Dopamin, čas in impulzivnost pri ljudeh (2010)

J Neurosci. 2010 junij 30;30(26):8888-96. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.6028-09.2010.

Pine A1, Shiner T, Seymour B, Dolan RJ.

Podatki o avtorju

Minimalizem

Neurejena dopaminska nevrotransmisija je vpletena v posredovanje impulzivnosti pri številnih obnašanjih in motnjah, vključno z odvisnostjo, kompulzivnim igranjem, motnjo pozornosti / hiperaktivnosti in sindromom dopaminske disregulacije. Medtem ko obstoječe teorije o funkciji dopamina poudarjajo mehanizme, ki temeljijo na nenormalnem učenju nagrajevanja ali vedenjski disinhibiciji, ne ponujajo ustreznega prikaza patološke preobčutljivosti na časovno zakasnitev, ki tvori ključni vedenjski fenotip, ki ga vidimo pri teh motnjah. Tukaj ponujamo dokaze, da lahko vloga dopamina pri nadzoru razmerja med časovnim načrtovanjem prihodnjih nagrad in njihovo subjektivno vrednostjo premostijo to pojasnjevalno vrzel. Z nalogo intertemporalne izbire dokažemo, da farmakološko izboljšanje dopaminske aktivnosti poveča impulzivnost s povečanjem pomanjševalnega vpliva povečane zakasnitve na vrednost nagrajevanja (časovno diskontiranje) in ustrezno nevronsko predstavitev v striatumu. To vodi v stanje prekomernega diskontiranja časovno oddaljenih, v primerjavi s prej, nagradami. Zato naše ugotovitve razkrivajo nov mehanizem, s katerim dopamin vpliva na človekovo odločanje, ki lahko pojasni vedenjske aberacije, povezane s hiperfunkcionalnim sistemom dopamina.

Predstavitev

Značilna izguba samokontrole in impulzivnosti, povezane z nenormalno funkcijo dopamina, je ponazorjena z motnjami, kot so zasvojenost, motnja pomanjkanja pozornosti / hiperaktivnost (ADHD) in sindrom dopaminske disregulacije (Winstanley et al., 2006; Dagher in Robbins, 2009; O'Sullivan et al., 2009). Pri slednjem nadomestno zdravljenje z dopaminom pri zdravljenju Parkinsonove bolezni (PD) povzroči, da so nekateri bolniki nagnjeni k kompulzivnemu vedenju, ki se kaže kot pretirano igranje iger na srečo, nakupovanje, prehranjevanje in druga kratkovidna vedenja. Vendar pa širok fenotip impulzivnosti, ki je značilen za to vedenje, vključuje raznolikost različnih procesov odločanja, ki jih je mogoče nevrobiološko in farmakološko ločiti (Evenden, 1999; Ho et al., 1999; Winstanley et al., 2004a, 2006; Dalley et al., 2008). Med njimi je pomanjkanje zaviranja prepotentnih motoričnih odzivov, prekomerna teža nagrajevanja glede na izgube, neuspeh pri upočasnitvi zaradi konflikta pri odločanju in nagnjenost k izbiri manjših - prej ob večjih - kasnejših nagradah.

Načeloma so lahko nekateri od zgoraj omenjenih primanjkljajev povezani z dopaminergičnimi učinki prek uveljavljene vloge dopamina pri učenju nagrad (Redish, 2004; Frank et al., 2007; Dagher in Robbins, 2009). Vendar pa je časovna (ali izbirna) impulzivnost - prednost za manjše - prej v primerjavi z večjimi poznejšimi nagradami, zaradi pretiranega diskontiranja prihodnjih nagrad (Ainslie, 1975; Evenden, 1999; Ho et al., 1999; Cardinal et al., 2004) - je veliko težje obravnavati v smislu učenja, čeprav ostaja pomembna značilnost domnevne dopaminergične impulzivnosti. Laboratorijski testi intertemporalne izbire kažejo, da imajo odvisniki in podskupina pacientov z ADHD nenavadno visoke časovne diskontne stopnje, ki raje dajejo manjše - prej nagrade (Sagvolden in vodnik, 1998; Bickel in Marsch, 2001; Solanto et al., 2001; Winstanley et al., 2006; Bickel et al., 2007). To postavlja vprašanje, ali ima dopamin specifično vlogo pri izračunavanju, kako se časovna bližina nagrajevanja nanaša na njeno subjektivno vrednost (tj. Stopnjo časovnega diskontiranja), neodvisno od njenega ugotovljenega prispevka k nagrajevanju učenja.

Da bi raziskali, ali dopamin modulira časovno odvisno kodiranje vrednosti, smo zdravim prostovoljcem, ki opravljajo nalogo medčasne izbire, dajali dopaminski prekurzor l-dopa, antagonist dopamina haloperidol, in placebo. Naloga je zahtevala, da subjekti dejansko izbirajo med različnimi zneski denarja, ki so bili ponujeni v različnih časovnih obdobjih, večinoma vključujejo izbiro med manjšimi denarnimi nagradami prej in večjimi. Takšne izbire so dobro označene z modeli, ki vključujejo tako diskontne učinke časa kot tudi diskontne učinke povečanja obsega nagrajevanja (zmanjševanje mejne koristnosti) (Pine et al., 2009). Skladno s tem diskontirana uporabnost ali subjektivna vrednost odložene nagrade določa zmnožek diskontnega faktorja (število med nič in eno) in uporabnost nagrade. Če dopamin pri tej nalogi prilagodi posameznikovo izbiro, lahko to odraža spremembo bodisi diskontne stopnje bodisi konkavnosti / konveksnosti uporabnosti (glej Materiali in metode) - razliko, ki smo jo lahko tukaj preiskali na vedenjski in nevrofiziološki ravni slikanje z magnetno resonanco (fMRI). Poleg tega smo ocenili, ali je dopamin vplival na hitrost upočasnitve zaradi konflikta med odločitvami (Frank et al., 2007; Pochon et al., 2008) razlikovati globalne od diskretnih vplivov na impulzivnost.

Materiali in metode

Uporabili smo fMRI, medtem ko so subjekti izbrali med dvema serijsko predstavljenima možnostma različnega obsega (od £ 1 do £ 150) in zamudo (od 1 tedna do leta 1) (Slika 1). Vsak preiskovanec je opravil nalogo trikrat (v zvezi s tremi stanji). Te izbire so bile pogosto manjše - prej kot večje - poznejše možnosti. Izbira enega izmed preiskovancev je bila naključno izbrana ob koncu preizkusa (v vsaki poskusni seji) in plačana dejansko (tj. Na določen prihodnji datum) z bančnim nakazilom. Z izbiro preiskovancev smo ocenili obseg popustov tako za velikost kot za čas. Ocenili smo model, ki je kombiniral funkcijo uporabnosti (pretvorbo velikosti v uporabnost) s standardno funkcijo hiperboličnega diskontiranja. Preprosto povedano, funkcija diskontirane uporabnosti (subjektivna vrednost) odložene nagrade (V) je enako D × U Kje D je diskontni faktor med 0 in 1 in U je nediskontirana korist. D je običajno hiperbolična funkcija zakasnitve na nagrado in vključuje parameter diskontne stopnje (K), ki določa, kako hitro se razvrednoti prihodnje nagrade. U je (običajno) konkavna funkcija velikosti nagrade in je odvisna od posameznega parametra (r), ki določa konkavnost / konveksnost funkcije, ali stopnjo zmanjševanja mejne koristnosti za dobičke in posledično trenutno vrednost večje relativne glede na manjšo nagrado. Večji K or rbolj kot je posameznik verjetno bolj naklonjen izbiri, zato je posameznik bolj impulziven (Ho et al., 1999; Pine et al., 2009). V skladu s teorijo uporabnosti se izbira določi z načelom maksimizacije uporabnosti, pri čemer se izbere možnost z največjo diskontirano koristnostjo.

Slika 1 

Oblikovanje nalog. Raziskovalcem je bila dana vrsta intertemporalnih binarnih izbir 220, večinoma med manjšimi – prej in večjimi - poznejšimi nagradami, ki so se gibale v zneskih od £ 1- £ 150 s pripadajočimi zamudami 1 – 52 tednov. Opomba ...

udeleženci

V poskus so bili vključeni štirinajst zdravih prostovoljcev na desni strani (moški 6; ženske 8; povprečna starost, 21; razpon, 18 – 30). Subjekti so bili predhodno ocenjeni, da bi izključili osebe, ki so imele anamnezo nevroloških ali psihiatričnih bolezni. Vsi subjekti so dali soglasje po poučitvi in ​​študijo je odobril etični odbor University College London. En študent je po prvi seji izpadel iz študije in ni bil vključen v rezultate. Druga ni zaključila končnega (placebo) seje v optičnem bralniku, vendar so bili v rezultate vključeni njihovi vedenjski podatki iz vseh sej in slikovni podatki iz dveh sej.

Opis postopka in naloga

Vsak predmet je bil testiran v treh ločenih priložnostih. Ob prihodu so posamezniki prejeli navodila za branje, v katerih je razloženo, kako se izvaja zaslepitev zdravila. Nato so zaključili vizualno analogno lestvico (Bond in Lader, 1974) ki so merili subjektivna stanja, kot je budnost, in so nato dobili ovojnico, ki je vsebovala dve tableti, ki sta bili bodisi 1.5 mg haloperidola ali placebo. Eno uro in pol po zaužitju prvega niza tablet so prejeli drugo ovojnico, ki je vsebovala dve tableti, ki sta bili bodisi Madopar (ki vsebuje 150 mg l-dopa) bodisi placebo. Tablete s placebom (vitamin C ali multivitamini) se niso razlikovale od zdravil. Vsak posameznik je prejel en odmerek zdravila Madopar na eno sejo, en odmerek haloperidola na drugem, na eni seji pa sta bila oba kompleta tablet placebo. Vrstni red vsakega stanja zdravil glede na testno sejo je bil uravnotežen med posamezniki in eksperimentatorju ni bilo znano, da bi dosegel dvojno slepo zasnovo. Testiranje se je začelo 30 min po zaužitju druge skupine tablet. Časovni presledki so bili namenjeni doseganju najvišje plazemske koncentracije zdravila približno na polovici testiranja. Po testiranju so subjekti zaključili drugo (identično) vizualno analogno lestvico. V tednu 1 med seboj se nista izvedla nobena dva testiranja.

Vedenjska naloga je bila večinoma opisana Pine et al. (2009). Vsak poskus je bil sestavljen iz izbire med manjšim - prej nagrajevanjem in večjo - kasnejšo nagrado. Izbira je bila predstavljena serijsko, v treh fazah (Slika 1). Prvi dve stopnji sta predstavljali podrobnosti vsake možnosti, tj. Obseg nagrad v funtih in zamudo pri prejemu v mesecih in tednih. Po predstavitvi možnosti je tretji zaslon spodbudil subjekt, da izbere med možnostjo 1 (prva možnost) ali možnost 2 s pomočjo gumba z desno roko. Zamuda 3 je sledila vsaki od treh faz. Izbira je bila mogoča le med 3 s prikazom izbirnega zaslona. Ko je bila izbrana, je bila izbrana možnost označena z modro barvo. Če je dovolj časa, lahko subjekt spremeni svoj um. Po izbirni fazi je prišlo do zakasnitve 1-4 s, ki ji je sledila predstavitev križa za 1 s.

Poskus je obsegal skupno število poskusov 200. Možnost 1 je bila manjša – prej nagrada v 50% poskusov. Poleg tega smo vključili nadaljnje 20 „ulov“ poskusov, kjer je bila ena od možnosti večja in je bila na voljo prej kot druga. Ti poskusi ulova so se zgodili približno vsak deseti poskus in so nam omogočili, da ugotovimo, kako so se subjekti osredotočili na nalogo, ob predpostavki, da je pravilo, da se pri teh izbirah raje odločimo za večjo in prej nagrajevanje. Vsakemu predmetu je bila dodeljena enaka izbira na vsaki testni seji (tj. Vsako stanje zdravil) z izjemo prvih dveh predmetov, ki so imeli na svojem prvem testnem zasedanju drugačen nabor izbir. Vrednosti možnosti so bile ustvarjene z naključno ustvarjenimi velikostmi od £ 1 do £ 150 v enotah £ 1 in zamudami od 1 tedna do 1 leta v enotah posameznih tednov (vendar predstavljene kot število mesecev in tednov), spet z naključno porazdelitev. Ta naključna narava vrednosti je pripomogla k ortogonalizaciji velikosti in zakasnitve. Da bi ustvarili izbire med manjšimi - prej in večjimi - kasnejšimi nagradami, smo uvedli omejitev, da je treba možnost z večjo velikostjo odložiti več kot manjše, in obratno za poskuse ulova. Subjekti so bili razvrščeni v eno od dveh izbirnih nizov, odvisno od njihovih odzivov v praktičnih preizkusih na svoji prvi seji. To je bilo narejeno tako, da so predstavljene izbire uskladili s stopnjo impulzivnosti subjekta.

Plačilo je bilo izvedeno z uporabo loterije, da bi izbrali eno preskušanje iz vsake testne seje. Za uveljavitev ekološke veljavnosti smo uporabili plačilni sistem, ki je zagotovil, da bodo vse izbire izvedene na realističen način, z realnimi posledicami. Ključnega pomena za to zasnovo je bila naključna izbira ene od izbir, ki so bile izbrane med poskusom, z dejanskim plačilom izbrane možnosti za to izbiro. To je bilo doseženo z bančnim nakazilom, opravljenim v času, ki je povezan z njim, in je sestavljen iz zneska izbrane možnosti. Izbira plačil je bila izvedena z ročno loterijo po zaključku vseh testiranj. Loterija je vsebovala oštevilčene žoge 220, od katerih je vsaka predstavljala eno samo preizkušnjo. Izbrana krogla je ustrezala nagrajenemu preskušanju za to testno sejo. Velikost in zakasnitev možnosti, ki jo je izbral udeleženec v izbranem preskušanju, je bila določena in dodeljena z bančnim nakazilom. Tako je bilo plačilo, ki ga je prejel vsak predmet, določeno s kombinacijo loterije in izbirami, ki so jih naredili - manipulacija, ki je subjektom omogočila, da vse izbire obravnavajo kot resnične. Plačilni sistem je bil zasnovan tako, da bi v povprečju vsak udeleženec prejel £ 75 na sejo. Za sodelovanje v poskusu ni bilo dodeljeno nobeno drugo plačilo.

Preden so bile osebe vstavljene v optični bralnik, so jim pokazali loterijski stroj in jim razložili, kako bi se bančno nakazilo izvedlo, da bi jih prepričali, da je plačilni in izbirni sistem pristen. Po kratki vadbi šestih poskusov so jih vzeli v skener, kjer so izvedli dve seji preskušanj 110, ki so trajali skupaj N 50 min.

Postopek slikanja

Funkcionalno slikanje je bilo izvedeno z uporabo 3-tesla Siemens Allegra glavnega MRI skenerja za pridobitev gradientnega odmeva T2 * -težkih eho-planarnih slik (EPI) s kontrastom, ki je odvisen od nivoja oksigenacije krvi (BOLD). Uporabili smo zaporedje za optimizacijo funkcionalne občutljivosti v orbitofrontalni skorji (Deichmann in sod., 2003). Sestavljen je iz nagibne pridobitve v poševni usmeritvi pri 30 ° do sprednje cingularno-posteriorne cingularne AC-PC linije, kot tudi z uporabo pripravljalnega impulza s trajanjem 1 ms in amplitudo −2 mT / m pri izbiri rezine. smeri. Zaporedje je omogočilo pridobitev osnih rezin 36 debeline 3 in ločljivosti 3 mm v ravnini s časom ponavljanja (TR) 2.34 s. Subjekti so bili postavljeni v lahki naslon za glavo znotraj optičnega bralnika, da bi omejili gibanje glave med pridobivanjem. Funkcionalni slikovni podatki so bili pridobljeni v dveh ločenih sejah glasnosti 610. Strukturna podoba s tehtano T1 in polja so bili pridobljeni tudi za vsak predmet po sejah testiranja.

Vedenjska analiza

Da bi dobili celotno merilo impulzivne izbire, smo prešteli število prej izbranih možnosti iz preskušanj 220, pod vsakim pogojem za zdravilo, za vsakega posameznika. Preskusi, pri katerih odziv ni bil opravljen, so bili izključeni iz te vsote v vseh treh pogojih zdravil. Na primer, če se eden od subjektov ni pravočasno odzval na številko 35 v stanju placeba, je bil ta preskus izključen iz štetja v drugih dveh pogojih za to osebo. To je zagotovilo, da so bile primerjave opravljene na podlagi preskušanja po poskusu (ker je bila v vsakem preskusu podana ista vrsta preskušanj), in noben učinek zdravila na ta ukrep ni bil povezan s številom izbir, opravljenih v vsakem pogoju. Uporabljena je bila ANOVA s ponavljajočimi merami za iskanje kakršnih koli razlik v tem splošnem merilu v vseh pogojih zdravil.

Ocena parametrov

Za dodelitev verjetnosti smo uvedli odločitveno pravilo softmax (PO1 za možnost 1) za vsako možnost izbire glede na vrednost opcije (VO1 za možnost 1), pri čemer

POi=e(VOi/β)e(VO1/β)+e(VO2/β).
(1)

VOi predstavlja vrednost opcije (tj. zamujeno plačilo) v skladu z določenim modelom vrednotenja opcije (glej spodaj). The β Parameter predstavlja stopnjo stohastičnosti vedenja subjekta (tj. občutljivost na vrednost posamezne možnosti).

Uporabili smo diskontiran uporaben model vrednotenja opcije, ki smo ga prej poročali (Pine et al., 2009) kot zagotavljanje natančnega prilagajanja izbiram subjekta pri tej nalogi. Ta model navaja, da je znižana uporabnost (V) za nagrado velikosti (M) in z zamudo (d) se lahko izrazi na naslednji način:

V=D(d)⋅U(M)=1-e(-r⋅M)r(1+K⋅d),
(2)

Kje

D=11+K⋅d

in

U=1-e(-r⋅M)r.

D lahko zamišljamo kot diskontni faktor - faktor, odvisen od zamude (med 0 in 1), s katerim je uporabnost diskontirana na standardni hiperbolični način (Mazur, 1987). Parameter diskontne stopnje K kvantificira nagnjenost posameznika k popuščanju prihodnosti tako, da ima oseba z visoko stopnjo K hitro ovrednoti nagrade, ko postanejo bolj oddaljene. U je nediskontirana korist in jo ureja obseg vsake možnosti in r, prosti parameter, ki ureja ukrivljenost razmerja. Večja je vrednost r, bolj konkavna je funkcija uporabnosti in kje r je negativna, funkcija koristnosti je konveksna. Večji r (nad ničlo), večja je stopnja zmanjševanja mejne koristnosti in bolj impulzivna je izbrana oseba. Upoštevajte, da v skladu s tradicionalnimi modeli vrednotenja medčasovne izbire, ki ne upoštevajo diskontiranja velikosti (Mazur, 1987), impulzivnost, ki jo opredeljuje nagnjenost k izbiri manjše - prej možnosti, je le funkcija K in tako se lahko pričakuje, da se bosta obe popolnoma ujemali. Zato K pogosto velja za merilo te lastnosti. Ker pa se je pokazalo, da je diskontiranje velikosti tudi odločilo za izbiro pri živalih in ljudeh (Ho et al., 1999; Pine et al., 2009), želimo enačiti impulzivnost z izbirnim vedenjem, saj časovna diskontna stopnja ni povsem primerljiva s tem ključnim ukrepom.

Za izračun parametrov največje verjetnosti za vsak model kot tudi merilo ustreznosti je bila uporabljena ocena največje verjetnosti. Vsak od parametrov (vključno β) je bilo dovoljeno prosto spreminjati. Za vsak predmet je bila izračunana verjetnost za vsako od možnosti 220, izbranih iz izbir 220 (vključno s poskusi ulova), z uporabo formule softmax in izvedene z optimizacijskimi funkcijami v Matlabu (MathWorks). Log-verjetnost je bila izračunana z uporabo verjetnosti izbrane možnosti na preskusu t (PO(t)) od Eq 1 tako, da

lnL=ΣtlnPO(t).
(3)

Za preverjanje morebitnih razlik v diskontni stopnji je bila uporabljena ANOVA za ponavljajoče se ukrepe (K) in uporabno konkavnost (r) v pogojih zdravil.

Za analizo slikanja in reakcijskega časa je bila izvedena nadaljnja ocena, pri čemer so bile vse izbire iz vsakega predmeta v vsakem pogoju združene (kot da jih je naredil en subjekt) in modelirane kot kanonski predmet za oceno kanonskih vrednosti parametrov (z uporabo zgornji postopek namestitve, ocena parametra). To je bilo izvedeno za zmanjšanje hrupa, povezanega s postopkom vgradnje na ravni posameznega predmeta. Poleg tega nismo želeli graditi vedenjskih razlik v naših regresijskih modelih, ko smo analizirali podatke fMRI, saj smo iskali neodvisne dokaze za naše vedenjske ugotovitve.

Analiza slik

Analiza slike je bila izvedena z uporabo SPM5 (www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm). Za vsako sejo je bilo prvih pet slik zavrnjenih zaradi upoštevanja učinkov uravnoteženja T1. Preostale slike so bile preurejene v šesti volumen (za popravke gibov glave), ki niso bile uporabljene v terenskih mapah, prostorsko normaliziranih v standardno možgansko predlogo v Montrealskem nevrološkem inštitutu (MNI) in prostorsko poravnane s trodimenzionalnim Gaussovim jedrom 8 mm širina pri polovici maksimuma (FWHM) (in ponovno razporejena, kar povzroči 3 × 3 × 3 mm vvoksih). Nizkofrekvenčne artefakte smo odstranili z uporabo visokoprepustnega filtra 1 / 128 Hz in časovno avtokorelacijo, lastno časovnemu nizu fMRI, popravili s predhodnim zatiranjem z AR (1) procesom.

Karte kontrasta z enim subjektom so bile ustvarjene z uporabo parametrične modulacije v okviru splošnega linearnega modela. Izvedli smo analizo, ki je preverjala varianco regionalnega odziva BOLD, ki jo lahko pripišemo različnim regresorjem, ki nas zanimajo: U, Din V za vse možnosti v vseh pogojih zdravil. To nam je omogočilo, da smo identificirali regije, ki so bile vpletene v vrednotenje in integracijo različnih vrednosti vrednosti (v stanju placeba) in iskale kakršne koli razlike v teh aktivacijah v pogojih zdravil.

U, Din V za vsako možnost (dva na preizkus) so bili izračunani z uporabo kanonskih ocen parametrov (K in r) v okviru našega diskontiranega uporabnega modela in konvolucije s kanonično funkcijo hemodinamskega odziva (HRF) ob začetku vsake možnosti. Vsi načini so bili modelirani kot funkcije paličk in vsi regresorji v istem modelu so bili ortogonalizirani (v zgoraj navedenih naročilih) pred analizo s SPM5. Če želite popraviti artefakte gibanja, je bilo šest parametrov preoblikovanja modeliranih kot regresorji brez zanimanja za vsako analizo. V dodatni analizi smo odstranili vse morebitne zmede glede ortogonalizacije regresorjev v naši analizi fMRI z uporabo drugega regresijskega modela, zdaj pa odstranimo korak ortogonalizacije. Tukaj je bilo regresorjem dovoljeno tekmovati za varianco tako, da so bili v tem bolj konzervativnem modelu odstranjeni vsi deli skupne variance, ki so razkrili samo edinstvene komponente U, Din V. Po tem modelu smo ponovno opazili enake razlike D in V med stanjem drog in brez razlike U, čeprav se je obseg razlik zmanjšal.

Na drugi stopnji (skupinska analiza) so bile regije, ki kažejo pomembno modulacijo z vsakim od regresorjev, določenih na prvi stopnji, ugotovljene z analizo naključnih učinkov β slike iz zemljevidov kontrasta z enim predmetom. Spremembo v merilu impulzivnosti (razlika v številu prej izbranih) smo vključili kot kovarijo, ko smo izvajali kontrast v zvezi z razlikami v preskušanjih l-dopa in placeba. Poročamo o rezultatih za regije, kjer je najvišja raven voxela t ustrezala vrednosti p <0.005 (nepopravljeno), z najmanjšo velikostjo grozdov pet. Koordinate so bile transformirane iz matrike MNI v stereotaksično matriko Talairach in Tournoux (1988) (http://imaging.mrc-cbu.cam.ac.uk/imaging/MniTalairach).

Strukturne T1 slike so bile vgrajene na srednje funkcionalne EPI slike za vsak subjekt in normalizirane z uporabo parametrov, ki so bili izpeljani iz EPI slik. Anatomsko lokalizacijo smo izvedli s prekrivanjem t karte na normalizirani strukturni sliki, povprečene med predmeti in glede na anatomski atlas. \ t Mai et al. (2003).

Podatki o zakasnitvi odločanja

Da bi preučili učinek konflikta odločanja (izbira težav) na zakasnitev odločitve, smo izračunali težo za vsako od izbir 220 z izračunom razlike v diskontirani koristnosti (ΔV) obeh možnosti. Ta ukrep je bil izračunan z uporabo diskontiranega uporabnega modela in kanonskih ocen parametrov (iz istega razloga, kot so bile uporabljene pri analizah fMRI). Nato smo izvedli linearno regresijo, da bi modelirali razmerje med zakasnitvijo odločitve za vsako izbiro in težavno mero. Ocene parametrov (βs) sta bila nato uporabljena kot zbirna statistika in analiza drugega nivoja je bila izvedena s pomočjo enega vzorca t preizkus, ki primerja βproti ničli. To je bilo izvedeno ločeno za skupino v vsakem stanju zdravil. Za testiranje razlik v razmerju med konfliktom in latenco med zdravili smo uporabili parne vzorce t teste.

Rezultati

Najprej smo analizirali učinke manipulacije z drogami na obnašanje z upoštevanjem deleža manjših – prej glede na izbrane večje – poznejše možnosti, od vseh izbir 220, ki so bile narejene v vsakem pogoju. Ti podatki so pokazali izrazito povečanje števila prej izbranih možnosti v pogojih l-dopa glede na placebo stanje (povprečje 136 proti 110, p = 0.013) (Tabela 1, Slika 2). Presenetljivo je, da je bil ta vzorec opazen pri vseh subjektih, kjer je bilo mogoče opraviti to primerjavo. Pri tem pogojih ni bilo pomembne razlike med pogoji haloperidola in placeba. Opomba, naloga je bila sestavljena iz iste izbirne matrike v vsakem pogoju.

Slika 2 

Vedenjske primerjave in ocene parametrov v pogojih placeba in l-dopa. a, Subjekti so izvedli popolnoma enak nabor (220) izbire pri vseh treh pogojih zdravljenja, vendar so bolj pogosto izbrali manjši - prej kot večji - kasneje ...
Tabela 1 

Povzetek vedenjskih ugotovitev

Nato smo uporabili oceno največje verjetnosti, da bi našli najboljše parametre (K in r) za diskontirani uporabni model, za vsakega posameznika v vsakem pogoju, da ugotovi, ali specifični učinek na enega od teh parametrov posreduje opazovano povečanje vedenjske impulzivnosti. S primerjavo ocenjenih parametrov, ki kontrolirajo diskontno stopnjo in uporabnost, je bil ugotovljen specifičen učinek l-dopa na diskontno stopnjo, ki ni vplival na koncavnost uporabnosti (Tabela 1, Slika 2in Dodatna tabela 1Je na voljo na www.jneurosci.org as dodatnega materiala). Tako je bila pri l-dopi višja diskontna stopnja glede na placebo (p = 0.01), kar vodi v večjo devalvacijo prihodnjih nagrad. Za ponazoritev, z uporabo skupinske kanonične ocene parametrov za načrtovanje funkcije popusta za vsako stanje zdravil, je razvidno, da je pod placebom zahtevala zamudo ~ 35 tednov za nagrado £ 150, da ima trenutno (subjektivno) vrednost 100, vendar pod l-dopo je enaka devalvacija potekala z zamudo samo 15 tednov (Slika 2). Kanonične ocene parametrov, uporabljene za slikovne analize, so bile za 0.0293 za K in 0.0019 za r (vse vrednosti K se poročajo iz časovnih enot tednov).

V skladu z Pine et al. (2009), ocene parametrov za vsak predmet (čez razmere) so bile večje od nič, kar je razkrilo tako pomemben učinek časovnega diskontiranja (p <0.001) in nelinearnost (konkavnost) trenutne uporabnosti (p <0.05). Upoštevajte, da za razliko od tradicionalnih modelov medčasovne izbire (Mazur, 1987), kjer je rezultat izbire izključno funkcija KModel, ki ga uporabljamo tukaj, pomeni, da je število izbranih možnosti prej odvisno tudi od r parameter (glejte Materiali in metode) (Pine et al., 2009) in zato K samo po sebi ni zgolj merilo impulzivnosti izbire. Poleg tega je natančnost ocenjenih parametrov odvisna od stohastičnosti in doslednosti odzivov preiskovancev. Na primer, ocenjeni parametri v preskušanju s placebom pri preiskovancu 13 so bili nenavadni glede na ostale podatke (Dodatna tabela 1Je na voljo na www.jneurosci.org as dodatnega materiala), pri čemer bi ta tema lahko nedosledno odločala na tej seji. Če primerjate med predmeti, upoštevajte, da je število prej izbranih odločitev odvisno tudi od izbire, ki jo je subjekt prejel (eno od dveh).

Poleg tega smo preučevali, ali je bilo upočasnitev v latencah odločanja očitno, saj so izbire postajale vse težje - zaradi povečane bližine vrednosti možnosti - in ali so bile pri tem ukrepu očitne razlike med skupinami. Izvedli smo regresijo za oceno razmerja med zakasnitvijo odločanja in težavnostjo vsake izbire, merjeno z razliko v diskontirani uporabnosti (ΔV) med dvema izbirnima možnostma, izračunano z uporabo ocenjenih vrednosti parametrov. V placebu (\ tp <0.001), l-dopa (p <0.001) in haloperidol (p <0.001) so se zakasnitve pri odločanju preiskovancev povečale z ΔV zmanjšala se je razlika v subjektivni vrednosti med možnostmi. Vendar pa v tem merilu niso opazili splošne razlike med stanjem zdravila. To kaže, da v nasprotju z izidom izbire, manipulacija z dopaminom ni vplivala na količino časa, namenjenega tehtanju odločitve, ali na zmožnost »zadržati vaše konje« in potrjuje predlog, da impulzivnost ni enotna konstrukcija (Evenden, 1999; Ho et al., 1999; Winstanley et al., 2004a; Dalley et al., 2008). To opažanje je skladno s predhodno ugotovitvijo, da stanje dopaminskih zdravil pri PD ni bilo povezano s spremembo v latentnosti odločanja v različnih nalogah izbire (Frank et al., 2007).

Subjektivne učinke smo analizirali s primerjavo sprememb treh dejavnikov, ki jih je opredelil Bond in Lader (1974)namreč, budnost, zadovoljstvo in umirjenost glede na spremembo v rezultatih, opaženih v placebo stanju. Razlike so bile ugotovljene v pogojih haloperidola in placeba, kjer so bili subjekti manj opozorjeni pod haloperidolom (p <0.05).

Da bi ugotovili, kako je bila povečana impulznost pod l-dopo predstavljena na neuralni ravni, smo uporabili tri (ortogonalizirane) parametrične regresorje, U, Din V, povezane s predstavitvijo vsake možnosti, kot narekuje naš model, na slikovne podatke o možganih. Regresorji so bili ustvarjeni za vsakega posameznika v vsakem stanju z uporabo kanoničnih vrednosti parametrov, ocenjene na podlagi izbire vseh oseb v vseh sejah, v preskusu nične hipoteze, da se možganska aktivnost ne razlikuje med pogoji.

V predhodni analizi smo preučili korelacije za te tri regresorje v placebo stanju, da bi ponovili prejšnje ugotovitve (Pine et al., 2009). Naši rezultati (dopolnilni rezultatiJe na voljo na www.jneurosci.org as dodatnega materiala) so bile skladne s tistimi, ki so bile prikazane prej, v tem D, Uin V vsi so neodvisno povezani z aktivnostjo v caudate jedru (med drugimi regijami). To podpira hierarhični, integrirani pogled na vrednotenje možnosti, kjer so podkomponente vrednosti ločeno kodirane in nato združene, da zagotovijo skupno vrednost, ki se uporablja za usmerjanje izbire.

Kritične analize fMRI so bile osredotočene na ključno vedenjsko razliko v vrednotenju možnosti pod l-dopo v primerjavi s placebo pogoji. Ko primerjamo živčno aktivnost za U, Din Vugotovljene so bile pomembne razlike za obe D in V, ugotovitev, ki se ujema z vedenjskim rezultatom. Natančneje, opazili smo povečano aktivnost v regijah, ki se nanašajo na diskontni faktor D pod l-dopo glede na placebo pogoje (\ tSlika 3a in dopolnilni rezultatiJe na voljo na www.jneurosci.org as dodatnega materiala) in nobenega učinka haloperidola (tj. regresijski koeficienti v stanju placeba in haloperidola se niso bistveno razlikovali). Med temi regijami so striatum, insula, subgenualni cingulat in lateralne orbitofrontalne skorje. Ti rezultati kažejo, da značilno zmanjšanje aktivnosti teh regij kot nagrajevanja postane bolj odloženo (ali pa se povečuje, ko se časovno približajo) (McClure et al., 2004; Tanaka et al., 2004; Kable in Glimcher, 2007; Pine et al., 2009) (Poglej tudi dopolnilni rezultati za placebo, na voljo na www.jneurosci.org as dodatnega materiala) je bolj izražen v l-dopi glede na placebo pogoje, na način, ki je vzporeden z vedenjskimi ugotovitvami, kjer je l-dopa povečala prednost za hitrejše nagrade s povečanjem diskontne stopnje, s čimer so zgodnejše nagrade bolj privlačne glede na kasnejše nagrade. Poleg tega prav tako kot ni bilo bistvene razlike v oceni r med temi preskušanji, smo opazili, da ni bistvene razlike U med l-dopo in placebo poskusi, kar kaže, da l-dopa ni vplival na kodiranje uporabnosti za nagrado.

Slika 3 

Razlike v nevronski aktivnosti med l-dopo in placebo pogoji kot odziv na subjektivno vrednost in diskontni faktor (statistične parametrične karte in ocene parametrov). a, Regije, ki so bile povezane z diskontnim faktorjem (D) (tj. bližina nagrajevanja) ...

Prejšnje študije (Kable in Glimcher, 2007; Pine et al., 2009), kot tudi analizo samo skupine, ki je prejemala placebo, ki so med drugim vključevale striatne regije pri kodiranju diskontirane koristnosti (V). Ko primerjamo regije, ki so povezane s V, zmanjšana aktivnost je bila opažena v caudate, insula in lateralnem sprednjem prednjem delu, v l-dopi v primerjavi s placebo pogoji (Slika 3b in dopolnilni rezultatiJe na voljo na www.jneurosci.org as dodatnega materiala). Ta rezultat kaže, da je za nagrado določene velikosti in zakasnitve zmanjšano aktivnost v regijah, ki kodirajo subjektivno vrednost (diskontirana koristnost), povzročila l-dopa. To zmanjšanje je bilo povezano z okrepljenim časovnim zniževanjem in je privedlo do povečanja izbire manjših – prej (impulzivnih) možnosti v tem stanju glede na placebo.

Ker so podatki fMRI uporabljali isti enotni nabor kanonskih parametrov (v vseh pogojih, testiranje ničelne hipoteze, da so vsi enaki), so te ugotovitve skladne z vedenjskimi rezultati, pri katerih povečanje diskontne stopnje pod l-dopa povzroči zmanjšanje D, kar vodi do ustreznega zmanjšanja. \ t V in s tem povečana relativna prednost za hitrejše nagrade. Upoštevajte, da če bi dopamin kodiral diskontirano korist samo, bi predvideli nasprotni rezultat, z večjo aktivnostjo v stanju l-dopa.

Pregled rezultatov obnašanja (Tabela 1, Slika 2) je pokazalo, da se je povečanje impulzivnosti po l-dopi v nekaterih primerih izrazilo v večji meri kot v drugih. Na tej podlagi smo izvedli analizo kovarijev na prejšnjih kontrastih z izračunom razlike v številu prej izbranih možnosti v preskušanjih s placebom in l-dopo. Večja kot je ta metrika, večje je povečanje impulzivnosti (diskontne stopnje), ki jo povzroča l-dopa. Z regresijo te količine kot kovarije v kontrastni primerjavi D v pogojih l-dopa minus placebo (Slika 3a), smo ugotovili pomembno povezavo z aktivnostjo v amigdali (dvostransko) (Slika 4). Ker je bila razlika v oceni izbire med posamezniki lahko delno prizadeta zaradi dejstva, da so bili subjekti dodeljeni enemu od dveh možnih izbirnih sklopov, in da bi povečali moč (možnost vključitve več predmetov), ​​smo ponovili to analizo, tokrat z uporabo razlika v oceni K od preskusov s placebom do l-dopa. Rezultat te analize (glej dopolnilni rezultatiJe na voljo na www.jneurosci.org as dodatnega materiala) ponovno dokazala močno pozitivno korelacijo med amigdalno aktivnostjo in stopnjo povečanja K od poskusov s placebom do l-dopa. Ti rezultati kažejo, da je dovzetnost posameznika do impulzivnosti pod vplivom l-dopa modulirana s stopnjo odziva amigdale na časovno bližino nagrad.

Slika 4 

Medpredmetna variabilnost povečanja impulznosti po l-dopi. a, Statistična parametrična karta, ki prikazuje območja, ki izražajo splošno občutljivost na diskontni faktor (v pogojih l-dopa minus placebo) in ki so ovrednotena s stopnjo, do katere ...

Razprava

Obstoječe teorije dopamina se osredotočajo na njeno vlogo pri učenju nagrajevanja, kjer se domneva, da dopamin posreduje signal napovedi napovedi, ki se uporablja za posodobitev vrednosti stanja in dejanj, ki omogočajo napovedovanje in nadzor med odločanjem. Ti modeli so bili uporabljeni za ponazoritev, kako lahko nenormalna obdelava z dopaminom vodi do impulzivnega in zasvojenostnega vedenja na podlagi izkušenj (tj. Z učenjem) (Redish, 2004; Frank et al., 2007; Dagher in Robbins, 2009). Pri tem je bil izrecno raziskan poseben vidik impulzivnosti, ki je temeljil na razmerju med časom nagrajevanja in njihovo uporabnostjo, neodvisno od povratnih informacij in učenja. Pri intertemporalni izbiri morajo tisti, ki sprejemajo odločitve, izbirati med nagradami različnih stopenj in zamud. To se doseže z diskontiranjem vrednosti prihodnjih zneskov uporabnosti (v skladu z njihovo zamudo), da se primerjajo njihove sedanje vrednosti. V tem okviru bi lahko dopamin povečal impulzivno izbiro na dva različna načina (Pine et al., 2009), kot sledi: kot posledica povečane stopnje zmanjševanja mejne koristnosti za dobičke (ki bi zmanjšala subjektivno trenutno vrednost večjega obsega v primerjavi z manjšimi nagradami za velikost) ali z okrepljenim časovnim diskontiranjem prihodnjih nagrad. Naši rezultati kažejo, da dopamin selektivno vpliva na diskontno stopnjo, brez pomembnega vpliva na funkcijo koristnosti. Poleg tega so bili ti vedenjski rezultati neodvisno podprti s podatki fMRI, ker je bila ključna razlika, ki jo je povzročil l-dopa, modulacija nevronskih odzivov v regijah, povezanih z diskontiranjem nagrad in posledično njihove splošne subjektivne vrednosti, brez vidnih učinkov za dejansko korist nagrad. Če povzamemo, ta študija dokazuje, da dopamin nadzira, kako je časovni razpored nagrad vključen v konstrukcijo njegove končne vrednosti. To kaže na nov mehanizem, s katerim dopamin nadzira človeško izbiro in s tem tudi lastnosti, kot je impulzivnost.

Naši rezultati dodajajo težo predlogu, da impulzivnost ni enotna konstrukcija in da se lahko različni podtipi impulzivnosti farmakološko in nevrobiološko ločijo (Evenden, 1999; Ho et al., 1999; Winstanley et al., 2004a; Dalley et al., 2008). Učinki dopamina so bili opazni le v impulzivni izbiri, merjeni z izidom / preferenco izbire, vendar niso vplivali na premislek - »držati konje« (Frank et al., 2007), Ki se zgodi, ko so možnosti natančno ovrednotene, kar povzroča konflikt odločitveBotvinick, 2007; Pochon et al., 2008) tudi v zvezi z refleksijo ali pripravljalno impulzivnostjo (Evenden, 1999; Clark et al., 2006).

Nobena raziskava na človeku še ni pokazala nagnjenosti dopamina k povečanju časovne impulzivnosti. Prejšnje manipulacije z dopaminom pri glodalcih so pokazale neskladne učinke pri medčasni izbiri, nekateri pa kažejo, da povečanje dopamina vodi do zmanjšanja impulzivne izbire ali da oslabitev dopamina vodi do povečanja (Richards et al., 1999; Cardinal et al., 2000; Wade et al., 2000; Isles et al., 2003; Winstanley et al., 2003; van Gaalen et al., 2006; Bizot et al., 2007; Floresco et al., 2008), medtem ko drugi kažejo nasprotno, odvisno od odmerka ali nimajo učinka (Logue et al., 1992; Charrier in Thiébot, 1996; Evenden in Ryan, 1996; Richards et al., 1999; Cardinal et al., 2000; Isles et al., 2003; Helms et al., 2006; Bizot et al., 2007; Floresco et al., 2008). K tem odstopanjem lahko prispevajo številni dejavniki, in sicer, ali se manipulacija pojavi pred poučevanjem ali postlearning, ali je med zakasnitvijo prisoten iztočnica, presinaptični v primerjavi z učinki na drogo, uporabljena paradigma, uporabljeno zdravilo / ciljni receptor, vključenost serotonina in zlasti odmerek zdravila. Človeške študije medčasovne izbire so opazile povečanje samokontrole (de Wit et al., 2002) ali brez učinka (Acheson in de Wit, 2008; Hamidovic et al., 2008) pri povečanju funkcije dopamina. Večina teh študij je zapletena zaradi uporabe monoaminergičnih stimulansov, kot so amfetamin ali metilfenidat, za katere se pogosto domneva, da zmanjšujejo impulzivnost. Te študije bi lahko povzročile sočasne sproščanje serotonina (Kuczenski in Segal, 1997), ki je prav tako vpletena v modulacijo medčasovne izbire. Natančneje, dokazano je, da lahko povečanje funkcije serotonina zmanjša impulzivnost pri intertemporalni izbiri ali obratno (Wogar et al., 1993; Richards in Seiden, 1995; Poulos et al., 1996; Ho et al., 1999; Mobini et al., 2000) in da lahko uničenje serotonergičnih nevronov blokira učinke amfetamina (Winstanley et al., 2003). Poleg tega se domneva, da na podlagi obsežnih dokazov zmerni odmerki amfetamina zmanjšajo nevrotransmisijo dopamina s presinaptičnimi učinki, kar lahko v mnogih prejšnjih študijah pojasni od odmerka odvisne učinke kot tudi njegovo terapevtsko učinkovitost (v zmernih odmerkih) pri domnevno hiperdopaminergični ADHD (Seeman in Madras, 1998, 2002; Solanto, 1998, 2002; Solanto et al., 2001; de Wit et al., 2002). Zdravila l-Dopa prej niso uporabljali za vpliv na impulzivno izbiro in morda ponuja bolj prepričljive in neposredne dokaze o vlogi dopamina. Čeprav lahko l-dopa povzroči povečanje noradrenalina in njegov natančen način delovanja ni dobro razumljen, naj ne bi imel noradrenalina pomembno vlogo pri regulaciji medčasne izbire (van Gaalen et al., 2006). Poleg tega je možno, da bi l-dopa povzročil subjektivne učinke, ki jih tu ne bi upoštevala subjektivna lestvica.

Naše neuspešno iskanje ustreznega zmanjšanja impulzivnosti glede na placebo z uporabo domnevnega dopaminergičnega antagonista haloperidola verjetno odraža številne dejavnike. Sem spadajo nespecifični in razširjeni farmakološki učinki ali odmerki haloperidola - nekatere študije kažejo, da lahko haloperidol paradoksalno poveča dopamin v majhnih odmerkih zaradi presinaptičnih učinkov na avtoreceptor D2 (Frank in O'Reilly, 2006). Poleg tega so lahko subjektivni učinki, ki jih povzroči zdravilo, vključno z zmanjšanjem pozornosti, povzročili, da so podatki hrupnejši. V nadaljnjih študijah je treba uporabiti bolj specifične antagoniste dopamina, da ocenimo, ali zmanjšanje funkcije dopamina lahko zmanjša impulzivnost pri ljudeh.

Znano je, da ima dopamin prevladujoč vpliv na primitivno nagrajevanje, kot je pristop in uživanje (Parkinson et al., 2002). Takšni učinki so skladni s široko vlogo pri oblikovanju spodbujevalne poudarke (Berridge, 2007; Robinson in Berridge, 2008) in jih je težje obravnavati v smislu učenja kot takega. Posredovanje brezpogojnih in pogojenih odgovorov z dopaminom se nanaša na koncept pavlovske impulzivnosti, kjer odzivi, povezani s primarnimi, prirojenimi vrednotami, tvorijo preprosto, evolucijsko določeno akcijsko skupino, ki deluje skupaj z drugimi kontrolnimi mehanizmi in včasih v konkurenci z njimi, kot na primer navade. osnovano in ciljno usmerjeno dejanje (Dayan et al., 2006; Seymour et al., 2009). Pomembno je, da so te »Pavlovske vrednote in dejanja« značilno odvisne od prostorske in časovne bližine nagrajevanju in kot taka zagotavljajo en možen mehanizem, s katerim bi dopamin lahko nadzoroval navidezno stopnjo časovnega diskontiranja. Če takšen proces podpira impulzivnost, povzročeno z dopaminom pri tej nalogi, potem bi to pomenilo, da ta prirojeni (Pavlovski) odzivni sistem deluje v veliko širšem kontekstu kot trenutno cenjen, saj so nagrade v tej nalogi sekundarne nagrade, ki se pojavijo na najmanj 1 tedna. Ta razlaga je v nasprotju z idejo selektivne dopaminergične izboljšave sistema (ki temelji na limbičnih območjih), ki vrednoti le kratkoročne nagrade (McClure et al., 2004). Takšen račun v dvobojnem sistemu bi bilo težko uskladiti s prejšnjimi študijami (Kable in Glimcher, 2007; Pine et al., 2009), ki kažejo, da limbična območja vrednotijo ​​nagrade ob vseh zamudah.

Takšno poročilo sproža pomembna vprašanja o občutljivosti na amigdalo odvisnost od impulzivnosti, povzročene z dopaminom, ki smo jo opazili v naših podatkih. Tukaj, aktivnost amigdale kot odziv na D s stopnjo, do katere je vedenje postalo bolj impulzivno po l-dopi. V Pavlovskem – instrumentalnem prenosu (PIT) je pojav, odvisen od povezanosti med amigdalo in striatumom (Cardinal et al., 2002; Seymour in Dolan, 2008), in čigar izraz je znano, da je moduliran z dopaminom (Dickinson et al., 2000; Lex in Hauber, 2008), apetitivne pavlovske vrednosti se povečujejo in odzivajo na nagrade. Zlasti individualna dovzetnost za ta vpliv korelira z aktivnostjo amigdale (Talmi et al., 2008), ki kažejo, da bi amigdala lahko spremenila obseg, v katerem primarno pogojene in brezpogojne vrednote nagrajevanja vplivajo na instrumentalno (navadna in ciljno usmerjena) izbira. Če je to res tako, potem napoveduje, da lahko sočasna in neodvisna predstavitev nagradnih točk med intertemporalno izbiro povzroči povečano časovno impulzivnost prek mehanizma, ki je odvisen od amigdale. Opažamo dokaze, da bazolateralne amigdalne lezije povečajo izbirno impulzivnost pri glodalcih (Winstanley et al., 2004b), opazovanje nasprotno od tega, kar bi pričakovali na podlagi trenutnih podatkov. V nasprotju s tem je bilo poročano, da je aktivnost amigdale korelirala z obsegom časovne diskontiranja v študiji fMRI (Hoffman et al., 2008). Ta vprašanja zagotavljajo osnovo za prihodnje raziskave, ki lahko sistematično testirajo te različne napovedi pri ljudeh.

Nazadnje, ti rezultati govorijo v širšem kliničnem kontekstu in ponujajo razlago, zakaj je povečanje impulzivnega in tveganega vedenja opaženo pri sindromu dopaminske disregulacije, odvisnosti in ADHD, ki so vsi povezani s hiperdopaminergičnimi stanji, ki jih povzroča striatna dopaminska poplava ali preobčutljivost (Solanto, 1998, 2002; Seeman in Madras, 2002; Berridge, 2007; Robinson in Berridge, 2008; Dagher in Robbins, 2009; O'Sullivan et al., 2009). V podporo tej tezi, Voon et al. (2009) ugotovili, da je status zdravila z dopaminom pri bolnikih s PD z motnjami nadzora impulzov povezan s povečanimi stopnjami začasnega popuščanja. Na koncu tukaj predstavljeni rezultati dokazujejo sposobnost dopamina, da poveča impulzivnost pri ljudeh, in ponujajo nov vpogled v njegovo vlogo pri modulaciji impulzivne izbire v kontekstu časovnega popuščanja. Te ugotovitve kažejo, da so ljudje dovzetni za začasna obdobja povečane impulzivnosti, kadar so med odločanjem prisotni dejavniki, ki povečujejo aktivnost dopamina, na primer senzorične lastnosti nagrad.

Dodatni material

dodatne informacije

Priznanja

To delo so financirali s programom Wellcome Trust Grant za RJD, AP pa je podprl študentski svet za medicinske raziskave. Zahvaljujemo se K. Fristonu, J. Roiserju in V. Curranu za pomoč pri načrtovanju in analizah ter za poglobljene razprave.

Reference

  1. Acheson A, de Wit H. Bupropion izboljša pozornost, vendar ne vpliva na impulzivno vedenje pri zdravih mladih odraslih. Exp Clin Psychopharmacol. 2008, 16: 113 – 123. [PubMed]
  2. Ainslie G. Specious nagrada: vedenjska teorija impulzivnosti in nadzora impulzov. Psihol Bull. 1975, 82: 463 – 496. [PubMed]
  3. Berridge KC. Razprava o vlogi dopamina pri nagrajevanju: primer spodbudnosti. Psihofarmakologija. 2007; 191: 391–431. [PubMed]
  4. Bickel WK, Marsch LA. Proti vedenjskemu ekonomskemu razumevanju odvisnosti od drog: postopki odlaganja z zavlačevanjem. Odvisnost. 2001, 96: 73 – 86. [PubMed]
  5. Bickel WK, Miller ML, Yi R, Kowal BP, Lindquist DM, Pitcock JA. Vedenjska in nevroekonomika zasvojenosti z drogami: konkurenčni nevronski sistemi in časovni diskontni procesi. Od alkohola odvisni. 2007, 90 (dodatek 1): S85 – S91. [PMC brez članka] [PubMed]
  6. Bizot JC, Chenault N, Houzé B, Herpin A, David S, Pothion S, Trovero F. Metilfenidat zmanjšuje impulzivno vedenje pri nedoraslih podganah Wistar, vendar ne pri odraslih podganah Wistar, SHR in WKY. Psihofarmakologija (Berl) 2007; 193: 215 – 223. [PubMed]
  7. Bond AJ, Lader MH. Uporaba analognih lestvic pri ocenjevanju subjektivnih občutkov. Br J Med. Psihol. 1974, 47: 211 – 218.
  8. Botvinick MM. Spremljanje konfliktov in sprejemanje odločitev: uskladitev dveh pogledov na funkcijo sprednjega dela cingule. Cogn vpliva na Behav Neurosci. 2007, 7: 356 – 366. [PubMed]
  9. Kardinal RN, Robbins TW, Everitt BJ. Učinki d-amfetamina, klordiazepoksida, alfa-flupentiksola in vedenjskih manipulacij na izbiro signalizirane in neznane zamude okrepitve pri podganah. Psihofarmakologija. 2000, 152: 362 – 375. [PubMed]
  10. Kardinal RN, Parkinson JA, dvorana J, Everitt BJ. Čustvo in motivacija: vloga amigdale, ventralnega striatuma in prefrontalnega korteksa. Neurosci Biobehav Rev. 2002; 26: 321 – 352. [PubMed]
  11. Kardinal RN, Winstanley CA, Robbins TW, Everitt BJ. Limbični kortikostriatalni sistemi in zapoznela ojačitev. Ann NY Acad Sci. 2004, 1021: 33 – 50. [PubMed]
  12. Charrier D, Thiébot MH. Učinki psihotropnih zdravil na podgane, ki se odzivajo v operantni paradigmi, vključujejo izbiro med zapoznelimi ojačevalci. Pharmacol Biochem Behav. 1996, 54: 149 – 157. [PubMed]
  13. Clark L, Robbins TW, Ersche KD, Sahakian BJ. Impulzivnost refleksije pri trenutnih in nekdanjih uporabnikih snovi. Biol Psychiatry. 2006, 60: 515 – 522. [PubMed]
  14. Dagher A, Robbins TW. Osebnost, odvisnost, dopamin: vpogled v Parkinsonovo bolezen. Nevron. 2009; 61: 502–510. [PubMed]
  15. Dalley JW, Mar AC, Economidou D, Robbins TW. Nevrohevioralni mehanizmi impulzivnosti: fronto-striatni sistemi in funkcionalna nevrokemija. Pharmacol Biochem Behav. 2008, 90: 250 – 260. [PubMed]
  16. Dayan P, Niv Y, Seymour B, Daw ND. Nepravilno vedenje vrednosti in disciplina volje. Nevronska mreža. 2006, 19: 1153 – 1160. [PubMed]
  17. Deichmann R, Gottfried JA, Hutton C, Turner R. Optimizirani EPI za fMRI študije orbitofrontalne skorje. Neuroimage. 2003, 19: 430 – 441. [PubMed]
  18. de Wit H, Enggasser JL, Richards JB. Akutno dajanje d-amfetamina zmanjša impulzivnost pri zdravih prostovoljcih. Nevropsihofarmakologija. 2002, 27: 813 – 825. [PubMed]
  19. Dickinson A, Smith J, Mirenowicz J. Disociacija pavlovskega in instrumentalnega učenja pod agonisti dopamina. Behav Neurosci. 2000, 114: 468 – 483. [PubMed]
  20. Evenden JL. Vrste impulzivnosti. Psihofarmakologija. 1999, 146: 348 – 361. [PubMed]
  21. Evenden JL, Ryan CN. Farmakologija impulzivnega obnašanja pri podganah: učinki zdravil na izbiro odziva z različnimi zamudami okrepitve. Psihofarmakologija. 1996, 128: 161 – 170. [PubMed]
  22. Floresco SB, Tse MT, Ghods-Sharifi S. Dopaminergična in glutamatergična regulacija odločanja na podlagi napora in zamude. Nevropsihofarmakologija. 2008, 33: 1966 – 1979. [PubMed]
  23. Frank MJ, O'Reilly RC. Mehanistični prikaz delovanja stripata dopamina v človeškem kogniciji: psihofarmakološke študije s kabergolinom in haloperidolom. Behav Neurosci. 2006; 120: 497–517. [PubMed]
  24. Frank MJ, Samanta J, Moustafa AA, Sherman SJ. Držite konje: impulzivnost, globoko stimulacijo možganov in zdravila v parkinsonizmu. Znanost. 2007, 318: 1309 – 1312. [PubMed]
  25. Hamidovic A, Kang UJ, de Wit H. Učinki nizkih do zmernih akutnih odmerkov pramipeksola na impulzivnost in kognicijo pri zdravih prostovoljcih. J Clin Psychopharmacol. 2008, 28: 45 – 51. [PubMed]
  26. Helms CM, Reeves JM, Mitchell SH. Vpliv seva in D-amfetamina na impulzivnost (zamikanje z zavlačevanjem) pri samooplodnih miših. Psihofarmakologija (Berl) 2006; 188: 144 – 151. [PubMed]
  27. Ho MY, Mobini S, Chiang TJ, Bradshaw CM, Szabadi E. Teorija in metoda kvantitativne analize obnašanja »impulzivne izbire«: posledice za psihofarmakologijo. Psihofarmakologija. 1999, 146: 362 – 372. [PubMed]
  28. Hoffman WF, Schwartz DL, Huckans MS, McFarland BH, Meiri G, Stevens AA, Mitchell SH. Kortikalna aktivacija med zavlačevanjem z zaviranjem pri abstinentnih posameznikih, odvisnih od metamfetamina. Psihofarmakologija. 2008, 201: 183 – 193. [PMC brez članka] [PubMed]
  29. Isles AR, Humby T, Wilkinson LS. Merjenje impulzivnosti pri miših z uporabo nove operativne zakasnitvene ojačitve: učinki vedenjskih manipulacij in d-amfetamina. Psihofarmakologija (Berl) 2003; 170: 376 – 382. [PubMed]
  30. Kable JW, Glimcher PW. Nevronske korelacije subjektivne vrednosti med intertemporalno izbiro. Nat Neurosci. 2007, 10: 1625 – 1633. [PMC brez članka] [PubMed]
  31. Kuczenski R, Segal DS. Učinki metilfenidata na zunajcelični dopamin, serotonin in noradrenalin: Primerjava z amfetaminom. J Neurochem. 1997, 68: 2032 – 2037. [PubMed]
  32. Lex A, Hauber W. Receptorji dopamina D1 in D2 v jedru nucleus accumbens in lupini posredujejo Pavlovsko-instrumentalni prenos. Naučite se Mem. 2008, 15: 483 – 491. [PMC brez članka] [PubMed]
  33. Logue AW, Tobin H, Chelonis JJ, Wang RY, Geary N, Schachter S. Kokain zmanjšuje samokontrolo pri podganah: predhodno poročilo. Psihofarmakologija. 1992, 109: 245 – 247. [PubMed]
  34. Mai JK, Assheuer J, Paxinos G. Atlas človeških možganov. Ed 2 Academic; San Diego: 2003.
  35. Mazur JE. Postopek prilagajanja za preučevanje odložene ojačitve. V: Splošno ML, Mazur JE, Nevin JA, Rachlin H, uredniki. Kvantitativne analize vedenja. V. Učinek zamude in vmesnih dogodkov na vrednost armature. Lawrence Erlbaum; Hillsdale, NJ: 1987. 55 – 73.
  36. McClure SM, Laibson DI, Loewenstein G, Cohen JD. Ločene nevronske sisteme vrednotijo ​​takojšnje in odložene denarne nagrade. Znanost. 2004, 306: 503 – 507. [PubMed]
  37. Mobini S, Chiang TJ, Al-Ruwaitea AS, Ho MY, Bradshaw CM, Szabadi E. Učinek osiromašenja osrednjega 5-hidroksitriptamina na inter-časovno izbiro: kvantitativna analiza. Psihofarmakologija (Berl) 2000; 149: 313 – 318. [PubMed]
  38. O'Sullivan SS, Evans AH, Lees AJ. Sindrom disregulacije dopamina: pregled njegove epidemiologije, mehanizmov in upravljanja. Zdravila za osrednje živčevje. 2009; 23: 157–170. [PubMed]
  39. Parkinson JA, Dalley JW, kardinal RN, Bamford A, Fehnert B, Lachenal G, Rudarakanchana N, Halkerston KM, Robbins TW, Everitt BJ. Nucleus accumbens dopamin izčrpanost vpliva tako na pridobivanje kot tudi na delovanje apetitivnega Pavlovskega pristopa: posledice za dopaminsko funkcijo mezokakovine. Behav Brain Res. 2002, 137: 149 – 163. [PubMed]
  40. Pine A, Seymour B, Roiser JP, Bossaerts P, Friston KJ, Curran HV, Dolan RJ. Kodiranje mejne koristnosti skozi čas v človeških možganih. J Neurosci. 2009, 29: 9575 – 9581. [PMC brez članka] [PubMed]
  41. Pochon JB, Riis J, Sanfey AG, Nystrom LE, Cohen JD. Funkcionalno slikanje konflikta odločanja. J Neurosci. 2008, 28: 3468 – 3473. [PubMed]
  42. Poulos CX, Parker JL, Le AD. Dexfenfluramin in 8-OHDPAT modulirata impulzivnost v paradigmi z zamudo pri plačilu: posledice za ujemanje z uživanjem alkohola. Behav Pharmacol. 1996, 7: 395 – 399. [PubMed]
  43. Redish AD. Odvisnost kot računski proces se je zgrešila. Znanost. 2004, 306: 1944 – 1947. [PubMed]
  44. Richards JB, Seiden LS. Pomanjkanje serotonina poveča impulzivno vedenje pri podganah. Soc Neurosci Abstr. 1995; 21: 1693.
  45. Richards JB, Sabol KE, de Wit H. Učinki metamfetamina na postopek prilagajanja količine, model impulzivnega obnašanja pri podganah. Psihofarmakologija. 1999, 146: 432 – 439. [PubMed]
  46. Robinson TE, Berridge KC. Spodbujevalna senzibilizacijska teorija odvisnosti: nekatera aktualna vprašanja. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008, 363: 3137 – 3146. [PMC brez članka] [PubMed]
  47. Sagvolden T, narednik JA. Motnja pomanjkanja pozornosti / hiperaktivnost - od motenj možganov do vedenja. Behav Brain Res. 1998, 94: 1 – 10. [PubMed]
  48. Seeman P, Madras BK. Zdravila proti hiperaktivnosti: metilfenidat in amfetamin. Mol psihiatrija. 1998, 3: 386 – 396. [PubMed]
  49. Seeman P, Madras B. Metilfenidat poveča počitek dopamina, ki znižuje impulzno sproženo sproščanje dopamina: hipoteza. Behav Brain Res. 2002, 130: 79 – 83. [PubMed]
  50. Seymour B, Dolan R. Čustvo, odločanje in amigdala. Neuron. 2008, 58: 662 – 671. [PubMed]
  51. Seymour B, Yoshida W, Dolan R. Altruistično učenje. Spredaj Behav Neurosci. 2009; 3: 23. [PMC brez članka] [PubMed]
  52. Solanto MV. Nevropsihofarmakološki mehanizmi delovanja stimulativnih zdravil v hiperaktivnostni motnji: pregled in integracija. Behav Brain Res. 1998, 94: 127 – 152. [PubMed]
  53. Solanto MV. Disfunkcija dopamina pri AD / HD: povezovanje kliničnih in osnovnih nevroznanstvenih raziskav. Behav Brain Res. 2002, 130: 65 – 71. [PubMed]
  54. Solanto MV, Abikoff H, Sonuga-Barke E, Schachar R, Logan GD, Wigal T, Hechtman L, Hinshaw S, Turkel E. Ekološka veljavnost zavračanja odlašanja in zaviranja odziva kot merila impulzivnosti v AD / HD: dodatek k študija multimodalne obdelave AD / HD NIMH. J Abnorm Child Psychol. 2001, 29: 215 – 228. [PubMed]
  55. Talairach J, Tournoux P. Ko-planarni stereotaksični atlas človeških možganov. Publikacijska skupina Thieme; Stuttgart: 1988.
  56. Talmi D, Seymour B, Dayan P, Dolan RJ. Človeški pavlovski instrumentalni prenos. J Neurosci. 2008, 28: 360 – 368. [PMC brez članka] [PubMed]
  57. Tanaka SC, Doya K, Okada G, Ueda K, Okamoto Y, Yamawaki S. Napoved neposrednih in prihodnjih nagrad različno najema kortiko-bazalne zanke. Nat Neurosci. 2004, 7: 887 – 893. [PubMed]
  58. van Gaalen MM, van Koten R, Schoffelmeer AN, Vanderschuren LJ. Kritično vključevanje dopaminergične nevrotransmisije v impulzivno odločanje. Biol Psychiatry. 2006, 60: 66 – 73. [PubMed]
  59. Voon V, Reynolds B, Brezing C, Gallea C, Škaljic M, Ekanayake V, Fernandez H, Potenza MN, Dolan RJ, Hallett M. Impulzivna izbira in odziv v kontroli vedenja, povezanih z agonistom dopamina. Psihofarmakologija (Berl) 2009; 207: 645 – 659. [PMC brez članka] [PubMed]
  60. Wade TR, de Wit H, Richards JB. Učinki dopaminergičnih zdravil na zapoznelo nagrado kot merilo impulzivnega obnašanja pri podganah. Psihofarmakologija. 2000, 150: 90 – 101. [PubMed]
  61. Winstanley CA, Dalley JW, Theobald DE, Robbins TW. Globalno osiromašenje 5-HT zmanjšuje zmožnost amfetamina za zmanjšanje impulzivne izbire pri zamudni odložitvi pri podganah. Psihofarmakologija. 2003, 170: 320 – 331. [PubMed]
  62. Winstanley CA, Dalley JW, Theobald DE, Robbins TW. Frakcionirna impulzivnost: kontrastni učinki osiromašenja centralnega 5-HT na različne ukrepe impulzivnega vedenja. Nevropsihofarmakologija. 2004a, 29: 1331 – 1343. [PubMed]
  63. Winstanley CA, Theobald DE, kardinal RN, Robbins TW. Kontrastne vloge bazolateralne amigdale in orbitofrontalne skorje v impulzivni izbiri. J Neurosci. 2004b, 24: 4718 – 4722. [PubMed]
  64. Winstanley CA, Eagle DM, Robbins TW. Vedenjski modeli impulzivnosti v povezavi z ADHD: prevajanje med kliničnimi in predkliničnimi študijami. Clin Psychol Rev. 2006; 26: 379 – 395. [PMC brez članka] [PubMed]
  65. Wogar MA, Bradshaw CM, Szabadi E. Učinki lezij naraščajočih poti 5-hidroksitriptaminergic na izbiro med zapoznelimi ojačevalci. Psihofarmakologija. 1993, 113: 239 – 243. [PubMed]