Pregled pomanjkanja funkcij in farmakološkega zdravljenja pri otrocih in mladostnikih. (2012)

 

Oddelek za psihiatrijo, Royal Inland Hospital, Kamloops, British Columbia.

Minimalizem

CILJ:

Pregled funkcij in disfunkcije izvršilnega sistema (ES) s poudarkom na obsegu primanjkljaja izvršilne funkcije (EF) pri večini psihiatričnih motenj pri otrocih in mladostnikih in možnosti takšnih primanjkljajev, ki delujejo kot označevalci farmakološkega upravljanja.

METODA:

LITERATURNI PREGLED je bil opravljen z UPORABO MEDLINE, PSIHINFO, CINAHL-a, PSIHARMIKLOV IN UPOŠTEVANIH S PREDLOGIMI KLJUČNIM besedami: izvršilna funkcija ali disfunkcija, pediatrični ali otroci ali mladostniki, psihofarmakologija, psihotropna zdravila, pomanjkanje pozornosti in hiperaktivnost motnja (ADHD), depresija, obsesivno kompulzivna motnja, anksiozne motnje, bipolarno motnja, shizofrenija, motnje avtističnega spektra (ASD), okvare plodovega spektra (FASD). Zaradi omejene količine specifičnih informacij, pridobljenih za nekatere otroške motnje, je bilo iskanje razširjeno na vključitev ustrezne literature za odrasle, kjer so bile informacije ekstrapolirane.

REZULTATI:

O naravi ES in izvršilnih disfunkcijah pri večini psihiatričnih motenj pri otrocih in mladostnikih smo našli veliko literature, vendar o uporabi zdravil ne toliko. Ugotovljeno je bilo, da so primanjkljaji EF bolj dosledni pri motnjah, kot so ADHD, ASD in FASD, kot pri drugih motnjah, vendar niso bili dovolj specifični za uporabo kot klinični markerji za te motnje. Za otroke z ADHD in ASD je bilo dovolj informacij o uporabi psihotropnih zdravil in vplivu na nekatera področja EF, vendar so bile informacije o vplivu zdravil na EF pri drugih motnjah pri otrocih in mladostnikih precej omejene. MObjave, ki delujejo na dopaminergični sistem, so pokazale tudi pozitivne učinke na primanjkljaj EF in se pogosto uporabljajo pri zdravljenju motenj EF, kot so ADHD, ASD in FASD.

SKLEP:

Obstoječa literatura kaže, da primanjkljaj EF temelji na večini psihiatričnih motenj pri otrocih in mladostnikih. Vendar pa je toliko možnih funkcij povezanih s toliko aktivnostmi in vezji v možganih, da jih je težko določiti v določeni meri motnja za uporabo kot posebne označevalce za to motnja. ES uporablja dopamin kot glavni nevrotransmiter in to vpliva na klinično zdravljenje. Dopamin agonisti (npr. stimulansi) in antagonisti (npr. nevroleptiki) so zdravila, ki neposredno vplivajo na ES in se pogosto uporabljajo za zdravljenje motenj EF pri otrocih in mladostnikih, medtem ko serotonergična zdravila, npr. selektivni inhibitorji prevzema serotonina (SSRI), niso bili zelo uspešni pri zdravljenju bolezni. Zgodnja identifikacija primanjkljajev EF bi lahko bila koristna pri usmerjanju upravljanja, vključno z uporabo zdravil pri teh motnjah.

Predstavitev

Od otrok, ki nimajo vidne invalidnosti, se pričakuje, da bodo delovali v skladu z nizom norm in pravil v današnji družbi. V zadnjem času so starši, učitelji in drugi strokovnjaki vedno bolj zaskrbljeni, da se številni otroci ne odzivajo na razumna pričakovanja ali ustrezno delujejo doma, v šoli in v skupnosti. Imenujejo se kot leni, nemotivirani ali pozabljivi, njihovo vedenje pa pogosto velja za premišljeno. Njihova nezmožnost, da bi začeli ali dokončali nalogo, opozicijsko odvratno vedenje, pretirano anksioznost, disregulacijo razpoloženja, taljenje, agresivno vedenje, samomorilne grožnje / poskusi in druga moteča vedenja, vodijo do tega, da jih ocenjujejo in zdravijo številni strokovnjaki za duševno zdravje. Ko njihovi simptomi ustrezajo merilom Diagnostičnega in statističnega priročnika za duševne motnje (DSM), jih diagnosticirajo in upravljajo v skladu z veljavnimi smernicami za prakso. Glavni problem, ki je podlaga za mnoge od teh pogojev, je pogosto pomanjkljiv izvršilni sistem (ES) (Parker, 2001). DSM nima diagnostične kategorije, imenovane »izvršilne motnje v delovanju«. Posledično se ti otroški primanjkljaji ne ocenjujejo pravilno in pogosto potekajo od poklicnega do poklicnega v obdobju več let brez ustreznih prilagoditev in obvladovanja teh primanjkljajev. Ta pregled se osredotoča na pomanjkljivosti EF, opisane v skupnih psihiatričnih motnjah otrok in mladostnikov, in njihovo možno uporabo kot vodilo pri upravljanju, vključno z intervencijami s psihotropnimi zdravili.

Izvršilni sistem

Za uravnavanje in usmerjanje vedenja skozi nenehno spreminjajoče se okolje potrebujejo možgani osrednji koordinacijski sistem. TES je odgovoren za hkratno delovanje številnih kognitivnih procesov, ki so zadolženi za ciljno usmerjeno, ciljno usmerjeno vedenje, samoregulacijo in zaviranje vedenja ter načrtovanje, delovni spomin, duševno fleksibilnost, zaviranje odziva, nadzor impulzov in spremljanje of action (Robinson, Goddard, Dritschel, Wisley in Howlin, 2009). EF se nanaša na številna znanja, potrebna za pripravo in izvedbo kompleksnega vedenja (Ozonoff et al., 2004). Vsaka disfunkcija ES vpliva na otrokovo EF, kar zmanjšuje njegovo sposobnost, da pravočasno analizira, načrtuje, razvršča prioritete, načrtuje, sproži in zaključi dejavnost. Upravljanje časa in izpolnjevanje rokov postane velik problem. Ti otroci potrebujejo stalne opomnike zaradi težav z delovnim spominom. Ne morejo spremeniti obnašanja ali načrte glede na okoljske zahteve in imajo težave pri preoblikovanju nadomestnega načrta, kadar so predstavljeni z novimi situacijami ali nalogami. Živijo predvsem tukaj in zdaj, se ne soočajo s protislovji in se ne morejo hitro prilagajati spremembam ali spreminjajočim se razmeram. Ne premikajo se zlahka, lahko se zataknejo na eni rutini, hiper-osredotočijo na eno nalogo in so v svojem razmišljanju togi. V svojih družabnih interakcijah pričakujejo, da se bodo njihovi vrstniki in starši obnašali na predvidljiv način, in če se to ne zgodi, poskušajo nadzorovati situacijo, se odzvati pretirano ali oditi v način zaustavitve.

neurobiology

ES posredujejo različne mreže v čelni, parietalni in okcipitalni korteksi, talamusu in cerebelumu (Jurado in Roselli, 2007). Povezan je skozi vrsto vezij, ki povezujejo vsako regijo centralnega živčnega sistema. The vezja izvirajo iz dorzolateralne prefrontalne korteksa (PFC) / orbitofrontalne skorje (OFC), projektirajo skozi striatum, sinapso na ravni globus pallidus, substrantia nigra in talamusa in se končno vrnejo v zaprto zanko, ki tvori PFC;s (Narushima, Paradiso, Moser, Jorge in Robinson, 2007). ETa vezje regulira specifične funkcije. Vezje, ki je najbolj odgovorno za koordinacijo EF, se nahaja predvsem v čelnem režnju. Funkcionalne slikovne študije so vključevale PFC kot primarno mesto kortikalne aktivacije med nalogami, ki vključujejo EF.Elliott, 2003).

Nevrokemija

TPFC uravnava pozornost in vedenje prek mrež medsebojno povezanih piramidnih celic, ki so močno odvisne od njihovega nevrokemičnega okolja. Majhne spremembe kateholaminov, noradrenalina ali dopamina imajo lahko izrazit učinek na funkcijo PFC (kemijsko neravnovesje). Norepinefrin in dopamin se sproščata v PFC glede na stanje otrokovega vzburjenja; premajhna (med utrujenostjo ali dolgočasjem) ali preveč (med napetostjo) lahko poslabša funkcijo PFC. Optimalni zneski se sproščajo, ko je otrok buden in zainteresiran (Arnsten, 2009). DOpamin, glavni nevrotransmitor ES, igra bistveno vlogo v frontalnem korteksu pri posredovanju EF. Dopaminski nevroni sodelujejo pri modulaciji pričakovanja, nagrajevanja, spomina, aktivnosti, pozornosti, pogona in razpoloženja. Motnje v dopaminergičnem sistemu so osnova mnogih psihiatričnih bolezni (Cohen & Carlezon, 2007).

Izvršilna disfunkcija in psihopatologija

Poškodbe ali disfunkcija čelnega režnja in motnje v fronto-subkortikalnih poteh zaradi kemičnega neravnovesja so močno povezane z motnjami ES, kar se je pokazalo s študijami nevroznanstvenih slik z uporabo PET in fMRI skeniranja (Elliott, 2003). Izvršilna disfunkcija kaže na nekaj napak v tokokrogih, ki povezujejo subkortikalna področja s čelnimi krili (Rosenblatt & Hopkins, 2006). Genetski in okoljski dejavniki lahko vplivajo na učinkovitost ES.

Oslabitve EF temeljijo na psihopatologiji, ki jo opazimo v mnogih psihiatričnih stanjih in so močno povezani s funkcionalnimi izidi, invalidnostjo in specifičnimi problematičnimi vedenjami (Royall et al., 2002). Izvršilna disfunkcija je zato vpletena v številne simptome, s katerimi se lahko pojavijo otroci (Roberts, 2006) in je bila povezana s številnimi motnjami (Robinson et al., 2009).

Motnja hiperaktivnosti motenj pozornosti (ADHD)

Otroci z ADHD imajo resne težave z EF na mnogih področjih, ki so jih nekateri psihiatri in psihologi predlagali za preimenovanje te motnje v EF disorde \ tr (Parker, 2011) ali motnja EF primanjkljaja (Barkley, 2012). Mnoge od zgoraj opisanih disfunkcij so bile ugotovljene pri otrocih z ADHD, vključno s težavami pri prednostnem in časovnem upravljanju, načrtovanju in organizaciji, pravočasnem začetku in zaključku nalog, težav pri premikanju kognitivnega sklopa, visoki stopnji odlašanja, pozabljivosti in slabega delovnega spomina. .

Glede farmakoterapije je večina študij povezana s stimulansnimi zdravili, tako metilfenidatom (MPH) kot dekstroamfetaminom (D-AMP), z izboljšano učinkovitostjo EF, zmanjšanjem in pogosto normalizacijo kognitivnih in vedenjskih okvar pri otrocih z ADHD. (Snyder, Maruff, Pietrzak, Cromer in Snyder, 2008). EF smo ocenili pri otrocih z zdravilom 30 z ADHD; 15 so bili neučinkoviti stimulativni zdravili in zdravilo 15 so zdravili s stimulansi. Ti dve skupini sta bili primerjani s kontrolami 15, primernimi za starost, spol in inteligenco (IQ). Nezdravljeni otroci z ADHD so pokazali specifične kognitivne motnje pri več nalogah EF, medtem ko zdravljeni otroci z ADHD niso pokazali ovir na nobeni od nalog EF, razen pri pomanjkanju prostorskega spomina (Kempton et al., 1999). Enkratni odmerek MPH je bil povezan z močnim izboljšanjem prefrontalne kognitivne učinkovitosti, vključno z dosežki v nalogi Hearts and Flowers EF in vizualno neprekinjeno učinkovitostjo v primerjavi s placebom (Green et al., 2011). Takšno izboljšanje EF se lahko uporablja kot marker za učinek zdravljenja s psihostimulanti pri otrocih z ADHD, kombiniranim tipom (Efron et al., 2003).

Terapevtski učinek stimulansov pri ADHD je povezan z njihovimi učinki na sistem kateholamina. Slabo nevrotransmisijo, ki povzroča disfunkcijo izvajalca, se pojavi zaradi nenormalnosti prenosnika dopamina (Snyder et al., 2008). Vse trenutno odobrene farmakoterapije za ADHD, tako stimulanse kot ne-stimulanse, delujejo s povečanjem nevrotransmisije v PFC (Arnsten, 2009). Pri osebah z ADHD so posamezni odmerki ne-stimulantnega atomoksetina povzročili selektivne učinke na zaviranje odziva brez učinkov na pozornost in spomin (\ tMarsh, Biglan, Gertenhaber in Williams, 2009). Čeprav zaviralec ponovnega privzema norepinefrina, atomoxetine deluje predvsem prek presinaptične blokade transporterja noradrenalina in povečuje dopamin v selektivnih možganskih regijah.

Motnje avtističnega spektra (ASD)

Eden od najbolj dosledno repliciranih kognitivnih primanjkljajev pri posameznikih z diagnozo avtizma je izvršilna disfunkcija. Nedavna strukturna in funkcionalna slikovna dela, pa tudi študije nevropatologije in nevropsihologije, zagotavljajo močno empirično podporo za vključevanje frontalne skorje pri avtizmu (Ozonoff et al., 2004). Več študij, v katerih so primerjali otroke z ASD (avtizem in Aspergerjev sindrom) s starostno in IQ kontrolno skupino, so pokazali primanjkljaj EF (Happe, Booth, Charlton in Hughes, 2006). Vedenjske podobnosti med bolniki s poškodbami čelnega lobusa in posamezniki z ASD so pripeljale do tega, da nekatera vsakdanja družbena in nesocialna obnašanja, ki so jih opazili pri osebah z ASD, lahko odražajo specifično disfunkcijo izvajalca (Robinson et al., 2009). Pregled študij, ki so izrecno ocenile spretnosti EF, kot so sposobnost načrtovanja, duševna prožnost, inhibicija, generativnost in samonadzor pri osebah z avtizmom, v primerjavi z dobro usklajenimi kontrolnimi skupinami ali standardiziranimi podatki o preskusih, so poročale o pomanjkljivostih na vsaki od teh področij. (Hill, 2004).

Obstajajo trdni dokazi, da so nenormalnosti v dopaminergičnem sistemu povezane s primanjkljaji ASD (Denys, Zohar in Westenberg, 2004; McCracken et al., 2002). Dopamin modulira motorično aktivnost, veščine pozornosti, družbeno vedenje in zaznavanje zunanjega sveta, ki so pri avtizmu nenormalni (Ernst, Zametkin, Matochik, Pascualvaca in Cohen, 1997). Antipsihotična zdravila, ki delujejo predvsem kot antagonisti dopamina, vključno s haloperidolom in risperidonom, so bila najbolj razširjena zdravila za zmanjševanje simptomov avtizma. (Malone, Gratz, Delaney in Hyman, 2005). Atipični antipsihotični risperidon je bilo prvo zdravilo, ki ga je odobrila ameriška agencija za hrano in zdravila (FDA) v zdravilu 2006 za zdravljenje razdražljivosti, povezane z avtističnimi motnjami, vključno z simptomi agresivnosti, namernim samopoškodovanjem, razjarenim izzivi in ​​hitro spreminjajočim se razpoloženjem. otrok in mladostnikov, starih od 5 do 16 let. Otroci, zdravljeni z risperidonom, so pokazali zmanjšanje stereotipnosti, hiperaktivnosti in agresivnih simptomov v primerjavi s placebom (Parikh, Kolevzon in Hollander, 2008). Pri 2009 je odobritev aripiprazola odobrila tudi FDA za to indikacijo. Aripiprazol in risperidon imata velik učinek za zdravljenje razdražljivosti, kar posredno nakazuje podobno učinkovitost med dvema spojinama (Douglas-Hall, Curran in Bird, 2011). Regulacija serotonina je bila vpletena v manifestacije ponavljajočega se vedenja (Kolevzon, Mathewson in Hollander, 2006). V več randomiziranih kontroliranih preskušanjih, ki so preučevali učinkovitost SSRI pri zdravljenju ponavljajočega se vedenja pri otrocih z ASD, so poročali o negotovih učinkih, vendar je meta-analiza objavljene literature pokazala majhen, vendar pomemben učinek (Carrasco, Volkmar in Bloch, 2012). Tudi študija otrok 60,641 v ZDA, ki so prejemali zdravilo Medicaid, je poročala, da je bilo zdravilo 56% na vsaj eni psihotropni zdravili, 20% pa so jim sočasno predpisali tri ali več zdravil. Najpogosteje so se uporabljali nevroleptiki (31%), sledili so antidepresivi (25%) in stimulansi (22%) (Mendell et al., 2008).

Fetalna alkoholna motnja (FASD)

EF je bil vključen kot kardinalni primanjkljaj v FASD, pri čemer je izpostavljenost alkoholu predalnega alkohola negativni dejavnik v razvoju frontalne skorje (Rasmussen in Bisanz, 2009). V študiji otrok 18 (starih od 8 do 15 let) so otroci, izpostavljeni alkoholu, imeli več težav pri merjenju EF, selektivni inhibiciji, oblikovanju koncepta in razmišljanju (Mattson, Goodman, Caine, Delis in Riley, 1999). Otroci s sistemom FASD imajo tudi večje težave z zapletenimi prilagodljivimi vedenjami, ki vključujejo integracijo več področij, vključno s spreminjanjem nastavitev, načrtovanjem in uporabo strategije, pozornost in prostorski delovni spomin, daljši čas reakcije in odločanja, ki so odvisni od pravilnega delovanja različnih delov možganov, zlasti prednjih (Green et al., 2009).

Nobeno psihotropno zdravilo ni specifično za zdravljenje FASD. Prenatalna izpostavljenost alkoholu je povezana s pomanjkanjem EF v čelnih režnjah. Glede na povezavo z motnjami nevrotransmiterjev dopamina in norepinefrina v čelnih režnjah (Frankel, Paley, Marquardt in O'Connor, 2006) negativna vedenja se verjetno odzivajo na zdravila, ki vplivajo na dopaminergični sistem, vključno s stimulansi in nevroleptiki. Veliko teh otrok pogosto predpisujejo kombinacijo stimulansa in druge generacije nevroleptikov (atipičnega antipsihotika).

Depresija

Večja depresivna motnja (MDD) je bila povezana z disfunkcijo izvajalcev (Fava, 2003) in s tem povezano nenormalno prefrontalno sposobnost (van Tol et al., 2011). nštudije euroimaganja pri ljudeh podpirajo hipotezo, da je MDD povezan s stanjem zmanjšanega prenosa dopamina (Dunlop in Nemeroff, 2007). Samomorilno razmišljanje je bilo obravnavano kot neprilagojena "izvršilna odločitev", ki jo je naredil nekdo, ki kaže kognitivno rigidnost in dihotomno razmišljanje, tj. Osebo, ki ne vidi rešitev za druge težave kot samomor. Kot "izvršilni center odločanja" v možganih je lahko čelni lob disfunkcionalen pri samomorilnih bolnikih (Hartwell, 2001). Nobeno posamezno zdravljenje ni bilo enako učinkovito pri MDD, saj je samo 40% bolnikov doseglo remisijo z začetnim preskušanjem z antidepresivi. Čeprav je več študij odkrilo vrsto kognitivnih primanjkljajev, ki jih lahko uporabimo kot označevalce za odziv SSRI, to doslej ni bilo klinično uporabno, saj ostaja bistveni nevropsihološki profil, povezan z neodzivnostjo SSRI, neznan. Vendar pa so pri bolnikih z hujšo okvaro EF tveganje za slabši rezultat zdravljenja (Gorlyn et al., 2008).

Bipolarna motnja

Kar zadeva bipolarno motnjo (BD), so kognitivni primanjkljaji, ki vključujejo EF, opisani v vseh fazah motnje. Okvare na nekaterih kognitivnih področjih, kot so vizualni spomin, delovni spomin in obnašanje pri sprejemanju tveganj, so bile obravnavane kot odpuščene v obdobjih eutemije, vendar pa so bile prizadete tudi na drugih področjih, kot so selektivna pozornost, spremljanje pozornosti, verbalno načrtovanje, verbalni spomin, perseveration, hitrost obdelave in drugi elementi EF, kot so zaviralni nadzor, zaviranje odziva in strateško razmišljanje, je bolj verjetno vztrajati ne glede na trenutno stanje razpoloženja (Goldberg in Chengappa, 2009). Pri mladostnikih pred pojavom motnje so poročali tudi o okvarah v merilih izvršilne disfunkcije.Meyer et al., 2004). Kognitivni primanjkljaji, značilni za BD, so povezani s problemi obdelave pozornosti, EF in verbalnega spomina z relativno ohranitvijo drugih funkcij, kot so vizualno-prostorski spomin, govorna gladkost in besednjak. Študija stabilnih eutimskih bipolarnih ambulantnih zdravil 44 v primerjavi s kontrolami, usklajenimi z zdravilom 46, je pokazala, da je lahko poslabšanje EF in izguba inhibicije pomembna značilnost BD, ne glede na resnost bolezni ali učinke zdravil (Mur, Portella, Martinez-Aran, Pfifarre in Vieta, 2007).

V tem pregledu niso bile opredeljene študije, ki dokumentirajo vpliv določenih zdravil na EF pri otrocih in mladostnikih v kateri koli fazi BD. Med zdravniki je še vedno nesoglasje glede ustreznega poteka delovanja ali zdravil v BD pri otrocih. Možnosti zdravljenja vključujejo stabilizatorje razpoloženja (npr. Litijeva in valprojska kislina) in atipične antipsihotike (risperidon, kvetiapin in aripiprazol, kot jih je odobrila FDA). Aripiprazol je nedavno odobrila Health Canada za uporabo pri mladostnikih, starih 13 – 17 z BD (marec 2012).

Shizofrenija

Pri shizofreniji je kognitivno delovanje pri večini bolnikov hudo moteno. Primanjkljaji vključujejo zmanjšanje pozornosti, delovni spomin in EF (Goetghebeur in Dias, 2009). Iracionalne misli, blodnje in halucinacije (pozitivni simptomi) se nanašajo na regulacijo dopamina in pretirano dopamin v možganih. V nekaterih, vendar ne vseh študijah so poročali o izboljšanju nekaterih, vendar ne vseh področij kognicije med zdravljenjem z atipičnimi antipsihotičnimi zdravili, klozapinom, kvetiapinom, olanzapinom in risperidonom (Harvey, Napolitano, Mao in Gharabawi, 2003; Cuesta, Peralta in Zarzuela, 2001). Naključna, kontrolirana, dvojno slepa, večcentralna primerjava kognitivnih učinkov ziprasidona v primerjavi z olanzapinom pri akutno bolnih bolnikih s shizofrenijo ali shizoafektivno motnjo je pokazala, da je zdravljenje bodisi povezano s statistično pomembnimi izboljšavami glede na izhodiščno pozornost, spomin, delovni spomin. , hitrost motorja in EF (Harvey, Siu in Romano, 2004). Statistično pomembnih razlik med temi zdravili v obsegu izboljšanja kognitivnih sposobnosti ni bilo ugotovljenih v obsegu izboljšanja od izhodiščne vrednosti.Harvey et al., 2004). Trideset in štiri bolnike s shizofrenijo, ki so se delno odzvali na tipične antipsihotike, so ovrednotili s celovito nevrokognitivno baterijo, vključno z ukrepi EF: verbalno in vizualno učenje in spomin, delovni spomin, takojšnja, selektivna in trajna pozornost, zaznavna / motorična obdelava in motorične sposobnosti, pred in po zdravljenju z atipičnim olanzapinom šest tednov in šest mesecev kasneje. Olanzapin je izboljšal nekatere, vendar ne vse kognitivne pomanjkljivosti pri shizofreniji, vključno z verbalnim spominom (McGurk, Lee, Jayathilake in Meltzer, 2004). Odzivi se niso zdeli dovolj dosledni ali dovolj specifični, da bi bili uporabni kot marker za določeno zdravilo.

Obsesivno kompulzivna motnja (OCD)

OCD je povezan z izvršilno disfunkcijo, povezano z nevropatologijo fronto-strijatalnih poti (Chang, McCracken in Piancentini, 2007), vendar je opredelitev skupnih primanjkljajev v različnih poročilih nedosledna. Zdi se, da je skupni primanjkljaj težave pri zaviranju in zmanjšani zmožnosti spreminjanja nastavitev, čeprav se sposobnost načrtovanja ne spremeni. Nekaj ​​študij je ugotovilo, da so takšne okvare pri otrocih z OCD in so bile objavljene, rezultati pa so mešani (Ornstein, Arnold, Manassis, Mendlowitz in Schachar, 2010). Ugotovitve o delovnem spominu in govorni tečnosti so na primer nedosledne. V eni študiji, v primerjavi s kontrolami, so mladostniki z OCD pokazali prostorsko-zaznavne pomanjkljivosti, podobne tistim pri bolnikih s poškodbami čelnega režnja. Druga študija ni poročala o pomanjkljivostih na obsežni nevrokognitivni bateriji, ki je vključevala več ukrepov EF (Chang et al., 2007). Druga študija ni pokazala razlik med otroki z OCD in kontrolami (Andres et al., 2007). Novejša študija (Ornstein et al., 2010) pri otrocih 14 z OCD in zdravimi kontrolami so otroci z OCD pokazali relativno moč v različnih izvršilnih kontrolnih področjih kot tudi delovanje v nepoškodovanem spominu.

Do danes so SSRI še vedno najučinkovitejše zdravilo za zdravljenje simptomov OCD, čeprav njihov specifičen vpliv na primanjkljaje EF ni jasen. Nekatere študije so pokazale, da ima serotonin pomembno vlogo pri delovanju čelnih režnjev, saj olajša sporočanje informacij od enega nevrona do drugega (Huey, Putman in Grafman, 2006) in prek interakcije z dopaminom (Dunlop in Nemeroff, 2007).

Anksiozne motnje

Pri bolnikih z anksioznimi motnjami ni bilo ugotovljenih večjih kognitivnih motenj v primerjavi z zdravimi vrstniki, anksioznih motenj v življenju pa ni bilo povezano s kognitivnimi motnjami (Castaneda et al., 2011). Stanje EF pri anksioznih motnjah in v komorbidni depresiji ter tesnobi ostajata nejasni (van Tol et al., 2011).

Razprava

Ta pregled je ugotovil pomanjkljivosti EF v večini psihiatričnih bolezni pri otrocih in mladostnikih in ugotovil, da se pojavljajo najpogosteje in dosledno v stanjem, kot so ADHD, ASD in FASD. Zdi se, da ima ta "trio" skupne motnje in obnašanje, na tej točki pa je mogoče gledati kot na "izvršilne funkcionalne motnje". Primanjkljaji pri teh motnjah izvirajo iz čelne-subkortikalne motnje, ki vključuje predvsem nevrotransmiter dopamin. To ima posledice v kliničnem zdravljenju, zlasti pri usmerjanju izbire zdravil. Prva linija zdravljenja za ADHD ostaja stimulantna zdravila (Hosenbocus & Chahal, 2009za avtistične motnje sta dve zdravili, ki imata dovoljenje FDA za uporabo pri ASD, risperidon in aripiprazol, oba pa delata na stabilizaciji dopaminergičnega sistema. Stimulanti so agonisti dopamina, risperidon je antagonist dopamina in aripiprazol je delni agonist / antagonist dopamina. Oba razreda zdravil se pogosto uporabljata skupaj pri zdravljenju ADHD, ASD in FASD. Ni redko, da bi našli otroka z motnjo EF, ki sočasno jemal stimulans in risperidon. V prihodnosti bo z upoštevanjem različnih področij znotraj EF mogoče pojasniti naravo primanjkljajev pri teh motnjah in določiti različne EF profile (Happe et al., 2006), ki bi lahko bila klinično koristna. To bi lahko spremenilo način, na katerega se upravljajo otroci z motnjami EF. Pri drugih motnjah, kot so OCD, MDD in BD, so primanjkljaji manj dosledni in so zapleteni zaradi pred-morbidnih ali komorbidnih dejavnikov. Model depresije-izvršilne disfunkcije (DED), ki je napovedal, da je prisotnost disfunkcije izvajalca povezana z slabšim odzivom na antidepresivna zdravila, ni bil potrjen z razpoložljivimi dokazi (McLennan in Mathias, 2010). To je žalostno, saj bi lahko prisotnost nekaterih pomanjkljivosti EF delovala kot vodilo pri uporabi zdravil pri depresiji. Vendar pa so bili SSRI edini antidepresivi, ki so jih uporabljali v študiji, in doslej se je večina SSRI slabo odzvala na zdravljenje MDD v otroštvu, morda zato, ker je depresija lahko povezana tudi z močnimi pomanjkljivostmi v dopaminergičnem ES, ki SSRI-ji niso namenjeni.

Nobeno posamezno zdravilo ni bilo opredeljeno kot specifično pri določanju ali izboljšanju vseh vidikov scenarija izpostavljenosti v enem od pogojev. Stimulanti lahko pomagajo z nadzorom pozornosti in impulzov, atipičnimi antipsihotiki ali antikonvulzivi s stabilizacijo razpoloženja, razdražljivostjo, reaktivnostjo ali agresivnostjo in SSRI s prekomerno anksioznostjo in ponavljajočim se vedenjem, vendar eno zdravilo ne more storiti vsega. Ni redko ugotoviti, da so vsi ti simptomi soobstojni pri enem otroku, zdravila pa so kombinirana za nadzor čim večjega števila simptomov, ki vodijo v »poli-farmacijo«. Uporaba psihotropnih zdravil pri otrocih in mladostnikih je še vedno področje polemike in v teku je iskanje zanesljivih bioloških označevalcev, vključno s tem, ali lahko poseben primanjkljaj EF igra to vlogo, da se upraviči njihova uporaba.

Priporočila

Primanjkljaji EF temeljijo na večini psihiatričnih motenj in jih je treba zgodaj opredeliti v postopku ocenjevanja, preden se oblikuje načrt upravljanja. Če bi vedeli, kateri primanjkljaji se ne odzivajo na določeno zdravilo ali okoljski ukrep, bi uporaba drugih virov ali strategij, ki so bistvenega pomena za obvladovanje teh primanjkljajev in, upajmo, vodila k boljšemu izidu. Poleg tega se zanašanje na samo uporabo zdravil, da bi se spremenilo, postavi nepotrebno pričakovanje na zdravila in lahko privede do razočaranja, kadar je odziv manj kot zadovoljiv, ali na „poli-farmacijo“, da bi pokrili vse problematične simptome. Vedno je pomembno, da se zdravila kombinirajo z drugimi strategijami zdravljenja in da se zagotovi tudi, da zdravilo ali katera koli kombinacija zdravil ne vpliva na kognitivno delovanje in povzroča nadaljnje okvare.

Formalno oceno EF običajno opravi psiholog ali nevropsiholog z uporabo standardiziranega testiranja, kot je na primer ocenjevalna ocena izvršilne funkcije (BRIEF), razvojna nevropsihološka baterija (NEPSY II) ali druge nevropsihološke testne baterije. Na žalost taki strokovnjaki morda niso dostopni v mnogih centrih, otroci pa sedijo na dolgih čakalnih seznamih, ki jih je treba oceniti. Vendar pa je treba načrt upravljanja vzpostaviti takoj, ko je otrok viden. Neformalno, koristne informacije o otrokovem EF so lahko sestavljene iz različnih virov, vključno z intervjujem na enem, kjer so različni vidiki otrokovega delovanja, kot so organizacijske spretnosti, regulacija vpliva, obdelava informacij, sposobnost načrtovanja, stopnja prilagodljivosti, sposobnost premika od nalogo za nalogo, uvajanju / dokončanju naloge, upravljanju časa in sposobnosti reševanja otroških problemov. Svojo sposobnost za opravljanje kompleksnih nalog vsakdanjega življenja lahko ocenjujemo tudi neformalno. Lahko se pojavijo tudi mehki nevrološki znaki in pregledajo delovni vzorci. Standardizirani vprašalniki, kontrolni seznami ali ocenjevalne lestvice, kot je Barkleyov primanjkljaj v izvršilni funkciji - otroci in mladostniki (BDEFS-CA) se lahko uporabljajo tudi, kadar je to izvedljivo. Z organiziranjem zbranih informacij se lahko profil otrokovega EF združi in uporabi pri pripravi načrta upravljanja, medtem ko čaka na bolj formalno testiranje.

Ko se enkrat opredelijo, je treba o pomanjkanju EF razpravljati z otrokom (kadar je to praktično), starši in drugi skrbniki, vključno z učitelji. Pri motnjah EF lahko pravilno razumevanje primanjkljajev privede do boljšega sprejemanja in skladnosti pri prilagoditvah ali nastanitvah, ki so potrebne v domu, v šoli in v skupnosti, da bi se izognili zapletom ali kriznim situacijam. Treba je pojasniti uporabo in vpliv zdravil na določene pomanjkljivosti ali ciljna območja, kadar je to navedeno, skupaj z njihovimi omejitvami in potrebo po sočasnih terapijah. Pri nekaterih motnjah je pomembno vzpostaviti program usposabljanja staršev, ki bo učil strategije upravljanja, kot so dosledne rutine, ki razgrajujejo večstopenjske naloge, da zmanjšajo frustracije in uporabijo pristop reševanja problemov med otrokom in skrbnikom, da bi se izognili bojevanju moči in eksplozivnosti. vedenje (Greene, 2005). Običajne starševske tehnike in obnašanje pri obnašanju, ki delajo za redne otroke, vključno z nagradami ali posledicami, niso imele velikega uspeha pri otrocih, ki trpijo za motnjami EF. Tudi enkrat na teden svetovanje brez prizadevanj za vstavljanje prenočišč na ključne „točke uspešnosti“ v naravnih okoljih verjetno ne bo uspelo za bolnika z pomanjkljivim EF (Barkley, 2012). Učinkovito upravljanje mora biti multimodalni pristop s številnimi agencijami in strokovnjaki, ki združujejo svoje vire in se povezujejo med seboj brez ogrožanja ali mešanja sporočil otroku in staršem. Izvršilne disfunkcije ni mogoče zdraviti, zdravljenje pa je treba nadaljevati vse življenje (Jones, 2000). Otroci z motnjami v EF lahko dosežejo občutek uspeha in se izognejo težavam, dokler imajo podporo druge osebe, staršev, učiteljev, mentorjev ali prijateljev, da delujejo kot »nadomestni frontalni lobi«, ki jih vodi in ohranja na poti . Raziskave, ki se osredotočajo na opazne simptome, povezane s specifičnimi pomanjkljivostmi EF, pomembno vplivajo na prihodnje psihofarmakološke posege na tem področju z razjasnitvijo živčnih substratov in poti, ki podpirajo simptomatologijo (O'Grada in Dinan, 2007).

Reference

  • Andres S, Boget T, Lazaro L, Penades R, Morer A, Salamero M, Castro-Fornieles J. Nevropsihološka učinkovitost pri otrocih in mladostnikih z obsesivno kompulzivno motnjo in vplivom na klinične spremenljivke. Biološka psihiatrija. 2007;61(8): 946-951. [PubMed]
  • Arnsten A. V smeri novega razumevanja hiperaktivnostne motnje pomanjkanja pozornosti Patofiziologija: Pomembna vloga za disfunkcijo prefrontalne korteksa. Zdravila za CNS. 2009;23(1): 33-41. [PubMed]
  • Barkley R. Pomembna vloga izvršilnega delovanja in samoregulacije pri ADHD. (PDF dokument) 2012. Pridobljeno aprila 02, 2012, iz Russella A. Barkleya, dr. http://www.russellbarkley.org/content/ADHD_EF_and_SR.pdf.
  • Carrasco M, Volkmar FR, Bloch MH. Farmakološko zdravljenje ponavljajočih se obnašanj pri motnjah avtističnega spektra: dokazi o pristranskosti objave. Pediatrija. 2012;129(5): 1301-1310.
  • Castaneda A, Suvisaari J, Mattunen M, Perala J, Saarni S, Aalto-Setala T, Lonnqvist J. Kognitivno delovanje v populacijskem vzorcu mladih odraslih z anksioznimi motnjami. Evropska psihiatrija. 2011;26(6): 346-353. [PubMed]
  • Chang S, McCracken J, Piancentini J. Nevrokognitivni korelati otrokove opsesivne kompulzivne motnje in Tourettovega sindroma. Journal of Clinical and Experimental Neuropsychology. 2007;29(7): 724-733. [PubMed]
  • Cohen B, Carlezon W. Ne morem dobiti dovolj Dopamina. Arhivi splošne psihiatrije. 2007;164(4): 543-546.
  • Cuesta MJ, Peralta V, Zarzuela A. Učinki olanzapina in drugih antipsihotikov na kognitivne funkcije pri kronični shizofreniji: longitudinalna študija. Raziskave šizofrenije. 2001;48(1): 17-28. [PubMed]
  • Denys D, Zohar J, Westenberg H. Vloga dopamina pri obsesivno-kompulzivni motnji: predklinični in klinični dokazi. Journal of Clinical Psychiatry. 2004;65(Dodatek 14): 11 – 17. [PubMed]
  • Douglas-Hall P, Curran S, Bird V. Aripiprazol: Pregled njegove uporabe pri zdravljenju razdražljivosti, povezane z bolniki z avtističnimi motnjami, starih 6-17. Časopis za bolezen osrednjega živčevja. 2011;3: 143-153.
  • Dunlop B, Nemeroff C. Vloga dopamina v patofiziologiji depresije. Arhivi splošne psihiatrije. 2007;64(3): 327-337. [PubMed]
  • Efron D, Hiscock H, Sewell J, Cranswick N, Vance A, Tyl Y, Luk E. Predpisovanje psihotropnih zdravil za otroke avstralskih pediatrov in otroških psihiatrov. Pediatrija. 2003;111(2): 372-375. [PubMed]
  • Elliott R. Izvršilne funkcije in njihove motnje. British Medical Bulletin. 2003;65(1): 45-59.
  • Ernst M, Zametkin AJ, Matochik JA, Pascualvaca D, Cohen RM. Nizka medialna prefrontalna dopaminergična aktivnost pri avtističnih otrocih. Lancet. 1997;350(9078): 638. [PubMed]
  • Fava M. Simptomi utrujenosti in kognitivne / izvršilne disfunkcije pri večjih depresivnih motnjah pred in po zdravljenju z antidepresivi. Časopis za klinično psihiatrijo. 2003;64(14): 30-34. [PubMed]
  • Frankel F, Paley B, Marquardt R, O'Connor M. Stimulanti, nevroleptiki in otroško izobraževanje za otroke s fetalnimi motnjami v alkoholnem spektru. Revija za psihofarmakologijo otrok in mladostnikov. 2006;16(6): 777-789. [PubMed]
  • Goetghebeur P, Dias R. Primerjava haloperidola, risperidona, sertindola in Modafinila, da bi obrnili spremljajočo motnjo zaradi spreminjanja pozornosti po subkroničnem dajanju PCP pri podganah - povratna translacijska študija. Psihofarmakologija. 2009;202(1-3): 287-293. [PubMed]
  • Goldberg J, Chengappa K. Prepoznavanje in zdravljenje kognitivnih motenj pri bipolarni motnji. Bipolarne motnje. 2009;11(2): 123-137. [PubMed]
  • Gorlyn M, Keilp J, Grunebaum M, Taylor B, Oquendo M, Bruder G, Mann J. Nevropsihološke značilnosti kot napovedovalci zdravljenja SSRI pri depresivnih osebah. Časopis o nevronskem prenosu. 2008;115(8): 1213-1219. [PubMed]
  • Green C, Mihic A, Nikkel S, Stade B, Rasmussen C, Munoz D, Reynolds J. Izvršilni primanjkljaji pri otrocih z motnjami fetalnega alkoholnega spektra (FASD), izmerjeni z avtomatizirano baterijo (CANTAB) Cambridge Neuropsychological Tests Revija za psihologijo in psihiatrijo. 2009;50(6): 688-697. [PubMed]
  • Zeleni T, Weinberger R, Diamond A, Berant M, Hirshfield L, Frisch A, Gothelf D. Vpliv metilfenidata na prefrontalno kognitivno delovanje, nepazljivost in hiperaktivnost pri Velokardiofacialnem sindromu. Revija za psihofarmakologijo otrok in mladostnikov. 2011;21(6): 589-595. [PubMed]
  • Greene R. Eksplozivni otrok: nov pristop za razumevanje in starševstvo zlahka frustriranih, kronično neprilagodljivih otrok. New York: Harper Collins, založniki; 2005.
  • Happe F, Booth R, Charlton R, Hughes C. Primanjkljaji izvršilne funkcije v motnjah avtističnega spektra in motnjah pomanjkanja pozornosti / hiperaktivnosti: pregledovanje profilov po domenah in starosti. Možgani in spoznanje. 2006;61(1): 25-39. [PubMed]
  • Hartwell N. Nevropsihologija samomorilnih stanj pri depresivnih bolnikih. Dissertation Abstracts International: Oddelek B: Znanost in tehnika. 2001;66(11 – B): 6136.
  • Harvey PD, Napolitano JH, Mao L, Gharabawi G. Primerjalni učinki risperidona in olanzapina na kognicijo pri starejših bolnikih s shizofrenijo ali shizoafektivno motnjo. International Journal of Geriatric Psychiatry. 2003;18(9): 820-829. [PubMed]
  • Harvey P, Siu C, Romano S. Randomizirana, kontrolirana, dvojno slepa multicentrična primerjava kognitivnih učinkov ziprasidona proti olanzapinu pri akutno bolnih bolnikih s shizofrenijo ali šizoafektivno motnjo. Psihofarmakologija. 2004;172(3): 324-332. [PubMed]
  • Hill EL. Vrednotenje teorije disfunkcij izvršilnega dela avtizma. Razvojni pregled. 2004;24(2): 189-233.
  • Hosenbocus S, Chahal R. Pregled dolgo delujočih zdravil za ADHD v Kanadi. Revija Kanadske akademije za psihiatrijo otrok in mladostnikov. 2009;18(4): 331-339. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Huey E, Putman K, Grafman J. Sistematični pregled pomanjkljivosti in zdravljenja nevrotransmiterjev v frontotemporalni demenci. Nevrologija. 2006;66(1): 17-22. [PubMed]
  • Jones R. Ravnanje motnje pomanjkanja pozornosti kot izvršilne motnje v funkciji. 2000. Pridobljeno aprila 3, 2012, od Serendip: http://serendip.brynmawr.edu/bb/neuro/neuro00/web1/Jones.html.
  • Jurado M, Roselli M. Nenavadna narava izvršilnih funkcij: pregled našega sedanjega razumevanja. Nevropsihološki pregled. 2007;17(3): 213-233.
  • Kempton S, Vance A, Maruff P, Luk E, Costin J, Pantelis C. Izvršilna funkcija in hiperaktivnostna motnja pri pomanjkanju pozornosti: stimulativno zdravilo in boljša izvršilna funkcija pri otrocih. Psihološka medicina. 1999;29(3): 527-538. [PubMed]
  • Kolevzon A, Mathewson K, Hollander E. Selektivni inhibitorji prevzema serotonina v avtizmu: Pregled učinkovitosti in prenašanja. Journal of Clinical Psychiatry. 2006;67(3): 407-414. [PubMed]
  • Malone RP, Gratz SS, Delaney MA, Hyman SB. Napredek pri zdravljenju otrok in mladostnikov z avtizmom in drugimi pervazivnimi razvojnimi motnjami. Zdravila za CNS. 2005;19(11): 923-934. [PubMed]
  • Marsh L, Biglan K, Gertenhaber M, Williams J. Atomoksetin za zdravljenje disfunkcije pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo: pilotna odprta študija. Motnje gibanja. 2009;24(2): 277-282. [PMC brez članka] [PubMed]
  • Mattson S, Goodman A, Caine C, Delis D, Riley E. Izvršno delovanje pri otrocih s težko prenatalno izpostavljenostjo alkoholu. Alkoholizem: klinične in eksperimentalne raziskave. 1999;23(11): 1808-1815.
  • McCracken J, McGough J, Shah B, Cronin P, Hong D, Aman M, McMahon D. Risperidon pri otrocih z avtizmom in resnimi vedenjskimi težavami. New England Journal of Medicine. 2002;347(5): 314-321. [PubMed]
  • McGurk S, Lee M, Jayathilake K, Meltzer H. Kognitivni učinki zdravljenja z olanzapinom pri shizofreniji. Medscape splošna medicina. 2004;6(2): 27. [PMC brez članka] [PubMed]
  • McLennan S, Mathias J. sindrom depresije-izvršilne disfunkcije (DED) in odziv na antidepresive: meta-analitični pregled. International Journal of Geriatric Psychiatry. 2010;25(10): 933-944. [PubMed]
  • Mendell DS, Knashawn HM, Marcus SC, Stahmer AC, Doshi J, Polsky DE. Uporaba psihotropnih zdravil med otroki, ki so vključeni v zdravljenje z motnjami avtističnega spektra. Pediatrija. 2008;121(3): 441-448.
  • Meyer S, Carlson G, Wiggs E, Martinez P, Ronsaville D, Klimes-Dougan B, Radke-Yarrow M. prospektivna študija povezave med okvarjenim izvršnim delovanjem, težavami pri otroštvu pri pozornosti in razvojem bipolarne motnje. Razvoj in psihopatologija. 2004;16(2): 461-476. [PubMed]
  • Mur M, Portella M, Martinez-Aran A, Pfifarre J, Vieta E. Trajni nevropsihološki primanjkljaj pri eutimskih bipolarnih bolnikih. Časopis za klinično psihiatrijo. 2007;68(70): 1078-1086. [PubMed]
  • Narushima K, Paradiso S, Moser D, Jorge R, Robinson R. Vpliv zdravljenja z antidepresivi na izvršilno funkcijo po kapi. British Journal of Psychiatry. 2007;190(3): 260-265. [PubMed]
  • O'Grada C, Dinan T. Izvršilna funkcija pri shizofreniji: Kakšen vpliv imajo antipsihotiki? Humana psihofarmakologija: klinična in eksperimentalna. 2007;22(6): 397-406. [PubMed]
  • Ornstein T, Arnold P, Manassis K, Mendlowitz S, Schachar R. Nevropsihološka učinkovitost v otroštvu OCD: predhodna študija. Depresija in tesnoba. 2010;27(4): 372-380. [PubMed]
  • Ozonoff S, Cook I, Coon H, Dawson G, Joseph R, Klin A, Wrathall D. Učinkovitost na nevropsiholoških testih Cambridgea, avtomatiziranih podtestov akumulatorjev, občutljivih na funkcijo čelnega režnja pri ljudeh z avtistično motnjo: dokazi iz skupnih programov odličnosti v avtizemski mreži . Časopis za avtizem in motnje v razvoju. 2004;34(2): 139-150. [PubMed]
  • Parikh M, Kolevzon A, Hollander E. Psihoparmakologija agresije pri otrocih in mladostnikih z avtizmom: Kritičen pregled učinkovitosti in prenašanja. Revija za psihofarmakologijo otrok in mladostnikov. 2008;18(2): 157-178. [PubMed]
  • Parker C. ADHD in kognitivna tesnoba - zdaj tipi 3. 2011. Pridobljeno aprila 2, 2012, iz spletnega dnevnika CorePsych: http://www.corepsychblog.com/2011/12/adhd-and-cognitive-anxiety/.
  • Parker L. Izvršne funkcije. Tourettov sindrom “plus” 2001. Vzpostavljeno iz LD Online: http://www.ldonline.org/article/6311/.
  • Rasmussen C, Bisanz J. Izvršilno delovanje pri otrocih s fetalnimi alkoholnimi motnjami: Profili in razlike v starosti. Otroška nevropsihologija. 2009;15(3): 201-215. [PubMed]
  • Roberts E. Izvršilna funkcija in disfunkcija: Del 2 - psihofarmakologija za disfunkcijo izvršilnega organa. (Drugi sel) Psihofarmakološke izobraževalne posodobitve. 2006;2(7): 5.
  • Robinson S, Goddard L, Dritschel B, Wisley M, Howlin P. Izvršne funkcije pri otrocih z motnjami avtističnega spektra. Možgani in spoznanje. 2009;71(3): 362-368. [PubMed]
  • Rosenblatt A, Hopkins J. Izvršilna disfunkcija / spanje pri starejših. Audio-digest psihiatrija. 2006;35(20) Pridobljeno aprila 4, 2012, od: http://www.cme-ce-summaries.com/psychiatry/ps3520.html.
  • Royall D, Lauterbach E, Cummings J, Reeve A, Rummans T, Kaufer D, Coffey C. Izvršna nadzorna funkcija: pregled njegove obljube in izzivov za klinične raziskave. Poročilo odbora za raziskave Ameriškega nevropsihiatričnega združenja. Časopis za nevropsihiatrijo in klinično nevroznanost. 2002;14(4): 377-406.
  • Snyder A, Maruff P, Pietrzak R, Cromer J, Snyder P. Vpliv zdravljenja s stimulativnimi zdravili na neverbalno izvršilno funkcijo in visuomotorno hitrost pri otrocih z motnjo pozornosti / hiperaktivnostjo (ADHD) Otroška nevropsihologija. 2008;14(3): 211-226. [PubMed]
  • van Tol M, van der Wee N, Demenescu L, Nielen M, Aleman A, Renken R, Veltman DJ. Funkcionalna MRI korelira vizualno prostorsko načrtovanje v ambulantni depresiji in anksioznosti. Acta Psihiatra Skandinavica. 2011;124(4): 273-284.