Usmerjanje v glutamatergični sistem za zdravljenje patoloških iger na srečo: trenutni dokazi in perspektive prihodnosti (2014)

  • Biomed Res Int. 2014; 2014: 109786.
  • Objavljeno na spletu 2014 junij 12. doi:  10.1155/2014/109786

PMCID: PMC4075088

Ta članek je bil citira drugi členi v PMC.

Pojdi na:

Minimalizem

DSM-5 je opredelil patološko igro na srečo ali motnjo iger na srečo kot vedenjsko odvisnost. Do danes njegova patofiziologija ni popolnoma razumljena in ne obstaja odobreno s strani FDA zdravljenja motenj na srečo. Glutamat je glavni vzbujevalni nevrotransmiter v živčnem sistemu in je bil pred kratkim vključen v patofiziologijo zasvojenostnih vedenj. V tem prispevku pregledamo trenutno literaturo o razredu zdravil, ki delujejo kot modulacija glutamatnega sistema v PG. Vključenih je bilo skupno študij 19 glede na merila za vključitev in izključitev. Predstavljene bodo klinične preizkušnje in primeri primerov z uporabo glutamatergičnih zdravil (N-acetilcistein, memantin, amantadin, topiramat, akamprozat, baklofen, gabapentin, pregabalin in modafinil), da bi razjasnili učinkovitost vedenja na srečo in povezanih kliničnih razsežnosti (hrepenenje, odvzem in kognitivnih simptomov) pri PG bolnikih. O rezultatih smo razpravljali, da bi dobili boljši vpogled v patofiziologijo in zdravljenje PG. Za zaključek se zdi, da je manipulacija z glutamatergično nevrotransmisijo obetavna pri razvoju izboljšanih terapevtskih sredstev za zdravljenje motenj na srečo. Potrebne so dodatne študije. Na koncu predlagamo prihodnje usmeritve in izzive na tem raziskovalnem področju.

1. Ozadje

Za patološko igranje iger na srečo (PG) je značilno vztrajno in neprilagojeno igranje iger na srečo, pri čemer se posamezniki kljub resnim škodljivim posledicam vključijo v pogoste in ponavljajoče se epizode iger na srečo [1]. Motnja iger na srečo prizadene 0.2 – 5.3% odraslih po vsem svetu; uničujoče posledice takšnih motenj vedenja pogosto pomenijo resno škodo za življenje bolnikov in njihovih družin. Do danes ne obstaja odobreno s strani FDA zdravljenja PG, kljub skoraj desetletju intenzivnih raziskav, učinkovite strategije zdravljenja pa ostajajo zelo zahtevne. Pred kratkim je bil PG vključen v kategorijo diagnostike uživanja snovi in ​​odvisnih motenj v 5th izdaji Diagnostičnega in statističnega priročnika duševnih motenj (DSM-V).

Glutamat (Glu) je glavni ekscitacijski nevrotransmiter v živčnem sistemu. Pred kratkim je bilo predlagano, da je zasvojenost mogoče obravnavati kot oslabljeno sposobnost zaviranja iskanja drog kot odziv na okoljske nepredvidene posledice zaradi sprememb homeoze Glu s kombinirano aktivacijo občutljivega dopamina (DA) in N-metil-d- glutamatergični receptorji za aspartat (NMDA) [2]. Blokiranje sproščanja Glu je preprečilo vedenje živali pri živalih in bolnikih z motnjami v uživanju snovi [3, 4]. Klinične in biološke podobnosti med PG in odvisnostjo od drog [5] predlagajo, da imajo PG bolniki koristi od zdravil, ki se uporabljajo za zdravljenje odvisnosti od drog, in da so lahko patofiziološki modeli odvisnosti od drog pomembni tudi za PG.

V tem prispevku pregledamo trenutno literaturo o zdravilih, ki modulirajo glutamatergično nevrotransmisijo v PG. Razkrivamo tudi trenutne hipoteze o nevrobiologiji PG, s poudarkom na glutamatergični nevrotransmisiji in njenih interakcijah z drugimi nevrotransmiterji. Predstavljena bodo klinična preskušanja in primeri primerov z uporabo glutamatergičnih zdravil, da bi razjasnili učinkovitost vedenja na srečo in povezanih kliničnih razsežnosti (hrepenenje, odtegnitev in kognitivni simptomi) pri PG bolnikih. O rezultatih bomo razpravljali, da bomo dobili boljši vpogled v patofiziologijo in zdravljenje PG. Na koncu predlagamo prihodnje usmeritve in izzive na tem raziskovalnem področju.

2. Metode

Ta pregled sta bila ločeno vključena dva recenzenta, ki sta sledila istemu bibliografskemu protokolu iskanja in pridobivanja podatkov. Bibliografsko iskanje je obsegalo računalniško pregledovanje podatkovnih baz Medline, Scopus in Google Scholar januarja 2014. Pregledane so bile le študije angleškega jezika, objavljene v zadnjih desetih letih. Uporabili smo naslednje poizvedbe: "gambl *" v kombinaciji z "glutamatom" in s seznamom glutamatergičnih nevrotransmisij, ki vključujejo N-acetilcistein, memantin, amantadin, akamprosat, topiramat, lamotrigin, baklofen, gabapentin, pregabalin, modafinil, rodazolu dizocilpin, LY354740, D-cikloserin, metadon in dekstrometorfan. Iskanje je sprva dalo rezultate 99. Nato smo iskali ustrezne reference vsakega članka, vključno s prejšnjimi študijami na to temo.

Od potencialnih člankov 99 je bil vključen 19 (Slika 1) v skladu z naslednjimi merili: (a) ciljni problem je PG; (b) povzetek je na voljo; (c) publikacija je izvirnik, razen pregledov; (d) študija je nevrobiološka ali klinična raziskava na subjektih PG.

Slika 1 

Bibliografski postopek.

Tabela 1 prikazuje ustrezne podatke iz člankov, vključenih v raziskavo: uporabljene droge, odmerjanje, oblikovanje študije, velikost vzorca in ciljno populacijo, metode, kognitivni izid in glavne ugotovitve o rezultatih iger na srečo.

Tabela 1 

Klinična preskušanja in primeri primerov, ki uporabljajo glutamatergična zdravila za zdravljenje patoloških iger na srečo.

3. Glutamatergični prenos v odvisniških vedenjih: ustreznost za patološko igranje na srečo

Glu je najpogostejši ekscitatorni nevrotransmiter v CNS, njegovo delovanje pa uravnavata dve vrsti receptorjev: ionotropni (iGlu) in metabotropni (mGlu) receptorji. Ionotropni receptorji so ionski kanali, ki ob vezavi na Glu povečajo priliv natrijevih in kalijevih kationov, kar povzroča depolarizacijo membrane [19]. Razdeljeni so v tri podtipe: N-metil-D-aspartat (NMDA), α-amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoazol-propionska kislina (AMPA) in kainat. Metabotropni receptorji so G-beljakovinski receptorji in so razdeljeni v tri skupine (I, II in III) na podlagi homologije zaporedij, mehanizma transdukcije signala in njihove farmakološke selektivnosti [20]. Metabotropni receptorji se nahajajo predvsem v limbičnem in čelnem predelu, ki so posebej vključeni v mehanizme zasvojenosti. Zdi se, da imajo receptorji skupine I pomembno vlogo pri uravnavanju okrepitvenih učinkov zdravil, medtem ko receptorji tipa II vključujejo sinaptične spremembe, ki se pojavijo kot posledica dolgotrajne izpostavljenosti zdravilu in odtegnitvenih sindromov [21]. Po zlorabi katere koli snovi pride do povečanega glutamatergičnega prenosa v limbičnem sistemu in prefrontalni skorji, kar je verjetno v prvi vrsti večje sproščanje DA in tudi vplivov, odvisnih od DA. Zlasti, medtem ko so pojavi, kot so preobčutljivost, hrepenenje, ponovitev in okrepitev, povezani s spremembami dopaminergičnega in glutamatergičnega sistema, poseben kontekst in pogojeno vedenje, povezano z uporabo snovi, sta odvisna predvsem od glutamatergičnih mehanizmov [22]. V bistvu je glutamatergično-dopaminergični sistem (v nukleus acumbens) odgovoren za začetek "iskanja zdravil", medtem ko recidivi vključujejo le glutamatergični sistem [23]. Zdi se, da je zmanjšanje ravni zunajceličnega glutamata v limbičnih območjih tesno povezano s sindromom odtegnitve iz psihostimulantov; zdi se, da metabotropni agonisti glutamatnih receptorjev lahko zmanjšajo hrepenenje in preprečijo ponovitev prek mehanizma kompenzacije. Prav tako antagonisti metabotropnih receptorjev ovirajo vedenjske učinke kokaina, nikotina in alkohola, antagonisti NMDA pa so potencialni kandidati za zdravljenje sindromov umika opiata, alkohola in sedativ [24].

Domneva se, da je PG moduliral predvsem DA in Glu v možganih, čeprav so ugotovitve nasprotne. DA je vpleten v nagrajevanje, krepitev in zasvojenost. Podatki pri odvisnosti od drog podpirajo obstoj hipodopaminergičnega stanja na presinaptični in postinaptični ravni [25]. Izpustitev DA lahko okrepi učenje [26, 27], Glu je lahko vpleten v dolgotrajne nevroadaptacije v kortikostriatalnem vezju, ki predstavlja domnevni nevronski substrat, ki je izpostavljen občutljivi ranljivosti [2]. Glu je vključen v učenje in spomin in lahko aktivira različne vrste Glu receptorjev, vključno z NMDA receptorji, izraženimi v možganskih regijah, ki vključujejo nagradno vezje2]. Ravni Glu v jedru jedra posredujejo pri iskanju nagrajevanja [2]. Patološki hazarderji med epizodami iger na srečo poročajo o evforičnih občutkih, primerljivih z "veliko" v uživanju substanc, zaradi česar so bolj nagnjeni k nadaljevanju iger na srečo. Poleg tega so predhodna poročila pokazala zmanjšanje hedonske zmogljivosti kot odziv na dražljaje, ki jih ponavadi dojemamo kot koristne [28]. Z nenehnim igranjem na srečo se krepitev pripisuje vedenju in povzroči reaktivnost iztočnic, kar lahko povzroči pojave hrepenenja in potencialno nadaljnjo krepitev nevrotransmisije DA. Nazadnje lahko nadaljevanje iger na srečo in poznejša spremenjena nevrotransmisija DA privede do nevroadaptacije na mezolimbično-predfrontalnih glutamatergičnih poteh [29]. Kronični vnos drog je povezan z nevroadaptacijo glutamatergičnega nevrotransmisija v ventralnem striatumu in limbični skorji [30]. Poleg tega je bilo ugotovljeno, da je izpostavljenost izrezu odvisna od močnih projekcij glutamatergičnih nevronov od predfrontalne skorje do jedra [31]. Ponavljajoča se vedenja, ki jim sledijo nagrade, povečajo ravni zunajcelične glukoze [32]. V eni študiji so bile ravni glutamske in asparaginske kisline v cerebrospinalni tekočini (CSF), ki se vežejo na receptorje NMDA, med PG bolniki v primerjavi s kontrolnimi osebami [33]. Neravnovesje homeostaze Glu povzroča spremembe v nevroplastičnosti, ki poslabšajo komunikacijo med predfrontalno skorjo in jedrom, tako da je ugodnejše za vedenje, kot je PG [34].

4. Glutamatergične strategije zdravljenja v patološkem igranju na srečo

Manipulacija glutamatergičnega nevrotransmisije je razmeroma mlada, vendar obetavna pot za razvoj izboljšanih terapevtskih sredstev za zdravljenje odvisnosti od drog in vedenja [10, 35]. Nabralo se je veliko dokazov, ki kažejo, da so ligandi, ki delujejo na glutamatergični prenos, prav tako koristni pri zdravljenju odvisnosti od drog, pa tudi različnih vedenjskih odvisnosti, kot je patološko igranje na srečo. Naraščajoči dokazi kažejo, da je glutamatergični sistem ključnega pomena za nevrobiologijo in zdravljenje motenj razpoloženja [36] in da lahko predstavlja dragoceno tarčo v PG s komorbidnimi pogoji [37].

4.1. N-acetilcistein

N-acetilcistein (NAC), predzdravilo cisteina in aminokislina, lahko poveča zunajcelične ravni koncentracije Glu v jedru jedra in je pokazal predhodno učinkovitost pri zdravljenju odvisnosti od snovi [38, 39]. NAC lahko stimulira zaviralne metabotropne Glu receptorje, kar lahko povzroči zmanjšanje sinaptičnega sproščanja glutamata. Študije na populacijah podgan kažejo, da je NAC učinkovit pri zmanjšanju vedenja, ki iščejo nagrade [40] in predhodni podatki v PG so spodbudni.

Ugotovljeno je bilo, da je bil NAC v majhnem kliničnem preskušanju učinkovit pri zmanjševanju iger na srečo in vedenja (nižji rezultati na Yale-Brown obsesivni kompulzivni lestvici, spremenjeni za PG (PG-YBOCS) [14]. Sedemindvajset oseb PG-jev (ženske 12) je bilo v tednih 8 obravnavano z NAC (srednji odmerek je bil 1476.9 ± 311.3 mg / dan). Anketiranci so bili naključno testirani v preskušanju dvojno slepe prekinitve zdravljenja v tednu 6 (NAC proti placebu). Bistveno višji odstotek oseb, zdravljenih z NAC, še vedno izpolnjuje merila za odziv na koncu študije (83.3% v NAC v primerjavi z 28.6% v skupini s placebom). Poleg tega je nedavno RCT potrdil učinkovitost povečanja NAC v vedenjski terapiji pri zdravljenju PG [15]. Študija je bila izvedena na preiskovancih 28 s sočasno odvisnostjo od nikotina in PG. Prejemali so vedenjsko terapijo in so bili v dvojno slepem preskušanju randomizirani na povečanje z NAC (do 3,000 mg / dan) ali s placebom. Med zadnjim mesečnim spremljanjem 3 je bila NAC v primerjavi s placebom pomembna dodatna korist pri ukrepih resnosti iger na srečo (PG-YBOCS).

Več zadev ostaja nerešenih. Optimalni odmerek NAC za PG še vedno ni znan. Odmerek, uporabljen pri povečanju RCT, je bil znatno višji od odmerka v prejšnji študiji. Po predkliničnih podatkih pri podganah nižje koncentracije NAC zavirajo prenos Glu v jedru jedra jedra, medtem ko višje koncentracije uravnavajo ta učinek [41]. Glede na glutamatergične lastnosti NAC in vlogo glutamata pri učenju in spominu pri zasvojenosti [42], njegova uporaba je predlagana za bolnike, ki poročajo o hrepenenju po igrah na srečo in za tiste, ki so tudi izpostavljeni psihosocialnim posegom, ki temeljijo na izpostavljenosti.

4.2. Memantin

Memantin, nekonkurenčni antagonist na receptorju NMDA z nevroprotektivnimi lastnostmi, je odobren za Alzheimerjevo bolezen in se vedno bolj preučuje pri številnih psihiatričnih motnjah [43]. Pri PG bolnikih je memantin zmanjšal ocene PG-YBOCS in čas, ki ga preživijo na srečo, prav tako izboljšal nevrokognitivne funkcije, povezane s kognitivno fleksibilnostjo [11]. V odprto preskušanje tedna 10 je bilo vključenih devetindvajset oseb. Po zdravljenju s memantinom (10 – 30 mg / dan) so se ocene PG-YBOCS in ure igre na srečo znatno zmanjšale. Poleg tega so preiskovanci opravili kognitivno oceno pred in po tretmaju z uporabo naloge zaustavitvenega signala in znotrajdimenzionalno / ekstradimenzionalno (IDED) nastavljeno nalogo premikanja za oceno impulzivnosti oziroma kognitivne prožnosti. Na koncu študije je bilo ugotovljeno pomembno izboljšanje učinkovitosti IDED, verjetno zaradi memantinske modulacije prenosa glutamatergike v PFC [44]. Kljub temu pa še vedno ni jasno, v kolikšni meri memantin vpliva na igralniško vedenje z učinki na impulzivnost ali kompulzivnost [45].

Klinična študija primera poroča o učinkovitosti memantina pri zdravljenju 23-starega bolnika z obsesivno-kompulzivno motnjo, telesno dismorfično motnjo in hudo PG [12]. Po tednih 8 zdravljenja z memantinom so opazili klinični odziv, ki je imel več nadzora nad igrami na srečo in manj predvidene napetosti in vznemirjenja.

Zdi se, da memantin zmanjšuje razdražljivost Glu in izboljša impulzivno odločanje. Poleg tega kaže obljubo pri zdravljenju kognitivnih in kompulzivnih simptomov pri PG bolnikih [11, 45].

4.3. Amantadin

Amantadin, antiglutamatergično zdravilo z dodatnimi učinki na dopaminergično nevrotransmisijo, je bilo ocenjeno pri zdravljenju PG in drugih kompulzivnih vedenj pri posameznikih s Parkinsonovo boleznijo [9, 46]. Poročali so o nasprotujočih si podatkih o uporabi amantadina med bolniki s Parkinsonovo boleznijo [47]. Ugotovljeno je bilo, da je varen in učinkovit pri bolnikih z 17, ki imajo PG, zmanjšujejo ali ustavijo iger na srečo in vedenje [9]. V presečni študiji so amantadin povezovali s PG in drugimi motnjami nadzora impulza [48].

Poleg tega je študija primera predlagala možno koristnost zdravljenja PG bolnikov [8]. Pomembno izboljšanje simptomov iger na srečo kaže, da lahko hkratna farmakološka modulacija glutamatergičnega in dopaminergičnega sistema zmanjša igro na srečo v PG, kar lahko spremeni patološke spremembe na osnovi nevroplastičnosti, ki jih določajo odvisna vedenja [2].

4.4. Topiramat

Topiramat je glutamatergični antagonist in pro-GABAergično zdravilo, ki znatno zmanjša impulzivno vedenje in kompulzivnost. Testirali so ga in ugotovili, da je v primerjavi s placebom učinkovit pri motnjah, pri katerih impulzivnost in hrepenenje predstavljata glavne značilnosti, kot so odvisnost od alkohola, odvisnost od kokaina, bulimija nervoza in motnja prehranjevanja. Poleg tega je pred kratkim predlagano, da je topiramat tudi antagonist AMPA receptorjev, podtipa receptorjev Glu, ki posreduje ponavljajoče se vedenje in je vpleten v nevroadaptivne spremembe, ki nastanejo tudi zaradi zlorabe zdravil [49].

14 tedensko, randomizirano, dvojno slepo, s placebom kontrolirano preskušanje je preučeval topiramat v PG [17]. Čeprav niso opazili bistvenih razlik med skupino, ki je prejemala placebo, in skupino, ki je bila zdravljena s topiramatom, glede primarnih izhodnih ukrepov (sprememba podvrste obsesije PG-YBOCS), je topiramat zmanjšal impulzivnost (zlasti motorno in nenačrtovano impulzivnost), merjeno s Barrattova lestvica impulzivnosti (BIS). Avtorji domnevajo, da bi bil topiramat lahko uporaben v PG podskupinah, za katere je značilna visoka raven impulzivnosti. Dannon in sod. [16] primerjali učinkovitost topiramata v primerjavi s fluvoksaminom pri zdravljenju PG v 12-tedenskem primerjalnem preskušanju na slepo. Čeprav avtorji sklepajo, da so monoterapije topiramata in fluvoksamina morda učinkovite pri zdravljenju PG, izboljšanje PG-CGI za fluvoksamin ni doseglo statističnega pomena. Prav tako so v skupini s topiramatom poročali o manjšem številu osipov.

Poleg tega pri bolniku z bipolarno motnjo in komorbidnim PG, Nicolato in sod. [18] so poročali o popolni odpustitvi hrepenenja po igrah na srečo in obnašanja po topiramatu, ki je bil dodan standardni terapiji z litijem.

4.5. Acamprosate

Acamprozat (kalcijev acetilhomotavrinat) je tavrinski derivat in nespecifični agonist GABA, ki spodbuja ravnovesje med vzbujevalnimi in zaviralnimi nevrotransmiterji (Glu in GABA). Posebej se veže na receptorje GABAB in zdi se, da blokira Glu receptorje in zavira hiperaktivno glutamatergično signalizacijo [50]. Čeprav je nabranih dokazov, ki kažejo, da akamprozat posega v sistem Glu z antagoniziranjem aktivnosti receptorjev NMDA [51], njen mehanizem delovanja še vedno ni jasen. Nedavne ugotovitve kažejo na vključenost kalcijevih poti [52]. Te neskladnosti so morda povezane z dejavniki, kot so preiskana regija možganov, sestava podenote receptorjev NMDA, stanje nevronske vzbujanja in prisotnost različnih endogenih nevromodulatorjev receptorja NMDA, kot so poliamini [50, 53]. Zdravilo Acamprosate je odobrilo FDA zaradi odvisnosti od alkohola. Ponovna vzpostavitev neravnovesja med ekscitatornimi in zaviralnimi nevrotransmisijami, ki jih povzroča kronična izpostavljenost alkoholu [53] Ugotovljeno je bilo, da zvišuje stalno stopnjo abstinence pri alkoholu in podvoji dneve kumulativne abstinence od alkohola [54].

O njegovi uporabi pri zdravljenju s PG so poročali o kontrastnih rezultatih [55]. V tednu 8, odprtem preskušanju po opazovanju v tednu 2, je akamprozat bistveno izboljšal ocene PG-YBOCS in lestvice za ocenjevanje resnosti igralništva (G-SAS), obe lestvici CGI in število epizod iger na srečo [6]. Šestindvajset bolnikov je dobivalo zdravilo (1,998 mg / dan). Primarni ukrep učinkovitosti je bil PG-YBOCS. Sekundarni ukrepi za učinkovitost so vključevali lestvico G-SAS, izboljšanje in resnost lestvic za klinično globalno prikazovanje (CGI) in pacientovo globalno oceno, lestvico ocene depresije Hamilton (HDRS), lestvico invalidnosti Sheehan (SDS) in časovno lestvico nazaj (TLFB).

V nasprotju s tem vzporedna študija ni uspela potrditi njegove učinkovitosti na področju iger na srečo [7]. V tej odprti študiji so bili 8 patološki igralci, zdravljeni z akamprozatom 999 mg / dan, mesečno ocenjeni za 6 mesece za oceno ponovitve. Nobeden od bolnikov ni dosegel 6 mesecev abstinence, ki je bil opredeljen kot odsotnost igralniškega vedenja v mesecu pred nadaljnjim obiskom. Rezultati VAS po izhodiščni vrednosti po mesecu 1 in ob ponovnem pojavu bolezni niso pokazali statistično pomembnih razlik. Za določitev učinkovitosti akamprozata na iger na srečo in hrepenenje niso bile uporabljene nobene potrjene lestvice.

4.6. Baclofen

Baclofen (beta- (4-klorofenil) -GABA) je agonist GABAB receptorjev, za katerega je bilo ugotovljeno, da zavira tako pridobivanje vedenja alkohola pri podganah, kot tudi dnevni vnos alkohola pri podganah z alkoholom. Z zaviranjem večjezičnega sproščanja iz presinaptičnega terminala zmanjša sinaptično signalizacijo Glu [56] in zavira Ca2 + prepustnost receptorjev NMDA. Pri podganah tudi zavira sproščanje dopamina, ki ga spodbuja alkohol, v lupini jedra jedra [57].

V odprtem preskusu [7], Bolnike z zdravilom 9, ki so prejemali baklofen, so prejemali mesečno, da bi ocenili ukrepe za trajno izboljšanje (tj. Abstinenco) in ponovitev. Noben bolnik ni dosegel 6 mesecev abstinence, ki je bil opredeljen kot odsotnost igralniškega vedenja v mesecu pred nadaljnjim obiskom; samo en bolnik, ki je prejemal baklofen, je dosegel 4 mesece abstinence. Rezultati VAS po izhodiščni vrednosti po mesecu 1 in ob ponovnem pojavu bolezni niso pokazali statistično pomembnih razlik.

4.7. Gabapentin in Pregabalin

Antikonvulzivi, kot sta gabapentin in pregabalin, imajo več mehanizmov delovanja, vključno z inhibicijo presinaptičnih kanalov Na + in Ca2 + z zaporno napetostjo, s čimer zavirajo ponovitev nevrotransmiterjev, vključno z glutamatom. Gabapentin modulira tako GABAergične kot glutamatergične nevrotransmisije. Več avtorjev je raziskalo uporabo gabapentina pri motnjah uporabe snovi. Gabapentin odpravi primanjkljaj GABA in presežek Glu je podlaga za odvzem alkohola in zgodnjo abstinenco. Zmanjša uživanje alkohola in hrepenenje ter s tem olajša abstinenco [58]. Pregabalin je strukturni analog GABA, podoben gabapentinu. Prav tako zmanjšuje ekscitatorno sproščanje nevrotransmiterjev in postsinaptično ekscitabilnost. FDA je odobrila pregabalin za delno epilepsijo, nevropatske bolečine in generalizirane anksiozne motnje. Poleg tega so pregabalin podrobno preučevali pri odvisnosti od alkohola in benzodiazepina [59]. Mesečno pilotno preskušanje 6 je predhodno preučilo morebitno koristnost njihove uporabe pri PG bolnikih (bolniki 6 so prejemali pregabalin; bolniki 4 so prejemali gabapentin), z zmanjšanjem hrepenenja po igrah na srečo, izmerjenega z G-SAS [10]. Pregabalin se uporablja tudi za zdravljenje primerov iger na srečo, povezanih s citalopramom [60]. Prihodnje študije bi morale preučiti uporabo gabapentina in pregabalina pri zdravljenju PG, glede na to, da se zdi, da to zdravilo posebej cilja na glavne značilnosti impulzivnosti, tesnobe in hrepenenja.

4.8. Modafinil

Modafinil je netipično stimulans, ki je bil prvotno zasnovan za izboljšanje budnosti in budnosti pri zdravljenju narkolepsije in je včasih predpisan kot zdravilo za zunanje etikete za motnjo pomanjkanja pozornosti / hiperaktivnosti (ADHD). Čeprav mehanizmi njegovega delovanja niso popolnoma razumljeni, se zdi, da modafinil ne deluje kot odstranjevalec monoamina, kot to velja za amfetaminom podobne stimulanse. Namesto tega lahko modafinil deluje spodbudno α-adrenoceptorji, ki zavirajo sproščanje GABA, šibko zavirajo prenašalce dopamina ali stimulirajo nevrone, ki vsebujejo hipotalamični oreksin [61, 62]. Medtem ko večina raziskav kaže na dopaminergične osnove za njegove stimulativne učinke [63], dokazano je, da modafinil dviguje zunajcelične ravni glutamata v številnih možganskih regijah, vključno z dorzalnim striatumom, hipokampusom in diencefalonom, ne da bi vplival na sintezo glutamata [35, 64]. Številna klinična poročila kažejo, da modafinil dokazuje potencialno učinkovitost pri zdravljenju odvisnosti od kokaina [62].

Zack in Poulos [13] so v placebo nadzorovanem preskušanju z dvojno slepo poskušali ugotoviti, ali modafinil (povprečni odmerek 200 mg / dan) zmanjšuje okrepitvene učinke iger na srečo pri igralcih PG in če je ta učinek močnejši pri osebah z visoko in nizko impulzivnostjo (N = 20). Velikost stav je enakomerno upadla tako pri udeležencih z visoko kot z nizko impulzivnostjo, ki so jemali modafinil. Pri udeležencih z visoko impulzivnostjo je modafinil zmanjšal željo po igrah na srečo, izrazitost iger na srečo, razkuževanje in tvegano odločanje. Pri udeležencih z nizko impulzivnostjo je modafinil po teh indeksih zvišal rezultate. Rezultati so pokazali, da je imel modafinil dvosmerni učinek v obeh skupinah. Isti vzorec bolnikov je bil ponovno ocenjen v prospektivni študiji, klinični rezultati pa so poudarili, da modafinil lahko patološke igralce odvrne od preganjanja izgub, hkrati pa jih spodbudi, da nadaljujejo s stavami, namesto da nehajo, ko so pred njimi [65]. Poročali so tudi o primeru jasnega časovnega razmerja med zdravljenjem z modafinilom in patološkim igranjem na srečo pri pacientu, starejšem od 39, z anamnezo narkolepsije in povezano katapleksijo [66].

5. Diskusija

Obstajajo resnični dokazi, ki kažejo, da so farmakološka zdravljenja, usmerjena proti glutamatergičnemu prenosu, koristna pri zdravljenju odvisnosti od drog. Glede na to, da nevrobiološke ugotovitve kažejo, da imata PG in odvisnost od drog skupne etiopatološke poti [5, 45], droge, ki ciljajo na glutamatergični prenos, bi lahko koristile tudi za zdravljenje odvisnosti od vedenja (tj. PG).

Zdi se, da podatki potrjujejo koristnost ciljanja glutamatergičnega sistema za zdravljenje PG, zlasti z delovanjem na hrepenenje in povečano zadrževanje zdravljenja [10, 15]. Glutamatergična zdravila lahko dejansko nudijo nekatere prednosti pri preprečevanju ponovitve [4]. Pred kratkim je bilo predlagano, da je zasvojenost mogoče obravnavati kot oslabljeno sposobnost zaviranja iskanja drog kot odziv na okoljske nepredvidene posledice zaradi sprememb homeoze Glu s kombinirano aktivacijo občutljivih glutatergičnih receptorjev DA in NMDA [2]. Glutamatergična zdravila lahko uredijo zapletene interakcije med glutamatergičnim in dopaminergičnim sistemom, ki delujejo hkrati na oba sistema, in sicer na načine, ki jih je treba bolje raziskati.

Razpravljane študije niso homogene glede na merila, ki se uporabljajo za oceno učinkovitosti farmakoloških zdravil za PG. Pravzaprav nekatere študije menijo, da je odsotnost igralniškega vedenja glavni rezultat, pri čemer spregledajo pomembne klinične razsežnosti, vključno s hrepenenjem in odtegnitvenimi simptomi. Zanimivo je, da raziskave glutamatergičnih zdravil poudarjajo pomen usmeritve klinične pozornosti na odkrivanje in zdravljenje kognitivnih simptomov [29]. Patološki igralci na srečo kažejo vzorec odločanja, ki večkrat zanemarja dolgoročne negativne posledice, da bi takoj pridobil zadovoljstvo ali olajšanje neprijetnih stanj, povezanih z zasvojenostjo. Različni kognitivni in čustveni procesi vplivajo na odločanje [11]. Te spremembe (tj. Kognitivna nefleksibilnost) lahko pripomorejo k devijantni izbiri pri PG bolnikih in k vzdrževanju motnje, kar posredno potrjuje tudi potencialna učinkovitost kognitivne terapije, usmerjene v spreminjanje iracionalne kognitivne kognicije [67]. Ciljna usmeritev te klinične razsežnosti v celotni farmakološki modulaciji glutamatergičnega sistema bi bila lahko koristna perspektiva zdravljenja in jo je treba nadalje proučiti.

Zdravila, ki izboljšujejo sposobnosti odločanja in izvršilne funkcije, so manj znana zaradi zapletenosti teh funkcij, ki vsebujejo različne podprocese (tj. Nagrada, občutljivost na kaznovanje in impulzivnost). Vendar pa lahko trdimo, da lahko agenti, ki ciljajo na te podprocese, tudi izboljšajo odločanje. Poleg tega imajo lahko kognitivni ojačevalci, kot je modafinil, tudi koristne učinke, zlasti pri osebah z visoko impulzivnostjo [13].

6. Prihodnje perspektive

Zdi se, da podatki potrjujejo koristnost ciljanja glutamatergičnega sistema za zdravljenje PG, zlasti z delovanjem na hrepenenje in kognitivne domene (impulzivnost in kognitivna neprožnost). Medtem ko imajo empirično potrjeni načini zdravljenja PG-jev različne stopnje podpore, je malo znanega o njihovih mehanizmih delovanja ali o tem, kako bi lahko določene terapije bolje vplivale na posameznike. Za preverjanje učinkovitosti opioidnih antagonistov pri zdravljenju motnje je bilo izvedenih več raziskav, za uravnavanje odziva na opioidne antagoniste v diagnostičnih skupinah pa je bila postavljena genetska nagnjenost ali družinska anamneza v družini [68]. Podobno bi morale prihodnje študije preučiti biološke in psihološke značilnosti bolnikov z PG, za katere je zdravljenje z glutamatergičnimi zdravili primerno. Na podlagi trenutnega znanja predlagamo klinična področja in vprašanja komorbidnosti, ki bodo klinikom lahko pomagala pri izbiri ustreznih strategij zdravljenja z glutamatergiko (Slika 2). Ta model lahko daje podlago in utemeljitev za izbiro farmakoterapije pri nekaterih skupinah PG bolnikov. Za potrditev algoritma zdravljenja, ki ga predlagamo, so vsekakor potrebne nadaljnje preiskave.

Slika 2 

Klinična področja in vprašanja komorbidnosti pri izbiri strategij zdravljenja z glutamatergiko za zdravljenje patoloških iger na srečo.

Po dajanju kokaina so opazili moteno homeostazo jedra jedrnih jezgrov Glu. Karakteristika motene homeostaze je zmanjšanje izražanja in funkcije glavnega prenašalca Glu, GLT-1 [69]. Prihodnje študije bi morale preučiti njegovo vlogo v PG in potencialni uporabnosti zdravil, ki delujejo na način, da modulirajo izražanje prenašalcev nevrotransmiterjev Glu z aktivacijo genov (tj. Ceftriakson) [70].

Poleg Glu in DA so pri delovanju glutamatergičnih učinkovin v PG lahko vključeni tudi drugi dejavniki, kot je možgansko nevrotrofični faktor (BDNF).71]. Pokazalo se je, da so nevrotrofni dejavniki modulirani iz okoljskih dogodkov v različnih psihopatoloških pogojih [72], njihova vloga pa je potrjena v patofiziologiji PG [73]. Prihodnje študije bi morale pomagati razumeti potencialno vlogo glutamatergične modulacije na ravni nevrotrofinov pri bolnikih s PG.

Prihodnje preiskave bi imele koristi od placebo nadzorovanih kliničnih preskušanj, da bi opisali resnične koristi glutamatergičnih zdravil za zdravljenje PG. Poleg tega bi lahko prihodnje raziskave koristile farmakološkim izzivom v kombinaciji z nevro-slikanjem tehnik, da bi osvetlili vlogo Glu v patofiziologiji PG. Nove nevrobiološke raziskave PG bi morale vključevati ujemajoče se kontrole, upoštevati vprašanja komorbidnosti in razlikovati med igrami. Pričakuje se, da bodo preiskave določenih podskupin dale večji vpogled v patofiziologijo motnje v teh skupinah in morda pripeljale do bolj prilagojenih in učinkovitih terapij. Prihodnje študije bi se morale osredotočiti tudi na funkcionalne povezave med dopaminergičnim in glutamatergičnim sistemom, da bi osvetlili zapletene nevrobiološke mehanizme, na katerih temelji razvoj prizadetosti igralnega vedenja.

Okrajšave

PG:Patološko igranje na srečo
Glu:Glutamat
DA:Dopamin
NMDA:N-metil-d-aspartat
AMPA:α-amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoazol-propionska kislina
GABA:Gama-aminobutrična kislina
CSF:Cerebrospinalna tekočina
NAC:N-acetilcistein
RCT:Naključno nadzorovano preskušanje
PG-YBOCS:Yale-Brown obsesivno-kompulzivna lestvica spremenjena za PG
G-SAS:Lestvica ocenjevanja resnosti iger na srečo.
 

Konflikt interesov

Avtorji izjavljajo, da v zvezi z objavo tega dokumenta ni navzkrižja interesov.

Reference

1. Hodgins DC, Stea JN, Grant JE. Motnje v igrah na srečo Lancet. 2011;378(9806):1874–1884. [PubMed]
2. Kalivas PW. Hipoteza homeostaze glutamata odvisnosti. Nature Reviews Neuroscience. 2009;10(8):561–572. [PubMed]
3. Krupitsky EM, Rudenko AA, Burakov AM, et al. Antiglutamatergične strategije za razstrupljanje etanola: primerjava s placebom in diazepamom. Alkoholizem: Klinična in eksperimentalne raziskave. 2007;31(4):604–611. [PubMed]
4. Rösner S, Leucht S, Lehert P, Soyka M. Acamprosate podpira abstinenco, naltrekson preprečuje prekomerno pitje: dokazi iz metaanalize z neprijavljenimi rezultati. List Psychopharmacology. 2008;22(1):11–23. [PubMed]
5. Potenza MN. Nevrobiologija patoloških iger na srečo in odvisnosti od drog: pregled in nove ugotovitve. Filozofske transakcije kraljeve družbe B: biološke znanosti. 2008;363(1507):3181–3189. [PMC brez članka] [PubMed]
6. Black DW, McNeilly DP, Burke WJ, Shaw MC, Allen J. Odprto preskušanje akamprosata pri zdravljenju patoloških iger na srečo. Anali klinične psihiatrije. 2011;23(4):250–256. [PubMed]
7. Dannon PN, Rosenberg O, Schoenfeld N, Kotler M. Acamprosate in baklofen niso bili učinkoviti pri zdravljenju patoloških iger na srečo: predhodna študija primerjave slepih raterjev. Meje v psihiatriji. 2011; 2, članek 33 [PMC brez članka] [PubMed]
8. Pettorruso M, Martinotti G, di Nicola M et al. Amantadin pri zdravljenju patoloških iger na srečo: primer primera. Meje v psihiatriji. 2012; 3, članek 102 [PMC brez članka] [PubMed]
9. Thomas A, Bonanni L, Gambi F, Di Iorio A, Onofrj M. Patološko igranje na srečo pri parkinsonovi bolezni zmanjšujejo amantadin. Annals of Neurology. 2010;68(3):400–404. [PubMed]
10. Pettorruso M, Conte G, Righino E in sod. 2876-Glutamatergične strategije pri zdravljenju patoloških iger na srečo: pilotna študija. Evropska psihiatrija. 2013; 28 (dodatek 1): strani 1.
11. Grant JE, Chamberlain SR, Odlaug BL, Potenza MN, Kim SW. Memantine kaže na obljubo zmanjšanja resnosti iger na srečo in kognitivne neprožnosti pri patološkem igranju na srečo: pilotna študija. Psihofarmakologija. 2010;212(4):603–612. [PMC brez članka] [PubMed]
12. Pavlovič ZM. Psihoparmakološko zdravljenje obsesivno-kompulzivne motnje, ki je sočasno z dismorfno telesno motnjo in patološko motnjo v igrah na srečo. Časopis za nevropsihiatrijo in klinične nevroznanosti. 2011;23(3):E42–E43. [PubMed]
13. Zack M, Poulos CX. Učinki atipičnega stimulansa modafinila na kratko epizodo iger na srečo pri patoloških igralcih z visoko in nizko impulzivnostjo. List Psychopharmacology. 2009;23(6):660–671. [PubMed]
14. Grant JE, Kim SW, Odlaug BL. N-acetil cistein, sredstvo za modulacijo glutamata, pri zdravljenju patoloških iger na srečo: pilotna študija. Biološka Psihiatrija. 2007;62(6):652–657. [PubMed]
15. Grant JE, Odlaug BL, Chamberlain SR in sod. Naključno, s placebom nadzorovano preskušanje N-acetilcisteina in imaginalne desenzibilizacije za nikotine odvisne patološke igralce. Journal of Clinical Psychiatry. 2014;75(1):39–45. [PubMed]
16. Dannon PN, Lowengrub K, Gonopolski Y, Musin E, Kotler M. Topiramate v primerjavi s fluvoksaminom pri zdravljenju patoloških iger na srečo: randomizirana primerjalna študija slepih raterjev. Klinična nevrofarmakologija. 2005;28(1):6–10. [PubMed]
17. Berlin HA, Braun A, Simeon D in sod. Dvojno slepo, s placebom kontrolirano preskušanje topiramata za patološko igranje na srečo. Svetovni časopis za biološko psihiatrijo. 2013;14(2):121–128. [PubMed]
18. Nicolato R, mag. Romano-Silva, Correa H, Salgado JV, Teixeira AL. Združenje litija in topiramata pri zdravljenju komorbidnih patoloških iger na srečo in bipolarne motnje. Avstralski in novozelandski časopis za psihiatrijo. 2007;41(7):628–629. [PubMed]
19. Dingledine R, Borges K, Bowie D, Traynelis SF. Ionski kanali receptorjev glutamata. Farmakološki pregledi. 1999;51(1):7–61. [PubMed]
20. Conn PJ, Pin JP. Farmakologija in funkcije metabotropnih receptorjev za glutamat. Letni pregled farmakologije in toksikologije. 1997, 37: 205 – 237. [PubMed]
21. Kenny PJ, Markou A. Vzponi in padci odvisnosti: vloga metabotropnih receptorjev za glutamat. Trendi v farmakoloških znanostih. 2004;25(5):265–272. [PubMed]
22. Tzschentke TM, Schmidt WJ. Glutamatergični mehanizmi v odvisnosti. Molekularna psihiatrija. 2003;8(4):373–382. [PubMed]
23. Cornish JL, Kalivas PW. Preobčutljivost in hrepenenje na kokain: različne vloge za dopamin in glutamat v jedru jedra. Časopis za odvisne bolezni. 2001;20(3):43–54. [PubMed]
24. Heidbreder C. Nove farmakoterapevtske tarče za obvladovanje odvisnosti od drog. European Journal of Pharmacology. 2005;526(1-3):101–112. [PubMed]
25. Melis M, Spiga S, Diana M. Dopaminska hipoteza odvisnosti od drog: hipodopaminergično stanje. Mednarodni pregled nevrobiologije. 2005, 63: 101 – 154. [PubMed]
26. Berridge KC, Robinson TE. Kakšna je vloga dopamina pri nagrajevanju: hedonski vpliv, učenje nagrad ali spodbuda spodbuda? Brain Research Reviews. 1998;28(3):309–369. [PubMed]
27. Potenza MN. Kako pomemben je dopamin za patološko igro na srečo ali igre na srečo? Meje v vedenju nevroznanosti. 2013; 7, članek 206 [PMC brez članka] [PubMed]
28. Pettorruso M, Martinotti G, Fasano A, et al. Anhedonija pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo z in brez patoloških iger na srečo: študija primera in kontrole. Psihiatrične raziskave. 2014;215(2):448–452. [PubMed]
29. van Holst RJ, van den Brink W, DJ Veltman, Goudriaan AE. Zakaj igralci na srečo ne uspejo pridobiti: pregled kognitivnih in nevro-slikovnih ugotovitev v patološkem igranju iger na srečo. Nevroznanost in Biobehavioral Reviews. 2010;34(1):87–107. [PubMed]
30. McFarland K, Lapish CC, Kalivas PW. Prefrontalno sproščanje glutamata v jedru jedra posreduje, da je kokain povzročil ponovno vzpostavitev vedenja, ki išče drogo. List Neuroscience. 2003;23(8):3531–3537. [PubMed]
31. LaLumiere RT, Kalivas PW. Sproščanje glutamata v jedru jedra jedra je potrebno za iskanje heroina. List Neuroscience. 2008;28(12):3170–3177. [PubMed]
32. McFarland K, Kalivas PW. Vezje, ki je posredovalo ponovno vzpostavitev obnašanja za iskanje drog, povzročeno s kokainom. List Neuroscience. 2001;21(21):8655–8663. [PubMed]
33. Nordin C, Gupta RC, Sjödin I. Aminokisline cerebrospinalne tekočine pri patoloških kockarjih in zdravih kontrolah. Nevropsihobiologija. 2007;56(2-3):152–158. [PubMed]
34. Kalivas PW, Volkow ND. Nova zdravila za odvisnost od drog, ki se skrivajo v glutamatergični nevroplastičnosti. Molekularna psihiatrija. 2011;16(10):974–986. [PMC brez članka] [PubMed]
35. Olive MF, Cleva RM, Kalivas PW, Malcolm RJ. Glutamatergična zdravila za zdravljenje odvisnosti od drog in vedenja. Farmakološka biokemija in vedenje. 2012;100(4):801–810. [PMC brez članka] [PubMed]
36. Machado-Vieira R, Ibrahim L, Henter ID, Zarate CA., mlajši glutamatergična zdravila za večjo depresivno motnjo in bipolarno motnjo. Farmakološka biokemija in vedenje. 2012;100(4):678–687. [PMC brez članka] [PubMed]
37. di Nicola M, et al. Komorbidnost bipolarne motnje in iger na srečo: trenutni dokazi in posledice za farmakološko zdravljenje. Revija čustvenih motenj. V tisku.
38. Baker DA, McFarland K, Lake RW et al. Nevroadaptacije v izmenjavi cistin-glutamata temeljijo na ponovitvi kokaina. Nature Neuroscience. 2003;6(7):743–749. [PubMed]
39. Moran MM, McFarland K, Melendez RI, Kalivas PW, Seamans JK. Cistinska / glutamatna izmenjava uravnava metabotropno presinaptično glutamatno receptorje inhibicijo ekscitatornega prenosa in ranljivost za iskanje kokaina. List Neuroscience. 2005;25(27):6389–6393. [PMC brez članka] [PubMed]
40. Baker DA, McFarland K, Lake RW, Shen H, Toda S, Kalivas PW. N-acetil cistein-inducirana blokada obnovitve, ki jo povzroča kokain. Anali Akademije znanosti v New Yorku. 2003, 1003: 349 – 351. [PubMed]
41. Kupčik YM, Moussawi K, Tang XC in sod. Vpliv N-acetilcisteina v jedru se pojavlja na nevrotransmisiji in relapsu kokaina. Biološka Psihiatrija. 2012;71(11):978–986. [PMC brez članka] [PubMed]
42. Kalivas PW, O'Brien C. Zasvojenost z drogami kot patologija postopne nevroplastičnosti. Neuropsychopharmacology. 2008;33(1):166–180. [PubMed]
43. Sani G, Serra G, Kotzalidis GD in sod. Vloga memantina pri zdravljenju psihiatričnih motenj, ki niso demence: pregled trenutnih predkliničnih in kliničnih dokazov. Zdravila za CNS. 2012;26(8):663–690. [PubMed]
44. Van Wageningen H, Jørgensen HA, Specht K, Hugdahl K. Raziskava o spektroskopiji 1H-MR sprememb koncentracij glutamata in glutamina (Glx) v čelnem spektru po dajanju memantina. Možganska skorja. 2010;20(4):798–803. [PubMed]
45. Leeman RF, Potenza MN. Podobnosti in razlike med patološkimi igrami na srečo in motnjami uporabe snovi: poudarek na impulzivnosti in kompulzivnosti. Psihofarmakologija. 2012;219(2):469–490. [PMC brez članka] [PubMed]
46. Fasano A, Ricciardi L, Pettorruso M, Bentivoglio AR. Obvladovanje gnojne bolezni pri Parkinsonovi bolezni: odprta prospektivna študija. Časopis za nevrologijo. 2011;258(4):656–660. [PubMed]
47. Seppi K, Weintraub D, Coelho M in sod. Posodobitev pregleda zdravil z motnjami gibanja, ki temelji na dokazih: zdravljenje nemotoričnih simptomov Parkinsonove bolezni. Motnje gibanja. 2011;26(3):S42–S80. [PMC brez članka] [PubMed]
48. Weintraub D, Sohr M, Potenza MN et al. V presečni študiji uporaba amantadina, povezana z motnjami nadzora impulzov pri Parkinsonovi bolezni. Annals of Neurology. 2010;68(6):963–968. [PubMed]
49. Gass JT, Olive MF. Glutamatergični substrati odvisnosti od drog in alkoholizma. Biokemijska farmakologija. 2008;75(1):218–265. [PMC brez članka] [PubMed]
50. De Witte P, Littleton J, Parot P, Koob G. Nevroprotektivni učinki akamprosata, ki spodbujajo abstinenco: razjasnjujejo mehanizem delovanja. Zdravila za CNS. 2005;19(6):517–537. [PubMed]
51. Rammes G, Mahal B, Putzke J et al. Aamprozat proti hrepenenju deluje kot šibak antagonist receptorjev NMDA, vendar modulira ekspresijo podenote receptorja NMDA, podobno kot memantin in MK-801. Neurofarmakologija. 2001;40(6):749–760. [PubMed]
52. Spanagel R, Vengeliene V, Jandeleit B et al. Acamprosate povzroča svoje učinke proti ponovitvi s pomočjo kalcija. Neuropsychopharmacology. 2014;39(4):783–791. [PMC brez članka] [PubMed]
53. Kiefer F, Mann K. Acamprosate: kako, kje in za koga deluje? Mehanizem delovanja, cilji zdravljenja in individualizirana terapija. Trenutni farmacevtski dizajn. 2010;16(19):2098–2102. [PubMed]
54. Boothby LA, Doering PL. Acamprosate za zdravljenje odvisnosti od alkohola. Klinični terapevtiki. 2005;27(6):695–714. [PubMed]
55. Raj YP. Kockanje na acamprosate: poročilo o primeru. Journal of Clinical Psychiatry. 2010;71(9):1245–1246. [PubMed]
56. Chalifoux JR, Carter AG. Modulacija GABAB receptorjev sinaptične funkcije. Trenutno mnenje o nevrobiologiji. 2011;21(2):339–344. [PMC brez članka] [PubMed]
57. Addolorato G, Leggio L, Cardone S, Ferrulli A, Gasbarrini G. Vloga sistema receptorjev GABAB pri alkoholizmu in stresu: osredotočiti se na klinične študije in perspektive zdravljenja. Alkohol. 2009;43(7):559–563. [PubMed]
58. Furieri FA, Nakamura-Palacios EM. Gabapentin zmanjšuje uživanje alkohola in hrepenenje: randomizirano, dvojno slepo, s placebom kontrolirano preskušanje. Journal of Clinical Psychiatry. 2007;68(11):1691–1700. [PubMed]
59. Martinotti G. Pregabalin v klinični psihiatriji in zasvojenosti: prednosti in slabosti. Mnenje strokovnjakov o raziskovalnih drogah. 2012;21(9):1243–1245. [PubMed]
60. Cuomo I, Kotzalidis GD, Caccia F, Danese E, Manfredi G, Girardi P. Citalopram, povezane z igrami na srečo: primer primera. Časopis za študije iger na srečo. 2014;30(2):467–473. [PubMed]
61. Ballon JS, Feifel D. Sistematičen pregled modafinila: potencialne klinične uporabe in mehanizmi delovanja. Journal of Clinical Psychiatry. 2006;67(4):554–566. [PubMed]
62. Martínez-Raga J, Knecht C, Cepeda S. Modafinil: koristno zdravilo za odvisnost od kokaina? Pregled dokazov iz nevrofarmakoloških, eksperimentalnih in kliničnih študij. Trenutni pregledi glede zlorabe drog. 2008;1(2):213–221. [PubMed]
63. Volkow ND, Fowler JS, Logan J in sod. Učinki modafinila na prenašalce dopamina in dopamina na moške možgane človeških možganov. Journal of American Medical Association. 2009;301(11):1148–1154. [PMC brez članka] [PubMed]
64. Ferraro L, Antonelli T, O'Connor WT, Tanganelli S, Rambert F, Fuxe K. Antinarkoleptično zdravilo modafinil poveča sproščanje glutamata v talamičnih območjih in hipokampusu. NeuroReport. 1997;8(13):2883–2887. [PubMed]
65. Smart K, Desmond RC, Poulos CX, Zack M. Modafinil povečuje vidnost nagrajevanja v igralnih avtomatih pri patoloških igralcih z nizko in visoko impulzivnostjo. Neurofarmakologija. 2013, 73: 66 – 74. [PubMed]
66. Tarrant N, Cavanna AE, Rickards H. Patološka igra na srečo, povezana z modafinilom. Časopis za nevropsihiatrijo in klinične nevroznanosti. 2010;22(1):E27–E28. [PubMed]
67. Ladouceur R, Sylvain C, Boutin C, Lachance S, Doucet C, Leblond J. Skupinska terapija za patološke hazarderje: kognitivni pristop. Raziskave in terapija vedenja. 2003;41(5):587–596. [PubMed]
68. Grant JE, Kim SW, Hollander E, Potenza MN. Napovedovanje odziva na antagoniste opiata in placebo pri zdravljenju patoloških iger na srečo. Psihofarmakologija. 2008;200(4):521–527. [PMC brez članka] [PubMed]
69. Tanaka K, Watase K, Manabe T et al. Epilepsija in poslabšanje možganske poškodbe pri miših, ki nimajo glutamatnega transportata GLT-1. Znanost. 1997;276(5319):1699–1702. [PubMed]
70. Sari Y, Sakai M, Weedman JM, Rebec GV, Bell RL. Ceftriakson, beta-laktamski antibiotik, zmanjšuje porabo etanola pri podganah, ki raje uživajo alkohol. Alkohol in alkoholizem. 2011;46(3):239–246.agr023 [PMC brez članka] [PubMed]
71. Jeanblanc J, Coune F, Botia B, Naassila M. Nevrotrofni faktor, ki izhaja iz možganov, posreduje zatiranje samo-dajanja alkohola s memantinom. Biologija odvisnosti. 2013 [PubMed]
72. Angelucci F, Ricci V, Gelfo F in sod. Serumske vrednosti BDNF pri osebah, ki se po izpostavitvi travmi razvijejo ali ne posttravmatske stresne motnje. Možgani in spoznanje. 2014;84(1):118–122. [PubMed]
73. Angelucci F, Martinotti G, Gelfo F in sod. Povečana raven BDNF v serumu pri bolnikih s hudimi patološkimi igrami na srečo. Biologija odvisnosti. 2013;18(4):749–751. [PubMed]