Obvladovanje tveganja in patološko vedenje pri igranju na srečo pri Huntingtonovi bolezni (2014)

Carla Kalkhoven¹, Cor Sennef¹, Ard Peeters¹ in Ruud van den Bos^2*

• ¹Chardon Pharma, Herpen, Nizozemska
• ²Oddelek za fiziologijo organskih živali živali, Naravoslovna fakulteta, Univerza Radboud Nijmegen, Nijmegen, Nizozemska

Huntingtonova bolezen (HD) je genetska, nevrodegenerativna motnja, ki posebej prizadene striatalne nevrone posredne poti, kar ima za posledico progresivni upad mišične koordinacije in izgubo čustvenega in kognitivnega nadzora. Zanimivo je, da nagnjenost k patološkim igram na srečo in drugim zasvojenostim povzroča motnje v istih kortiko-strijatalnih vezjih, ki so prizadete pri HD, in kažejo podobne simptome, povezane z razkuževanjem, vključno s spremenjeno občutljivostjo za kazni in nagrade, impulzivnost in nezmožnost upoštevanja dolgoročnih prednosti čez kratkoročne nagrade. Tako bolniki z HD kot tudi patološki hazarderji kažejo podoben primanjkljaj pri tveganih nalogah odločanja, kot je igralniška naloga Iowa (IGT). Te podobnosti kažejo, da so bolniki z visoko telesno sposobnostjo verjetna skupina tveganj za težave z igrami na srečo. Vendar so takšne težave opazili le naključno pri bolnikih s HD. V tem pregledu želimo opisati tveganje za patološko igranje na srečo pri HD in tudi osnovne nevrobiološke mehanizme. Zlasti ob trenutnem porastu lahko dostopnih internetnih iger na srečo je pomembno, da se ta tveganja razumejo in ustrezno zagotovijo bolnikovo podporo. Na podlagi nevropatoloških in vedenjskih ugotovitev predlagamo, da bolniki s HD ne bodo imeli večje nagnjenosti k iskanju tveganj in začetku iger na srečo, vendar imajo povečane možnosti za razvoj zasvojenosti, ko se vključijo v igre na srečo. Zato je treba sedanje in prihodnje dogajanje na področju internetnih iger na srečo in z njimi povezanih odvisnosti obravnavati previdno, zlasti za ranljive skupine, kot so bolniki s HD.

Predstavitev

Huntingtonova bolezen (HD) je genetska nevrodegenerativna motnja, podedovana na avtosomno prevladujoč način. Za bolezen so značilni progresivni motorični, kognitivni in vedenjski simptomi, ki se navadno pojavijo med 30 in 50 letom in vodijo v prezgodnjo smrt v letih 10 – 20 po začetku bolezni. HD povzročajo mutacije v genu Huntingtin (HTT), kar vodi v agregacijo beljakovin, deregulacijo več celičnih procesov in na koncu celične smrti. Nevronska degeneracija se v začetku pojavlja selektivno v striatumu (kaudatno jedro in kapnice), kjer vpliva na kortiko-strijatalne poti, ki služijo za nadzor motoričnih in kognitivnih funkcij (Reiner in sod., 2011; Vonsattel in sod., 2011). Na motorični ravni se ta degenerativni proces izrazi kot neorganizirano gibanje (horea), na kognitivni / vedenjski ravni pacienti kažejo "sindrom izvršilne disfunkcije", ki med drugim vključuje impulzivnost, slabo oceno tveganja in nezmožnost zaustavljanja slabega poteka dejanje (Hamilton et al., 2003; Duff et al., 2010b). Podobni vedenjski in kognitivni simptomi se kažejo pri zasvojenem vedenju, povezano s snovmi ali dejavnostmi (Newman, 1987; Rosenblatt, 2007; Iacono in sod., 2008). Zato je mogoče pričakovati, da bolniki s HD tveganjem razvijejo zasvojenost. Paradigme odločanja v laboratorijskih okoljih resnično kažejo na primanjkljaj pri tveganem odločanju pri bolnikih z visokim HD (npr. Stout et al., 2001), pri tej skupini pacientov so nenamerno opazili patološko igranje na srečo (De Marchi in sod., 1998). Vendar so te ugotovitve redke in presenetljivo malo raziskav je neposredno preučilo simptome in posledice, na primer, vedenjske dishibicije HD.

V tem pregledu bomo trdili, da so bolniki s HD lahko rizična skupina za razvoj problematičnih iger na srečo. Prvič, za problematično igranje na srečo je značilno, da subjekti kljub finančnim, osebnim ali poklicnim težavam ne morejo ustaviti iger na srečo. Na podlagi nevrobioloških motenj in vedenjskih simptomov se zdi, da je sposobnost zaustavitve iger na srečo pri bolnikih z visoko kakovostjo zmanjšana ali odsotna. Drugič zaradi bolj liberalnega odnosa do iger na srečo in vse večjih možnosti zakonitih in nezakonitih internetnih iger na srečo (glej npr. Griffiths, 2003), lahko pričakujemo, da se bodo težave z igrami na srečo v naslednjih letih še povečale. Povečana dostopnost lahko posebej predstavlja tveganje za ranljive skupine, kot so bolniki s HD, ki prej niso bili izpostavljeni takšnim tveganjem.

Na splošno lahko spreminjanje zunanjih pogojev in metod zdravljenja nepričakovano in nezaželeno vpliva na vedenje bolnika, zlasti pri zapletenih nevroloških boleznih. Takšni učinki se zlahka zgrešijo, kadar vedenjski simptomi niso redno ponovno ocenjeni. To je mogoče najbolje prikazati na primeru Parkinsonove bolezni, kjer je uvedba zdravljenja z agonisti dopamina privedla do motenj nadzora nad impulzi, kot so kompulzivno igranje na srečo, nakupovanje, prehranjevanje in hiperseksualnost, ki jih povzroča prekomerna stimulacija mezolimbičnega dopaminergičnega sistema (Dodd in sod., 2005; Witjas et al., 2012; Weintraub et al., 2013). Vendar ti stranski učinki niso bili prepoznani šele leta po uvedbi terapij z dopaminskimi agonisti v kombinaciji z družbenimi spremembami, povezanimi z (dostopnostjo) nakupovanjem, uživanjem hrane, spolnostjo, internetom in igrami na srečo. Ta primer ponazarja, da je ponovna ocena dejavnikov tveganja pomembna za učinkovito zdravljenje in usmerjanje pacientov, ki se srečujejo s spreminjajočim se okoljem.

Tu bomo preučili profil bolezni HD glede na odvisnost, težave z igrami na srečo in primanjkljaj pri odločanju. V oddelku HD: Nevropatologija, simptomi in napredovanje, o napredovanju simptomov HD bo razpravljalo v zvezi z motnjami kortiko-strijatalnih vezij, ki sodelujejo pri učenju opravil, občutljivosti na kaznovanje in kognitivnem / impulznem nadzoru. V oddelku Prevzemanje tveganja in patološko vedenje iger na srečo v HD, o nevrobiološkem profilu pacientov s HD bodo razpravljali v okviru iger na srečo in dobro uveljavljenih testov sprejemanja tveganj in odločanja, kot sta igralna naloga Iowa (IGT) in igralniška naloga v Cambridgeu (CGT). V oddelku Razprava, razpravljali bomo o tem, kako lahko karakterizacija tveganj iger na srečo privede do priporočil za bolnike s HD in njihove oskrbovalce, kako se spoprijeti s tem vprašanjem in katere situacije je najbolje preprečiti. Naš namen je ugotoviti še neodgovorjena vprašanja, ki bi lahko bila izhodišče za prihodnje raziskave pojava in tveganj, povezanih s igrami iger na srečo pri bolnikih s HD.

HD: Nevropatologija, simptomi in napredovanje

Nevrobiološki mehanizmi bolezni

HD povzroči nestabilna ponovitev CAG (trinukleotida; citozin-adenin-gvanin) v kodirnem območju gena HTT, kar vodi v proizvodnjo mutantnega proteina lovinske kisline (Htt) s ekspandiranim odsekom poliglutamina (polyQ) (MacDonald et al., 1993). Število ponovitev trinukleotida je obratno povezano s starostjo nastanka bolezni (Snell in sod., 1993; Stine in sod., 1993). Večina bolnikov s HD ima ponovitve 40 – 55, kar povzroči značilne motnje na začetku odraslih, medtem ko širitve, večje od ponovitve 70, vodijo do mladoletne motnje. Osebe z manj kot 35 ponavljajočih se CAG v genu HTT ne bodo razvile HD. Čeprav natančni mehanizmi patogeneze HD ostajajo neznani in jih tukaj ni mogoče podrobno razpravljati, vključujejo tvorbo beljakovinskih agregatov s poliQ ekspandiranim Htt, pa tudi interakcijo mutantnega Htt s številnimi proteini, ki so vključeni v energetski metabolizem, beljakovine in vezikle prevoz in regulacija transkripcije genov (Li in Li, 2004; Jones in Hughes, 2011). Posledica deregulacije teh celičnih procesov vodi do degeneracije nevronov z mehanizmi, ki vključujejo ekscitotoksičnost in apoptozo.

Nevronska degeneracija je sprva omejena na bazalne ganglije, kjer so posebej prizadeti srednji bodičasti nevroni v striatumu (kavtno jedro in putamen) (Vonsattel in DiFiglia, 1998; Kassubek in sod., 2004). Striatum dobiva svoj glavni vzbujalni (glutamatergični) vnos iz kortikalnih območij, dopaminergični vnos pa iz substantia nigra. Striatum ima dva glavna zaviralna (GABA-ergična) izhoda: neposredni in posredni pot (slika 1A). Strijatalni nevroni neposredne poti se projicirajo na notranji globus pallidus (GPi), ki ima zaviralne projekcije do talamusa. Talamus povzroča glavni vzbujevalni vnos v skorjo. Tako dejansko aktiviranje neposredne strijatalne poti zavira aktivnost GPi, kar posledično zavira talamokortikalno aktivnost in tako olajša gibanje in kognitivne funkcije. Po drugi strani pa posredna proga pot projicira na zunanji GP (GPe), ki posledično pošilja zaviralne projekcije v subtalamično jedro (STN). STN pošilja vznemirljive projekcije na GPi. V skladu s tem aktiviranje indirektne strijatalne poti s tem onemogoči STN in mu omogoči aktiviranje GPi, kar posledično zavira talamokortikalno aktivnost, zavira gibanje in kognitivne funkcije. Prilagodljivo vedenje je posledica (občutljivega) ravnovesja aktivnosti na neposredni in posredni poti. Patologija v posredni poti je ključna za HD in moti ravnotežje v strijnem nadzoru, kar ima za posledico izgubo zaviralnega nadzora nad motoričnim delovanjem in vedenjem (slika 1B; Albin et al., 1989; Alexander in Crutcher, 1990).

 

Slika 1. (A) Poenostavljena shema organizacije kortiko-bazalnih ganglijskih mrež (kortikalna, strijatalna, palidalna in talamična območja), ki prikazuje neposredne in posredne poti v normalnih možganih. (B) Specifična degeneracija indirektne poti (X) v HD vodi do zmanjšanja inhibicijskega nadzora nad kortikalnimi funkcijami. GPe: zunanji globus pallidus; GPi: notranji globus pallidus; STN: subtalamično jedro. Rdeča: zaviralne (GABA) poti, Modra: vzbujevalne (glutamatne) poti.

Kortiko-bazalni ganglijski tokokrogi, ki vključujejo povezave med kortikalnimi območji, strijatalnimi območji, palidalnimi območji in talamičnimi območji, so organizirani vzporedno in ohranjajo različne funkcije v organizaciji vedenja. Glede na anatomijo in delovanje teh vezij obstaja veliko odličnih pregledov (npr. Alexander et al., 1986, 1990; Alexander in Crutcher, 1990; Yin in Knowlton, 2006; Verny in sod., 2007; Yin et al., 2008; Haber in Knutson, 2010; Sesack in Grace, 2010), tu izpostavimo le nekaj vprašanj, ki prispevajo k našem pregledu. Prvič, grobo rečeno hrbtenična in ventralna topografska organizacija tako na kortikalnem kot na strijtalnem območju obstaja. Tako so dorzalna prefrontalna območja povezana z dorzalnimi striatalnimi območji, medtem ko so bolj ventralna prefrontalna območja povezana z več ventralnimi striatalnimi območji (vključno z nukleus acumbens). Drugič lahko opišemo tri funkcionalno različna vezja. Senzimotorno vezje zajema senzimotorni striatum (putamen) in senzimotorne kortikse, povezane z izvajanjem motoričnega vedenja. V asociativni / kognitivni krmilni tokokrog spadajo dorsolateralna prefrontalna skorja, sprednja cingulatna skorja in asociativni striatum (kaudatno jedro). To vezje je še posebej pomembno za izvršilno delovanje, tj. Sodeluje pri kognitivnem nadzoru, načrtovanju in delovnem pomnilniku. Poleg tega sodeluje pri spodbujanju dolgoročnega prilagodljivega vedenja s krepitvijo ali zaustavitvijo (kaznovanja) instrumentalnega vedenja, tj. Zaporedja vedenjskih dejanj, ki se jih nauči v interakciji z okoljem (Kravitz et al., 2012; Paton in Louie, 2012). Limbično vezje vključuje orbitofrontalno skorjo, ventromedialno prefrontalno skorjo, amigdalo in limbični striatum (nucleus acumbens). To vezje je še posebej pomembno za ocenjevanje afektivne vrednosti dražljajev, signalizira pričakovano nagrado ali kazen prihajajočega dražljaja, izbire ali dogodka, čustveni nadzor in prilagodljivo (čustveno) učenje (O'Doherty et al., 2001; Rushworth in sod., 2007; van den Bos et al., 2013b, 2014).

Patologijo v HD opazimo tako v jedrih, kot tudi v možganskem jedru (Vonsattel in DiFiglia, 1998; Kassubek in sod., 2004; Vonsattel, 2008; Vonsattel in sod., 2011; Hadzi in sod., 2012). Poleg tega atrofija v obeh strukturah sledi značilnemu vzorcu, začenši v hrbtenici in kavdalnem predelu ter se gibljejo proti ventralni in rostralni regiji, ko bolezen napreduje (Vonsattel in DiFiglia, 1998; Kassubek in sod., 2004; Vonsattel, 2008). Vendar pa so v nekaterih študijah opazili tudi zgodnjo atrofijo v jedru accumens in glops pallidus (van den Bogaard in sod., 2011; Sánchez-Castañeda in sod., 2013). Medtem ko so motnje v senzimotornem vezju (možgane) lahko povezane z motoričnimi simptomi, so motnje v asociativnem / kognitivnem krmilnem vezju (kavtno jedro) lahko povezane z izvršilno disfunkcijo in povzročajo primanjkljaje npr. Delovnega spomina pri zgodnjih bolnikih z HD (Lawrence in sod., 1996; Bonelli in Cummings, 2007; Wolf et al., 2007). Motnje v limbičnem vezju, na primer zaradi zgodnje atrofije v jezgru, so lahko povezane z apatijo in depresijo (Bonelli in Cummings, 2007; Unschuld in sod., 2012). Progresivna atrofija v striatumu lahko vodi do zaporedne disfunkcije kortiko-strijatalnih vezij. Na primer, jedro ventralnega kavdata je tudi del orbitofrontalnega vezja, na katerega vpliva bolezen. Disfunkcija tega vezja je povezana z vedenjsko razgradnjo (Bonelli in Cummings, 2007). Sčasoma se lahko degeneracija v poznih fazah bolezni razširi tudi na druga področja možganov, vključno z drugimi deli bazalnih ganglijev (palidalna območja in talamus), hipokampusom, amigdalo in kortikalnimi območji.

Skratka, za HD je značilna specifična degeneracija strijatalnih nevronov, ki pripadajo posredni poti. Ko bolezen napreduje, se atrofija striatuma širi vzdolž kaudalno-rostralnega in dorzalno-ventralnega gradienta, kar povzroča zaporedno motenje kortiko-strijatalnih vezij. Nastala izguba zaviralnega nadzora v teh vezjih je neposredno povezana s napredovanjem motoričnih, kognitivnih in vedenjskih simptomov v HD, kot je razloženo spodaj.

Simptomi HD

Za HD so značilni različni progresivni motorični, kognitivni in vedenjski simptomi. Prvi simptomi se navadno pojavijo v srednji starosti, povprečna starost 40, čeprav majhen odstotek bolnikov trpi za mladoletnim nastopom HD, ki se začne pred starostjo 20. Ker se simptomi in napredovanje mladoletne HD-bolezni nekoliko razlikujejo od motenj pri odraslih, se bomo v tem pregledu osredotočili na slednjo skupino bolnikov. Eden prvih simptomov, ki se pojavi pri HD, je horea (nehotena motnja gibanja), klinična diagnoza pa se običajno postavi po pojavu gibalnih nepravilnosti (Shannon, 2011). Nekatere študije pa poročajo o subtilnih kognitivnih in čustvenih spremembah pred pojavom motoričnih simptomov, natančen vrstni red pojavljanja in napredovanje simptomov HD pa ostaja predmet razprave. Kljub temu je na voljo več celovitih pregledov kliničnih manifestacij HD (Roos, 2010; Anderson, 2011; Shannon, 2011).

Motorični simptomi

Motorni simptomi se pokažejo že v zgodnjih fazah HD in so ponavadi prvi simptomi, ki jih opazijo v laboratorijskih okoljih in pri sorodnikih bolnikov s HD prvo stopnjo (de Boo in sod., 1997; Kirkwood in sod., 1999, 2001). Motnje v motorju se začnejo kot motnja v nadzoru povratnih informacij o napakah (Smith et al., 2000), skladno z vlogo kortiko-strijatalnega motornega vezja pri senzimotornem učenju in nadzoru (Graybiel et al., 1994). Prvi znaki motoričnih nepravilnosti so pogosto subtilni neprostovoljni gibi (koreje), na primer obrazne mišice, prsti in prsti ("trzanje"), hiperrefleksija in pretirana prostovoljna gibanja (Young et al., 1986; Shannon, 2011), ki vodijo do splošnega videza nemira in nerodnosti pri bolnikih z rano HD. Ti nenormalni gibi so subtilni in pogosto sprva neopaženi, vendar se postopoma poslabšajo in razširijo na vse druge mišice. Drugi zgodnji motorični simptomi vključujejo počasne ali zapoznele sakadske gibe oči (Peltsch in sod., 2008) in dizartrija (Ramig, 1986; Young et al., 1986). Disartrija, motorična motnja govora vodi v težave z artikulacijo in trošenjem besed, zaradi česar je govor postopno težje razumljiv. Disfagija (težave s požiranjem) je opaziti pri večini bolnikov z nastopom v srednji fazi bolezni in se postopoma poslabša, dokler bolniki ne morejo več jesti brez pomoči in pogosto potrebujejo dovodno cev v HD-pozni fazi (Heemskerk in Roos, 2011). Drugi ne-korejski motorični simptomi, ki se navadno pojavijo pri bolezni na srednji stopnji, vključujejo zapleteno motnjo v gibanju, posturalno nestabilnost in distonijo (nehoteni krči mišic, ki povzročajo počasne ponavljajoče se gibe in nenormalne drže), kar pogosto spremljajo pogosti padci (Koller in Trimble, 1985; Tian in sod., 1992; Louis in sod., 1999; Grimbergen in sod., 2008). Včasih so opaženi rigidnost in bradikinezija (počasnost gibanja in refleksi), vendar so večinoma omejeni na primere mladoletnega HD-ja (Bittenbender in Quadfasel, 1962; Hansotia in sod., 1968). Ti motorični simptomi so skladni z disfunkcijo senzorimotornega (in asociativnega / kognitivnega nadzora) kortiko-strijatalnih vezij, ki so pogosto prizadeti pri HD.

Vedenjski in psihiatrični simptomi

Vedenjske motnje v HD so lahko zapletene in jih je težko razvrstiti, njihov pojav in pojav pa je med posamezniki zelo različen. Poleg tega je včasih težko razlikovati vedenjske motnje od običajnih obvladovanja stiske (Caine in Shoulson, 1983). Število raziskav, za katere so značilni vedenjski simptomi pri HD, je omejeno, zato je relativno malo vpogleda v njihovo razširjenost v bolezni (van Duijn in sod., 2007). Najpogosteje in dosledno poročani vedenjski in čustveni simptomi pri HD so razdražljivost, apatija in depresija, ki se pojavijo s prevalenco približno 50% (Caine in Shoulson, 1983; Folstein in Folstein, 1983; Craufurd in sod., 2001; Kirkwood in sod., 2001; van Duijn in sod., 2007, 2014; Tabrizi in sod., 2009). Tako razdražljivost kot apatija se včasih opazita pri bolnikih, ki se prej pojavljajo v HD (Tabrizi in sod., 2009; van Duijn in sod., 2014) in tudi o depresiji so poročali v zgodnjih kliničnih fazah (Shiwach, 1994; Julien in sod., 2007; Epping et al., 2013). Ti afektivni simptomi so med prvimi nemotoričnimi simptomi, ki so jih opazili sorodniki prve stopnje (Kirkwood in sod., 2001). Tipični simptomi, povezani z apatijo, ki se postopoma poslabšajo med potekom bolezni, vključujejo pomanjkanje energije, motivacijo in pobudo, zmanjšano vztrajnost in kakovost dela, oslabljeno presojo, slabo samooskrbo in čustveno prikrivanje (Craufurd in sod., 2001; Kirkwood in sod., 2001). Depresivni simptomi so bili povezani s povečano aktivnostjo v ventromedialnem prefrontalnem korteksu (Unschuld in sod., 2012). Razdražljivost je povezana z disfunkcijo orbitofrontalnega vezja, kar vodi v zmanjšan nadzor nad čustvenimi odzivi amigdale (Klöppel in sod., 2010).

Drugi, manj pogosto opaženi psihiatrični simptomi in motnje v HD so anksioznost, obsesivno-kompulzivna motnja, manija, psihotični simptomi, podobni shizofreniji, kot so paranoja, halucinacije in blodnja (Caine in Shoulson, 1983; Folstein in Folstein, 1983; Craufurd in sod., 2001; Kirkwood in sod., 2001; van Duijn in sod., 2007). Ti simptomi se običajno pojavijo šele v srednjih ali poznih fazah bolezni, čeprav se slučajno poročajo pri predkliničnih bolnikih s HD (Duff et al., 2007). Obsesivno-kompulzivna motnja je bila povezana s poškodbo orbitofrontalne skorje in sprednje cingulatske skorje, medtem ko je shizofrenija, motnja, ki vključuje pomanjkanje pri organizaciji, načrtovanju in pozornosti, povezana z dorsolateralno prefrontalno motnjo možganske skorje (Tekin in Cummings, 2002).

Predlagamo, da je večina psihiatričnih simptomov HD dejansko del širokega, slabo definiranega sindroma čelnega režnja ali sindroma izvršne disfunkcije, ki vključuje simptome, kot so apatija, razdražljivost, razkuževanje, impulzivnost, obsesivnost in vztrajnost (Lyketsos in sod., 2004; Rosenblatt, 2007), ki se običajno opazijo pri bolnikih s HD (Hamilton et al., 2003; Duff et al., 2010b). V literaturi skupaj je navedeno, da sta pojav in napredovanje vedenjskih simptomov pri HD različna, pri čemer se afektivne motnje pojavljajo najpogosteje in zgodaj, medtem ko so tesnoba, obsesivno-kompulzivna motnja in psihotični simptomi redkejši in se običajno pojavijo kasneje pri bolezni . Ti psihiatrični simptomi so povezani z disfunkcijo limbičnih in asociativnih / kognitivnih kontrolnih kortiko-strijatalnih vezij, ki so pogosto prizadeti pri HD.

Kognitivni simptomi

Kognitivni upad je še en pomemben vidik patologije HD. Mnoge študije so se posebej osredotočile na pojav kognitivnih simptomov v predkliničnih in zgodnjih kliničnih fazah HD v upanju, da odkrijejo zgodnje klinične biomarkerje bolezni (pregledano v Papp in sod., 2011; Dumas in sod., 2013). Na splošno rezultati kažejo, da lahko opazimo subtilne kognitivne spremembe do 5 – 10 let pred pojavom motoričnih simptomov z dovolj občutljivimi metodami. Ena od študij je celo ugotovila, da na predkliničnih in zgodnjih kliničnih stopnjah HD približno 40% bolnikov že izpolnjuje merila za blago kognitivne okvare (motnja, povezana z omejeno izgubo spomina, ki ne izpolnjuje meril za diagnozo demence; Duff et al., 2010a). Vendar pa vse raziskave ne podpirajo teh ugotovitev (Blackmore in sod., 1995; Giordani in sod., 1995; de Boo in sod., 1997; Kirkwood in sod., 2001). Na splošno se literatura strinja, da sta obdelava informacij in psihomotorna hitrost še posebej prizadeti v tej zgodnji fazi (Rothlind in sod., 1993; Kirkwood in sod., 1999; Verny in sod., 2007; Paulsen et al., 2008). Druge pogosto opažene zgodnje kognitivne okvare vključujejo težave s pozornostjo, (delovnim) spominom in vizualno prostorsko zmogljivostjo (Jason in sod., 1988; Rothlind in sod., 1993; Foroud in sod., 1995; Lawrence in sod., 1996; Hahn-Barma in sod., 1998; Verny in sod., 2007; Paulsen et al., 2008; Tabrizi in sod., 2009; Papp in sod., 2011; Stout et al., 2011). Pri bolnikih z zgodnjo boleznijo so opazili kognitivno nefleksibilnost (Jason in sod., 1988), na kateri stopnji so izredno dimenzionalni premiki posebej oslabljeni, medtem ko je obratno učenje še vedno nedotaknjeno (Lawrence in sod., 1996). Tako so bolniki še vedno sposobni na novo ovrednotiti vrednost dražljaja in se naučiti novih neželenih učinkov v isti dimenziji (npr. Obliki ali barvi), vendar imajo težave pri preusmerjanju pozornosti na drugačno dimenzijo (npr. Iz barve v obliko), kot zahteva novo pravilo naloge za pridobitev nagrade. V kasnejših fazah bolezni kognitivna nefleksibilnost in vztrajnost povzročata tudi oslabljeno obratno učenje pri bolnikih s HD (Josiassen in sod., 1983; Lange in sod., 1995). To napredovanje simptomov je skladno s specifično disfunkcijo dorsolateralnega prefrontalnega vezja že zgodaj bolezni, saj zunajdimenzionalno premikanje nastavljeno s pomočjo dorsolateralnega prefrontalnega korteksa, medtem ko obratno učenje posreduje orbitofrontalna skorja (Dias in sod., 1996; McAlonan in Brown, 2003). Druge zgodnje okvare vključujejo neorganizirano vedenje, oslabljeno načrtovanje, slabo presojo ter zmanjšano vedenjsko in čustveno kontrolo (Watkins in sod., 2000; Paradiso in sod., 2008; Duff et al., 2010b). Dezinhibicija je bila opažena pri bolnikih z rano HD, katerih delovanje je oslabljeno pri nalogah, ki zahtevajo zaviranje močnih, vendar neprimernih odzivov (Holl in sod., 2013). Nazadnje je več raziskav ugotovilo, da imajo predklinični bolniki s HD pri prepoznavanju negativnih čustev, kot so jeza, gnus, strah in žalost. Čustveno prepoznavanje postopoma upada in se lahko v zgodnjih kliničnih stadijih bolezni razširi na težave z nevtralnimi čustvi (Johnson et al., 2007; Tabrizi in sod., 2009; Labuschagne in sod., 2013). Ta fenotip je povezan z disfunkcijo orbitofrontalne skorje, ki sodeluje pri obdelavi čustvenih in nagradnih informacij (Henley in sod., 2008; Ille in sod., 2011).

Študije na živalskih modelih HD kažejo podobne kognitivne okvare kot pri bolnikih pri ljudeh. Čeprav v vseh študijah ni močnih kognitivnih primanjkljajev (Fielding in sod., 2012), ugotovitve pri podganah in mišjih modelih HD vključujejo tesnobo, povečano odzivnost na negativne čustvene dražljaje in okvare pri preobratu učenja in spreminjanju strategij (Faure et al., 2011; Abada in sod., 2013). Ena študija je odkrila posebne zgodnje primanjkljaje pri obratnem učenju pred pojavom motoričnih simptomov pri modelu podgane HD (Fink in sod., 2012). Zanimivo je, da imajo HD živali povečano odzivnost na negativne čustvene dražljaje, medtem ko človeški bolniki kažejo zmanjšano prepoznavanje negativnih čustev. Trenutno ni jasno, ali to odraža razlike v opravljenih nalogah (prepoznavanje čustev) v primerjavi z vedenjski odzivi na grozeče dražljaje), z vrstami povezane razlike v izidu patologije ali temeljna razlika med modelom podgan in človeškim stanjem. Na splošno študije tako pri človeških bolnikih kot na živalskih modelih HD kažejo, da je pri zgodnji HD lahko že oslabljen širok spekter kognitivnih funkcij. Zgodnje nepravilnosti vključujejo predvsem pomanjkanje pozornosti, spomina, kognitivne prožnosti in čustvenega prepoznavanja. V tej zgodnji fazi imajo bolniki pogosto oslabljeno zavedanje lastnih (upadanja) kognitivnih sposobnosti (Hoth in sod., 2007). Sčasoma se kognitivni simptomi postopoma poslabšajo, kar sčasoma vodi v hudo subkortikalno demenco v poznih fazah bolezni. Čeprav je pojav simptomov na splošno skladen z zaporednim poslabšanjem asociativnega / kognitivnega nadzora in limbičnih kortiko-strijatalnih vezij, lahko v zgodnji fazi HD vplivajo tudi posebne funkcije, povezane z limbičnim vezjem.

zaključek

Motorični, vedenjski in kognitivni simptomi HD so bili v preteklosti obsežno preučeni in so še naprej zanimiva zaradi široke raznolikosti in variabilnosti pojavljanja in pojava teh simptomov pri bolnikih. Na splošno so vedenjski in kognitivni simptomi povezani s tremi kategorijami čelnega vedenja: apatijo, izvršilno disfunkcijo in dezinhibicijo. Kombinacijo teh simptomov včasih imenujemo "sindrom izvršilne disfunkcije". Vsi ti simptomi so povezani s pomanjkanjem kortiko-strijatalnih vezij, ki vključujejo orbitofrontalno skorjo, dorsolateralno predfrontalno skorjo in sprednjo cingulatno skorjo. Kot smo že obravnavali, so pri nevropatoloških študijah pri bolnikih s HD opazili postopno degeneracijo striatuma v hrbtni do ventralni smeri. Čeprav se vedenjska in kognitivna opažanja delno strinjajo s progresivno okvaro kortiko-strijatalnih vezij, so na podlagi patoloških opazovanj simptomatske ugotovitve bolj difuzne od pričakovanj. Pojav in napredovanje vedenjskih in kognitivnih simptomov pri HD so zelo raznoliki, kar kaže na to, da so poškodbe strijatalnih regij v zgodnjih fazah HD lahko bolj spremenljive in razširjene, kot se je prej mislilo. To stališče je podprto z dokazi iz več strukturnih študij slikanja (Thieben in sod., 2002; Rosas in sod., 2005; van den Bogaard in sod., 2011).

Prevzemanje tveganja in patološko vedenje iger na srečo v HD

Patološko igranje na srečo

Medtem ko se mnogi lahko rekreativno kockajo, lahko to za nekatere postane očitna težava, saj razvijejo patološke oblike tega vedenja. Za patološko igranje na srečo je značilna pretirana želja po igrah na srečo kljub očitnim negativnim finančnim, osebnim in poklicnim posledicam. Nedavno so ga v DSM-V uvrstili med zasvojenosti, saj zelo spominja na motnje zlorabe snovi tako v diagnostičnih merilih kot v nevropatologiji (van Holst et al., 2010; Clark in Goudriaan, 2012). Patološko igranje na srečo bo prva in edina "vedenjska odvisnost", priznana v kategoriji "Zasvojenost in povezane motnje ”. Kljub temu je treba opozoriti, da obstajajo razlike med odvisnostjo od psihoaktivnih snovi in ​​odvisnostjo od iger na srečo. Prvič, zadovoljevanje hrepenenja po psihoaktivnih snoveh je zaužitje snovi, katere učinek je znan, medtem ko lahko izpolnjevanje hrepenenja po igrah na srečo povzroči negotov izid, saj je denar mogoče pridobiti ali ne, razen če gre na primer za igranje samih iger na srečo kot razburljivo dejavnost. Tako je lahko patološko igranje na srečo v tem pogledu bolj heterogeno in tudi bolj negotov rezultat kot zloraba snovi. Treba je opozoriti, da je spremenljivost rezultatov, vključno z zmagami in porazi, lahko ključnega pomena za razvoj odvisnosti od iger na srečo, saj predstavlja spremenljiv vmesni vzorec okrepitve, ki je najmočnejša oblika instrumentalne / klasične kondicije (Sharpe, 2002; Fiorillo et al., 2003). Drugič, psihoaktivne snovi lahko močneje spremenijo delovanje v možganih in perifernem živčnem sistemu kot igranje na srečo zaradi neposredne farmakološke aktivnosti v več nevrotransmiterskih sistemih, s čimer pospešijo zasvojenost, zaradi česar zloraba snovi postane močnejša oblika zasvojenosti.

Osnovni nevrobiološki mehanizmi iger na srečo so zapleteni in vključujejo veliko različnih možganskih regij in nevrotransmiterskih sistemov (pregledano v Raylu in Oei, 2002; Goudriaan et al., 2004; Potenza, 2013). Nagnjenost k zasvojenosti je povezana z zmanjšano stopnjo dopaminskih D2 receptorjev v striatumu, ki delujejo v povratni zanki, da zavirajo nadaljnje sproščanje dopamina. Nastala hiperaktivnost dopaminergičnih poti povečuje občutljivost za nagrajevanje, motivacijo in pozitivno krepitev zasvojenostnega vedenja (Volkow et al., 2002; Di Chiara in Bassareo, 2007). Specifične motivacijske spremembe, ki se pojavijo, ko se razvije patološko igranje na srečo, vključujejo povečano motivacijo za igranje na srečo (van Holst et al., 2012) in povečana pozornost na dražljaje, povezane z igrami na srečo (Brevers et al., 2011a,b). Poleg tega so patološki igralci na splošno zmanjšali kognitivni nadzor nad vedenjem, kar kažejo manjša uspešnost zaviralnih odzivov, povečana impulzivnost in prednost pred takojšnjo zamudo pri nevrokognitivnih nalogah (Goudriaan et al., 2004; Brevers et al., 2012a; van den Bos et al., 2013a).

Patološki igralci na srečo delujejo slabo v primerjavi s kontrolami formalnih nagrad, povezanih s tveganjem pri odločanju (npr. Cavedini et al., 2002; Brand et al., 2005; Brevers et al., 2012b; pregled: Brevers et al., 2013). Ta slaba uspešnost ni odvisna od tega, ali naloge vsebujejo jasna in stabilna pravila za zmage in poraze, kot je naloga igre kock (Brand et al., 2005) ali se morajo subjekti z poskusom in napako naučiti, katere izbire so na dolgi rok ugodne, na primer IGT (Cavedini et al., 2002; Brevers et al., 2012b; glej oddelek Tvegano sprejemanje odločitev bolnikov s HD na laboratorijskih nalogah za podrobnosti o tej nalogi). Vendar je resnost iger na srečo precej povezana z uspešnostjo pri nalogah odločanja, pri katerih je verjetnost izida neznana (IGT), kot z nalogami z izrecnimi pravili (Brevers et al., 2012b). To opazovanje je zanimivo ob dejstvu, da je pri običajnih osebah druga polovica IGT-ja, ko so se udeleženci naučili nepredvidenih nalog, podobna nalogam z izrecnimi pravili. Skupaj ti podatki torej kažejo, da pri patoloških igrah na srečo pri odločanju lahko izhaja tako iz zmanjšanja izvršilnega nadzora, ki je povezan z jasnejšimi pravili, kot tudi motene (čustvene) obdelave nagrad, ki je bolj povezana s preizkušanjem in napaka pri učenju za oceno dolgoročne vrednosti možnosti (van den Bos et al., 2013a, 2014). Poleg tega kaže, da so motnje v slednjih lahko predispozicijski dejavnik za stopnjevanje igralniškega vedenja.

Iz teh raziskav je razvidno, da nevrobiološka nagnjenost k razvoju patološkega vedenja iger na srečo vključuje motnje tako v asociativnem / kognitivnem krmilnem vezju kot v limbičnem vezju (van den Bos et al., 2013a). Posledica tega je, da patološki igralci kažejo zmanjšan kognitivni nadzor, povečano impulzivnost in povečano občutljivost za nagrajevanje, kar so vsi vidiki vedenjske dezinhibicije (Iacono in sod., 2008). Možnost, da posameznik razvije zasvojenost v svojem življenju, pa je odvisna tudi od mnogih drugih vidikov, kot so zgodnje življenjske izkušnje in okoljska tveganja.

Patološko igranje na srečo pri HD: Epidemiološki dokazi

Z naraščajočo količino možnosti, ki jih ponuja internet, se v zadnjih letih povečuje tudi število zakonitih in nezakonitih spletnih iger na srečo. Te lahko dostopne in pogosto nenadzorovane igre na srečo lahko predstavljajo tveganje za vsakogar, ki ima povečano dovzetnost za zasvojenost z igrami na srečo, vendar se drugače ne more vključiti v take dejavnosti (Griffiths, 2003). Bolniki s HD so ena od skupin, za katere internetno igranje iger na srečo lahko predstavlja takšno tveganje, saj je vedenjska razkrajanje - pogosta značilnost bolezni - pomemben dejavnik razvoja zasvojenosti (Iacono in sod., 2008). Kot že omenjeno, bolniki s HD kažejo, da so v zgodnji fazi bolezni številni znaki razkuževanja, kot so razdražljivost, zaviranje oslabljenega odziva in zmanjšana čustvena prepoznavnost. Drugi simptomi, ki so jih opazili pri HD in lahko vplivajo na sposobnost pacienta za sprejemanje racionalnih odločitev, so kognitivna neprožnost, vztrajnost, slaba presoja in zmanjšana samozavedanje. Obe skupini poleg teh simptomatskih podobnosti med bolniki s HD in patološkimi kockarji kažejo strukturne in funkcionalne nepravilnosti v podobnih kortiko-strijatalnih vezjih.

Glede na te podobnosti med patološkimi igralci na srečo in bolniki s HD lahko pričakujemo, da se bo pojavljanje težav z igrami na srečo povečalo med bolniki s HD v primerjavi z normalno populacijo. Kljub temu je le ena študija doslej poročala o primerih patoloških iger na srečo v italijanski družini s HD (De Marchi in sod., 1998). V tej družini sta bila dva posameznika diagnosticirana s patološkim igranjem na srečo okoli starosti 18, veliko pred pojavom kliničnih znakov HD. Druge epidemiološke študije o tem vprašanju niso poročale, čeprav je bilo dokazano, da oslabljeno odločanje, sprejemanje tveganj in slaba presoja predstavljajo tveganje za bolnike s HD, ki se ukvarjajo s pomembnimi življenjskimi odločitvami in finančnimi zadevami (Klitzman in sod., 2007; Shannon, 2011). V sedanji literaturi o patologiji HD manjkajo tudi poročila o povezanih vprašanjih, kot so zloraba snovi in ​​zasvojenost z uporabo interneta. Trenutno ni jasno, ali odsotnost poročil o težavah z igrami na srečo v literaturi o HD povzroča pomanjkanje pozornosti za ta pojav ali ali resnično ni večje razširjenosti patoloških iger na srečo med bolniki s HD. Več razlogov lahko pojasni, zakaj takšnih težav niso poročali pogosteje. Prvič, četudi se pojavnost patoloških iger na srečo poveča pri HD, bo to še vedno vplivalo le na majhen odstotek bolnikov. V kombinaciji z dejstvom, da je populacija, ki jo je prizadel HD, sama po številu omejena, to lahko povzroči, da bodo težave pri igrah na srečo neopažene kot posebna težava pri tej skupini bolnikov. Drugič, pomanjkanje težav z igrami na srečo pri HD je lahko povezano z nezmožnostjo ali nepripravljenostjo pacientov, da zapustijo hišo zaradi motoričnih motenj in pogosto opaženih znakov apatije in depresije. Pred pojavom spletnih iger na srečo je to morda preprečilo, da bi pacienti HD obiskovali javna mesta iger na srečo, kot je igralnica. Na koncu se zdi, da je adolescenca občutljivo obdobje za razvoj iger na srečo (van den Bos et al., 2013a), medtem ko večina bolnikov s HD ne začne kazati simptomov, povezanih z dezinhibicijo, šele pozneje v življenju. Vendar lahko z naraščanjem internetnih dejavnosti mladostnikov pridobijo oblike rekreacijskega vedenja, kot je spletna igra na srečo, ki se razvijejo v težavo, ko se simptomi HD pojavijo pozneje v življenju. Torej, čeprav okolje, v katerem so bolniki, dovzetni za igre na srečo, v preteklosti morda ni spodbujalo takšnega vedenja, je jasno, da lahko večja dostopnost in razpoložljivost igralnih priložnosti od doma spremenita razširjenost s tem povezanih težav v populaciji HD .

Tvegano sprejemanje odločitev bolnikov s HD na laboratorijskih nalogah

Laboratorijske naloge se običajno uporabljajo za oceno kognitivnih in vedenjskih nepravilnosti pri nevroloških motnjah. Da bi dobili vpogled v procese in okvare, povezane z odločanjem in vedenjem tveganj, je bilo razvitih več nalog, vključno z IGT (Bechara et al., 1994) in CGT (Rogers et al., 1999). Na IGT udeležencem predstavijo štiri krove kart. Naročeni so, da iz teh krogov izberejo karte, s katerimi lahko osvojijo ali izgubijo denar; cilj naloge je osvojiti čim več denarja. Krovi se med seboj razlikujejo po pogostosti in višini zmag in porazov. Dve od teh sta "slabi" krovi, kar dolgoročno povzroči splošno izgubo, dve pa "dobri" krovi, kar vodi k skupnemu dobitku. Udeleženci pa teh informacij ne dobijo in morajo med poskusi odkriti, kateri krovi so najbolj ugodni. Običajni, zdravi se udeleženci uspešno naučijo pravil naloge po določeni količini vzorčenja in na koncu začnejo imeti prednost dve „dobri“ krovi. Kljub temu obstajajo pomembne individualne razlike v uspešnosti tudi med zdravimi udeleženci, vključno na primer jasne razlike med spoloma (van den Bos et al., 2013b). Na CGT je udeležencem predstavljena vrsta škatel 10 dveh različnih barv in morajo sprejeti verjetnostno odločitev, v katerem barvnem polju se skriva žeton. Nato morajo pridobiti kreditne točke na njihovem zaupanju v to odločitev. V tej nalogi se udeležencu med poskusom predstavijo vse ustrezne informacije, preizkusi pa so neodvisni in tako zmanjšajo delovni pomnilnik in potrebe po učenju. Obe igralni nalogi sta dobro zastavljeni in IGT je sprejet kot veljavna simulacija odločanja v resničnem življenju (Buelow in Suhr, 2009), CGT pa je še posebej uporaben za preučevanje odločanja zunaj učnega konteksta.

Bolniki z visoko ločljivostjo so bili testirani tako na srečanju Iowa kot v Cambridgeu. V študiji z bolniki v srednjem stadiju je dr. Stout et al. (2001) ugotovili, da je delovanje na IGT zmanjšano v primerjavi z običajnimi osebami. Razlika v uspešnosti je postala očitna v drugem delu naloge; kjer se pri osebah navadno začnejo kazati prednost dobrim krovom, so bolniki z visoko kakovostjo še naprej pogosto izbirali iz slabih plošč. To kaže, da se pacienti z visoko kakovostjo bodisi niso naučili, kateri krovi so prednostni, ali pa so kljub temu znanju še naprej izbirali kartice iz slabih plošč. Avtorji so zapisali, da je več udeležencev HD opozorilo, da vedo, da so nekatere palube prikrajšane, vendar so še vedno izbirali kartice iz teh plošč, kar kaže, da se HD bolniki lahko naučijo pravil naloge, vendar ne morejo uveljaviti ugodnega izbora in se upirati odzivanja na posamezne kazni in nagrade. Kljub temu je bilo ugotovljeno, da je zmanjšana zmogljivost povezana z oslabljenim spominom in konceptualizacijo, zaradi česar avtorji razmišljajo, da imajo bolniki s HD-jem težave pri učenju ali si zapomnijo dolgoročne posledice izbire kartic iz določene plošče. Bolniki s HD so bili tudi bolj razkuženi glede zdravih kontrol, vendar ta ukrep ni bil povezan z uspešnostjo nalog. V nadaljevanju istih podatkov Stout in sodelavci so primerjali tri kognitivne modele odločitev, da bi pojasnili primanjkljaj uspešnosti bolnikov s HD in ugotovili, da je to najbolje razloženo s pomanjkanjem delovnega spomina in s povečanjem nepremišljenosti in impulzivnosti (Busemeyer in Stout, 2002). Moteno delovanje bolnikov s HD na IGT je lahko povezano tudi z zmanjšanim vplivom izgub na te paciente, kar smo ugotovili z merjenjem odzivov kožne prevodnosti med IGT (Campbell et al., 2004). Ta ugotovitev je skladna z oslabljenim prepoznavanjem negativnih čustev pri bolnikih z HD (Johnson et al., 2007; Ille in sod., 2011) in predlaga, da so morda manj občutljivi na velike kazni in zato manj verjetno, da se odvrnejo od slabe karte. Zlasti drugi del IGT zahteva sposobnost zatiranja neugodnih ukrepov kot odziv na kazni, hkrati pa krepi dobičkonosne ukrepe (de Visser in sod., 2011; van den Bos et al., 2013b, 2014).

Omejeno število drugih raziskav je testiralo tvegano odločanje v zgodnjih fazah HD, vendar pri teh bolnikih niso ugotovili težav z uspešnostjo niti na IGT niti na CGT (Watkins in sod., 2000; Holl in sod., 2013). Tako se zdi, da se slabitve pri odločanju in tveganje za igre na srečo razvijejo šele v vmesnih fazah bolezni. Vendar pa so te študije odkrile okvare pri nalogah, ki so zahtevale načrtovanje in zaviranje močnih odzivov pri bolnikih z zgodnjim HD. Tako se zdi, da HD bolniki najprej razvijejo subtilne težave z inhibicijo, načrtovanjem, čustvenim prepoznavanjem in delovnim spominom. Pri nekaterih bolnikih lahko to že povzroči težave pri presoji in odločanju v zgodnjih fazah bolezni, vendar večina bolnikov s HD nima težav s tveganimi nalogami odločanja, dokler ne dosežejo vmesne stopnje bolezni.

Nevrobiološki mehanizmi odločanja v HD

Nevrobiološke poti, na katerih temeljijo običajni procesi odločanja v IGT

Nevrobiološki mehanizmi, na katerih temeljijo postopki odločanja v IGT, so bili dobro proučeni in opisani (glej npr. Bechara et al., 2000; Doya, 2008; de Visser in sod., 2011; van den Bos et al., 2013b, 2014). Običajna izvedba te naloge zahteva interakcijo med limbičnim in asociativnim / kognitivnim krmilnim kortiko-strijatalnim vezjem. Menijo, da je aktivnost v limbičnem krogu prevladujoča med prvo fazo IGT, med katero je vključena v raziskovalno vedenje, odzivanje na nagrade in kazni ter spoznavanje afektivnih vrednosti kratkoročnih in dolgoročnih rezultatov odločitev v naloga (Manes in sod., 2002; Clark in Manes, 2004; Štipendisti in Farah, 2005; Gleichgerrcht in sod., 2010; de Visser in sod., 2011; van den Bos et al., 2014). Po drugi strani je asociativno / kognitivno krmilno vezje bolj pomembno v drugem delu IGT, ko je treba za dolgoročno korist zatreti impulzivne odzive na nagrade in kazni, okrepiti ugodne vzorce vedenja in zatreti neugodne vzorce (Manes in sod., 2002; Clark in Manes, 2004; Štipendisti in Farah, 2005; Gleichgerrcht in sod., 2010; de Visser in sod., 2011; van den Bos et al., 2014).

Nevrobiološke nepravilnosti procesov odločanja IGT v HD

Ker procesi odločanja v IGT vključujejo interakcijo limbičnega in asociativnega / kognitivnega krmiljenja kortiko-strijatalnih vezij, ni presenetljivo, da bolniki s HD moteno opravljajo to nalogo. Eno izmed pripomb Stout-a in njegovih kolegov je, da se pri bolnikih s HD zmanjšuje vpliv izgube na odločanje (Campbell et al., 2004). To je skladno z ugotovitvami, da so pri teh bolnikih pri prepoznavanju negativnih čustev prikrajšani in jih je mogoče razložiti z motnjami v orbitofrontalni skorji (Ille in sod., 2011). Orbitofrontalna skorja je pomembna za čustveno obdelavo in se aktivira pri običajnih osebah kot odziv na kazni in nagrade pri odločanju (O'Doherty et al., 2001). Še ena ugotovitev Stout et al. (2001) je, da je uspešnost bolnikov s HD na IGT povezana z zmanjšano konceptualizacijo in dolgoročnimi ukrepi spomina na lestvici ocenjevanja Mattisove demence. Neupoštevanje ali zapomnitev, kateri krovi so dolgoročno ugodni, je lahko povezano z zmanjšano aktivnostjo asociativnega / kognitivnega krmilnega vezja, kar je potrebno za dolgoročno načrtovanje in nadzor impulzov (Manes in sod., 2002; Clark in Manes, 2004; Štipendisti in Farah, 2005; Gleichgerrcht in sod., 2010). To je skladno tudi s specifičnimi primanjkljaji posredne poti v HD, saj nedavna študija kaže, da je indirektna pot pomembna za občutljivost na kaznovanje pri učiteljski nalogi okrepitve (Kravitz et al., 2012; Paton in Louie, 2012). Neobčutljivost na prihodnje posledice odločitve lahko povzroči tudi ventromedialna prefrontalna disfunkcija možganske skorje, saj je podobna neobčutljivost opažena pri bolnikih s poškodbo tega predfrontalnega območja (Bechara et al., 1994). Tako lahko zmanjšano delovanje bolnikov s HD na IGT povzroči kombinacija motenj v kortiko-strijatalnih vezjih, ki vključujejo orbitofrontalno skorjo, ventromedijalno predfrontalno skorjo in dorsolateralno prefrontalno skorjo. To vodi v manjši odzivnosti na kaznovanje v prvi fazi naloge in nerazumevanje, kateri krovi so dolgoročno ugodni, ustrezno načrtujte in zavirajte impulzivne odzive v drugi fazi IGT.

Razprava

HD in patološka igra na srečo: kakšna so tveganja?

Značilno paleto motoričnih, čustvenih in kognitivnih simptomov HD povzroča progresivna striatalna atrofija, ki vpliva na različna kortiko-strijatalna vezja. Čeprav se zdi, da sta pojav in napredovanje vedenjskih in kognitivnih simptomov zelo heterogena, motorični in kognitivni krogi običajno vplivajo že zgodaj bolezni, medtem ko na poznejši stopnji vpliva limbični krog. Zanimivo je, da nevrobiološka nagnjenost k patološkemu igranju na srečo in drugim zasvojenostim povzroča motnje v istih kortiko-strijatalnih vezjih, ki so prizadeti pri HD. Kljub tem presenetljivim podobnostim pa v medicinski literaturi HD ni povezan s patološkim igranjem na srečo ali drugim zasvojenim vedenjem. Samo ena raziskava do zdaj je opisala družino, v kateri so se težave pri igrah na srečo pojavile pri več družinskih članih, ki so jih prizadeli HD (De Marchi in sod., 1998). Špekuliramo, da jim lahko motorični simptomi pa tudi starost in socialno okolje do zdaj preprečujejo razvoj patoloških iger na srečo, kljub njihovi večji dovzetnosti za take težave. Po drugi strani je mogoče pričakovati, da bo pogosto diagnosticirana depresija povečala impulzivnost in tveganje za težave z igrami na srečo na podlagi korelacijskih študij (Clarke, 2006). Druga razlaga pomanjkanja opazovanja težav z igrami na srečo pri HD je lahko povezana z razlikami v osnovni nevropatologiji. Medtem ko se zdi, da so kognitivne motnje med patološkimi hazarderji in bolniki s HD zelo podobne, so čustvene spremembe drugačne narave. Patološki igralci večinoma kažejo povečano občutljivost za nagrade, ki jih pozivajo, naj začnejo in nadaljujejo igre na srečo. HD je po drugi strani povezan z zmanjšano občutljivostjo za kazni in negativna čustva. Ta razlika je lahko pomemben razlog, da se pri bolnikih s HD ni povečana nagnjenost k igranju na srečo ali vključevanju v drugo nagradno, zasvojenost.

Kljub temu lahko motnje v limbičnem kortiko-strijatalnem krogu bolnikov z visoko hitrostjo še vedno spodbujajo tvegano odločanje v situacijah z negotovim izidom, kot je prikazano v IGT (Doya, 2008). Poleg tega kombinacija zmanjšane občutljivosti na kaznovanje, nezmožnost zaviranja impulzivnih odzivov na takojšnje nagrade in nezmožnost upoštevanja dolgoročnih zapoznelih nagrad in ustrezno uveljavljanje ugodnih vzorcev vedenja omogoča, da bolniki z visoko telesno sposobnostjo razvijejo težave z igrami na srečo, ko naletijo situacija, ki spodbuja takšno vedenje. Značilne težave bolnikov s HD s premikanjem strategije in simptomi kognitivne nefleksibilnosti in vztrajnosti lahko pripomorejo k napredovanju patološkega vedenja v teh situacijah. Zato predlagamo, da bolniki s HD nimajo povečane nagnjenosti k igranju iger na srečo ali drugim zasvojenostnim vedenjem, ki so značilna za njihovo nevropatologijo, vendar imajo povečano tveganje za razvoj zasvojenosti, ko se ukvarjajo z igrami na srečo. V skladu s to idejo je bilo ugotovljeno, da bolniki s čelno lezijo postanejo impulzivni in pogosto sprejemajo slabe odločitve, vendar ne kažejo večjega tveganega vedenja (Miller, 1992; Bechara et al., 2000). To kaže, da oslabljeno sprejemanje odločitev in sprejemanje tveganj ali preučevanje tveganj ne nastopata skupaj in da lahko različne kombinacije motenj limbičnih in asociativnih / kognitivnih krmilnih vezij vplivajo na tvegano odločanje in vedenje na srečo. Naša hipoteza bi tudi pojasnila, zakaj pri bolnikih s HD niso opazili slabšega delovanja CGT. Ker so v tej nalogi na voljo vse informacije o možnostih in vrednostih zmag in izgub, pacienti z HD ne morejo razviti neugodnih strategij, saj ne iščejo dejavno tveganj. Vendar bi bilo to treba preizkusiti pri bolnikih z naprednejšo boleznijo.

Če imajo pacienti s HD visoko tveganje za razvoj patoloških iger na srečo, če so predstavljeni z ustreznimi razmerami, lahko porast zlahka dostopnih internetnih iger na srečo predstavlja posebno tveganje za to skupino bolnikov. Kljub temu, da teh situacij ne iščejo aktivno, imajo pacienti z HD veliko večjo verjetnost, da bodo naleteli na igre na srečo, kot so bili v preteklosti. To še posebej velja za paciente, ki večino časa preživijo doma zaradi svojih simptomov, kjer je internet morda pomembno sredstvo za njihovo zasedanje. Večja verjetnost vključevanja v igre na srečo lahko zato povzroči nesorazmerno večje s tem povezane težave pri populaciji HD. Predlagamo, da se oskrbovalci zavedajo teh možnih tveganj in po možnosti poskušajo preprečiti, da bi bolniki z visoko telesno sposobnostjo sodelovali v (spletnih) igrah na srečo. Poleg tega trdimo, da bi morali kliniki redno ocenjevati tveganje in razširjenost težav, povezanih z igrami na srečo, pri populaciji HD, da bi lahko zagotovili ustrezno zdravljenje in smernice za paciente in negovalce.

Prihodnje usmeritve

Poleg epidemioloških študij za oceno razširjenosti patoloških iger na srečo in drugih odvisnosti od HD-ov lahko predlagamo več raziskav, ki bodo povečale naše razumevanje problemov, obravnavanih v tem prispevku. Najprej bi bilo zanimivo povezovanje uspešnosti delovanja IGT neposredno z motnjami kortiko-strijatalne aktivnosti pri bolnikih s HD. V ta namen je mogoče med izvajanjem IGT preučiti vzorce aktivacije možganov HD s funkcionalnim slikanjem magnetne resonance in primerjati z aktivnostjo pri običajnih osebah. Pri bolnikih z HD se bo med odločanjem o IGT pri bolnikih s HD-jem pričakovano zmanjšala aktivnost v striatumu, dorsolateralni prefrontalni skorji in orbitofrontalni skorji.

Da bi podrobneje preučili vedenjske in nevrobiološke vidike vedenja na srečo pri HD, lahko uporabimo trenutno razpoložljive modele bolezni glodavcev. Na vedenjski ravni lahko pričakujemo, da bodo te živali pokazale zmanjšano delovanje na IGT, podobno kot pri človeških bolnikih. Na voljo so različice IGT za glodalce (pregled: de Visser in sod., 2011) in vključevanje različnih nevronskih struktur v te modele je dobro opisano (de Visser in sod., 2011; van den Bos et al., 2013a, 2014). Zato so takšni poskusi izvedljivi in ​​jih je mogoče kombinirati s poglobljeno analizo osnovnih nevronskih sprememb pri glodalskih modelih HD z uporabo različnih tehnik. Poleg tega lahko s pojavom bolj ekološko veljavnih raziskovalnih metod in orodij za oceno razvoja patološkega vedenja tveganje za nastanek patoloških iger na srečo proučimo pod (pol) naravnimi pogoji tako pri ljudeh kot pri živalih (van den Bos et al., 2013a). Skupaj bodo te študije simptomov, povezanih z igrami na srečo in osnovne nevropatologije pri bolnikih pri ljudeh in živalskih modelih HD, omogočile boljše razumevanje tveganj, povezanih z igrami na srečo - in morda tudi druga zasvojenost z vedenjem - pri HD in izboljšale naše zmožnosti zagotavljanja ustrezno zdravljenje in smernice.

Izjava o konfliktu interesov

Avtorji izjavljajo, da je bila raziskava izvedena v odsotnosti komercialnih ali finančnih odnosov, ki bi se lahko razumeli kot potencialno navzkrižje interesov.

Reference

Uredil:

Patrick AnselmeUniverza v Liègu, Belgija

Pregledal:

Damien Brevers, Université Libre de Bruxelles, Belgija
Bryan F. Singer, Univerza v Michiganu, ZDA