov. Po vsaki izbiri je bila podana vizualna povratna informacija (zmaga / izguba), pred naslednjim preskušanjem pa je bila predstavljena revidirana tekoča vsota točk.

Udeleženci so izpolnili štiri bloke preskusov 20 in dobili navodila, da se najvišji skupni rezultat, ki so ga uspeli doseči, pretvori v pence in se na koncu naloge plača kot denarni bonus. Zabeleženi so bili tudi časi razmišljanja (odziva).

Analiza izbirnih podatkov.

Podatki so bili analizirani kot sorazmerna izbira »eksperimentalnega« igranja kot funkcija verjetnosti zmage, velikosti možnih dobičkov in velikosti morebitnih izgub. Natančneje, sorazmerni podatki o izbiri so bili vključeni v ANOVA s ponavljajočimi merami z dejavniki zdravila znotraj skupine, verjetnostjo zmagovanja, velikostjo pričakovanih dobičkov in velikostjo pričakovanih izgub. Naročilo zdravljenja je bilo vključeno kot faktor med subjekti v modelu. Podobna analiza je bila izvedena za podatke o odzivnem času. Izbire so bile ocenjene tudi v smislu pričakovane vrednosti in »tveganosti« izbranih iger, pri čemer je slednja definirana kot SD možnih rezultatov vsakega izbranega hazardiranja. Vse poročane analize enostavnih učinkov so bile izvedene po parnih primerjavah z uporabo Bonferronijeve prilagoditve za večkratne primerjave. Podatki iz ene teme so bili poškodovani in zato izključeni iz analize.

Rezultati

Sorazmerni podatki o izbiri

Ugotovljeno ni bilo nobenega pomembnega glavnega učinka zdravil ali interakcije med dejavniki zdravljenja in zdravil (oboje p > 0.09). Da bi povečali moč, je bilo naročilo zdravil zato zavrženo iz modela za nadaljnje analize. Na splošno so udeleženci "eksperimentalno" igro izbrali bistveno pogosteje, kadar je bila verjetnost za zmago velika v primerjavi z nizko (F(1,18) = 40.305, p <0.001, ηp2 = 0.691). Ta vzorec odločanja je bil precej pretiran pod kabergolinom glede na placebo (verjetnost zmage za zdravilo *; F(1,18) = 6.733, p = 0.018, ηp2 =

Subjekti so se odločili tudi za »eksperimentalno« igranje, ki je bila bistveno pogostejša, ko so bili pričakovani dobički večji kot pri majhnih pričakovanih dobičkih (F(1,18) = 50.522, p <0.001, ηp2 = 0.736). Vendar ni bilo nobenih trdnih dokazov, da bi bil ta vzorec izbire drugačen pod kabergolinom (velikost možnih dobičkov * za droge, F(1,18) = 3.615, p =

Nazadnje, prostovoljci so izbrali »eksperimentalno« igro bistveno manj pogosto, ko so bile pričakovane izgube velike, kot ko so bile pričakovane izgube majhne (F(1,18) = 56.486, p = 0.001, ηp2 = 0.758). Ta vzorec odločanja je bil znatno zmanjšan pod kabergolinom (velikost morebitnih izgub zdravil *) F(1,18) = 6.773, p = 0.018, ηp2 = 0.273). Za povzetek teh učinkov glej Slika 1.

Slika 1.  

Sorazmerna izbira „eksperimentalnega“ igranja na podlagi lastnosti, ki jih je mogoče izvesti, v okviru placeba in kabergolina. **p <0.001, *p <0.05.

Cabergolin ni vplival na celoten delež izbire „eksperimentalnega“ hazardiranja (p = 0.480) in ni pomembnih interakcij višjega reda, ki vključujejo faktor drog (vse p > 0.2).

Interakcija s posameznimi razlikami

Ugotovljeno je bilo, da je UPPS SS podsekvenca pomembno vplivala na oba učinka zdravila na izbiro obnašanja [droga * verjetnost zmage (pwin) * SS rezultat, F(1,17) = 6.331, p = 0.022, ηp2 = 0.271; droge * izgube * SS rezultat, F(1,17) = 11.501, p = 0.003, ηp2 = 0.404; v primerjavi s starostjo, ocenjenim IQ, delovno zmogljivostjo pomnilnika in celotno samoopredeljeno impulznostjo p > 0.3].

Dejansko se zdi, da interakcije med zdravili in dejavniki pwin in velikost pričakovanih izgub temeljijo predvsem na osebah z nižjo oceno SS (Slika 2A). Analiza preprostih učinkov je pokazala, da so pri določanju LSS in HSS skupin z mediano delitvijo SS rezultatov LSS izbrale bolj »eksperimentalne« igre, ko je bil pwin visok (F(1,17) = 5.996, p = 0.025) in manj, če je bil pwin nizek (F(1,17) = 7.808, p = 0.012) na zdravilo glede na placebo. Nasprotno pa se skupina HSS ni razlikovala pri izbiri nizkih ali visokih pwin možnosti med zdravili in pogoji placeba (p > 0.2).

Slika 2.  

A, Učinki kabergolina na vedenje preiskovancev pri izbiri, razdeljeni na skupine HSS in LSS s srednjo razdelitvijo ocen podlestvice UPPS SS. Samo pri preiskovancih LSS je bila modulacija vedenja pri izbiri bistveno pretirana v skladu z informacijami o ...

LSS so prav tako pokazale neznatne trende pri izbiri manj iger na srečo, ko so bile potencialne izgube majhne (F(1,17) = 4.262, p = 0.0546) in več iger na srečo, kadar so potencialne izgube velike (F(1,17) = 3.052, p = 0.090; Slika 2A), na kabergolinu v primerjavi s placebom. Noben od teh učinkov se ni približal pomenu v skupini HSS (p > 0.2). Skupine HSS in LSS se niso bistveno razlikovale glede na druge ocene subskale impulzivnosti, o katerih so se sami poročali, starost, razpon številk ali ocenjeni IQ (vsi p > 0.3).

Za kvantificiranje teh učinkov na individualni ravni so bili za vsakega posameznika izračunani dve vrednosti indeksa učinka zdravila na izbiro (razlika v velikosti učinka spremembe verjetnosti zmage ali velikost možne izgube, na sorazmerno izbiro eksperimenta) tveganje med zdravili in pogoji placeba). Ugotovljeno je bilo, da je SS ocena pomemben napovednik obeh indeksov (r2adj = 0.229, p = 0.022; r2adj = 0.336, p = 0.005; linearno regresijsko analizo), ne pa tudi ocenjenega IQ, razpona številk ali drugih rezultatov impulzivnosti, o katerih se poroča sam (vsi p > 0.1). V obeh primerih je kabergolin v njihovem vedenju bolj vplival na udeležence z nižjimi rezultati iskanja občutkov (Slika 2B). Dva indeksa nista bistveno povezana (p =

Časi posvetovanja

Verjetnost zmage, velikost možnih dobičkov ali velikost možnih izgub na čas premisleka udeležencev ni imela pomembnih učinkov (vsi F <1) in nobenega pomembnega vpliva kabergolina na čas odziva (p = 0.204). Ni bilo pomembnih učinkov interakcij med zdravili, lastnostmi iger na srečo in rezultatom SS na čas razpravljanja (vsi p > 0.3).

Pričakovana vrednost in tveganje

Pričakovana vrednost iger je bila znatno linearno povezana s sorazmerno izbiro pri placebu in kabergolinu (r2adj = 0.890, p <0.001; r2adj = 0.737, p = 0.004; regresijski koeficienti niso bistveno drugačni, p = 0.924). Tveganje za kockanje (SD) ni bilo bistveno povezano s sorazmerno izbiro pri obeh pogojih zdravil (p > 0.5). Ni bilo pomembnega vpliva zdravila na povprečno pričakovano vrednost (p = 0.582) ali povprečna tveganost izbranih iger (p = 0.376). Na te ukrepe tudi ni bilo pomembnih interakcij med rezultati zdravljenjap > 0.2).

Individualne razlike na začetku

Pri samem obravnavanju podatkov iz placebo seje ni bilo pomembnih interakcij med SS rezultati in učinki lastnih lastnosti (pwin, velikost pričakovanih dobičkov in izgub) na izbiro (vse) p > 0.1). Prav tako ni bilo pomembnih razmerij med nobenimi parametri ene izbire (tj. Povprečno izbrano tveganje igre na srečo, povprečno izbrano pričakovano vrednost stave in skupnim številom osvojenih točk) in rezultatom SS (vsi p > 0.1). Vendar pa je obstajala pomembna negativna korelacija med oceno SS in povprečnim časom razmisleka pri placebu (r = −0.479, p = 0.038; Slika 3A), kar ni bilo razvidno iz kabergolina (p > 0.5). Ponovljeno merjenje ANOVA povprečnega časa razmisleka s faktorjem med preiskovanci skupine SS je pokazalo, da so preiskovanci z nizkim SS pokazali trend k bistveno počasnejšemu odzivu samo na placebo seji (interakcija med zdravili in skupino SS, F(1,17) = 4.404, p = 0.0511; Slika 3B).

Slika 3.  

A, Srednja izbira časa za premislek na placebu je negativno povezana z oceno SS UPPS (r = −0.479, p = BLSS subjekti so pokazali počasnejši čas odločanja kot pri osebah HSS na placebo sejah. **p <0.001, *p = 0.023. ...

Subjektivni učinki

Na nekorigiranem pragu so bili udeleženci bistveno bolj mirni (p = 0.033) in zaspano (p = 0.017).p = 0.020), na kabergolinu glede na placebo. Vendar pa sprememba kateregakoli od teh ukrepov ni bila bistveno povezana z nobenim od indeksov učinkov zdravila ali s samoprijavljenim rezultatom SS (vsi p > 0.4), kar nakazuje, da to ni prispevalo ne k glavnim učinkom kabergolina ne k individualnim razlikam v učinku kabergolina. Pri drugih možnih fizičnih neželenih učinkih niso ugotovili pomembnih učinkov zdravila (p > 0.25), razpoloženje ali vplivne lestvice (p > 0.16; 26 ukrepov) in znanje o manipulaciji z drogami / placebom se med preskusnimi sejami ni bistveno razlikovalo (t1,18 = 1.681, p =

Razprava

In V tej študiji smo ugotovili pomembne učinke enkratnega odmerka agergista D2 / D3 cabergolina na odločanje v pogojih negotovosti ali tveganja, ki je bilo ključno odvisno od izhodiščnih razlik v samoprijavljeni SS lastnosti. Na splošno je bil učinek kabergolina pretiran modulacija obnašanja izbire v skladu z eksplicitnimi signali o verjetnosti zmage in hkrati zmanjšanje modulacije izbire v skladu z informacijami o velikosti morebitnih izgub (Slika 1). Pomembno je, da je bil obseg učinka zdravila bistveno ublažen z izhodiščnim rezultatom UPPS SS (Slika 2) - kar je predstavljalo velik delež variance v velikosti obeh učinkov kabergolina na tvegano odločanje (N23 – 34%). V obeh primerih so posamezniki, ki so poročali o nižjih stopnjah SS, pokazali močnejši vpliv kabergolina na njihovo izbiro.

Številni dokazi iz študij na ljudeh in na živalih kažejo na razlike v nevrotransmisiji, ki jo povzroča D2R, pri posameznih razlikah v vedenju SS (Ratsma et al., 2001; Blanchard et al., 2009; Hamidovic et al., 2009; Gjedde et al., 2010). Vendar pa so prejšnji poskusi manipuliranja tvegane izbire neposredno pri živalih in ljudeh z uporabo D2ergičnih zdravil povzročili nedosledne rezultate (Hamidovic et al., 2008; Riba et al., 2008; Onge in Floresco, 2009; Simon et al., 2011). To je deloma mogoče pripisati razlikam v definicijah tveganja (npr. Variabilnost potencialne velikosti nagrajevanja v primerjavi z možnostjo averzivnega izida) ali zaradi odvisnih od odmerka učinkov pri delovanju zdravila.

Obstoj presinaptičnih in postsinaptičnih D2 receptorjev pomeni, da ima lahko dodatek zdravila nasprotne učinke na dopaminergični prenos (Usiello et al., 2000). Medtem ko presinaptični avtoreceptorji D2 negativno uravnavajo fazne odzive DA, postsinaptični D2R regulirajo tonično DA signalizacijo, povezano s predstavljanjem tveganja. (Grace, 1991; Fiorillo et al., 2003; Schmitz et al., 2003; Schultz, 2010). To povzroča težave pri razlaganju učinkov zdravil, zlasti pri majhnih odmerkih, kjer se lahko stimulirajo samo avtoreceptorji z večjo afiniteto. Poskušali smo zagotoviti stimulacijo postsinaptičnih D2R z uporabo visoko afinitetnega agonista D2 / D3 cabergoline (Kvernmo et al., 2006), večji od predhodne študije, kjer so opazili nedosledne učinke zdravil (Frank in O'Reilly, 2006). Maskiranje z domperidonom je bilo uporabljeno za zmanjšanje morebitnih neželenih stranskih učinkov, kot so slabost, in celotni preiskovanci niso vedeli za manipulacijo z zdravilom / placebom. Prav tako nismo našli dokazov o povečanem negativnem vplivu na zdravilo, ki je bilo prej uporabljeno kot indikator pretežno presinaptičnih učinkov zdravila (npr. Hamidovic et al., 2008).

Naše ugotovitve večjega učinka kabergolina v LSS se morda zdijo nekoliko presenetljive glede na prejšnja poročila, da HSS kažejo povečane fiziološke in subjektivne odzive na dopaminergične stimulante, kot je amfetamin (Kelly et al., 2006; Stoops et al., 2007), in da SS rezultat pozitivno korelira z amfetaminsko induciranim sproščanjem DA v striatumu (Riccardi et al., 2006). Vendar pa sta Gjedde in sodelavci pred kratkim na podlagi dokazov PET dokazovali, da imajo LSS nižjo gostoto D2 / D3 receptorjev in nižjo koncentracijo endogenega DA kot njihovi HSS kolegi, tako da "dobiček" sistema DA (reaktivnost na dopamin) v striatum je obratno povezan s točkovanjem SS (Gjedde et al., 2010). Tako imajo lahko udeleženci LSS visoko pridobitev DA. Zato se pričakuje, da bodo neposredni agonisti D2, kot jih uporabljamo v naši študiji, imeli večje učinke pri teh posameznikih.

V podporo tej hipotezi obstajajo dokazi, da imajo lahko LSS nižje ravni endogenega DA kot HSS. LSS kažejo višje ravni trombocitov monoamin-oksidaze (DA katabolist; Zuckerman, 1985; Carrasco et al., 1999), in status LSS je bil povezan s relativno manjšo aktivnostjo dopa dekarboksilaze (DDC; encim, ki omejuje hitrost za sintezo DA) v striatumu; prek obeh sprememb v DDC sam gen (Derringer et al., 2010) in polimorfizem Taq1a (Ratsma et al., 2001; Laakso et al., 2005; Eisenberg et al., 2007). Vendar pa trenutno ni dokazov za povečanje "dobička" (na primer prek receptorske preobčutljivosti) v nevrotransmisiji DA pri posameznikih z LSS kot posledico tega.

Naša študija ima nekaj omejitev. Prvič, kabergolin ni absolutno specifičen v svoji afiniteti D2R. Ima tudi omejeno agonistično aktivnost pri 5-HT2A5-HT2Bin receptorji D1 (Kvernmo et al., 2006). Zato ni mogoče popolnoma prepričati o mehanizmu, na katerem temeljijo njegovi vedenjski učinki. Drugič, čeprav nismo našli nobenih dokazov, ki bi podpirali učinek izhodiščnih individualnih razlik ali povečanega agonizma D2 na izbiro „tveganosti“ v smislu variance potencialnih rezultatov, je bila na štirih ravneh ta primer verjetno premajhna, zato tega rezultata ne bi smeli obravnavati kot dokončnega. . Prihodnji poskusi z uporabo večjega števila tveganj pri igranju s kockami bi to lahko dodatno raziskali. Poleg tega, glede na naš vzorec 20 subjektov, študija morda ni optimalno napajana in njeni zaključki bi imeli koristi od prihodnje replikacije.

Kljub jasnemu kliničnemu pomenu je farmakološka manipulacija odločanja, ki je izpostavljena tveganju, trenutno relativno premalo raziskana pri ljudeh in živalih (\ tWinstanley, 2011). V tej študiji prvič po našem znanju podajamo dokaze, da razlike v osnovnih lastnostih SS vplivajo na način, kako farmakološka manipulacija spreminja obnašanje pri sprejemanju tveganj. Te ugotovitve poudarjajo pomen preučevanja individualnih razlik, kot je SS, pri preiskovanju tveganega odločanja in so lahko pomembne za razvoj farmakoterapij za bolezni, ki vključujejo pretirano tveganje, kot je patološko igranje.

Opombe

To delo so podprli Wellcome Trust in Svet za medicinske raziskave Združenega kraljestva.

Avtorji ne prijavljajo konkurenčnih finančnih interesov.

Reference

  • Abler B, Hahlbrock R, Unrath A, Grön G, Kassubek J. Tveganje za patološko igranje na srečo: slikanje nevralnega nagrajevanja pri kroničnih agonistih dopamina. Brain. 2009, 132: 2396 – 2402. doi: 10.1093 / možgani / awp170. [PubMed] [Cross Ref]
  • Andreotti AC, Pianezzola E, Persiani S, Pacciarini MA, Strolin Benedetti M, Pontiroli AE. Farmakokinetika, farmakodinamika in prenašanje kabergolina, zdravilo za znižanje prolaktina, po dajanju naraščajočih peroralnih odmerkov (0.5, 1.0 in 1.5 miligramov) pri zdravih moških prostovoljcih. J Clin Endocrinol Metab. 1995, 80: 841 – 845. doi: 10.1210 / jc.80.3.841. [PubMed] [Cross Ref]
  • Blanchard MM, Mendelsohn D, Žig JA. Model HR / LR: nadaljnji dokaz kot živalski model iskanja občutkov. Neurosci Biobehav Rev. 2009; 33: 1145 – 1154. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2009.05.009. [PubMed] [Cross Ref]
  • Carmody TP, Brischetto CS, Matarazzo JD, O'Donnell RP, Connor WE. Sočasna uporaba cigaret, alkohola in kave pri zdravih moških in ženskah, ki živijo v skupnosti. Zdravstveni psiholog. 1985; 4: 323–335. doi: 10.1037 / 0278-6133.4.4.323. [PubMed] [Cross Ref]
  • Carrasco JL, Sáiz-Ruiz J, Díaz-Marsá M, César J, López-Ibor JJ. Nizka aktivnost monoamin-oksidaze trombocitov v kočjih, ki iščejo občutke. CNS Spectr. 1999, 4: 21 – 24. [PubMed]
  • Coventry KR, Brown RI. Iskanje občutkov, igre na srečo in odvisnosti od iger na srečo. Odvisnost. 1993, 88: 541 – 554. doi: 10.1111 / j.1360-0443.1993.tb02061.x. [PubMed] [Cross Ref]
  • Derringer J, Krueger RF, Dick DM, Saccone S, Grucza RA, Agrawal A, Lin P, Almasy L, Edenberg HJ, Foroud T, Nurnberger JI, Jr, Hesselbrock VM, Kramer JR, Kuperman S, Porjesz B, Schuckit MA, Bierut LJ, Bierut LJ. Napovedovanje občutkov pri iskanju dopaminskih genov. Sistemski pristop k kandidatu. Psychol Sci. 2010, 21: 1282 – 1290. doi: 10.1177 / 0956797610380699. [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
  • Eisenberg DT, Campbell B, Mackillop J, Lum JK, Wilson DS. Sezona rojstva in združevanje genov dopaminskih receptorjev z impulzivnostjo, iskanjem občutkov in reproduktivnim vedenjem. PLoS One. 2007; 2: e1216. doi: 10.1371 / journal.pone.0001216. [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
  • Ersche KD, Turton AJ, Pradhan S, Bullmore ET, Robbins TW. Endofenotipi odvisnosti od drog: impulzivna proti osebnostnim lastnostim, ki iščejo občutke. Biol Psychiatry. 2010, 68: 770 – 773. doi: 10.1016 / j.biopsych.2010.06.015. [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
  • Fiorillo CD, Tobler PN, Schultz W. Diskretno kodiranje verjetnosti nagrajevanja in negotovosti dopaminskih nevronov. Znanost. 2003, 299: 1898 – 1902. doi: 10.1126 / science.1077349. [PubMed] [Cross Ref]
  • Frank MJ, O'Reilly RC. Mehanistični prikaz delovanja stripata dopamina v človeškem kogniciji: psihofarmakološke študije s kabergolinom in haloperidolom. Behav Neurosci. 2006; 120: 497–517. doi: 10.1037 / 0735-7044.120.3.497. [PubMed] [Cross Ref]
  • Gillespie NA, Lubke GH, Gardner CO, Neale MC, Kendler KS. Dvodelno modeliranje rasti naključnih učinkov za prepoznavanje tveganj, povezanih z začetkom alkohola in konoplje, začetno povprečno uporabo in spremembami v uživanju drog pri vzorcu odraslih dvojčkov. Od alkohola odvisni. 2012, 123: 220 – 228. doi: 10.1016 / j.drugalcdep.2011.11.015. [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
  • Gjedde A, Kumakura Y, Cumming P, Linnet J, Møller A. Korelacija med obrnjeno-U-obliko med razpoložljivostjo dopaminskih receptorjev v striatumu in iskanju občutkov. Proc Natl Acad Sci US A. 2010, 107: 3870-3875. doi: 10.1073 / pnas.0912319107. [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
  • Grace AA. Sproščanje faznega in toničnega dopamina in modulacija odzivnosti dopaminskega sistema: Hipoteza za etiologijo shizofrenije. Nevroznanost. 1991, 41: 1 – 24. doi: 10.1016 / 0306-4522 (91) 90196-U. [PubMed] [Cross Ref]
  • Hamidovic A, Kang UJ, de Wit H. Učinki nizkih do zmernih akutnih odmerkov pramipeksola na impulzivnost in kognicijo pri zdravih prostovoljcih. J Clin Psychopharmacol. 2008, 28: 45 – 51. doi: 10.1097 / jcp.0b013e3181602fab. [PubMed] [Cross Ref]
  • Hamidovič A, Dlugos A, Skol A, Palmer AA, de Wit H. Ocena genetske variabilnosti dopaminskega receptorja D2 v povezavi z vedenjsko inhibicijo in impulzivnostjo / iskanjem občutkov: raziskovalna študija z d-amfetaminom pri zdravih udeležencih. Exp Clin Psychopharmacol. 2009, 17: 374 – 383. doi: 10.1037 / a0017840. [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
  • Kahneman D, Tversky A. Izbire, vrednote in okviri. Am Psychol. 1984, 39: 341 – 350. doi: 10.1037 / 0003-066X.39.4.341. [Cross Ref]
  • Kelly TH, Robbins G, Martin CA, Fillmore MT, Lane SD, Harrington NG, Rush CR. Posamezne razlike v ranljivosti zlorabe drog: d-amfetamin in status iskanja. Psihofarmakologija (Berl) 2006; 189: 17 – 25. doi: 10.1007 / s00213-006-0487-z. [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
  • Kralj KM, Nguyen HV, Kosterman R, Bailey JA, Hawkins JD. Sočasna spolna tveganja in uporaba snovi v odrasli dobi: dokazi za združenja na ravni držav in oseb. Odvisnost. 2012, 107: 1288 – 1296. doi: 10.1111 / j.1360-0443.2012.03792.x. [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
  • Kvernmo T, Härtter S, Burger E. Pregled receptorsko-vezivnih in farmakokinetičnih lastnosti dopaminskih agonistov. Clin Ther. 2006, 28: 1065 – 1078. doi: 10.1016 / j.clinthera.2006.08.004. [PubMed] [Cross Ref]
  • Laakso A, Pohjalainen T, Bergman J, Kajander J, Haaparanta M, Solin O, Syvälahti E, Hietala J. A1 alel humanega D2 receptorskega gena je povezan z večjo aktivnostjo striatne dekarboksilaze L-amino kisline pri zdravih osebah. Farmakogenetska genomika. 2005, 15: 387 – 391. doi: 10.1097 / 01213011-200506000-00003. [PubMed] [Cross Ref]
  • Murphy SE, Longhitano C, Ayres RE, Cowen PJ, Harmer CJ, Rogers RD. Vloga serotonina pri nenormativnem tveganem izboru: učinki dodatkov triptofana na »odsevni učinek« pri zdravih odraslih prostovoljcih. J Cogn Neurosci. 2008, 21: 1709 – 1719. [PubMed]
  • Olsen CM, Winder DG. V iskanju operantov se pri iskanju zdravil pri miših C57 uporabljajo podobni živčni substrati. Nevropsihofarmakologija. 2009, 34: 1685 – 1694. doi: 10.1038 / npp.2008.226. [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
  • Patton JH, Stanford MS, Barratt ES. Faktorska struktura Barrattove lestvice impulzivnosti. J Clin Psychol. 1995; 51: 768–774. doi: 10.1002 / 1097-4679 (199511) 51: 6 <768 :: AID-JCLP2270510607> 3.0.CO% 3B2-1. [PubMed] [Cross Ref]
  • Ratsma JE, van der Stelt O, Schoffelmeer AN, Westerveld in A, Boudewijn Gunning W. P3 potencial, povezan z dogodki, alel dopamin D2 receptor A1 in iskanje občutkov pri odraslih otrocih alkoholikov. Alkoholizem. 2001, 25: 960 – 967. [PubMed]
  • Riba J, Krämer UM, Heldmann M, Richter S, Münte TF. Agonist dopamina poveča tveganje, vendar zmanjša možgansko aktivnost, povezano z nagrado. PLoS One. 2008; 3: e2479. doi: 10.1371 / journal.pone.0002479. [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
  • Riccardi P, Zald D, Li R, Park S, Ansari MS, Dawant B, Anderson S, Woodward N, Schmidt D, Baldwin R, Kessler R. Spolne razlike v amfetaminsko induciranem premiku [18F] fallypride v striatnih in ekstrastriatalnih regijah : študija PET. Am J Psychiatry. 2006, 163: 1639 – 1641. doi: 10.1176 / appi.ajp.163.9.1639. [PubMed] [Cross Ref]
  • Roberti JW. Pregled vedenjskih in bioloških korelatov iskanja občutkov. J Res Pers. 2004, 38: 256 – 279. doi: 10.1016 / S0092-6566 (03) 00067-9. [Cross Ref]
  • Rogers RD, Tunbridge EM, Bhagwagar Z, WC Drevets, Sahakian BJ, Carter CS. Pomanjkanje triptofana spreminja odločanje zdravih prostovoljcev s spremenjenim procesom nagrajevanja. Nevropsihofarmakologija. 2003, 28: 153 – 162. doi: 10.1038 / sj.npp.1300001. [PubMed] [Cross Ref]
  • Schmitz Y, Benoit-Marand M, Gonon F, Sulzer D. Presinaptična regulacija dopaminergične nevrotransmisije. J Neurochem. 2003, 87: 273 – 289. doi: 10.1046 / j.1471-4159.2003.02050.x. [PubMed] [Cross Ref]
  • Schultz W. Dopaminski signali za nagradno vrednost in tveganje: osnovni in najnovejši podatki. Behav Brain Funct. 2010; 6: 24. doi: 10.1186 / 1744-9081-6-24. [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
  • Shin R, Cao J, Webb SM, Ikemoto S. Dajanje amfetamina v ventralni striatum olajša vedenjsko interakcijo z brezpogojnimi vizualnimi signali pri podganah. PLoS One. 2010; 5: e8741. doi: 10.1371 / journal.pone.0008741. [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
  • Simon NW, Montgomery KS, Beas BS, Mitchell MR, LaSarge CL, Mendez IA, Bañuelos C, Vokes CM, Taylor AB, Haberman RP, Bizon JL, Setlow B. Dopaminergična modulacija tveganega odločanja. J Neurosci. 2011, 31: 17460 – 17470. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.3772-11.2011. [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
  • Onge JR, Floresco SB. Dopaminergična modulacija odločanja na podlagi tveganja. Nevropsihofarmakologija. 2009, 34: 681 – 697. doi: 10.1038 / npp.2008.121. [PubMed] [Cross Ref]
  • Stoops WW, Lile JA, Robbins CG, Martin CA, Rush CR, Kelly TH. Učinek d-amfetamina na učinek, ki ga je treba oceniti, uspešnost in srčno-žilni učinek: vpliv statusa, ki išče občutke. Addict Behav. 2007, 32: 1177 – 1188. doi: 10.1016 / j.addbeh.2006.08.006. [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
  • Usiello A, Baik JH, Rougé-Pont F, Picetti R, Dierich A, LeMeur M, Piazza PV, Borrelli E. Različne funkcije obeh izooblik receptorjev dopamin D2. Narava. 2000, 408: 199 – 203. doi: 10.1038 / 35041572. [PubMed] [Cross Ref]
  • Whiteside SP, Lynam DR. Model pet faktorjev in impulzivnost: uporaba strukturnega modela osebnosti za razumevanje impulzivnosti. Pers Indiv Differ. 2001, 30: 669 – 689. doi: 10.1016 / S0191-8869 (00) 00064-7. [Cross Ref]
  • Winstanley CA. Uporabnost modelov impulzivnosti podgan pri razvoju farmakoterapij za motnje nadzora impulzov. Br J Pharmacol. 2011, 164: 1301 – 1321. doi: 10.1111 / j.1476-5381.2011.01323.x. [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
  • Zuckerman M. Motiv za iskanje občutkov. Prog Exp Pers Res. 1974, 7: 79 – 148. [PubMed]
  • Zuckerman M. Iskanje senzacije, manija in monoamini. Nevropsihobiologija. 1985, 13: 121 – 128. doi: 10.1159 / 000118174. [PubMed] [Cross Ref]