Disfunkcija prefrontalnega skorje v odvisnosti: ugotovitve nevroznanosti in klinične posledice (2011)

POPOLNA ŠTUDIJA

Rita Z. Goldstein1 in Nora D. Volkow

Narava Ocene Nevroznanost 12, 652-669 (november 2011) | doi: 10.1038 / nrn3119

 

Minimalizem

Izguba nadzora nad vnosom drog, ki se pojavlja v odvisnosti, je bila sprva posledica motenj podkortičnih nagradnih vezij. Vendar pa so s slikovnimi študijami odvisniškega vedenja ugotovili ključno vpletenost predfrontalne skorje (PFC) tako z urejanjem limbičnih regij nagrajevanja kot tudi z vključevanjem v izvršilno funkcijo višjega reda (na primer samokontrolo, pripisovanje vidnosti in zavedanje). Ta pregled se osredotoča na funkcionalne študije nevrografiranja, izvedene v preteklem desetletju, ki so razširile naše razumevanje vpletenosti PFC v odvisnost od drog. Motnje PFC v odvisnosti ne temelji le na kompulzivnem jemanju drog, ampak tudi na neugodno vedenje, povezano z odvisnostjo in erozijo svobodne volje.

UVOD

Zasvojenost z drogami vključuje ponavljajoč se cikel zastrupitev, pihanja, odtegnitve in hrepenenja, ki ima za posledico prekomerno uživanje drog kljub škodljivim posledicam (sl. 1). Zdravila, ki jih ljudje zlorabljajo, povečujejo dopamin v krogu nagrajevanja in verjame, da je to podlaga za njihove učinke. Zato se je večina kliničnih raziskav odvisnosti osredotočila na področja dopamina srednjih možganov (ventralno tegmentalno območje in substantia nigra) in bazalne strukture ganglij, v katere projicirajo (ventralni striatum, kjer se nahaja jedro jedra, in dorzalni striatum), za katere je znano, da sodelujejo pri nagrajevanju, pripravi in ​​oblikovanju navad1, 2, 3. Vendar so predklinične in klinične študije v zadnjem času razkrile in začele pojasnjevati vlogo predfrontalne skorje (PFC) pri odvisnosti4. PFC so pripisani številnim procesom, ki so temeljni za zdravo nevropsihološko delovanje - ki vključujejo čustva, kognicijo in vedenje - in pomagajo razložiti, zakaj lahko motnje odvisnosti od PFC negativno vplivajo na širok spekter vedenja (tabela 1).

 

ProcesMožna motnja zasvojenostiVerjetno PFC regija
Samokontrola in spremljanje vedenja: zaviranje odziva, vedenjska koordinacija, napoved konfliktov in napak, odkrivanje in reševanjeImpulzivnost, kompulzivnost, tveganje in oslabljeno samonadzor (običajni, avtomatski, spodbujevalni in negibljivi vedenjski vzorci)DLPFC, dACC, IFG in vlPFC
Regulacija čustev: kognitivno in afektivno zatiranje čustevPovečana reaktivnost na stres in nezmožnost dušenja čustvene intenzivnosti (na primer tesnoba in negativni vpliv)mOFC, vmPFC in subgenual ACC
Motivacija: nagon, pobuda, vztrajnost in trud za doseganje ciljevVečja motivacija za nabavo drog, a manjša motivacija za druge cilje ter ogrožena namenska in naporna prizadevanjaOFC, ACC, vmPFC in DLPFC
Ozaveščenost in interocepcija: občutek lastnega telesnega in subjektivnega stanja, uvidZmanjšana sitost, "zanikanje" bolezni ali potrebe po zdravljenju in zunanje usmerjeno razmišljanjerACC in dACC, mPFC, OFC in vlPFC
Pozornost in prilagodljivost: oblikovanje in vzdrževanje nastavitev v primerjavi s prestavljanjem in preklopom opravilNagnjenost pozornosti k dražljajem, povezanim z drogami, in stran od drugih dražljajev in ojačevalcev ter neprožnost pri ciljih nabave zdravilaDLPFC, ACC, IFG in vlPFC
Delovni pomnilnik: kratkoročni pomnilnik, ki omogoča oblikovanje predstavitev in vodenje ukrepovOblikovanje spomina, ki je nagnjen k dražljajem, povezanim z drogami, in stran od alternativDLPFC
Učenje in spomin: asociativno učenje med stimulansom in odzivom, obratno učenje, izumrtje, razvrednotenje nagrade, latentno zaviranje (zaviranje informacij) in dolgoročni spominKondicioniranje drog in motena zmožnost posodobitve vrednosti nagrad za ojačevalce drogDLPFC, OFC in ACC
Odločanje: vrednotenje (kodiranje ojačevalcev) glede na izbiro, pričakovani rezultat, ocena verjetnosti, načrtovanje in oblikovanje ciljevPričakovanje, povezano z drogami, izbira takojšnje nagrade za zapoznelo uživanje, diskontiranje prihodnjih posledic in netočne napovedi ali akcijsko načrtovanjelOFC, mOFC, vmPFC in DLPFC
Pripisovanje značilnosti: ocena afektivne vrednosti, spodbudna vidnost in subjektivna uporabnost (alternativni rezultati)Zdravila in napisi drog imajo občutljivo vrednost, ojačevalci, ki ne vključujejo drog, se razvrednotijo ​​in gradienti ne zaznajo ter negativna napaka napovedovanja (dejanske izkušnje slabše od pričakovanih)mOFC in vmPFC
                                

 

Orbitofrontalna skorja (OFC) vključuje območje Brodmanna (BA) 10 – 14 in 47 (Ref. 216) in spodnjih in subgenerativnih predelih sprednje cingulatske skorje (ACC) (BA 24, 25 in 32) v ventromedialnem predfrontalnem korteksu (vmPFC)217; ACC vključuje rostralni ACC (rACC) in hrbtni ACC (dACC) (BA 24 oziroma 32), ki sta vključeni v medialni PFC (mPFC). MPFC vključuje tudi BA 6, 8, 9 in 10 (Ref. 218); dorsolateralni PFC (DLPFC) vključuje BA 6, 8, 9 in 46 (Ref. 219); in inferiorni frontalni gyrus (IFG) in ventrolateral PFC (vlPFC) obsegata nižje dele BA 8, 44 in 45 (Ref. 220). Ti različni procesi in regije v različni meri sodelujejo pri hrepenenju, zastrupitvah, napitkih in umiku. lOFC, stranski OFC; mOFC, medialni OFC; PFC, prefrontalna skorja.

Slika 1 | Vedenjski manifestacije sindroma iRISA odvisnosti od drog.

Na tej sliki so prikazani osnovni klinični simptomi odvisnosti od drog - zastrupitev, pihanje, odtegnitev in hrepenenje - kot vedenjske manifestacije sindroma zaviranja motenega odziva in pripisovanja izločanja (iRISA). Sama uporaba zdravila lahko privede do zastrupitve, odvisno od zdravila, količine in stopnje uporabe ter posameznih spremenljivk. Pojavijo se epizode prepiranja z nekaterimi drogami, kot je na primer crack kokain, uporaba drog pa postane kompulzivna - veliko več droge se zaužije in dlje, kot je bilo načrtovano - kar kaže na zmanjšan samokontrolo. Druga zdravila (na primer nikotin in heroin) so povezana z bolj regimentirano uporabo drog. Po prenehanju čezmernega ali ponavljajočega se uživanja drog se pojavijo odtegnitveni simptomi, vključno s pomanjkanjem motivacije, anhedonijo, negativnimi čustvi in ​​povečano reaktivnostjo na stres. Prekomerno hrepenenje ali uživanje drog ali drugi, bolj samodejni procesi, kot so naklonjenost pozornosti in pogojeni odzivi, lahko nato utirajo pot dodatni uporabi drog, tudi če se zasvojeni posameznik trudi vzdržati (glej tabelo 1 o kliničnih značilnostih odvisnosti v kontekstu iRISA in vloga PFC v odvisnosti). Slika je spremenjena z dovoljenjem od Ref. 7 © (2002) Ameriško psihiatrično združenje.

Tabela 1 | Procesi, povezani s predfrontalno skorjo, ki so moteni pri odvisnosti

Na podlagi slikarskih izsledkov in nastajajočih predkliničnih študij5, 6 smo pred leti predlagali 10, da motena funkcija PFC privede do sindroma motenj inhibicije odziva in pripisovanja strjenosti (iRISA) pri odvisnosti (sl. 1) - sindroma, ki je za katero je značilno, da pripisujejo prekomerno izrazitost drogam in povezanim z drogami, zmanjšano občutljivost na ojačevalce, ki ne uživajo drog, in zmanjšano sposobnost zaviranja slabega ali neugodnega vedenja7. Zaradi teh ključnih primanjkljajev postane iskanje in uživanje mamil glavni motivacijski vzgib, ki se pojavlja na račun drugih dejavnosti8 in je vrhunec v skrajnem vedenju z namenom pridobiti drogo9.

Tukaj pregledamo slikovne študije vloge PFC v odvisnosti iz preteklega desetletja in jih vključimo v model iRISA z namenom, da dobimo boljše razumevanje disfunkcije PFC v odvisnosti. Konkretno, to je prvo sistematično ocenjevanje vloge izrazitih regij znotraj funkcionalno heterogenega PFC v nevropsiholoških mehanizmih, ki domnevno temeljijo na ponavljajočem se ciklu zasvojenosti. Pregledujemo pozitronsko emisijsko tomografijo (PET) in funkcionalne MRI (fMRI) študije, ki se osredotočajo na regije PFC, ki so bile vpletene v odvisnost. Sem spadajo orbitofrontalna skorja (OFC), sprednja cingulatna skorja (ACC) in dorsolateralna prefrontalna skorja (DLPFC) (glej tabelo 1 za območja Brodmanna; glej dodatne informacije S1 (tabela) za območja Brodmanna, ki niso obravnavane v glavnem besedilu). Rezultate teh raziskav (sl. 2) obravnavamo v okviru vloge, ki jo ima PFC pri iRISA: najprej kot odgovor na neposredne učinke drog in drog, povezanih z drogami; drugič, kot odgovor na nagrade, ki niso povezane z drogami, na primer denar; tretjič, pri izvršilni funkciji višjega reda, vključno z zaviralnim nadzorom; in četrtič, pri zavedanju bolezni. Predstavljamo preprost model, ki pomaga usmerjati naše hipoteze glede vloge različnih podregij PFC v endofenotipu odvisnosti od drog (slika 3), kot je podrobneje opisano v nadaljevanju. Za predklinične študije o PFC v odvisnosti ali poglobljene račune izvršilne funkcije PFC bralca napotimo na druge preglede10, 11.

Slika 2 | Nedavne nevro-slikovne študije aktivnosti PFC pri osebah, odvisnih od drog.

Območja aktivacije (merjena z MRI, pozitronsko-emisijsko tomografijo (PET) ali enofotonsko emisijsko računalniško tomografijo (SPECT)) (Dodatne informacije S1 (tabela)) so narisana v stereotaksičnem prostoru, prikazani na hrbtni in ventralni površini (zgoraj del) in stranskih in medialnih površin (srednji del in spodnji del) človeških možganov. a | Spremembe aktivnosti, povezane z nevropsihološkimi značilnostmi odvisnosti. Področja prefrontalne skorje (PFC) kažejo razlike v aktivnostih med posamezniki z zasvojenostjo in zdravim nadzorom med nalogami, ki vključujejo pozornost in delovni spomin (prikazano zeleno), odločanje (prikazano v svetlo modri barvi), zaviralni nadzor (prikazano rumeno), čustva in motivacija (prikazano rdeče) ter reaktivnost in uporabo zdravila (prikazano v oranžni barvi). Poleg tega je na nekaterih območjih PFC korelacija z uspešnostjo nalog ali uporabo drog (prikazana v temno modri barvi). b | Spremembe aktivnosti, povezane s kliničnimi značilnostmi odvisnosti, vključno z zastrupitvijo in pihanjem (prikazano rdeče; zdravila so bila uporabljena v urah 48 po študiji), hrepenenje (prikazano v roza barvi; zdravila so uporabljali 1 – 2 tedne pred študijo) in umik (prikazano v vijolični barvi; droge so uporabljali več kot 3 tedne pred študijo). Področja, ki so pokazala aktivacijo v študijah, v katerih stopnja zasvojenosti ni bila določena ali jih ni bilo mogoče določiti, so prav tako navedena (rjava). To so iste študije kot tiste, prikazane v a. Študije so bile vključene le, če so bile podane koordinate x, y in z in če so bile te koordinate znotraj sive snovi PFC; študije, v katerih koordinat x, y in z ni bilo mogoče najti ali so bile napačno označene, niso bile vključene. Vse koordinate x, y in z so bile pred risanjem pretvorjene v prostor Talairach (z uporabo GingerAle, aplikacije za platformo Java za meta-analizo). Uporabljeno je bilo orodje za analizo gostote več nivojev jedra213, 214 (glejte spletno mesto programske opreme CANLab Univerze v Koloradu; glejte tudi dodatne informacije S8 (slika)).

Slika 3 | Model vključitve PFC v iRISA v odvisnost.

Model, kako lahko interakcije med podregijami predfrontalne skorje (PFC) uravnavajo kognitivne, čustvene in vedenjske spremembe odvisnosti. Model prikazuje, kako se spremembe v aktivnosti podregij PFC pri odvisnih posameznikih nanašajo na osnovne klinične simptome odvisnosti - zastrupitve in pihanja ter umik in hrepenenje - v primerjavi z aktivnostjo PFC pri zdravih posameznikih ali stanjih, ki niso zasvojeni. Model se osredotoča predvsem na zaviranje nadzora in uravnavanje čustev. Modri ​​ovali predstavljajo hrbtne podregije PFC (vključno z dorzolateralnim PFC (DLPFC), hrbtno sprednjo cingulatno skorjo (dACC) in spodnjim čelnim girusom; glej tabelo 1), ki sodelujejo pri nadzoru višjega reda („hladni“ procesi). Rdeči ovali predstavljajo ventrikularne PFC podregije (medialna orbitofrontalna skorja (mOFC), ventromedijski PFC in rostroventralni ACC), ki sodelujejo v bolj samodejnih procesih, povezanih z čustvi („vroči“ procesi). Z nevropsihološkimi funkcijami, povezanimi z drogami (na primer spodbujevalna bolečina, iskanje drog, odkrivanje pozornosti in iskanje drog), ki jih urejajo te podregije, so predstavljeni s temnejšimi odtenki, funkcije, ki niso povezane z drogami (na primer trajni napor), pa so predstavljene s svetlejšimi odtenki . a | V zdravem stanju prevladujejo kognitivne funkcije, ki niso povezane z drogami, čustva in vedenja (kažejo jih veliki svetlobni ovali) in samodejni odzivi (čustva in akcijske težnje, ki bi lahko privedli do jemanja drog) se zavirajo z vnosom hrbtnega PFC ( prikazano z debelo puščico). Če je torej človek v zdravem stanju izpostavljen drogam, se prepreči ali ustavi pretirano ali neprimerno vedenje pri jemanju drog ('Stop!'). b | Med hrepenenjem in umikom začnejo kognitivne funkcije, čustva in vedenja, povezane z drogami, zasenčiti funkcije, ki niso povezane z drogami, kar ustvarja konflikt glede jemanja drog ('Stop?'). Zmanjšana pozornost in / ali vrednost se pripisuje dražljajem, ki niso povezani z zdravili (kažejo se manjši svetlobni ovali), to zmanjšanje pa je povezano z zmanjšanim samokontrolo in z anhedonijo, stresno reaktivnostjo in tesnobo. Obstaja tudi povečanje (prikazano z večjimi temnimi sencami), kognicije, odvisne od drog, in hrepenenja, ki jih povzroča iztočnica, in želenja po drogah. c | Med zastrupitvijo in popivanjem kognitivne funkcije, ki niso povezane z drogami (prikazane z majhnim svetlo modrim ovalom), zatrejo povečani vnosi (prikazani z debelo puščico) iz regij, ki urejajo "vroče" funkcije, povezane z drogami (velike temno rdeča ovalna). To pomeni, da se zmanjšuje vnos s področij kognitivnega nadzora višjega reda (prikazano s tanko črtkano puščico), in vroča območja prevladujejo nad kognitivnim vložkom višjega reda. Tako se pozornost zoži, da se osredotoči na znake, povezane z drogami, nad vsemi drugimi ojačevalci, poveča se impulzivnost in sprostijo se osnovna čustva - kot so strah, jeza ali ljubezen - odvisno od konteksta in posameznih predispozicij. Rezultat tega je, da prevladujejo samodejna vedenja, ki temeljijo na dražljajih, kot so kompulzivno uživanje drog, agresija in promiskuitetnost („Pojdi!“).

Pri ocenjevanju tega pregleda morajo bralci sprejeti nešteto rezultatov, ki se lahko izkažejo za precej zmedene, saj dokončni zaključki niso vedno na voljo. To še posebej velja za lokalizacijo funkcij: ali sta hrbtni ACC in DLPFC na primer vključena v odziv hrepenenja ali nadzor nad hrepenenjem ali v oboje? Ugotoviti, katera podregija PFC posreduje katero funkcijo, je lahko zelo težko, verjetno zaradi nevroanatomske in kognitivne prilagodljivosti teh funkcij - to pomeni, da lahko udeleženci pri izvajanju nevropsiholoških nalog uporabljajo več strategij, predfrontalni sistemi pa imajo večjo funkcionalno prožnost kot bolj primarni senzomotorični sistemi. Še eno desetletje raziskav se lahko izkaže za neprecenljivo za naše razumevanje vloge PFC v odvisnosti od mamil. Integriranje rezultatov predkliničnih lezij in farmakoloških študij, upoštevanje drugih kortikalnih in subkortikalnih struktur v odvisnosti - PFC je tesno povezan z drugimi možganskimi regijami (glej okvir 1 za razpravo o zgodnjih študijah, ki preučujejo ta omrežja v kontekstu odvisnosti) - in z uporabo računskih modeliranje lahko pomaga pri pripisovanju verjetnih psiholoških funkcij za izbiro regij PFC in pri izboljšanju našega razumevanja njihove vpletenosti v odvisnost od drog. Naš pregled je korak v to smer.

Polje 1 | Spremembe povezave in strukture PFC, povezane z odvisnostjo

Prefrontalna skorja (PFC) je tesno medsebojno povezana z drugimi možganskimi in kortikalnimi regijami in mrežami, vključno z „omrežjem privzetega načina“ (DMN) in „hrbtnimi mrežami pozornosti“, ki so vpleteni v izvršilne nadzorne procese, kot sta pozornost in zaviranje.43, 155, 156. Čeprav je vprašanje, kako ta omrežja in druge medsebojno povezane možganske regije vplivajo na odvisnost od drog, šele pred kratkim začelo raziskovati, so študije funkcionalne povezanosti v mirovanju že pokazale obetavne razkrivanje vzorcev, ki napovedujejo resnost bolezni in izide zdravljenja. Na primer, pri kadilcih cigaret je dorzalna sprednja cingulatna skorja (dACC) –striatalna povezanost obratno povezana z resnostjo nikotinske zasvojenosti; Uporaba nikotinskega obliža je znatno povečala koherenčno moč več poti ACC povezave, vključno s tistimi za čelne srednje linije157. Poleg tega je bilo pri abstinentnih kadilcih izboljšanje odtegnitvenih simptomov po nadomestni terapiji z nikotinom povezano s povečano inverzno korelacijo med izvršilno nadzorno mrežo in DMN, s spremenjeno funkcionalno povezanostjo znotraj DMN in s spremenjeno funkcionalno povezanostjo med izvršilno nadzorno mrežo in regijami vpleten v nagrado158. Novejše študije odvisnosti od nikotina so prilagodile pomemben pristop z več slikami, v katerem se preučuje povezanost glede na integriteto sive snovi in ​​reaktivnost159, 160.

Omrežja specifična funkcionalna moč povezovanja se zmanjša tudi pri drugih odvisnostih. Pri posameznikih, odvisnih od kokaina, je imel rostroventralni ACC (del DMN) nižjo povezanost z srednjim možganom, kjer se nahajajo dopaminski nevroni161, podobni rezultati pa so poročali tudi v drugih študijah162. O zmanjšanju funkcionalne povezanosti so poročali tudi pri odvisnosti od heroina163, pri katerih je povezanost moduliral znak, povezan z drogami164 in povezano z daljšim trajanjem uporabe heroina165. Potrebne so nadaljnje študije, da se ugotovi, ali povezljivost v stanju mirovanja napoveduje izvajanje naloge in kako zloraba drog ali morebitna zdravila spreminjajo te ukrepe - na primer, ali dajanje zdravil povečuje tako povezljivost možganov v mirovanju kot aktivacije, ki jih povzročajo naloge, ali bi lahko povišan počitek osnovno stanje povezano z zmanjšanimi aktivacijami, ki jih povzročajo naloge? Ta vprašanja so pomembna, ker bodo odgovori pomagali določiti individualno prilagojene klinične končne točke - na primer odmerek zdravila bi se lahko zmanjšal na podlagi posameznikove lastne funkcionalne povezanosti v stanju mirovanja.

Strukturne študije slikanja so pokazale zmanjšano gostoto ali debelino sive snovi PFC med populacijami zasvojenosti (do izgube 20%). Na primer, v sili snovi PFC, zlasti v dorsolateralnem PFC (DLPFC), so bili dokumentirani pri osebah, odvisnih od alkohola. Ta zmanjšanja so povezana z daljšo življenjsko dobo alkohola166, 167 in slabše izvršilno funkcijo167in vztrajajo od mesecev 6 do 9 do 6 let ali več abstinence168, 169, 170. Kljub nekaterim konfliktnim rezultatom171, večina študij pri posameznikih, ki so zasvojeni s kokainom172, 173, 174, metamfetamin175, heroin176 (tudi kadar je na nadomestnem zdravljenju z metadonom177, 178) in nikotin159, 160, 179, 180 poročajo o podobnih zmanjšanjih sive snovi PFC - ki se najbolj kažejo v DLPFC, ACC in orbitofrontalni skorji (OFC) - ki so povezana z daljšim trajanjem ali povečano resnostjo uporabe drog. Vztrajanje teh strukturnih sprememb po koncu uporabe drog in v dolgotrajni abstinenci kaže na vpliv predbolečih ali stabilnih dejavnikov, ki bi lahko posameznike pred razvojem nagnili k uporabi drog in zasvojenosti (Polje 3). Kljub temu pa takšnih strukturnih nepravilnosti pri mladostnikih, ki uživajo alkohol, ni opaziti181 ali marihuana182, kar kaže na to, da bi lahko ta zmanjšanja PFC vplivala tudi na odvisnost od odmerka drog. Ne glede na to, ali gre za nagnjenost k odvisnosti ali je posledica odvisnosti, je takšen manjši volumen sive snovi PFC, zlasti v medialnem OFC, povezan z neugodnim odločanjem183 ki bi lahko pripeljale do katastrofalnih posledic v življenju zasvojenih posameznikov.

Neposredni učinki izpostavljenosti drogam

Tukaj pregledamo študije, ki so ocenile vpliv stimulansnih in nestimulativnih zdravil na aktivnost PFC (dodatne informacije S2 (tabela)). Naš model napoveduje izboljšanje delovanja drog na področjih PFC, ki so vključeni v procese, povezane z drogami - vključno s čustvenimi odzivi, avtomatskim vedenjem in vključevanjem izvajalcev višjega reda (na primer medialni OFC (mOFC) in ventromedial PFC pri hrepenenju, OFC v pričakovanje drog, ACC v pristranskosti pozornosti in DLPFC pri oblikovanju delovnih spominov, povezanih z drogami). Prav tako napoveduje, da bo v teh istih regijah PFC povzročilo zmanjšanje aktivnosti, povezanih z drogami, zlasti med hrepenenjem in pikanjem pri osebah, odvisnih od drog, o katerih smo govorili spodaj (sl. 3). V skladu s prejšnjo napovedjo je intravensko dajanje kokaina osebam, odvisnim od kokaina čez noč, povečalo samoporočanje o visoki in hrepenenju, predvsem pa je v različnih podregijih PFC12, 13 povečalo odzive na ravni fMRI v krvi. Zanimivo je, da je bila aktivnost v levem bočnem OFC-ju, frontopolarni skorji in ACC-ju modulirana s pričakovanjem drog (se pravi, aktivnost je bila po pričakovanju večja od nepričakovanega intravenskega dajanja kokaina), medtem ko se podkortične regije odzivajo predvsem na farmakološke učinke kokaina (tj. modulacije po pričakovanju ni bilo); specifična smer učinka se je razlikovala glede na območje zanimanja (ROI) 13. V študiji 18Fluorodyoxyglucose PET (PET FDG) je uporaba aktivnega uživalca metilfenidata (MPH) aktivnim uporabnikom kokaina povečala presnovo glukoze v celotnem možganu14. Tu je levi bočni OFC pokazal večji metabolizem kot odgovor na nepričakovano kot na pričakovano MPH; nasprotni vzorec učinka BOLD v zgornji študiji13 morda odraža različno časovno občutljivost modalitet slikanja (glejte spodaj).

Stimulativna zdravila povečajo tudi aktivnost PFC pri laboratorijskih živalih. Na primer, regionalni možganski krvni pretok (rCBF) se je pri naivneh opicah z drogami povečal v DLPFC po nepredvideni uporabi in v ACC med enostavnim dajanjem kokaina15, 16 s fiksno hitrostjo. Študija PET FDG na istem živalskem modelu je pokazala, da je samo-uporaba kokaina v večji meri povečala metabolizem v OFC in ACC, ko je bil dostop do kokaina razširjen kot takrat, ko je bil dostop omejen17 (upoštevajte, da je razširjen dostop, vendar ne omejen ali kratek dostop, povezan s prehodom iz zmernega v čezmerni vnos drog, kot se pojavlja pri zasvojenosti18). Podobno je intracerebroventrikularno dajanje kokaina pri podganah povzročilo velik odziv fMRI v izbranih regijah možganov, vključno s PFC19.

Skupaj je glavni učinek kokaina (in drugih poživil, kot je MPH) na PFC povečanje aktivnosti PFC, merjeno s presnovo glukoze, CBF ali BOLD (čeprav je v nedavni študiji kokain zmanjšal obseg možganske krvi PFC v makakovih opicah20 ). Ker dolžina dostopa do zdravila in pričakovanja drog modulirata aktivnost PFC, lahko povečanje aktivnosti, ki se pojavi med dajanjem drog, kaže na nevroplastične prilagoditve, ki nastanejo pri prehodu iz prve ali občasne uporabe na redno uporabo, tako da je z drogami povezano nevropsihološko procesi, vključno z anticipiranjem, povezanimi z drogami (in drugimi pogojenimi odzivi), zavirajo ali zasenčijo procese, ki niso povezani z drogami, na primer predvidevanje - ali motivacijo za zasledovanje ciljev, ki niso povezani z drogami (slika 3).

Pri kadilcih cigaret se je rCBF zmanjšal v levem hrbtnem ACC (dACC), kar je povezano z zmanjšanjem hrepenenja po kajenju prve cigarete dneva21. Poročali so o podobnih korelacijah med rCBF v OFC in hrepenenjem po akutnih injekcijah heroina pri ljudeh, ki so odvisni od heroina22. Razlike med učinki kokaina (in drugih stimulansov) in drugih vrst drog na aktivnost PFC lahko odražajo razlike v neposrednih farmakoloških učinkih zdravil na PFC in druge možganske regije (kanabinoidni, mu opioidni in nikotinski receptorji, ki so tarča za marihuano, heroin in nikotin imata izrazito regionalno porazdelitev možganov) ali na tarče, ki niso povezane z CNS (kokain in metamfetamin imata periferne simpatomimetične učinke, ki se razlikujejo od perifernih učinkov marihuane ali alkohola) ali lahko odražajo spremenljivost v metodoloških dejavniki (na primer, ali so študije analizirale absolutne ali relativne (ali normalizirane) vrednosti 23. To je lahko povezano tudi z učinki hrepenenja, ki jih povzročajo droge: z drogami, kot je kokain, hrepenenje pri odvisnikih povečuje 10 – 15 minut po kajenju, medtem ko zgoraj omenjene študije poročajo o zmanjšanju hrepenenja takoj po uživanju nikotina ali heroina. Kolektivni rezultati gledajo v tej luči in skladno z našim modelom, kažejo, da je pri uživanju drog hrepenenje povezano z zmanjšanjem aktivnosti, povezanih z drogami PFC, in obratno. Hkrati s temi zmanjšanji drog pričakujemo, da se bo aktivnost PFC, ki ni povezana z drogami, povečala, kot je to res (glejte spodaj).

Razlike med rezultati v tem razdelku in v celotnem pregledu bi lahko pripisali tudi razlikam med različnimi načini slikanja - vprašanje, ki bi ga bilo treba prepoznati že na začetku tega pregleda. Na primer, PET FDG meri presnovno aktivnost glukoze v povprečju v 30 min, medtem ko fMRI BOLD in PET CBF odražajo hitrejše spremembe v vzorcih aktivacije. Te modalitete se med seboj razlikujejo tudi v njihovih izhodiščnih ukrepih: z BOLD fMRI ni mogoče določiti absolutne osnovne vrednosti, medtem ko je možno s PET in arterijsko zavrtanje arterijske vrvice. Druga pogosta razlika med raziskavami je izhodiščno stanje posameznika, na primer, trajanje abstinence lahko vpliva na ukrepe hrepenenja in odtegnitve.

Odzivi na znake, povezane z drogami

V središču odvisnosti od drog so pogojeni odzivi na dražljaje, povezane z drogo, ki se razvijejo pri običajnih uporabnikih - na primer predmeti, ki se uporabljajo za dajanje drog, ljudje, ki drogo nabavljajo, ali čustvena stanja, ki so bila v preteklosti bodisi olajšana bodisi sprožena z uporabo drog - ki nato spodbujajo željo po jemanju drog in so pomemben dejavnik ponovitve. Slikovne študije so ovrednotene odzive ovrednotile tako, da so zasvojene ljudi izpostavile nazorcem, povezanim z drogami, na primer tako, da so jim pokazale slike, povezane z drogami. Tu najprej preučimo študije, ki so primerjale odziv PFC na izpostavljenost izrezu pri zasvojenih posameznikih in kontrolah (dopolnilne informacije S3 (tabela)), nato pa razpravljamo o študijah, ki so preučevale vpliv abstinence, pričakovanja in kognitivnih posegov na odzive PFC na droge -povezane naloge (dopolnilne informacije S4 (tabela)). Predvidevamo, da pri odvisnih posameznikih odzivi PFC na naloge, povezane z drogami, zaradi kondicioniranja oponašajo odzive na samo zdravilo in da poseg povzroči zmanjšanje pogojenih odzivov, odvisnih od drog, v PFC.

Vpliv izpostavljenosti iztočnic na aktivnost PFC. Čeprav obstajajo nekatere izjeme24, 25, 26, fMRI študije poročajo, da v primerjavi s kontrolami posamezniki, odvisni od drog, kažejo okrepljene BOLD odzive v PFC na prikaze, povezane z drogami, glede na kontrolne pripomočke (dodatne informacije S3 (tabela)). O teh rezultatih so poročali pri levem medialnem čelnem girusu in desnem subkallosalnem girusu (območje Brodmanna 34) pri mladih kadilcih cigaret27, pri dvostranskih DLPFC in ACC pa pri kratkotrajnih28 in dolgoročno29 abstinentnih alkoholikih. Podobna povečanja so poročala v študijah (vključno s študijami PET FDG) posameznikov, odvisnih od kokaina, ki so gledali videoposnetke, povezane s kokainom30, in težjih kadilcev, ki so med ravnanjem s cigareto gledali posnetke, povezane s cigareti31. Pogosto ni nobenih razlik med zasvojenimi in neodvisnimi posamezniki glede na valenco ali vzburjenost ali celo v avtonomnih reakcijah (na primer odzivi kožne prevodnosti) na napisi, povezane z drogo29, kar kaže na to, da so ukrepi za nevroviziranje bolj občutljivi pri odkrivanju skupine razlike v pogojenih odzivih na opozorilne droge. Pomembno je, da so bili odzivi na PFC povezani s kureing31 in resnostjo uporabe drog27 in napovedovali tako nadaljnjo uspešnost naloge za prepoznavanje napolnjenih čustev32 kot uporabo droge 3 mesece pozneje29, kar kaže, da imajo ti ukrepi klinični pomen. Ker z masami, ki so povezane z drogami, ni prišlo do aktivacije PFC33 (ki je namesto njih aktivirala subkortikalne regije34), se lahko ti učinki sprožijo le, kadar zavestno zaznavamo povezave z drogami, vendar je treba to še preučiti.

Zanimiva vrsta raziskav raziskuje aktivacijo PFC, povezano s cue, med akutno izpostavljenostjo farmakološkim zdravilom. Pri moških, odvisnih od heroina, ki so med gledanjem videov, povezanih z drogami, prejemali injekcije heroina, je CBF v OFC koreliral s potrebo po uporabi droge, CBF v DLPFC (območje Brodmanna 9) pa s srečo22 (dodatne informacije S2 (tabela)). V tem kontekstu je zanimivo poudariti, da lahko že sam okus alkohola (v primerjavi s sokom litija) pri mladih pivcih poveča aktivnost BOLD PFC, ta odziv pa je povezan z uživanjem alkohola in hrepenenjem35 in ga verjetno poganja nevrotransmisija dopamina v podkostnem nagradnem krogu36 . Nasprotno pa je bilo pri neodvisnih uživalcih alkohola ali kadilcih cigaret aktivnost OFC, povezanih z iztočnicami, zmanjšana z uporabo alkohola ali nikotina ,37. Ta ugotovitev odmeva z ugotovitvijo, da je pri osebah, ki niso zasvojeni, intravensko dajanje MPH zmanjšalo metabolizem v ventralnih PFC regijah38 (polje 2). Prihodnje študije bi lahko neposredno primerjale odzive PFC na opozorilne droge pri neodvisnih in vzdrževanih posameznikih in s tem nadalje raziskale vpliv zastrupitve na odzive, povezane s PFC. Modeliranje popivanja pri osebah, ki zlorabljajo droge, bi bilo koristen za zasnovo intervencij za zmanjšanje izzivov, ki jih povzroča iztočnica.

Polje 2 | Vloga dopamina in drugih nevrotransmiterjev

Dopaminski receptorji D2, ki so najbolj gosto izraženi v podkortičnih regijah, kot sta srednji možgan, zadnjični in ventralni striatum, so prav tako razporejeni po celotnem predfrontalnem korteksu (PFC). V seriji študij pozitronske emisijske tomografije (PET) so poročali o nižji razpoložljivosti receptorjev D2 za strijat pri ljudeh, ki so zasvojeni z metamfetaminom184, kokain38 ali alkohol185, in pri ljudeh z morbidno debelostjo186in ta zmanjšanja so bila povezana z zmanjšano osnovno presnovno aktivnostjo v orbitofrontalni skorji (OFC) in sprednji cingulatni skorji (ACC). To kaže, da lahko izguba dopaminskega signala prek D2 receptorjev povzroči del primanjkljaja v predfrontalni funkciji, ki se kaže v zasvojenosti - ideja, ki je podprta s predhodnimi podatki, ki kažejo, da je bila razpoložljivost receptorjev dpamin D2 strija povezana z medialnim odzivom PFC na denar v kokainu -odločeni posamezniki187. O zmanjšani razpoložljivosti receptorjev D2 za strijatalni dopamin so poročali tudi pri moških težkih kadilcih, tako po kajenju kot običajno in po 24 urah abstinence; v nasičenem stanju je bila razpoložljivost receptorja dopamina D2 v dvostranskem ACC negativno povezana z željo po kajenju (pozitivne korelacije so bile opažene za striatum in OFC)188. Dokazi o izčrpanju dopamina v dorsolateralnem PFC (DLPFC) so poročali tudi pri mladih kroničnih ketamin uporabnikov in stopnje izčrpanosti so bile povezane z večjo tedensko uporabo drog189. Druge študije PET so poročale o izrazito oslabljenem strijnem dopaminu kot odzivu na intravensko aplikacijo spodbujevalnega zdravila (na primer metilfenidata) pri uživalcih kokaina in alkoholikih, z vzporednim zmanjšanjem izkušenj, ki jih sam poroča, da se počutijo visoko38, 185.

V skladu s podatki iz študij na živalih ti rezultati pri zasvojenih posameznikih kažejo na izpovedano progasto dopaminergično funkcijo - tako v izhodišču kot kot odgovor na neposreden izziv -, ki je povezano z večjim hrepenenjem in resnostjo uporabe. Opognjen strijatalni odziv na dopamin napoveduje dejansko izbiro kokaina nad denarjem pri abstinentnih odvisnikih od kokaina, kar kaže na to, da lahko predisponira osebe pri ponovni ponovitvi190. Rezultati tudi kažejo, da se z uravnavanjem obsega dopamina v striatumu poveča185, OFC prevzame ključno vlogo pri modulaciji vrednosti armatur; kršitev tega pravilnika lahko temelji na povečani vrednosti, ki se pripisuje nagradi zaradi drog pri odvisnikih. V skladu s tem predlogom se je metabolizem v medialnem OFC in ventralnem ACC pri uživalcih kokaina po intravenskem dajanju stimulansov povečal, medtem ko se je pri kontrolah zmanjšal; regionalno povečanje presnove pri nasilcih je bilo povezano s hrepenenjem po drogah38.

Endogeni opioidi posredujejo tudi v koristnih odzivih na številne droge, zlasti na heroin, alkohol in nikotin. Ponavljajoče se uživanje drog je povezano z zmanjšanim sproščanjem endogenih opioidov, kar lahko prispeva k odtegnitvenim simptomom, vključno z disforijo. Študija z uporabo [11C] karfentanil pokazali, da imajo uživalci kokaina večji potencial vezave na PFC mu opiatni receptor (kar kaže na nižje ravni endogenih opioidov) kot zdrave kontrolne skupine, ki niso zasvojene, in da je ta obstajal v sprednjem čelnem korteksu in ACC skozi 12 tedne abstinence191. Povišana vezava receptorjev za opiate v DLPFC in ACC pred zdravljenjem je bila povezana z večjo uporabo kokaina in krajšim trajanjem abstinence, zato naj bi bil boljši napovedovalec rezultatov zdravljenja kot izhodiščna uporaba drog in alkohola.192. Podobni rezultati so poročali pri abstinentnih alkoholikih193ker je kronični metadon pri posameznikih, odvisnih od heroina, stopnja vezave mu (ali kappa) opiatskih receptorjev obrnjena194.

Pri abstinentnih zlorabah metamfetamina so poročali o zmanjšanem potencialu vezave PFC za radioligand za prevoz serotonina.195, mladi rekreativni uporabniki MDMA196 in v predelanih alkoholikih197. Zmanjšana razpoložljivost prenašalcev serotonina lahko odraža nevroadaptacije povečanega sinaptičnega serotonina, lahko pa odraža tudi poškodbe serotonergičnih živčnih terminalov. Drugi nevrotransmiterji, ki uravnavajo PFC in so vključeni v nevroadaptacije, ki se pojavijo pri ponavljajoči se uporabi drog pri laboratorijskih živalih, vključujejo glutamat198 in kanabinoid199, 200 sistemov. Vendar pa zaenkrat še ni objavljenih študij z radiotraktorji, ki bi te sisteme posnemali v človeški odvisnosti.

Poglej Dodatne informacije S7 (tabela) za pregled študij, ki primerjajo nevrotransmiterske sisteme med zasvojenimi posamezniki in zdravimi osebami.

O aktivaciji PFC na ustrezne znake so poročali tudi pri vedenjskih odvisnostih. Na primer, mladi moški, ki so več kot 30 ur na teden igrali internetne igre, so med ogledom slik igre pokazali BOLD aktivacije v OFC, ACC, medialnem PFC in DLPFC, te aktivacije pa so bile povezane z željo po igranju39. Podobno so patološki igralci, ki so gledali videoposnetke o igrah na srečo, v primerjavi s kontrolnimi osebami pokazali povečano aktivacijo v desnem DLPFC in slabšem čelnem girusu40, kar je koreliralo z željo po igranju na srečo41. Nasprotno pa je druga študija patoloških igralcev na srečo pokazala zmanjšane odzive PFC BOLD levega ventromedia na zmago v primerjavi z izgubo pri iger na srečo, velikost znižanja pa je bila povezana z resnostjo odvisnosti od iger na srečo, kot je bila ocenjena z vprašalnikom o igrah na srečo42. V nasprotju s smermi sprememb aktivnosti (hiperaktivacije v primerjavi s hipoaktivacijami v primerjavi s kontrolami) lahko vpliva ROI (na primer pogosto se opazijo deaktiviranja, povezana z nalogo ventromedial PFC, ki jih pripisujejo vlogi omrežja "privzetih možganov" 43). , razlike v hrepenenju (o hrepenenju so poročali v referencah 39, 40, 41, ne pa v referenci 42), razlikah v nalogah ali metodoloških dejavnikih, ki so povzete na koncu tega poglavja.

Motnje, za katere je značilen moten nadzor nad uživanjem hrane, so povezane tudi z nenormalno reaktivnostjo PFC na znake. To ni nepričakovano, saj te motnje in zasvojenost vključujejo podobne kompromise v nevronskih vezjih44, vključno z zmanjšano razpoložljivostjo striatalnega dopaminskega receptorja D2. Na primer, ženske z anoreksijo ali bulimijo, ki pasivno gledajo slike živil (v primerjavi s slikami, ki niso povezane z živili), so pokazale povečane odzive fMRI BOLD v levem ventromedialnem PFC45. V primerjavi z bolniki z bulimijo so bolniki z anoreksijo pokazali večjo aktivacijo desnega OFC kot odziv na slike hrane, kar je lahko vplivalo na to regijo v preveč omejevalnem samokontroli; nasprotno pa se je aktivnost levega DLPFC pri teh slikah zmanjšala pri bolnikih z bulimijo v primerjavi z zdravimi kontrolami, kar je lahko vplivalo na to regijo v izgubi nadzora nad vnosom hrane46. V drugi študiji so mlade ženske z motnjami hranjenja, ne pa tudi kontrolne osebe, pokazale aktivacijo PFC levega ventromedia med izbiro najbolj negativne besede iz nabora besed, povezanih z negativno sliko telesa (v primerjavi z izbiro najbolj nevtralne besede iz nevtralni nabori besed) 46. Takšnih razlik niso opazili pri splošno negativnih besedah, kar kaže na to, da so aktivacijo te regije vodile besede, ki so najbolj povezane z dejanskimi skrbmi te skupine bolnikov. Skupaj z zgoraj opisanimi rezultati pri patoloških igralcih47, lahko ventromedialni odzivi PFC spremljajo čustveno pomembnost znakov, ki najbolj skrbijo za zadevno populacijo bolnikov (to je zmaga ali izogibanje izgubi za posameznike s patološkimi igrami na srečo, podoba telesa za posameznike z motnje hranjenja in namige, povezane z drogami, za odvisnike od drog) in bi lahko služil kot tarča za sledenje terapevtskim posegom v odvisnosti, kot je bilo predlagano pred kratkim42, 48.

Učinek abstinence, pričakovanja in kognitivnih posegov. Tu predlagamo, da kognitivni posegi in dolgotrajna abstinenca zmanjšajo odzive, ki nastanejo pri izločanju PFC, in da pričakovanje, povezano z drogami, in kratkotrajna abstinenca imata nasproten učinek. Vpliv kratkotrajne abstinence na aktivnost, povezano s PFC, je bil najobsežneje proučen v odvisnosti od nikotina (dodatne informacije S4 (tabela)). V študiji MRI za arterijsko zavrtanje je 12 urna abstinenca pri kadilcih povečala hrepenenje, globalni CBF in regionalni CBF v OFC ter znižala CBF v desnem PFC, spremembe CBF v vseh ROI pa so povezane s simptomi hrepenenja in odtegnitve50. O takšni izboljšani reaktivnosti iztočnic so poročali tudi za daljša obdobja abstinence - do 8 dni pri DLPFC, ACC in slabših čelnih girusih pri ženskah kadilkah51 - in tudi pozitivno korelirali s craving52. Vendar pa nekatere študije poročajo o učinku abstinence na izločeno aktivnost PFC53. To bi bilo mogoče pripisati drugim dejavnikom, ki prispevajo k občutni spremenljivosti rezultatov, kot je pričakovanje, da se bo na koncu študije kadilo kaditi54. Kot je razloženo zgoraj13, lahko samo pričakovanje posnema učinke akutnega vnosa drog na aktivacijo PFC pri posameznikih, ki so zasvojeni. Študije, v katerih so raziskane vse tri spremenljivke - pričakovanje o dajanju zdravil, izpostavljenost povezavam z drogami in abstinenca - za glavne učinke in interakcijske učinke na aktivnost PFC bi bile koristne, zlasti če vključujejo velike vzorce. Časovno dinamiko reaktivnosti PFC-iztočnic še vedno preiskujemo v longitudinalnih študijah, ki istega posameznika spremljajo skozi daljša obdobja abstinence.

Obetavna vrsta raziskav raziskuje vedenjsko modulacijo reaktivnosti izvlečkov. Na primer, vloga mOFC pri zatiranju hrepenenja je bila predlagana v ugotovitvah nedavne študije PET pri uživalcih kokaina. Hrepenenje se je povečalo po ogledu video posnetkov, povezanih s kokainom, in koncentracije hrepenenja, povezane s presnovo glukoze v medialnem PFC55. Pomembno je, da je bilo udeležencem pred ogledom videoposnetka naloženo, da zavirajo hrepenenje, metabolizem v desnem mOFC-ju zmanjšal, kar je bilo povezano z aktiviranjem desnega inferiornega čelnega girusa (območje Brodmanna 44), ki je ključna regija zaviralnega nadzora. Kadilcem cigaret, ki iščejo zdravljenje, je bilo navodilo, da se vzdržijo hrepenenja med gledanjem video posnetkov, povezanih s kajenjem, povezano z aktiviranjem DLPFC in ACC, čeprav je nepričakovano ta aktivacija pozitivno korelirala s hrepenenjem56. Nedavna študija kaže, da se lahko smer spremembe aktivnosti in povezanost s hrepenenjem prilagaja vedenjski strategiji, ki se uporablja za zatiranje hrepenenja. V tej elegantni študiji so kadilci cigaret naročili, naj razmislijo o neposrednih in dolgoročnih posledicah uživanja dražljajev, prikazanih na slikah (cigarete, povezane s prehrano) 57. Upoštevanje dolgoročnih posledic je bilo povezano s povečano aktivnostjo v PFC regijah, povezanih s kognitivnim nadzorom (DLPFC in slabši čelni čir) in z zmanjšano aktivnostjo v PFC regijah, povezanih s hrepenenjem (mOFC in ACC). Poleg tega se je hrepenenje, o katerem so poročali sami, zmanjšalo, ko so preiskovanci upoštevali dolgoročne posledice in je bilo negativno povezano z dejavnostjo v dACC in DLPFC. Analiza mediacije je pokazala, da povezava med povečano aktivnostjo DLPFC in zmanjšanjem hrepenenja, povezanega z regulacijo, ni več pomembna, potem ko je v model vključila zmanjšano aktivnost v ventralnem striatumu. Kljub temu so potrebne predklinične študije z ablacijskimi ali optogenetskimi orodji, da bi bolje razumeli interakcijo PFC in ventralnega striatuma pri zatiranju hrepenečih odzivov. Skupaj rezultati študij, ki uporabljajo vedenjske pristope za zatiranje hrepenenja, podpirajo naš predlagani model (sl. 3), ki razlikuje med regijami PFC, ki olajšajo kognitivni napor, ki ni povezan z drogami, in zaviralno kontrolo (DLPFC, dACC in slabši čelni čir) in tiste, ki odražajo čustveno zaskrbljenost, hrepenenje in kompulzivno vedenje (mOFC in ventralni ACC).

Če povzamemo, izpostavljenost nazorcem, povezanim z drogami, posnema učinke neposrednega dajanja drog na delovanje PFC pri posameznikih, odvisnih od drog, čeprav vpliv trajanja abstinence in pričakovanja uporabe drog (in s tem povezanih procesov, kot je oblikovanje spominov, povezanih z drogami) in njihov edinstven prispevek k PFC funkciji še vedno ocenjujemo v velikih vzorčnih velikostih. S širitvijo študij reaktivne reakcije na vključitev dodatnih nevropsiholoških funkcij in z raziskovanjem smeri korelacij med aktivnostjo PFC in specifičnimi končnimi točkami (na primer hrepenenjem) bo funkcionalni pomen aktivacije določenih regij PFC v odvisnosti postal bolj jasen. Nadaljnje priporočilo za prihodnje študije reaktivnosti izvlečkov je izvajanje neposrednih primerjav med sejami (na primer abstinenca v primerjavi s sitostjo) in delovnimi pogoji (na primer drog proti nevtralnim znakom) in izvajanje korelacij celotnih možganov z ustreznimi vedenjskimi spremembami. Prihodnje študije bi lahko primerjale tudi trajanje in vzorec aktivacije PFC po akutni izpostavljenosti zdravilu in po izpostavljenosti pogojnim vzorcem pri istih preiskovancih. Študije pri osebah, ki niso zasvojeni, bi lahko uporabili za oceno vpliva pomanjkanja (na primer hrane) in nujnih potreb (na primer lakote, spolne želje in motivacije dosežkov) na reaktivnost PFC iztočnice. Na primer, pri mladih zdravih kontrolah je bilo hrepenenje zamišljene hrane - ki jo povzroča monotona prehrana - povezano z aktiviranjem v več limbičnih in paraimbičnih regijah, vključno z ACC (območje Brodmanna 24) 58.

Pomembno je opozoriti, da ker nismo pregledali ventralne striralne literature - in zato ni mogoče opraviti neposrednih primerjav med PFC in podkortičnimi odzivi na te dražljaje - ne moremo sklepati, ne glede na to, ali bi to lahko pritegnilo, da lahko sama aktivnost PFC prispeva k nagrajevanje učinkov drog in znakov.

Odzivi na nagrade brez drog

Predlagamo, da je pri osebah z odvisnostjo od drog aktivnost PFC kot odziv na nagrade, ki niso povezane z drogami, nasprotna spremembam PFC aktivnosti, ki so značilne za predelavo, povezano z drogami (slika 3). Zlasti pri posameznikih, ki so zasvojeni, ki so v hrepenenju, pijančevanju, odtegnitvi ali zgodnji abstinenci, bo občutljivost PFC na nagrade, ki niso povezane z drogami, občutno oslabljena v primerjavi s tistimi pri zdravih osebah, ki niso zasvojeni. Zmanjšana občutljivost na nagrade, ki niso povezane z zdravili, je resnično izziv pri terapevtski rehabilitaciji bolnikov z motnjami v uživanju snovi. Zato je pomembno preučiti, kako se posamezniki, odvisniki od drog, odzivajo na ojačevalce, ki niso povezani z drogami.

Tako zmanjšana občutljivost na nagrado, ki ni povezana z zdravili, je bila razložena kot alostatska prilagoditev59. V tej razlagi pogosta uporaba velikih odmerkov drog vodi do kompenzacijskih možganskih sprememb, ki omejujejo apetitivne hedonske in motivacijske procese („nagrada“), namesto da bi okrepile averzivne (nasprotniške ali „protinagradne“) sisteme60. Ta postopek je podoben strpnosti, pri kateri se občutljivost za nagrado zmanjša. Ujame jo tudi hipoteza o nasprotnikovem procesu, ki sta jo predstavila Slomon in Corbit61, 62, ki opisujeta časovno dinamiko nasprotujočih si čustvenih odzivov; tu prehaja negativna okrepitev (na primer umik) nad pozitivno okrepitvijo (na primer visoka količina, ki jo povzroča droga) pri prehodu z občasne uporabe drog na zasvojenost. Ta postopek je pomemben za čustveno reaktivnost in uravnavanje čustev, ki naj bi bila, če so čustva opredeljena kot "stanja, ki jih izzovejo ojačevalci "63, odvisna od odvisnosti od drog, zlasti med obdelavo pristranskih drog, kot sta hrepenenje in popivanje.

Anhedonija je opredeljujoča značilnost odvisnosti od drog64, merila za večjo depresivno motnjo - ki vključuje osnovni simptom pa anhedonijo - izpolnjujejo številni posamezniki, odvisni od drog (na primer 50% oseb, odvisnih od kokaina65). Močna povezanost med motnjami razpoloženja in uživanja snovi ni omejena na depresijo66; na primer, čustvena stiska je dejavnik tveganja za ponovitev drog67. Raziskave o tem, kako je spremenjena predelava čustev vpletena v motnje uporabe snovi, pa so že v začetni fazi68, 69 (dodatne informacije S5 (tabela)).

Denar je učinkovit abstraktni, sekundarni in posploševalni ojačevalec, ki svojo vrednost pridobi s socialno interakcijo in se uporablja pri čustvenem učenju v vsakdanji človeški izkušnji; ogrožena obdelava te nagrade lahko torej kaže na socialno neugoden mehanizem čustvenega učenja pri zasvojenosti. Takšen primanjkljaj, še toliko bolj izrazit glede na močno motivacijsko vrednost in vznemirjenost, ki je običajno povezana s to nagrado, bi potrdil idejo, da v odvisnosti možganske tokokroge "ugrabljajo" droge, čeprav obstaja možnost za že obstoječi primanjkljaj pri obdelavi nagrad tudi ni mogoče izključiti.

Ena študija fMRI je raziskala, kako so se posamezniki in kontrolniki, odvisni od kokaina, odzvali na prejemanje denarne nagrade za pravilno delovanje pri nalogi za trajno pozornost in prisilno izbiro70. V kontrolah je bila trajna denarna nagrada (dobiček, ki se ni spreminjal znotraj blokov opravil in je bil povsem predvidljiv) povezana s trendom, da se levi bočni OFC odziva razvrščeno (aktivnost se monotono povečuje z zneskom: visok dobiček> nizek dobiček> brez dobička), medtem ko sta se DLPFC in rostralni ACC enako odzvala na kateri koli denarni znesek (visok ali nizek dobiček> brez dobička). Ta vzorec je v skladu z vlogo OFC pri obdelavi relativne nagrade, kot je dokumentirano pri nečloveških71 in človeških subjektih72, 73, 74, 75, 76, in z vlogo DLPFC pri pozornosti77. Preiskovanci, odvisni od kokaina, so pokazali zmanjšane signale fMRI v levem OFC za visok dobiček v primerjavi s kontrolami in so bili manj občutljivi na razlike med denarnimi nagradami v levem OFC in DLPFC. Izjemno je, da je več kot polovica oseb, odvisnih od kokaina, vrednost vseh denarnih zneskov ocenila enako (to je 10 USD = 1000 USD) 78. Petinosemdeset odstotkov odstopanja v teh ocenah bi lahko pripisali stranskemu odzivu OFC in medialnega čelnega girusa (in amigdale) na denarno nagrado pri odvisnih osebah. Čeprav je treba te ugotovitve ponoviti v večjem obsegu vzorca in z bolj občutljivimi nalogami, vseeno nakazujejo, da so nekateri posamezniki, odvisni od kokaina, morda zmanjšali občutljivost na relativne razlike v vrednosti nagrad. Takšno „izravnavanje“ zaznanega ojačevalnega gradienta je lahko osnova za pretirano vrednotenje ali pristranskost do takojšnjih nagrad (kot je na primer zdravilo) 79 in popuščanje večjih, a zapoznelih nagrad80, 81, kar zmanjšuje trajni motivacijski nagon. Ti rezultati so lahko terapevtsko pomembni, saj se je izkazalo, da denarna okrepitev v dobro nadzorovanih okoljih povečuje abstinenco od zdravil82 in je lahko pomembna tudi pri napovedovanju kliničnih izidov. V skladu s to idejo je bila pri podobni populaciji preiskovancev stopnja hipoaktivacije dACC pri nalogi, pri kateri je bila denarna obremenitev pravilna, povezana s pogostostjo uporabe kokaina, medtem ko je stopnja hipoaktivacije rostroventralnega ACC (ki se razteza na mOFC) korelirala z inducirano zatiranje hrepenenja83. Pri teh osebah, odvisnih od kokaina, pri preiskovancih, ki so odvisni od kokaina, je bila povratna povezava teh PFC ROI z reaktivno reakcijo v srednjem možganu, kar pa vključuje te pododdelke ACC v regulacijo samodejnih odzivov na zdravila84.

Treba je opozoriti, da v zgoraj opisanih študijah preiskovanci niso morali izbirati med denarnimi nagradami. Predvidevamo, da bi izbira podobno sledila linearni funkciji (izbira višje nad nižjo nagrado) pri zdravih kontrolah bolj kot pri odvisnih posameznikih, za katere pričakujemo, da bodo pokazali manj prožnosti pri izbiri (izbira droge nad drugimi ojačevalci), zlasti med hrepenenjem in napitkom . Študije, ki osebam omogočajo izbiro med ojačevalci, so večinoma potekale na laboratorijskih živalih. Te raziskave so pokazale, da ko izbira prej živali, ki so bile izpostavljene drogam, izberejo zdravilo nad novostjo85, ustrezno vedenje matere86 in celo hrano87, 88, 89, kar kaže, da lahko izpostavljenost drogam zmanjša zaznano vrednost naravnih nagrad, tudi tistih, ki so potreben za preživetje. V nedavni študiji človeških nevrografij, v kateri so preiskovanci lahko osvojili cigarete ali denar, so bili občasni kadilci bolj motivirani za pridobivanje denarja kot cigarete, medtem ko so odvisni kadilci podobno poskušali pridobiti denar ali cigarete90. Podobna interakcija med nagrajevanjem je bila opažena v desnem OFC, dvostranskem DLPFC in levem ACC, tako da so pri občasnih kadilcih te regije kazale večjo aktivnost na dražljaje, ki napovedujejo naraščajočo denarno nagrado kot na dražljaje, ki napovedujejo nagrado za cigarete, medtem ko so odvisni kadilci pokazali ni pomembnih razlik v taki predvidevajoči možganski aktivnosti. Tudi te regije so se občasno kot pri odvisnih kadilcih izkazale za večjo aktivacijo denarja90.

Ti rezultati skupaj z vedenjskimi rezultati na nevropsiholoških testih pri ljudeh, odvisnih od kokaina91, 92 (glej tudi polje 2), prispevajo k našemu razumevanju, kako se lahko pri odvisnosti spremenijo relativne preferenčne nagrade, tako da njihova prednost konkurira (včasih pa tudi preseže) prednost pred drugimi ojačevalci s sočasnim zmanjšanjem zmožnosti dodeljevanja relativnih vrednosti nagradam, ki niso povezane z drogami.

Čustvena reaktivnost.

Številne študije, ki so bile pregledane zgoraj, so primerjale odzive PFC na dražljaje, ki niso specifični, a čustveno vzbujajoči, z odzivi na namige, povezane z zaskrbljenostjo (na primer droge) 25, 26, 28, 46, 47 (dodatne informacije S3 (tabela)) . PFC je bil hiperaktiven kot odziv na slike iz vseh čustvenih kategorij pri osebah, odvisnih od alkohola28, sprednji PFC je bil hipoaktiven kot odziv na prijetne slike pri osebah, odvisnih od heroina26, pri bolnikih z motnjami hranjenja pa so bili odzivi PFC na averzivne slike normalni46, 47. Tako v nasprotju z napovedmi našega modela (slika 3) v nobeni od teh študij ni bilo razlik v odzivu PFC med znaki, povezanimi z drogami, in afektivnimi, a ne z zdravili. Ta rezultat in variabilnost vzorca rezultatov bi lahko med drugim pripisali majhnemu številu študij, razlikam med študijami (kot so velikost vzorcev, primarna zloraba drog in trajanje abstinence) in občutljivosti uporabljeni ukrepi. Prihodnje študije bi imele koristi od uporabe morebitnih posnetkov, povezanih z dogodki, ali elektroencefalografije, ki imajo veliko višjo časovno ločljivost kot fMRI ali PET.

Jasnejša slika se pojavi, ko študije vključujejo čustveno predelavo v kognitivno-vedenjske naloge (dodatne informacije S5 (tabela)). Na primer, ko se sooči s protagonistom v seriji risank, pri čemer vsaka prikazuje kratko zgodbo, so posamezniki, odvisni od metamfetamina, dobili manj pravilnih odgovorov kot kontrol na vprašanje, "kaj se bo glavni lik počutil bolje?" 93. V primerjavi s kontrolnimi osebami so pri zasvojenih posameznikih pri odgovoru na to vprašanje pokazali tudi hipoaktivacijo v OFC (in hiperaktivacijo v DLPFC). Z izjemo ene študije pri abstinentnih osebah, odvisnih od heroina94, so tudi druge podobne študije poročale o razlikah med zasvojenimi in kontrolnimi skupinami v odzivih PFC na naloge, ki zahtevajo predelavo čustvenih dražljajev, kot so obrazi, besede ali zapleteni prizori. Na primer, ko so moški z odvisnostjo od alkohola presojali intenzivnost petih obraznih izrazov, so bili negativni izrazi povezani z nižjo aktivacijo v levem ACC, višjo aktivacijo v levem DLPFC in desnim dACC pa v primerjavi s kontrolo95. Poleg tega so uporabniki kokaina v primerjavi z zdravim nadzorom med predstavitvijo nabora prijetnih (v primerjavi z nevtralnimi) slik in hiperaktivacij v dvostranskem DLPFC med predstavitvijo neprijetnih (v primerjavi s prijetnimi) pokazali hipoaktivacije ACC in dorsomedial PFC. slike96. Podobno, v primerjavi z zdravimi kontrolami, so kadilci marihuane pokazali hipoaktivacije leve ACC, desne DLPFC in slabše hiperaktivacije čelnih girusov kot odgovor na predstavitev zamaskiranih jeznih obrazov (nasproti nevtralnim obrazom); pravilni odzivi na ACC so pozitivno povezani s pogostostjo uživanja drog in dvostranski odzivi na ACC, povezani s koncentracijo kanabinoidov v urinu in uživanjem alkohola97. V nasprotju s tem je bil levi dACC hiperaktiven pri preiskovancih, odvisnih od metamfetamina, v primerjavi s kontrolami pri presojanju čustvenega izražanja na obrazih pri nalogi ujemanja (v primerjavi z oceno oblike abstraktnih figur), kar je bilo povezano z večjo samoprijavljenostjo in medosebno občutljivostjo pri zasvojenih oseb98.

Te študije skupaj kažejo, da je DLPFC večinoma hiperaktiven med obdelavo čustev pri odvisnih osebah v primerjavi s kontrolnimi osebami, zlasti pri negativnih čustvih. ACC kaže mešane rezultate, čeprav z več študijami kažejo hipoaktivnost kot hiperaktivnost. Možno je, da hiperaktivnost DLPFC morda kompenzira hipoaktivnost ACC, kar bi razložilo pomanjkanje razlike v uspešnosti nalog med uživalci drog in zdravim nadzorom v večini teh študij. Neugodna in / ali impulzivna vedenja lahko opazimo med večjimi izzivi čustvenega vzburjenja, kot so stres, hrepenenje ali težje naloge. Jasno je, da je treba vloge teh regij glede na predlagani model (slika 3) bolje razumeti. Možno je, da negativno čustveno vzburjenje s prezgodnjim zaposlovanjem izvršne funkcije PFC višjega reda (s pomočjo DLPFC) poveča tveganje za uživanje drog pri odvisnih osebah, zlasti v situacijah, ki dodatno obremenijo omejene vire kognitivnega nadzora. Ta razlaga je skladna s konkurenco med postopki, povezanimi z drogami in z njimi, ter med „hladnimi“ in „vročimi“ procesi v modelu (slika 3c).

Čeprav je več zgoraj omenjenih študij uporabljalo negativno valenirane dražljaje, ostaja vprašanje, ali spremenjena občutljivost na ojačevalce brez zdravil pri odvisnih osebah velja tudi za negativne ojačevalce, kot je izguba denarja. Študije na živalih kažejo, da "zasvojeni" preiskovanci kažejo vztrajno iskanje drog, tudi če je droga povezana z električnim šokom99. Pri ljudeh so poročali o hipoaktivaciji desnega ventrolateralnega PFC pri kadilcih med denarno izgubo in pri igralcih denarja med denarnim dobičkom100 (dodatni podatki S5 (tabela)). Čeprav je očitno potrebnih več študij, ima posledica zmanjšane občutljivosti na negativne ojačevalce pri zasvojenosti praktične posledice, saj se poleg pozitivnih ojačevalcev (kot so kuponi in privilegiji) negativni ojačevalci (kot je zaprtje) vse pogosteje uporabljajo pri uživalci drog. Intervencije bi lahko optimizirali z izbiro najučinkovitejše vrste in doze ojačevalca. Prihodnje študije bi lahko tudi pomagale ugotoviti, ali se odvisni posamezniki lahko zatekajo k jemanju drog, ker jim je lahko dolgčas, razočaran, jezen ali strah, morda kot posledica spremenjenega delovanja PFC. Nizek prag za doživljanje katerega koli od teh čustev ali nezmožnost vzdrževanja ciljno usmerjenega vedenja (na primer opravljanje dolgočasne naloge) pri doživljanju teh čustev je lahko povezan z oslabljenim zaviralnim nadzorom (to je povečana impulzivnost), kot je opisano spodaj. Pri posameznikih, odvisnih od kokaina, je aktivnost PFC prezgodaj navajena na ponavljajočo se predstavitev spodbujevalne naloge za trajno pozornost101, ki bi lahko bila merilo ogrožene trajnosti napora in posledica neustreznega vključevanja v dejavnosti zdravljenja.

Inhibicijski nadzor pri odvisnosti

Zasvojenost z drogami zaznamujejo blage, a vse bolj razširjene kognitivne motnje102, ki lahko pospešijo svojo pot, ogrozijo trajno abstinenco103 ali povečajo izgubo zdravljenja104, 105. PFC je bistvenega pomena za številne od teh kognitivnih procesov, vključno s pozornostjo, delovnim spominom, odločanjem in zamudo. diskontiranje (tabela 1), ki so pri odvisnih osebah ogrožene, kot je pregledano drugje106. Druga pomembna kognitivna funkcija PFC je samokontrola in tu se osredotočimo na vlogo PFC v tem procesu pri zasvojenosti (dodatne informacije S6 (tabela)). Samokontrola se med drugimi operacionalizacijami nanaša na sposobnost osebe, da vodi ali zaustavi vedenje, zlasti kadar vedenje morda ni optimalno ali koristno ali pa je dojeto kot nepravilno početje. To je primerno za zasvojenost, saj kljub nekaterim zavedanjem o uničujočih posledicah drog (glej tudi spodnji odsek o zavedanju bolezni pri zasvojenosti) posamezniki, ki so odvisni od drog, kažejo slabšo sposobnost zaviranja pretiranega uživanja drog. Tudi oslabljen zaviralni nadzor, ki je ključna operacija samokontrole, bo verjetno prispeval k sodelovanju v kriminalnih dejavnostih, da bi nabavil zdravilo, in k podlaga za oslabljeno uravnavanje negativnih čustev, kot je predlagano zgoraj. Te okvare bi lahko posameznike tudi nagnile k zasvojenosti. V skladu s prejšnjimi poročili107 otrokova samokontrola v prvem desetletju življenja napoveduje odvisnost od snovi v tretjem desetletju življenja108.

Naloge "Pojdi / ne" in zaustavi reakcijski signal.

Naloge, ki se pogosto uporabljajo za merjenje zaviralnega nadzora, so naloga go / no-go in naloga časa reakcijskega zaustavitvenega signala (SSRT). V nalogi "go / no-go" so posamezniki, ki so odvisni od kokaina, pokazali več napak pri opuščanju in proviziji kot pri nadzoru in to so pripisali hipoaktivaciji v dACC med preskusnimi preskusi109. V drugi študiji so ta zaviralni vedenjski primanjkljaj pri uživalcih kokaina poslabšali zaradi večje obremenitve delovnega spomina; spet je bila hipoaktivacija dACC povezana s pomanjkljivo izvedbo nalog110. Podobno so bili pri moških, odvisnih od heroina, počasnejši reakcijski časi v nalogi "go / no-go", skupaj s hipoaktivacijo v ACC in medialnem PFC111. Rezultate SSRT je težje razlagati. Na primer, ACC je bil med uspešnimi zaviranji odziva hipoaktiven v primerjavi z zaviranji neuspešnega odziva pri moških, odvisnih od kokaina, in njihova vedenjska učinkovitost je bila podobna kot pri kontrolnih skupinah112. ACC je bil hipoaktiven tudi med skrbnim prilagajanjem vedenja in prevzemanjem tveganja pri abstinentnih alkoholikih, zlasti pri osebah z večjo potrebo po alkoholu v času skeniranja fMRI113. V nasprotju s tem je bil ACC hiperaktiven med inhibicijskimi napakami113, verjetno zato, ker so abstinentni alkoholiki pri spremljanju zaustavitvenega signala imeli večjo pozornost kot kontrole - funkcijo, ki je povezana z ACC. O povečani aktivnosti v drugih regijah PFC so poročali tudi pri kadilcih cigaret po abstinenci, ki je trajal po uri 24, vendar je bila (v nasprotju s pričakovanji za povečano regionalno aktivacijo) zmanjšana natančnost114 (dodatne informacije S4 (tabela)).

Veliko variabilnost rezultatov teh študij je verjetno posledica razlik v analizah, vrste primerjave in razlik v uspešnosti med skupinami poleg drugih spremenljivk. Kljub temu se pojavi vzorec, v katerem je dACC med temi nalogami zaviranja nadzora hipoaktiven, ta hipoaktivnost pa je večinoma povezana z oslabljenim delovanjem, zlasti s krajšim trajanjem abstinence. Usmerjeni kognitivno-vedenjski posegi lahko ublažijo to disfunkcijo. Na primer, informativni izvidi (na primer zagotavljanje opozorila o skorajšnjem poskusu nedejavnosti) so okrepili zaviralni nadzor pri nalogi "go / no-go", kar je bilo povezano z izboljšano aktivacijo ACC pri posameznikih, odvisnih od metamfetamina115. Takšni kognitivno-vedenjski posegi bi se lahko uporabljali kot nevronske rehabilitacijske vaje in združeni s hkratnim dajanjem zdravil, kot je razloženo v nadaljevanju.

Naloge Stroop.

 Nadzor zaviranja se lahko oceni tudi z barvno besedo Stroop naloga116. Počasnejša zmogljivost in več napak med neustreznimi preskusi pri tej nalogi so odlika PFC disfunkcije. Neuroimaging raziskave so pokazale, da sta v to nalogo vključena dACC in DLPFC117, 118, 119 z različnimi vlogami teh regij pri odkrivanju konfliktov (dACC) in reševanju (DLPFC) 120.

Študije z uporabo naloge barvo-beseda Stroop pri odvisnikih poročajo o rezultatih, ki večinoma odmevajo zgoraj navedene. Na primer, uživalci kokaina so imeli v levem dACC-ju in desnem DLPFC-ju nižji CBF v času nelagodnih preskusov v primerjavi s kongruentnimi preskušanji, medtem ko je desni ACC pokazal nasproten vzorec; poleg tega je bila desna aktivacija ACC negativno povezana z uživanjem kokaina121 (dodatne informacije S6 (tabela)). Pri moških, ki uživajo marihuano, je bil med to nalogo nižji CBF poročan v več PFC regijah, vključno s perigenualnim ACC, ventromedial PFC in DLPFC122. Preiskovanci, odvisni od metamfetamina, so med opravljanjem te naloge pokazali tudi hipoaktivacije v zaviralnem nadzornem omrežju, vključno z dACC in DLPFC. V skladu z vplivom abstinence na nalogo go / no-go, o kateri so poročali zgoraj123, so kadilci cigaret, ki so bili preizkušeni po abstinenci po 114-u, upočasnili reakcijske čase ter izboljšali dACC in zmanjšali odzive desne DLPFC na nepristranske preskuse glede barvne besede Naloga stroop12 (dopolnilne informacije S124 (tabela)). Pomembno je, da je raziskava fMRI pokazala, da je aktiviranje ventromedialnega PFC (območji Brodmanna 4 in 10) med barvno besedo Stroop opravilo 32 tedne pred začetkom zdravljenja, napovedovalo izid zdravljenja pri osebah, odvisnih od kokaina8.

V čustveni različici te naloge so barvne besede nadomeščene s čustvenimi besedami ali slikami, ki so povezane s skrbjo posameznega posameznika, na primer besede, povezane z alkoholom, za osebe, odvisne od alkohola. Čeprav tako klasični kot čustveni preizkus Stroop vključujeta potrebo po zatiranju odzivov na moteče informacije dražljaja, hkrati pa selektivno ohranjamo pozornost na lastnosti dražljaja, ki je potrebna za dokončanje naloge, le čustvena naloga Stroop uporablja čustveno ustreznost kot moteč dejavnik. Takšni čustveni modeli Stroop lahko potencialno dodatno razmejijo spremenjeno aktivnost PFC v odvisnosti: ali jo je mogoče posplošiti za katero koli vrsto konflikta ali se pojavi posebej med konflikti v povezavi z drogami?

Študija fMRI pri uporabnikih stimulansov je pokazala nagnjenost pozornosti do besed, povezanih z drogo: posamezniki, zasvojeni, vendar ne, so pokazali večjo pristranskost besed, povezanih z drogami (merjeno kot mediana latenca odziva pravilno opredeljenih barv besed, povezanih z drogami, minus mediana latenca odziva pravilno opredeljenih barv ujemajočih se nevtralnih besed), kar je bilo povezano z izboljšanimi odzivi levi ventralni PFC. Takih odzivov pri barvni besedi Stroop naloga126 ni bilo. Podobno so slike, povezane z drogami, okrepile odzive DACC na informacije, pomembne za naloge pri kadilcih cigaret127. Te ugotovitve kažejo, da je pri zasvojenosti potrebno več virov od zgoraj navzdol, da se osredotočimo na kognitivne naloge, kadar so naloge, povezane z drogami, med izvajanjem naloge kot motilci (torej spodbudijo pozornost). Spopad s temi in drugimi rezultati128 so študije pri sedanjih uživalcih kokaina, v katerih besede, povezane z drogami, niso bile povezane s počasnejšim delovanjem ali več napakami83, 129. To neskladje je lahko povezano z zasnovo nalog ali statusom udeležencev študije; predvidevamo, da je okrepljen konflikt med besedami, povezanimi z drogami, in nevtralnimi besedami značilen za tiste posameznike, ki se poskušajo vzdržati drog. Dokazi za takšen učinek pri kadilcih cigaret so bili nedavno objavljeni130.

Učinki dajanja zdravil med nalogami zaviranja nadzora.

Pomanjkanje regulacije čustev in zaviralnega nadzora pri odvisnih osebah in povečanje aktivnosti PFC z neposrednim dajanjem zdravil (glej zgoraj in Dodatne informacije S2 (tabela)) bi lahko skupaj podprlo hipotezo o samozdravljenju131, 132. Po tej hipotezi bi lahko samo-dajanje zdravil - in s tem povezano povečanje aktivnosti PFC - izboljšajo čustveni in kognitivni primanjkljaj, ki je prisoten odvisnikom od drog. Takšen učinek samozdravljenja je zdravniška skupnost že prepoznala, kar dokazuje uporaba metadona (sintetičnega opioida) kot standardne nadomestne terapije agonistov za odvisnost od heroina. V študiji fMRI je bilo opazovanje znakov, povezanih s heroinom, povezano z manj hrepenenja med odmerkom po odmerku kot med sejo metadona pred odmerkom pri osebah, odvisnih od heroina, s sočasnim zmanjšanjem odzivov, povezanih z iztočnicami, v dvostranskem OFC133 (dodatne informacije S4 (tabela)). Za podoben učinek pri osebah, odvisnih od kokaina, se začenja kopičiti empirična podpora. Na primer, intravenski kokain (ki poveča raven zunajceličnega dopamina) pri uporabnikih kokaina je izboljšal zaviralni nadzor pri nalogi go / no-go, kar je bilo povezano z normalizacijo aktivnosti ACC in izboljšano aktivacijo desnega DLPFC med nalogo134. Intravenski MPH (ki prav tako poveča raven zunajceličnega dopamina) je podobno izboljšal delovanje SSRT pri uživalcih kokaina, kar je bilo pozitivno povezano z aktivacijo leve srednje čelne skorje, povezano z zaviranjem, in negativno povezano z aktivnostjo v ventromedialnem PFC; po MPH je aktivnost v obeh regijah pokazala trend normalizacije135. Študija PET je pokazala, da je oralni MPH oslabil zmanjšano presnovo v limbičnih možganskih regijah, vključno z bočnim OFC in DLPFC, ki je sledila izpostavljenosti znakom, povezanim s kokainom, pri osebah, odvisnih od kokaina136. Zmanjšal je tudi napake pri komisiji, kar je običajno merilo impulzivnosti, med čustvenim opravilom Stroop, povezano z drogami, tako pri osebah, odvisnih od kokaina, kot tudi pri nadzornikih, in pri odvisnih osebah je bilo to zmanjšanje povezano z normalizacijo aktivacije rostroventralnega ACC (podaljšanje na mOFC) in dACC; Aktivacija dACC, povezana z nalogo pred dajanjem MPH, je bila povezana s krajšo življenjsko dobo alkohola137 (slika 4). Čeprav je treba še preučiti, ali ali kako noradrenergični učinki MPH prispevajo k njegovim „normalizirajočim“ učinkom pri uživalcih kokaina, ti rezultati kažejo, da bi lahko učinke MPH, ki povečujejo dopamin, uporabili za olajšanje sprememb v vedenju pri odvisnih osebah ( na primer izboljšati samokontrolo), zlasti če je zdravljenje z MPH kombinirano s specifičnimi kognitivnimi posegi.

Slika 4 | Učinek peroralnega metilfenidata na aktivnost in delovanje sprednje cingulatske skorje pri odvisnosti od kokaina.

Metilfenidat izboljšuje funkcionalne odzive na MRI cingulatov in zmanjšuje napake v komisiji pri vidni (kotični reaktivnosti iztočnice) kognitivni nalogi pri osebah z odvisnostjo od kokaina. a | Osni zemljevid kortikalnih regij, ki je pokazal okrepljen odziv na metilfenidat (MPH) v primerjavi s placebom pri ljudeh, odvisnih od kokaina. Te regije so hrbtna zadnjična cingulatna skorja (dACC; območja Brodmanna 24 in 32) in rostroventromedialni ACC (rvACC), ki segajo do medialnega orbitofrontalnega korteksa (mOFC; Brodmann območja 10 in 32). Ravni pomembnosti (T ocene) aktivacij so barvno označene (prikazane z barvno lestvico). b | Povezava med BOLD signalom (predstavljenim kot% spremembe signala od placeba) v rvACC, ki sega do mOFC (x = −9, y = 42, z = −6; območja Brodmanna 10 in 32) med obdelavo besed, povezanih z drogami, in natančnost o nalogi fMRI (obe sta delta: MPH minus placebo). Preiskovanci so posamezniki 13 z motnjami uživanja kokaina in zdravimi kontrolami 14. Slika je z dovoljenjem reproducirana iz Ref. 215 © (2011) Macmillan Publishers Ltd. Vse pravice pridržane.

Treba je opozoriti, da je vpliv agonistov dopamina na normalizacijo možgansko-vedenjskih odzivov na čustvene ali kognitivne nadzorne izzive lahko odvisen od vzorcev kompulzivne uporabe drog126 ali drugih individualnih razlik, kot so izhodiščna samokontrola in uporaba drog v življenju, vendar te možnosti še vedno preučiti v večjih velikostih vzorcev. Prav tako lahko ne-dopaminergične sonde (na primer agonisti holinergičnih ali AMPA receptorjev) ponujajo dodatne farmakološke cilje za zdravljenje odvisnosti od kokaina138.

Če povzamemo, rezultati raziskav zaviralnega nadzora odvisnosti od drog kažejo, da pri posameznikih, odvisnih od drog, obstaja hipoaktivnost dACC in pomanjkljiv zaviralni nadzor. O povečanem delovanju PFC so poročali po kratkotrajni abstinenci, ob izpostavitvi na zdravila, povezane z zdravili, in na samo zdravilo (ali podobna farmakološka zdravila). Kljub temu, da je izpostavljenost drogam povezana tudi z boljšo uspešnostjo teh kognitivnih nalog, imata kratkotrajna abstinenca in izpostavljenost znakom, povezanih z drogami, nasproten rezultat pri izvajanju nalog. Če gledamo v kontekstu predlaganega modela (sl. 3), čeprav zloraba drog ponuja začasno olajšanje, ima kronično samozdravljenje s temi zdravili dolgoročne posledice - zmanjšane mehanizme zaviranja nadzora in s tem povezane čustvene motnje - ki jih ni mogoče omiliti z kratkotrajna abstinenca, ki je nagnjena k ponovni izpostavljenosti zdravilom, ki so povezane z drogami. Normalizacija teh funkcij z uporabo empirično zasnovanih in usmerjenih farmakoloških in kognitivno-vedenjskih posegov - v kombinaciji z ustreznimi okrepitelji - bi morala postati cilj pri zdravljenju odvisnosti.

Zavedanje bolezni pri odvisnosti

Sposobnost vpogleda v naš notranji svet (ki vključuje interocepcijo, vendar sega tudi do čustvenega, motivacijskega in kognitivnega samozavedanja višjega reda) je delno odvisna od PFC. Glede na zgoraj pregledane okvare funkcije PFC pri ljudeh z zasvojenostjo je možno, da bi omejeno zavedanje o obsegu vedenjske okvare ali potrebi po zdravljenju lahko temeljilo na tem, kar se tradicionalno pripisuje "zanikanju" odvisnosti od drog - to je , domneva, da je zasvojen bolnik sposoben v celoti razumeti svoje pomanjkljivosti, vendar se jih odloči ignorirati, je lahko napačna. Študije v zadnjem času dejansko kažejo, da se odvisni posamezniki ne zavedajo resnosti svoje bolezni (to je vedenja pri iskanju in jemanju drog in njegovih posledic), kar je lahko povezano s primanjkljaji v nadzorni mreži139.

Številne študije so zagotovile dokaze za disociacijo med samopodobo in dejanskim vedenjem v odvisnosti. Na primer, pri zdravih kontrolah je bila hitrost in natančnost odgovorov za visoko denarno stanje v primerjavi z nevtralnim znakom pri denarno plačani nalogi za trajno pozornost s prisilno izbiro povezana s samoprijavljenim sodelovanjem pri nalogi; nasprotno pa so bila poročila preiskovancev o kokainu o izvajanju nalog ločena od njihove dejanske uspešnosti, kar kaže na neskladje med motivacijo, o kateri so poročali sami, in vedenjem, usmerjenim k cilju70 Z uporabo nedavno razvite naloge, pri kateri so udeleženci med štirimi vrstami slik izbrali svoje najljubše slike in nato poročali, kaj se jim zdi njihova najbolj izbrana vrsta slike91, je bila neskladnost med samoprijavo in dejansko izbiro - kar kaže na slabši vpogled v lastno izbiro - najhujša pri sedanjih uživalcih kokaina, čeprav je bila opazna tudi pri abstinentnih uživalcih, pri katerih je bila korelirana s pogostostjo nedavne uporabe kokaina92.

Temeljni mehanizem te disocijacije je lahko ločevanje vedenjskih in avtonomnih odzivov med preusmerjenim učenjem, kot se je izkazalo po pojavu lezij OFC pri opicah140. Obstaja nekaj dokazov za podobne nevralno-vedenjske disocijacije tudi pri ljudeh. V morebitni študiji, povezani z dogodki, z uporabo naloge, o kateri so poročali zgoraj70, so kontrolni subjekti pokazali spremenjene elektrokortikalne odzive in reakcijske čase v stanju z visokim denarjem v primerjavi z nevtralnim znakom in ti dve merili motivirane pozornosti sta bili medsebojno povezani. Tega vzorca niso opazili v skupini, odvisni od kokaina, pri kateri je bila sposobnost natančnega odzivanja na denar (to je večja vedenjska prožnost tega ojačevalca) negativno povezana s pogostostjo nedavne uporabe kokaina141. Druga študija je pokazala, da so pri igrah na srečo pri izbiri nadzornikov preiskovali dejanske in izmišljene napake, kadilci cigaret pa le dejanske napake, ki so jih storili, čeprav so izmišljene napake povzročile močne živčne odzive142, kar ponovno kaže do živčno-vedenjskih disocijacij v odvisnosti. V predlaganem modelu (slika 3) ta mehanizem predstavlja zmanjšan vnos iz regij kognitivnega nadzora višjega reda v regije, ki so povezane s čustveno obdelavo in pogojenimi odzivi.

Pomembno je, da je pri ljudeh to nevralno-vedenjsko disociacijo mogoče potrditi s primerjavo samoprijav bolnikov s poročili informatorjev137, kot so družinski člani ali izvajalci zdravljenja, ali z objektivnimi merili uspešnosti na nevropsiholoških testih143. Pomembno je vedeti, da ukrepi samoprijave dajejo pomemben vpogled v takšne disociacije, toda glede na omejitve samoprijav je razvoj bolj objektivnih ukrepov vpogleda in zavedanja ključnega pomena tako za raziskovalne kot klinične namene. Obetavna ukrepa sta zavedanje napak in vplivanje na ujemanje. Ugotovljeno je bilo, da se je ozaveščenost o napakah pri nalogi go / no-go zmanjšala pri mladih uživalcih marihuane, kar je bilo povezano z zmanjšanjem dvostranskega DLPFC in desnega ACC ter z večjo trenutno uporabo drog144. Pri preiskovancih, ki so odvisni od metamfetamina, je bil dvostranski ventrolateralni PFC med ujemanjem afektov hipoaktiven, kar je bilo povezano z bolj aleksitimijo, o kateri so poročali sami145. Ker je boljše ozaveščanje o resnosti uživanja drog napovedovalo dejansko abstinenco do 1 leta po zdravljenju alkoholikov146, bi lahko ta nadobudna vrsta raziskav močno izboljšala naše razumevanje ponovitve odvisnosti od drog in potencialno izboljšala trenutno dostopne intervencijske pristope, na primer s ciljanjem zasvojeni posamezniki, ki so zmanjšali samozavedanje za prilagojene posege.

Omejitve študija in prihodnje usmeritve

Glavna omejitev tega pregleda je naša selektivna osredotočenost na PFC na račun izključitve vseh drugih možganskih regij in podkortičnih struktur možganov. Arhitektura, ki podpira izvršilno funkcijo višjega reda in nadzor od zgoraj navzdol, je zapletena in domneva, da vključuje več funkcionalnih omrežij, ki poleg PFC vključujejo še druge regije, kot so nadrejena parietalna skorja, insula, talamus in cerebellum147. Posledično in glede na prirojene omejitve presečnih študij nečloveških slik na človeku je treba izogibati pripisovanju vzročne zveze - to pomeni, da PFC ne bo neposredno vplival na primanjkljaje, opisane v tem pregledu. Prihodnje metaanalize, v katerih se raziskuje motnja teh funkcionalnih omrežij v odvisnosti, bi morali zajemati rezultate mehanskih študij na laboratorijskih živalih.

Opazno vprašanje številnih pregledanih študij se nanaša na njihovo uporabo funkcionalnih analiz ROI, ki včasih nimajo strožjih statističnih popravkov analiz celotnih možganov. Na primer za premagovanje vprašanj z majhno močjo so poročani rezultati včasih omejeni na post-hoc analize v regijah, ki so pri vseh nalogah pokazale pomembne rezultate pri vseh subjektih; analize možganov v celoti v možganih (na primer skupina ali vrsta dražljaja) ali medsebojnih vplivov ali korelacije z uspešnostjo nalog ali kliničnimi končnimi točkami se ne izvajajo dosledno. Zato bi takšni rezultati donosa naložb lahko predstavljali napako tipa I, lahko pa bi izpustili tudi ključne nevronske podlage, ki so vključene v pojavni preiskovani pojav, na primer hrepenenje ali nadzor nad hrepenenjem. Način zaobiti omejitve post-hoc analiz je izvesti analize celotnih možganov in uporabiti a priori definirane anatomske ROIs148, 149, kar bi lahko pomagalo tudi standardizirati nomenklaturo ROI v študijah. Druga pogosta vprašanja se nanašajo na nepopolno predstavitev dejanskih podatkov (na primer ne podajanje povprečne in odstopanja ali neupoštevanje raztresenosti pri poročanju o korelacijah), ki lahko prikrijejo smer učinka (aktivacija v primerjavi z deaktivacijo) in potencialno dodajo spremenljivost v objavljeni rezultati (na primer, hiperaktivacija bi se lahko nanašala na višje aktivacije ali nižje deaktivacije od osnovne). Če povzamemo, bi to področje koristilo standardizacijo - postopkov, povezanih s slikanjem, nalogami, analizami in karakterizacijo predmeta -, ki bi olajšala razlago ugotovitev. Standardizacija je ključnega pomena tudi za omogočanje integracije naborov podatkov iz različnih laboratorijev - takšno združevanje podatkov bo še posebej pomembno za genetske študije, katerih namen je razumeti medsebojno vplivanje genov, razvoj možganov, delovanje možganov in učinke zdravil na te procese. Na primer, oblikovanje obsežnih slikovnih nizov podatkov bo pomembno pri razumevanju, kako geni, povezani z ranljivostjo za odvisnost, vplivajo na človeške možgane tako po akutni kot po večkratni izpostavljenosti drogam. Poleg tega bo zmožnost vključevanja velikih nizov slikovnih podatkov - kot je bilo to nedavno storjeno za MRI slike mirovanja funkcionalne povezljivosti150 - omogočila boljše razumevanje nevrobiologije zasvojenosti, ki bo v prihodnosti lahko služilo kot biomarker za usmerjanje zdravljenja.

Čeprav obstaja nekaj izjem (ki implicirajo pravi PFC, zlasti ACC in DLPFC, v kompenzacijskih zaviralnih procesih), tukaj pregledani podatki ne kažejo jasnega vzorca, ki bi nakazoval lateralizacijo možganskih sprememb pri odvisnikih. Vendar v nobeni od pregledanih študij lateralizacija ni bila v središču preiskave. Glede na to, da obstajajo dokazi o motenju stranske lateralnosti med tapkanjem prstov pri uživalcih kokaina151, so potrebne študije, ki posebej preučujejo lateralizacijo PFC pri iRISA v odvisnosti. Poleg tega obstajajo jasne razlike med spoloma v odzivu na droge in pri prehodu k odvisnosti, slikovne študije pa povečujejo naše razumevanje spolno dimorfnih značilnosti človeških možganov. Vendar je bilo doslej le nekaj dobro nadzorovanih raziskav osredotočenih na spolne razlike v vlogi PFC v odvisnosti; namesto tega veliko raziskav uporablja ženske ali moške (večinoma moške). Potrebne so tudi študije za preučitev možnih modulacijskih učinkov drugih posameznih značilnosti; še posebej pomemben je vpliv komorbidnih motenj (na primer depresija lahko poslabša primanjkljaje pri odvisnih posameznikih152) in odmerjanja uživanja drog in trajanja abstinence (na primer kokain lahko zmanjša ali prikrije temeljne kognitivne oslabitve kokaina153 ali čustvene154 -odločeni posamezniki). Longitudinalne študije bi omogočile pregled teh vprašanj, ki so še posebej pomembna za tiste, ki se vzdržijo drog v upanju, da se bo delovanje PFC okrevalo. Poleg tega bi primerjava med različnimi vrstami zlorabljenih snovi omogočila razlikovanje med dejavniki, ki so značilni za določena zdravila, od dejavnikov, ki bi lahko bili pogosti pri populaciji odvisnosti. Namesto da bi heterogenost nevronskih in vedenjskih sprememb odvisnosti obravnavali kot hrup, bi jo lahko raziskave raziskale s ciljem odgovora na ključna vprašanja: ali je PFC disfunkcija iRISA pri nekaterih zasvojenih posameznikih izrazitejša kot pri drugih? Ali samozdravljenje pri nekaterih posameznikih poganja jemanje več drog kot pri drugih? Kako sočasna uporaba drog, ki je bolj pravilo kot izjema (na primer, večina alkoholikov je odvisnih od nikotina), vpliva na nevrobiologijo pri odvisnosti? Kakšen je pomen te spremenljivosti za rezultat zdravljenja in okrevanje? Najpomembneje je, kako lahko uporabimo te laboratorijske rezultate o delovanju PFC v odvisnosti za obveščanje o načrtovanju učinkovitih ukrepov zdravljenja?

Povzetek in sklepi

Študije nevroslikovanja so na splošno razkrile vzorec generalizirane disfunkcije PFC pri osebah, odvisnih od drog, ki je povezan z bolj negativnimi rezultati - večjo uporabo drog, slabšim izvajanjem nalog, povezanim s PFC, in večjo verjetnostjo ponovitve. Pri odvisnih od mamil razširjeno aktivacijo PFC ob jemanju kokaina ali drugih drog in ob predstavitvi znakov, povezanih z drogami, nadomesti razširjena hipoaktivnost PFC med izpostavljenostjo čustvenim in kognitivnim izzivom višjega reda in / ali med dolgotrajnim umikom, kadar ni stimuliran. Vloge PFC, ki so najbolj pomembne za zasvojenost, vključujejo samokontrolo (to je uravnavanje čustev in zaviralni nadzor) za prekinitev dejanj, ki za posameznika niso koristna, pripisovanje pomembnosti in vzdrževanje motivacijskega vzburjenja, ki je potrebno za uresničevanje ciljev vedenja in samozavedanje. Čeprav je aktivnost med regijami PFC zelo integrirana in prilagodljiva, tako da je katera koli regija vključena v več funkcij, je hrbtni PFC (vključno z dACC, DLPFC in spodnjim čelnim girusom) pretežno vpleten v nadzor in metakognitivne funkcije od zgoraj navzdol , ventromedialni PFC (vključno s subgenivnim ACC in mOFC) pri uravnavanju čustev (vključno s pogojevanjem in dodeljevanjem spodbujevalne izpostavljenosti drogam in drogam, povezanim z drogami) ter ventrolateralni PFC in stranski OFC pri samodejnih odzivnih tendencah in impulzivnosti (tabela 1). Disfunkcija teh regij PFC lahko prispeva k razvoju hrepenenja, kompulzivne uporabe in „zanikanju“ bolezni ter potrebe po zdravljenju - značilnih simptomih odvisnosti od drog. Ta disfunkcija PFC je lahko v nekaterih primerih pred uporabo drog in povzroči ranljivost za razvoj motenj pri uživanju snovi (Okvir 3). Ne glede na smer vzročnosti rezultati tukaj preučenih študij nevroslikovanja kažejo na možnost, da bi lahko določene biomarkerje usmerili v intervencijske namene. Na primer, morda bi lahko te nepravilnosti PFC uporabili za prepoznavanje otrok in mladostnikov, ki bi jim najbolj koristila intenzivna prizadevanja za preprečevanje zlorabe mamil, morda pa zdravila lahko izboljšajo ta primanjkljaj in pomagajo zasvojenim posameznikom, da se vključijo v rehabilitacijsko zdravljenje.

Polje 3 | Ranljivost in nagnjenost k uporabi drog

Študije o tem, kako so predboleče ranljivosti - kot so prenatalna izpostavljenost drogam, družinska anamneza ali izbrani polimorfizmi genov in njihove interakcije - vplivale na funkcijo prefrontalne skorje (PFC), ključnega pomena za oblikovanje prihodnjih intervencij in morda preprečevanja; te študije poudarjajo pomembnost ciljanja na jasne biomarkerje ranljivosti za uporabo drog in odvisnosti. Na primer, pri mladostnikih s težkimi težavami so poročali o zmanjšanem absolutnem svetovnem možganskem krvnem pretoku (CBF) (−10%) in povečani relativni CBF v dorsolateralnem PFC (DLPFC) (9%) in sprednjem cingulatskem korteksu (ACC) (12%). prenatalna izpostavljenost kokainu201. O hiperaktivnem PFC so poročali tudi pri mladih uporabnikih MDMA202, marihuana203 ali alkohol204 med nalogo go / no-go, v kateri so normalno opravili (Dodatne informacije S6 (tabela)). Podobno je bilo v primerjavi s kontrolnimi otroki in otroki, ki so imeli starše alkoholike, vendar so bili prožni, otroci, ki so imeli starše alkoholiziranih in so bili izpostavljeni pitju alkohola (razvrščeni glede na stopnjo problematičnega pitja v mladostništvu), imeli hiperaktivni desni dorzomedialen PFC, medtem ko dvostranska orbitofrontalna skorja (OFC) je bila hipoaktivna, kljub pomanjkanju vedenjskih razlik pri tihem branju čustvenih besed. V celotnem vzorcu je bila taka dorsomedialna PFC hiperaktivnost povezana z bolj eksternalizirajočimi simptomi in z agresijo205 (Dodatne informacije S5 (tabela)). Tako so takšne spremembe v dejavnosti PFC kratkoročno lahko kompenzacijske (o čemer priča enako izvajanje nalog), dolgoročno pa lahko pri teh osebah spodbujajo zlorabo snovi in ​​zasvojenost, čeprav je treba to še ugotoviti.

Mehanizem, ki je podvržen taki občutljivosti za zasvojenost ali ki zagotavlja zaščito pred razvijanjem odvisnosti, lahko vključuje spremenjeno dopaminergično nevrotransmisijo. Na primer razpoložljivost receptorjev D2 za strijatalni dopamin in regionalni metabolizem PFC sta bila večja pri mladih, prizadetih članih alkoholnih družin kot pri osebah brez takšne družinske anamneze, kar je nasprotno rezultatom, o katerih so pogosto poročali pri odvisnikih (Polje 2; glej Dodatne informacije S7 (tabela))206. Osebe z družinsko anamnezo zaradi zlorabe alkohola so poročale o nižji pozitivni čustvenosti, kar je bilo povezano tako z nižjo razpoložljivo dopaminsko D2 receptorjo in nižjo presnovo OFC. Zato je možno, da je večja razpoložljivost receptorjev za dopamin D2 in povečana metabolična aktivnost pri PFC pri posameznikih z družinsko anamnezo zaradi zlorabe alkohola povečala stopnjo pozitivne čustvenosti - čeprav je to kljub temu ostalo pod nivojem zdravih kontrol - na ravni, ki bi jih lahko imeli te posameznike zaščitil pred razvijanjem odvisnosti. Možno je tudi, da so za vzdrževanje takšne zaščite potrebni optimalni pogoji in da bi lahko subptimalni pogoji (na primer kronični stres) te iste osebe izpostavili zasvojenosti tudi kasneje v življenju, vendar to še vedno ni treba določiti v longitudinalnih študijah. Drugi mehanizmi, kot je dismorfologija možganov207, je lahko pomembno tudi za dodeljevanje ranljivosti zasvojenosti.

Pomembni so tudi genetski prispevki k ranljivosti zasvojenosti. Na primer, redni uporabniki marihuane z aleli tveganja genov, ki kodirajo kanabinoidni receptor 1 (CB1) ali maščobno kislinsko amino hidrolazo 1 (FAAH; encim, ki presnavlja endogene kanabinoide), so imeli večjo reaktivnost, povezano z drogami na limbičnih območjih PFC208. Pomembno je, da se takšni interakciji gena in okolja lahko uporabijo za napovedovanje prihodnjega neugodnega vedenja. Na primer, povečanje telesne mase zdravih mladostniških deklet v 1-u bi bilo mogoče napovedati z aktiviranjem lateralnega OFC, ki ga povzročajo prehranjevalne tablete, vendar le pri nosilcih alelov dopaminergičnega tveganja dopaminski receptor D4 (DRD4) 7-ponovite alel ali DRD2 TaqIA A1 alel209. Nedavne študije tudi kažejo, da lahko interakcije med določenimi polimorfizmi in družinsko - vključno s prenatalno - izpostavljenostjo drogam vplivajo na razvoj OFC210, 211. Nedavna študija je na primer pokazala, da je medialni volumen sive snovi OFC (mOFC) moduliral genotip monoamin oksidaze A, tako da je nizkoaktivna različica tega gena povzročila zmanjšanje sive snovi mOFC pri osebah, odvisnih od kokaina.212, in to je bilo povezano z daljšo življenjsko dobo kokaina.

Moj meni

NADALJNE INFORMACIJE

• Domača stran Rite Z. Goldstein

• Domača stran skupine za nevropsihografiranje v Brookhaven National Laboratory

• Domača stran Nacionalnega inštituta za zlorabo drog

• Spletno mesto University of Colorado CANLab Software

Priznanja

Ta študija je bila podprta z donacijami ameriškega Nacionalnega inštituta za zlorabo drog (R01DA023579 do RZG), Intramuralnega programa NIAAA in Ministrstva za energijo, Urada za biološke in okoljske raziskave (za infrastrukturno podporo). Hvaležni smo za prispevek AB Konove k oblikovanju slike 2. Zahvaljujemo se našim recenzentom, katerih komentarji so bili zelo cenjeni in so vodili k reviziji izvirnega rokopisa.

Izjava o konkurenčnih interesih

Avtorji ne prijavljajo konkurenčnih finančnih interesov.

Dodatne informacije

Temu dokumentu so priložene dodatne informacije.

Reference

1. Wise, RA Nevrobiologija odvisnosti. Curr Mnenje. Nevrobiol.6, 243 – 251 (1996).

o člen

o PubMed

o ISI

o ChemPort

2. Everitt, BJ, Dickinson, A. in Robbins, TW Nevropsihološke osnove zasvojenosti. Brain Res. Brain Res. Rev.36, 129–138 (2001).

o člen

o PubMed

o ChemPort

3. Di Chiara, G. in Imperato, A. Droge, ki jih ljudje zlorabljajo, prednostno povečajo koncentracijo sinaptičnega dopamina v mezolimbičnem sistemu prosto premikajočih se podgan. Proc. Natl Acad. Sci. USA85, 5274-5278 (1988).

o člen

o PubMed

o ChemPort

4. Volkow, ND & Fowler, JS Zasvojenost, bolezen prisile in pogona: prizadetost orbitofrontalne skorje. Cereb. Cortex10, 318–325 (2000).

o člen

o PubMed

o ISI

o ChemPort

5. Robinson, TE, Gorny, G., Mitton, E. in Kolb, B. Samouporaba kokaina spremeni morfologijo dendritov in dendritičnih bodic v nucleus accumbens in neokorteksu. Synapse39, 257–266 (2001).

o člen

o PubMed

o ISI

o ChemPort

6. Robinson, TE in Kolb, B. Spremembe morfologije dendritov in dendritičnih bodic v jedru accumbens in prefrontalni skorji po večkratnem zdravljenju z amfetaminom ali kokainom. EUR. J. Neurosci.11, 1598–1604 (1999).

o člen

o PubMed

o ISI

o ChemPort

7. Goldstein, RZ in Volkow, ND Zasvojenost z drogami in njena nevrobiološka osnova: dokazi o nevroslikoslovju o vpletenosti čelne skorje. Am. J. Psychiatry159, 1642–1652 (2002).

o člen

o PubMed

o ISI

8. Volkow, ND, Fowler, JS in Wang, GJ Odvisni človeški možgani: vpogledi iz slikovnih študij. J. Clin. Invest.111, 1444–1451 (2003).

o člen

o PubMed

o ISI

o ChemPort

9. Volkow, ND & Li, TK Zasvojenost z drogami: nevrobiologija vedenja se je zmotila. Nature Rev. Neurosci.5, 963–970 (2004).

o člen

10. Schoenbaum, G., Roesch, MR, Stalnaker, TA in Takahashi, YK Nova perspektiva o vlogi orbitofrontalne skorje pri prilagodljivem vedenju. Nature Rev. Neurosci.10, 885–892 (2009).

o člen

11. Mansouri, FA, Tanaka, K. in Buckley, MJ Konfliktna vedenjska prilagoditev: namig o izvršilnih funkcijah predfrontalne skorje. Nature Rev. Neurosci.10, 141–152 (2009).

o člen

12. Kufahl, PR in sod. Nevronski odzivi na akutno dajanje kokaina v človeške možgane, ki jih odkrijejo fMRI. Neuroimage28, 904 – 914 (2005).

o člen

o PubMed

o ISI

13. Kufahl, P. et al. Pričakovanje modulira odzive človeških možganov na akutni kokain: funkcionalna študija slikanja z magnetno resonanco. Biol. Psihiatrija63, 222 – 230 (2008).

o člen

o PubMed

o ISI

14. Volkow, ND et al. Pričakovanje poveča regionalno presnovo možganov in okrepi učinke stimulansov pri uživalcih kokaina. J. Nevrosci.23, 11461 – 11468 (2003).

Ta študija kaže, da na regionalno aktivacijo možganov, ki jo povzroči intravenski MPH, vpliva pričakovanje, ki ga imajo preiskovanci ob dajanju drog, kar kaže, da učinki drog pri zasvojenem posamezniku niso samo funkcija farmakoloških lastnosti zdravila, temveč preteklosti izkušnje in pričakovanja, ki jih to ustvari.

o PubMed

o ISI

o ChemPort

15. Howell, LL, Votaw, JR, Goodman, MM & Lindsey, KP Aktivacija kortikala med uživanjem kokaina in izumrtjem pri opicah rezus. Psihofarmakologija208, 191–199 (2010).

16. Howell, LL in sod. Kokainsko povzročena možganska aktivacija določena s positronsko emisijsko tomografijo, ki jo nevidimo pri zavestnih rezusnih opicah. Psihoparmakologija159, 154 – 160 (2002).

o člen

o PubMed

17. Henry, PK, Murnane, KS, Votaw, JR & Howell, LL Akutni možganski presnovni učinki kokaina pri rezus opicah z zgodovino uporabe kokaina. Oblikovanje možganov Behav.4, 212–219 (2010).

18. Ahmed, SH & Koob, GF Prehod iz zmernega v pretiran vnos drog: sprememba hedonske nastavljene vrednosti. Science282, 298–300 (1998).

o člen

o PubMed

o ISI

o ChemPort

19. Febo, M. et al. Zaznavanje sprememb, povzročenih s kokainom, v mezokortikolimbičnem dopaminergičnem sistemu zavestnih podgan. J. Nevrosci. Metode139, 167 – 176 (2004).

o člen

o PubMed

o ISI

o ChemPort

20. Mandeville, JB et al. FMRI samo-dajanja kokaina v makakah razkrije funkcionalno inhibicijo bazalnih ganglijev. Neuropsychopharmacology36, 1187 – 1198 (2011).

o člen

21. Zubieta, JK et al. Regionalni odzivi možganskega krvnega pretoka na kajenje pri kadilcih tobaka po čez noč abstinenci. Am. J. Psihiatrija162, 567 – 577 (2005).

o člen

o PubMed

o ISI

22. Sell, LA et al. Nevronski odzivi, povezani z iztočnico, so v odvisnikih od opiatov vzbujali čustvena stanja in heroin. Alkohol odvisnih od drog.60, 207 – 216 (2000).

o člen

o PubMed

o ISI

o ChemPort

23. Domino, EF in sod. Učinki nikotina na regionalno presnovo možganske glukoze pri budnih tobačnih kadilcih. Nevroznanost101, 277 – 282 (2000).

o člen

o PubMed

o ChemPort

24. Myrick, H. et al. Diferencialna možganska aktivnost pri alkoholikih in družabnih pivcih na alkoholne znake: odnos do hrepenenja. Neuropsychopharmacology29, 393 – 402 (2004).

o člen

o PubMed

o ISI

o ChemPort

25. de Greck, M. et al. Zmanjšana nevronska aktivnost v nagradnem krogu med osebnim napotilom v abstinentnih alkoholikih - raziskava fMRI. Hum. Možganska karta.30, 1691 – 1704 (2009).

26. Zijlstra, F., Veltman, DJ, Booij, J., van den Brink, W. & Franken, IH Nevrobiološki substrati hrepenenja in anhedonije, ki jo povzročajo moški pri nedavno abstinentnih moških, odvisnih od opioidov. Od alkohola odvisen od drog.99, 183–192 (2009).

27. Yalachkov, Y., Kaiser, J. & Naumer, MJ Možganske regije, povezane z uporabo orodij in znanjem o delovanju, odražajo odvisnost od nikotina. J. Neurosci.29, 4922–4929 (2009).

28. Heinz, A. et al. Aktivacija možganov, ki jo povzročajo afektivno pozitivni dražljaji, je povezana z manjšim tveganjem za ponovitev pri razstrupljenih alkoholnih osebah. Alkohol. Clin. Exp Res.31, 1138 – 1147 (2007).

29. Grusser, SM et al. Cue-inducirana aktivacija striatumov in medialnega prefrontalnega korteksa je povezana z naknadnim recidivom pri abstinentnih alkoholikih. Psihoparmakologija175, 296 – 302 (2004).

o člen

o PubMed

o ChemPort

30. Garavan, H. et al. Cue-inducirano hrepenenje po kokainu: nevroanatomska specifičnost za uporabnike drog in dražljaje. Am. J. Psihiatrija157, 1789 – 1798 (2000).

Pri uporabnikih kokaina je gledanje filma, povezanega s kokainom, povzročilo večjo aktivacijo ACC kot gledanje seksualno nazornega filma. Ta študija kaže, da znaki, povezani z drogami, pri osebah, odvisnih od drog, aktivirajo podobne nevroanatomske podlage kot naravno evokativni dražljaji pri zdravih kontrolah.

o člen

o PubMed

o ISI

o ChemPort

31. Brody, AL in sod. Metabolične spremembe v možganih med hrepenenjem po cigareti. Arh. Psihiatrija gene. 59, 1162 – 1172 (2002).

o člen

o PubMed

o ISI

32. Artiges, E. et al. Izpostavljenost kajenju med nalogo prepoznavanja čustev lahko modulira limbično aktivacijo fMRI pri kadilcih cigaret. Zasvojenec. Biol.14, 469 – 477 (2009).

33. Zhang, X. et al. Maskirane slike, povezane s kajenjem, modulirajo možgansko aktivnost pri kadilcih. Hum. Možganska karta.30, 896 – 907 (2009).

34. Childress, AR in sod. Uvod v strast: limbična aktivacija z "nevidnimi" drogami in spolni nakazili. PLOS ONE3, e1506 (2008).

o člen

o PubMed

o ChemPort

35. Filbey, FM in sod. Izpostavljenost okusu alkohola sproži aktivacijo mezokortikolimbične nevrocircuitrije. Neuropsychopharmacology33, 1391 – 1401 (2008).

o člen

o PubMed

o ISI

o ChemPort

36. Urban, NB in ​​sod. Razlike med spoloma pri strijnem dopaminu pri mladih odraslih po peroralnem izzivu z alkoholom: študija slikanja pozitronsko emisijske tomografije z raklopridom [11C]. Biol. Psihiatrija68, 689 – 696 (2010).

37. King, A., McNamara, P., Angstadt, M. in Phan, KL Nevronski substrati nagona za kajenjem, ki ga povzroča alkohol, pri močnih uživalcih alkohola. Nevropsychopharmacology35, 692–701 (2010).

o člen

38. Volkow, ND et al. Aktivacija orbitalne in medialne prefrontalne skorje z metilfenidatom pri osebah, odvisnih od kokaina, ne pa pri kontrolah: pomembnost za zasvojenost. J. Nevrosci.25, 3932 – 3939 (2005).

o člen

o PubMed

o ISI

o ChemPort

39. Ko, CH in sod. Možganske dejavnosti, povezane z igrami nagon zasvojenosti s spletnimi igrami. J. Psychiatr. Res.43, 739 – 747 (2009).

40. Crockford, DN, Goodyear, B., Edwards, J., Quickfall, J. & el-Guebaly, N. Cue-inducirana možganska aktivnost pri patoloških igralcih na srečo. Biol. Psihiatrija58, 787–795 (2005).

o člen

o PubMed

41. Goudriaan, AE, De Ruiter, MB, Van Den Brink, W., Oosterlaan, J. & Veltman, DJ Vzorci aktivacije možganov, povezani z reaktivnostjo iztoka in hrepenenjem pri igralcih abstinentnih problemov, težkih kadilcih in zdravih kontrolah: študija fMRI. Odvisnik. Biol.15, 491–503 (2010).

42. Reuter, J. et al. Patološko igranje na srečo je povezano z zmanjšano aktivacijo mezolimbičnega sistema nagrajevanja. Narava Nevrosci.8, 147 – 148 (2005).

o člen

43. Raichle, ME in sod. Privzeti način delovanja možganov. Proc. Natl Acad. Sci. USA98, 676 – 682 (2001).

o člen

o PubMed

o ChemPort

44. Volkow, ND, Wang, GJ, Fowler, JS & Telang, F. Prekrivanje nevronskih vezij v odvisnosti in debelosti: dokazi o sistemski patologiji. Phil. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci.363, 3191–3200 (2008).

45. Wang, GJ in sod. Možganski dopamin in debelost. Lancet.357, 354 – 357 (2001).

o člen

o PubMed

o ISI

o ChemPort

46. Uher, R. et al. Medialna prefrontalna aktivnost korteksa, povezana s provociranjem simptomov pri motnjah prehranjevanja. Am. J. Psihiatrija161, 1238 – 1246 (2004).

o člen

o PubMed

47. Miyake, Y. et al. Nevronska obdelava negativnih besednih dražljajev v zvezi s telesno sliko pri bolnikih z motnjami hranjenja: študija fMRI. Neuroimage50, 1333 – 1339 (2010).

48. Culbertson, CS in sod. Vpliv zdravljenja z bupropionom na aktivacijo možganov, ki jo povzročajo cigarete, povezane s cigareti, pri kadilcih. Arh. Psihiatrija gene. 68, 505 – 515.

49. Franklin, T. et al. Učinki vareniklina na reakcije nevronov in hrepenenja, ki jih sproži kajenje. Arh. Psihiatrija gene. 68, 516 – 526.

50. Wang, Z. et al. Nevronski substrati hrepenenja, ki jih povzroča abstinenca, pri kroničnih kadilcih. J. Nevrosci.27, 14035 – 14040 (2007).

o člen

o PubMed

o ChemPort

51. Janes, AC in sod. Možganska fMRI reaktivnost na slike, povezane s kajenjem, pred in med podaljšano kajenje. Exp Clin. Psychopharmacol.17, 365 – 373 (2009).

o člen

o PubMed

52. McClernon, FJ, Kozink, RV, Lutz, AM & Rose, JE 24-urna abstinenca za kajenje okrepi aktivacijo fMRI-BOLD za kajenje v možganski skorji in hrbtnem striatumu. Psihofarmakologija204, 25–35 (2009).

o člen

o PubMed

53. McBride, D., Barrett, SP, Kelly, JT, Aw, A. in Dagher, A. Učinki pričakovanja in abstinence na živčni odziv na kajenje pri kadilcih cigaret: študija fMRI. Nevropsychopharmacology31, 2728–2738 (2006).

o člen

o PubMed

o ISI

o ChemPort

54. Wilson, SJ, Sayette, MA, Delgado, MR & Fiez, JA Navodila za pričakovano kajenje modulirajo nevronsko aktivnost, ki jo povzroča iztočnica: predhodna študija. Nikotin Tob. Res. 7, 637–645 (2005).

o člen

o PubMed

o ISI

55. Volkow, ND et al. Kognitivni nadzor hrepenenja po drogah zavira možganske regije nagrajevanja kokaina. Neuroimage49, 2536 – 2543 (2010).

Ta študija kaže, da ko zaviralci kokaina poskušajo zatreti hrepenenje, to povzroči inhibicijo limbičnih možganskih področij, ki je obratno povezana z aktiviranjem desnega spodnjega čelnega korteksa (Brodmannovo območje 44), ki je ključno območje zaviralnega nadzora.

o člen

o PubMed

o ISI

56. Brody, AL in sod. Nevronski substrati, ki se upirajo hrepenenju med izpostavljanjem cigaretnim izrezom. Biol. Psihiatrija62, 642 – 651 (2007).

o člen

o PubMed

o ChemPort

57. Kober, H. et al. Prefrontalno-strijalna pot temelji na kognitivni regulaciji hrepenenja. Proc. Natl Acad. Sci. USA107, 14811 – 14816 (2010).

Upoštevanje dolgoročnih posledic uživanja cigaret je bilo povezano z zmanjšanim hrepenenjem in zmanjšano aktivnostjo v PFC regijah, povezanih s hrepenenjem, in s povečano aktivnostjo v PFC regijah, povezanih s kognitivnim nadzorom. Ta študija ponuja specifičen kognitivno-vedenjski poseg za zmanjšanje hrepenenja, ki ga povzroča iztočnica.

o člen

o PubMed

58. Pelchat, ML, Johnson, A., Chan, R., Valdez, J. in Ragland, JD Slike želje: aktivacija hrepenenja po fMRI. Neuroimage23, 1486–1493 (2004).

o člen

o PubMed

o ISI

59. Volkow, ND, Fowler, JS, Wang, GJ in Swanson, JM Dopamin pri zlorabi drog in zasvojenosti: rezultati slikovnih študij in posledice zdravljenja. Mol. Psihiatrija9, 557–569 (2004).

o člen

o PubMed

o ISI

o ChemPort

60. Koob, GF & Le Moal, M. Zasvojenost z drogami, disregulacija nagrade in alostaza. Nevropsychopharmacology24, 97–129 (2001).

o člen

o PubMed

o ISI

o ChemPort

61. Solomon, RL & Corbit, JD Teorija motivacije nasprotnega procesa. I. Časovna dinamika afekta. Psychol. Rev.81, 119–145 (1974).

o člen

o PubMed

o ISI

o ChemPort

62. Solomon, RL & Corbit, JD Teorija motivacije nasprotnega procesa. II. Odvisnost od cigaret. J. Abnorm. Psychol.81, 158–171 (1973).

63. Rolls, ET Natančnost možganov in čustev. Behav. Možgani Sci.23, 177 – 191; razprava 192 – 233 (2000).

o člen

o PubMed

o ISI

o ChemPort

64. Russell, M. v zvezi z drogami in odvisnostjo od drog (ur. Edwards, G.) 182 – 187 (Lexington Books, 1976).

65. Gold, MS pri zlorabi snovi: celovit učbenik (ur. Lowinson, JH, Ruiz, P., Millman, RB & Langrod, JG) 181–199 (Williams in Wilkins, 1997).

66. Cheetham, A., Allen, NB, Yucel, M. in Lubman, DI Vloga afektivne disregulacije pri odvisnosti od drog. Clin. Psychol. Rev. 30, 621–634 (2010).

67. Sinha, R. Vloga stresa pri ponovitvi odvisnosti od odvisnosti. Curr Psihiatrija Rep.9, 388 – 395 (2007).

o člen

o PubMed

68. Aguilar de Arcos, F., Verdejo-Garcia, A., Peralta-Ramirez, MI, Sanchez-Barrera, M. in Perez-Garcia, M. Izkušnje čustev pri osebah, ki zlorabljajo snovi, izpostavljene slikam, ki vsebujejo nevtralne, pozitivne in negativni afektivni dražljaji. Od alkohola odvisen od drog.78, 159–167 (2005).

69. Verdejo-Garcia, A., Bechara, A., Recknor, EC in Perez-Garcia, M. Izvršna disfunkcija pri posameznikih odvisnih od snovi med uživanjem drog in abstinenco: pregled vedenjskih, kognitivnih in čustvenih korelatov odvisnosti. J. Int. Nevropsihol. Soc.12, 405–415 (2006).

o člen

o PubMed

o ISI

70. Goldstein, RZ et al. Ali je zmanjšana prefrontalna kortikalna občutljivost za denarno nagrado povezana z oslabljeno motivacijo in samokontrolo pri odvisnosti od kokaina? J. Psihiatrija164, 43 – 51 (2007).

Trajna denarna nagrada je bila povezana z močnim vzorcem aktivacije nevronov pri zdravih kontrolnih osebah, ne pa pri osebah, odvisnih od kokaina. Poleg tega je ta študija poročala o rezultatih, ki so skladni z oslabljenim samozavedanjem odvisnosti od kokaina.

o člen

o PubMed

o ISI

71. Tremblay, L. in Schultz, W. Relativna prednostna nagrada v orbitofrontalni skorji primatov. Nature398, 704–708 (1999).

o člen

o PubMed

o ISI

o ChemPort

72. Elliott, R., Newman, JL, Longe, OA & Deakin, JF Diferencialni vzorci odzivov v striatumu in orbitofrontalni skorji na finančno nagrado pri ljudeh: parametrična študija funkcionalne magnetne resonance. J. Neurosci.23, 303–307 (2003).

o PubMed

o ISI

o ChemPort

73. Breiter, HC, Aharon, I., Kahneman, D., Dale, A. in Shizgal, P. Funkcionalno slikanje nevronskih odzivov na pričakovanje in izkušnje z denarnimi dobički in izgubami. Neuron30, 619–639 (2001).

o člen

o PubMed

o ISI

o ChemPort

74. Kringelbach, ML, O'Doherty, J., Rolls, ET in Andrews, C. Aktiviranje človeške orbitofrontalne skorje na tekoči prehranski dražljaj je povezano s svojo subjektivno prijetnostjo. Cereb. Cortex13, 1064–1071 (2003).

o člen

o PubMed

o ISI

o ChemPort

75. Knutson, B., Westdorp, A., Kaiser, E. in Hommer, D. FMRI vizualizacija možganske aktivnosti med nalogo z zamudo denarne spodbude. Neuroimage12, 20–27 (2000).

o člen

o PubMed

o ISI

o ChemPort

76. O'Doherty, J., Kringelbach, ML, Rolls, ET, Hornak, J. & Andrews, C. Abstraktne predstavitve nagrad in kazni v človeški orbitofrontalni skorji. Nature Neurosci.4, 95–102 (2001).

77. Hornak, J. et al. Reverzno učenje, povezano z nagradami, po kirurških ekscizijah v orbito-frontalni ali dorsolateralni prefrontalni skorji pri ljudeh. J. Cogn. Nevrosci.16, 463 – 478 (2004).

o člen

o PubMed

o ISI

o ChemPort

78. Goldstein, RZ et al. Subjektivna občutljivost denarnih gradientov je povezana s frontolimbsko aktivacijo za nagrajevanje pri uživalcih kokaina. Alkohol odvisnih od drog.87, 233 – 240 (2007).

o člen

o PubMed

o ISI

79. Roesch, MR, Taylor, AR in Schoenbaum, G. Kodiranje časovno znižanih nagrad v orbitofrontalni skorji je neodvisno od zastopanja vrednosti. Neuron51, 509–520 (2006).

o člen

o PubMed

o ISI

o ChemPort

80. Kirby, KN & Petry, NM Heroin in uživalci kokaina imajo višje diskontne stopnje za zamude pri nagrajevanju kot alkoholiki ali osebe, ki ne uživajo drog. Zasvojenost99, 461–471 (2004).

o člen

o PubMed

81. Monterosso, JR in sod. Frontoparietalna kortikalna aktivnost oseb, odvisnih od metamfetamina, in primerjalni subjekti, ki opravljajo diskontiranje. Hum. Možganska karta.28, 383 – 393 (2007).

o člen

o PubMed

o ISI

82. Kampman, KM Kaj je novega pri zdravljenju odvisnosti od kokaina? Psychiatry Rep.12, 441–447 (2010).

83. Goldstein, RZ et al. Hipoaktivacije korteksa sprednje cingulate k čustveno vidni nalogi pri odvisnosti od kokaina. Proc. Natl Acad. Sci. USA106, 9453 – 9458 (2009).

o člen

o PubMed

84. Goldstein, RZ et al. Dopaminergični odziv na besede z mamili v odvisnosti od kokaina. J. Nevrosci.29, 6001 – 6006 (2009).

o člen

o PubMed

o ChemPort

85. Reichel, CM in Bevins, RA Konkurenca med pogojenimi koristnimi učinki kokaina in novostmi. Obnašaj se. Neurosci.122, 140–150 (2008).

o člen

o PubMed

86. Mattson, BJ, Williams, S., Rosenblatt, JS & Morrell, JI Primerjava dveh pozitivnih krepilnih dražljajev: mladičev in kokaina v celotnem poporodnem obdobju. Obnašaj se. Neurosci.115, 683–694 (2001).

87. Zombeck, JA et al. Nevroanatomska specifičnost pogojenih odzivov na kokain v primerjavi s hrano pri miših. Fiziol. Behav.93, 637 – 650 (2008).

o PubMed

o ISI

88. Aigner, TG & Balster, RL Obnašanje pri opicah rezus: kokain v primerjavi s hrano. Science201, 534-535 (1978).

o člen

o PubMed

o ChemPort

89. Woolverton, WL & Anderson, KG Učinki zamude pri okrepitvi na izbiro med kokainom in hrano pri opicah rezus. Psychopharmacolog.186, 99–106 (2006).

90. Buhler, M. et al. Za nikotinsko odvisnost je značilna neurejena predelava nagrad v motivaciji omrežne vožnje. Biol. Psihiatrija67, 745 – 752 (2010).

Občasni kadilci so pokazali večje vedenjske odzive in mezokortikolimbično reaktivnost na dražljaje, ki napovedujejo denarno nagrado v primerjavi s cigaretnimi nagradami, medtem ko so bili pri odvisnih kadilcih pri obeh vrstah nagrad enaki. To kaže na neravnovesje spodbudnosti, ki se pripisuje napovedovanju nagrad zaradi uživanja drog v primerjavi z napovedjo nagrad, ki ne uživajo drog, v odvisnosti od drog.

91. Moeller, SJ in sod. Izboljšana izbira za ogled slik kokaina v odvisnosti od kokaina. Biol. Psihiatrija66, 169 – 176 (2009).

92. Moeller, SJ in sod. Moten vpogled v odvisnost od kokaina: laboratorijski dokazi in učinki na vedenje, ki išče kokain. Možgani.133, 1484 – 1493 (2010).

93. Kim, YT in sod. Spremembe kortikalne aktivnosti moških, ki zlorabljajo metamfetamin, ki opravljajo nalogo empatije: študija fMRI. Hum. Psychopharmacol.25, 63 – 70 (2010).

94. Wang, ZX et al. Spremembe pri predelavi afektivnih dražljajev, ki niso povezani z drogo, pri abstinentnih odvisnikih od heroina. Neuroimage49, 971 – 976 (2010).

95. Salloum, JB in sod. Odklon rostralnega anteriornega cingulata med poenostavljeno nalogo dekodiranja negativnih čustvenih obraznih izrazov pri alkoholnih bolnikih. Alkohol. Clin. Exp Res.31, 1490 – 1504 (2007).

96. Asensio, S. et al. Spremenjen nevronski odziv apetitivnega čustvenega sistema pri odvisnosti od kokaina: študija fMRI. Zasvojenec. Biol.15, 504 – 516 (2010).

97. Gruber, SA, Rogowska, J. in Yurgelun-Todd, DA Spremenjeni afektivni odziv pri kadilcih marihuane: študija FMRI. Od alkohola odvisen od drog.105, 139–153 (2009).

98. Payer, DE in sod. Razlike v kortikalni aktivnosti med metamfetaminom odvisnimi in zdravimi posamezniki, ki izvajajo obraza, vplivajo na ujemajočo se nalogo. Alkohol odvisnih od drog.93, 93 – 102 (2008).

o člen

o PubMed

o ISI

99. Deroche-Gamonet, V., Belin, D. in Piazza, PV Dokazi o odvisnosti podobnega vedenja pri podganah. Science305, 1014–1017 (2004).

o člen

o PubMed

o ISI

o ChemPort

100. de Ruiter, MB in sod. Vztrajanje in odzivnost prefrontalne občutljivosti za nagrajevanje in kaznovanje pri moških problematičnih igralcih in kadilcih. Neuropsychopharmacology34, 1027 – 1038 (2009).

o člen

101. Goldstein, RZ et al. Vpliv prakse na nalogo trajne pozornosti pri uživalcih kokaina. Neuroimage35, 194 – 206 (2007).

o člen

o PubMed

o ISI

102. Goldstein, RZ et al. Resnost nevropsihološke okvare odvisnosti od kokaina in alkohola: povezava s presnovo v predfrontalni skorji. Nevropsihologija42, 1447 – 1458 (2004).

o člen

o PubMed

103. Garavan, H. in Hester, R. Vloga kognitivnega nadzora pri odvisnosti od kokaina. Nevropsihol. Rev.17, 337–345 (2007).

104. Aharonovich, E., Nunes, E. in Hasin, D. Kognitivna okvara, zadrževanje in abstinenca med uživalci kokaina pri kognitivno-vedenjskem zdravljenju. Od alkohola odvisen od drog.71, 207–211 (2003).

o člen

o PubMed

105. Aharonovich, E. et al. Kognitivni primanjkljaji napovedujejo nizko zadrževanje zdravljenja pri bolnikih, odvisnih od kokaina. Alkohol odvisnih od drog.81, 313 – 322 (2006).

o člen

o PubMed

106. Goldstein, RZ, Moeller, SJ in Volkow, ND. v Neuroimaging in the Addictions (ur. Adinoff, B. in Stein, EA) (Weily, 2011).

107. Tarter, RE in sod. Nevrobehevioralno razkuževanje v otroštvu napoveduje zgodnjo starost ob začetku motnje uporabe snovi. Am. J. Psihiatrija160, 1078 – 1085 (2003).

o člen

o PubMed

108. Moffitt, TE in sod. Gradient otrokove samokontrole napoveduje zdravje, bogastvo in javno varnost. Proc. Natl Acad. Sci. USA108, 2693 – 2698 (2011).

109. Kaufman, JN, Ross, TJ, Stein, EA & Garavan, H. Hipoaktivnost cingulata pri uporabnikih kokaina med nalogo GO-NOGO, kot je razvidno s funkcijsko slikanje magnetne resonance, povezano z dogodki. J. Neurosci.23, 7839–7843 (2003).

o PubMed

o ISI

o ChemPort

110. Hester, R. in Garavan, H. Izvršna disfunkcija pri odvisnosti od kokaina: dokazi o neskladni frontalni, cingularni in cerebelarni aktivnosti. J. Neurosci.24, 11017–11022 (2004).

o člen

o PubMed

o ISI

o ChemPort

111. Fu, LP in sod. Funkcija inhibicije oslabljenega odziva pri abstinentnih odvisnih od heroina: študija fMRI. Nevrosci. Lett.438, 322 – 326 (2008).

112. Li, CS in sod. Nevronski korelati nadzora impulzov med zaviranjem stop-signala pri moških, odvisnih od kokaina. Neuropsychopharmacology33, 1798 – 1806 (2008).

o člen

o PubMed

113. Li, CS, Luo, X., Yan, P., Bergquist, K. in Sinha, R. Spremenjen nadzor impulzov pri odvisnosti od alkohola: nevronske meritve delovanja signala zaustavitve. Alkohol. Clin. Exp. Odg. 33, 740–750 (2009).

o člen

o PubMed

114. Kozink, RV, Kollins, SH & McClernon, FJ Odvajanje od kajenja modulira desno spodnjo čelno skorjo, ne pa tudi predhodne aktivacije motoričnega področja med zaviralnim nadzorom. Nevropsychopharmacology35, 2600–2606 (2010).

o člen

115. Leland, DS, Arce, E., Miller, DA in Paulus, MP Sprednja možganska skorja in koristi napovednega napovedovanja pri zaviranju odziva pri posameznikih, odvisnih od poživila. Biol. Psihiatrija63, 184–190 (2008).

Informativno je kazalo izboljšano zaviralno kontrolo pri neizogibni nalogi in to je bilo povezano z okrepljeno aktivacijo ACC pri osebah, odvisnih od metamfetamina. Ta študija ponuja poseben kognitivno-vedenjski poseg, ki bi ga lahko uporabili za izboljšanje zaviralnega nadzora pri odvisnosti.

116. Stroop, JR Študije vmešavanja v serijske verbalne reakcije. J. Exp. Psychol.18, 643 – 662 (1935).

o člen

o ISI

117. Leung, HC, Skudlarski, P., Gatenby, JC, Peterson, BS & Gore, JC Funkcionalna študija magnetne resonance, povezana z dogodki, v zvezi z nalogo motenja barvnih besed. Cereb. Cortex.10, 552–560 (2000).

o člen

o PubMed

o ISI

o ChemPort

118. Pardo, JV, Pardo, PJ, Janer, KW in Raichle, ME Sprednja cingulasta skorja posreduje pri obdelavi izbora v Stroopovi paradigmi pozornosti konflikta. Proc. Natl Acad. Sci. ZDA87, 256–259 (1990).

o člen

o PubMed

o ChemPort

119. Bench, CJ in sod. Preiskave funkcionalne anatomije pozornosti s pomočjo Stroopovega testa. Nevropsihologija31, 907 – 922 (1993).

o člen

o PubMed

o ISI

o ChemPort

120. Carter, CS in van Veen, V. Sprednja cingulasta skorja in odkrivanje konfliktov: posodobitev teorije in podatkov. Kogn. Vpliv. Obnašaj se. Neurosci.7, 367–379 (2007).

o člen

o PubMed

o ISI

121. Bolla, K. et al. Prefrontalna kortikalna disfunkcija pri abstinentnih uživalcih kokaina. J. Klinika za nevropsihiatrijo. Nevrosci.16, 456 – 464 (2004).

o PubMed

o ISI

122. Eldreth, DA, Matochik, JA, Cadet, JL & Bolla, KI Nenormalna aktivnost možganov v predfrontalnih možganskih regijah pri abstinentnih uživalcih marihuane. Neuroimage23, 914–920 (2004).

o člen

o PubMed

123. Salo, R., Ursu, S., Buonocore, MH, Leamon, MH & Carter, C. Okvara predfrontalne kortikalne funkcije in moten prilagoditveni kognitivni nadzor pri uporabnikih metamfetamina: študija funkcionalne magnetne resonance. Biol. Psihiatrija65, 706–709 (2009).

o člen

o PubMed

o ISI

124. Azizian, A. et al. Kajenje zmanjšuje konfliktno delovanje sprednjega cingulata pri abstinentnih kadilcih cigaret, ki opravljajo nalogo storila. Neuropsychopharmacology35, 775 – 782 (2010).

o člen

o PubMed

o ISI

125. Brewer, JA, Worhunsky, PD, Carroll, KM, Rounsaville, BJ & Potenza, MN Aktivacija možganov pred obdelavo med stroopom je povezana z rezultati pri bolnikih, odvisnih od kokaina. Biol. Psihiatrija64, 998–1004 (2008).

o člen

o PubMed

o ChemPort

126. Ersche, KD in sod. Vpliv kompulzivnosti zlorabe drog na dopaminergično modulacijo nagnjenosti k odvisnosti od stimulansov. Arh. Psihiatrija gene. 67, 632 – 644 (2010).

Posamezniki, ki so bili odvisni od stimulansov, so pokazali pristranskost do besed, povezanih z drogami, kar je bilo povezano z večjo aktivacijo leve prefrontalne skorje, povezane z iztočnico; pristranskost pri pozornosti je bila večja pri ljudeh z zelo kompulzivnimi vzorci zlorabe poživil. Ta študija tudi nakazuje, da so učinki dopaminergičnih izzivov na motnje pozornosti in s tem povezano aktivacijo možganov odvisni od izhodiščne stopnje kompulzivnosti posameznika.

127. Luijten, M. in sod. Nevrobiološki substrat s kajenjem, ki je povezan s pozornostjo. Neuroimage54, 2374 – 2381 (2010).

128. Janes, AC in sod. Nevronski substrati pozorne pristranskosti za naloge, povezane s kajenjem: študija fMRI. Neuropsychopharmacology35, 2339 – 2345 (2010).

o člen

129. Goldstein, RZ et al. Vloga sprednjega cingulata in medialnega orbitofrontalnega korteksa pri predelavi drog v odvisnosti od kokaina. Nevroznanost144, 1153 – 1159 (2007).

o člen

o PubMed

o ISI

o ChemPort

130. Nestor, L., McCabe, E., Jones, J., Clancy, L. in Garavan, H. Razlike v živčni aktivnosti od spodaj navzgor in od zgoraj navzdol pri sedanjih in nekdanjih kadilcih cigaret: dokazi za nevronske podlage, ki lahko s povečanim kognitivnim nadzorom spodbujajo nikotinsko abstinenco. Neuroimage56, 2258–2275.

131. Khantzian, EJ Hipoteza odvisnosti od samozdravljenja: osredotočenost na odvisnost od heroina in kokaina. Am. J. Psihiatrija142, 1259 – 1264 (1985).

o PubMed

o ISI

o ChemPort

132. Khantzian, EJ Hipoteza o motnjah uživanja zdravil o samozdravljenju: ponovna preučitev in nedavne uporabe. Harv. Rev. psihiatrija4, 231 – 244 (1997).

o člen

o PubMed

o ChemPort

133. Langleben, DD in sod. Akutni učinek vzdrževalnega odmerka metadona na odziv možganov FMRI na signale, povezane s heroinom. Am. J. Psihiatrija.165, 390 – 394 (2008).

o člen

o PubMed

134. Garavan, H., Kaufman, JN & Hester, R. Akutni učinki kokaina na nevrobiologijo kognitivnega nadzora. Phil. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci.363, 3267–3276 (2008).

135. Li, CS in sod. Biološki markerji učinkov intravenskega metilfenidata na izboljšanje zaviralne kontrole pri bolnikih, odvisnih od kokaina. Proc. Natl Acad. Sci. USA107, 14455 – 14459 (2010).

136. Volkow, ND et al. Metilfenidat zmanjšuje limbično inhibicijo možganov po izpostavljenosti kokainu, ki zlorablja kokain. PLOS ONE5, e11509 (2010).

137. Goldstein, RZ et al. Peroralni metilfenidat normalizira aktivnost cingulata v odvisnosti od kokaina med izrazito kognitivno nalogo. Proc. Natl Acad. Sci. USA107, 16667 – 16672 (2010).

Peroralni MPH je pri posameznikih, odvisnih od kokaina, zmanjšal impulzivnost pri odvisni od drog čustvene naloge Stroop, in to zmanjšanje je bilo povezano z normalizacijo aktivacije v rostroventralnem ACC (ki sega do mOFC) in dACC. Ti rezultati kažejo, da ima lahko oralni MPH terapevtske koristi pri izboljšanju kognitivno-vedenjskih funkcij pri osebah, odvisnih od kokaina.

o člen

o PubMed

138. Adinoff, B. et al. Spremenjeni nevronski holinergični receptorski sistemi pri osebah, odvisnih od kokaina. Neuropsychopharmacology35, 1485 – 1499 (2010).

o člen

139. Goldstein, RZ et al. Nevrocirkurija oslabljenega vpogleda v odvisnost od drog. Trendi Cogn. Sci.13, 372 – 380 (2009).

o člen

o PubMed

o ISI

140. Reekie, YL, Braesicke, K., Man, MS in Roberts, AC Ločevanje vedenjskih in avtonomnih odzivov po lezijah orbitofrontalne skorje primatov. Proc. Natl Acad. Sci. ZDA105, 9787–9792 (2008).

o člen

o PubMed

141. Goldstein, RZ et al. Kompromitirana občutljivost za denarno nagrado trenutnih uporabnikov kokaina: raziskava ERP. Psihofiziologija45, 705 – 713 (2008).

142. Chiu, PH, Lohrenz, TM in Montague, PR Možgani kadilcev izračunajo, vendar ignorirajo izmišljen signal napake pri zaporedni naložbeni nalogi. Nature Neurosci.11, 514–520 (2008).

o člen

143. Rinn, W., Desai, N., Rosenblatt, H. in Gastfriend, DR Zanikanje odvisnosti in kognitivna disfunkcija: predhodna preiskava. J. Klinika za nevropsihiatrijo. Neurosci.14, 52–57 (2002).

144. Hester, R., Nestor, L. in Garavan, H. Oslabljeno zavedanje napak in hipoaktivnost sprednje cingulaste skorje pri kroničnih uživalcih konoplje. Nevropsihofarmakologija34, 2450–2458 (2009).

Uporabniki konoplje so pokazali primanjkljaj pri zavedanju o napakah v komisiji, kar je bilo povezano s hipoaktivnostjo v ACC in desno izolacijo pri nalogi "go / no-go". Ta študija kaže na primanjkljaj vloge ACC in insule pri spremljanju interocepcijske ozaveščenosti pri odvisnosti od drog.

o člen

o PubMed

145. Payer, DE, Lieberman, MD in London, ED Nevronski korelati vpliva na obdelavo in agresijo pri odvisnosti od metamfetamina. Arh. Generalna psihiatrija.68, 271-282 (2010).

Ventrolateralni PFC je bil med ujemanjem afekta pri osebah, odvisnih od metamfetamina, hipoaktiven, in to je bilo povezano z več samo-prijavljenimi aleksitimijami, ki kažejo na mehanizem, ki omejuje čustveni vpogled in morda prispeva k večji agresiji v odvisnosti.

146. Kim, JS et al. Vloga vpogleda alkoholikov v abstinenco od alkohola pri moških korejskih odvisnikih od alkohola. J. korejski med. Sci.22, 132–137 (2007).

147. Dosenbach, NU, Fair, DA, Cohen, AL, Schlaggar, BL & Petersen, SE Dvojna omrežna arhitektura nadzora od zgoraj navzdol. Trendi Kogn. Sci.12, 99–105 (2008).

o člen

148. Kriegeskorte, N., Simmons, WK, Bellgowan, PS & Baker, CI Krožna analiza v sistemski nevroznanosti: nevarnosti dvojnega potapljanja. Nature Neurosci.12, 535–540 (2009).

o člen

149. Poldrack, RA in Mumford, JA Neodvisnost pri analizi ROI: kje je vudu? Soc. Kogn. Vpliv. Neurosci.4, 208–213 (2009).

o člen

150. Biswal, BB in sod. Nauka o odkrivanju človekovih možganskih funkcij. Proc. Natl Acad. Sci. ZDA.107, 4734 – 4739 (2010).

o člen

o PubMed

151. Hanlon, CA, Wesley, MJ, Roth, AJ, Miller, MD in Porrino, LJ Izguba lateralnosti pri kroničnih uživalcih kokaina: fMRI preiskava senzomotoričnega nadzora. Psihiatrija Res.181, 15–23 (2009).

152. Kushnir, V. et al. Izboljšana značilnost kajenja, povezana z resnostjo depresije pri posameznikih, odvisnih od nikotina: predhodna študija fMRI. Int. J. Neuropsychopharmacol.7 Julij 2010 (doi: 10.1017 / 51461145710000696).

o člen

153. Woicik, PA in sod. Nevropsihologija odvisnosti od kokaina: nedavna uporaba kokaina prikriva slabe maske. Neuropsychopharmacology34, 1112 – 1122 (2009).

o člen

154. Dunning, JP et al. Motivirana pozornost do kokaina in čustveni znaki pri abstinentih in sedanjih uživalcih kokaina - študija ERP. EUR. J. Neurosci.33, 1716–1723 (2011).

155. Raichle, ME in Snyder, AZ Privzeti način delovanja možganov: kratka zgodovina razvijajoče se ideje. Neuroimage37, 1083–1090; razprava 1097–1089 (2007).

o člen

o PubMed

156. Greicius, dr. Med., Krasnow, B., Reiss, AL in Menon, V. Funkcionalna povezanost v mirujočih možganih: mrežna analiza hipoteze o privzetem načinu. Proc. Natl Acad. Sci. USA100, 253–258 (2003).

o člen

o PubMed

o ChemPort

157. Hong, LE et al. Povezava odvisnosti od nikotina in delovanja nikotina z ločenimi funkcionalnimi vezji cingularne skorje. Arh. General Psychiatry66, 431–441 (2009).

o člen

o PubMed

158. Cole, DM et al. Nadomeščanje nikotina pri abstinentnih kadilcih izboljša kognitivne simptome odtegnitve z modulacijo dinamike omrežja možganov v mirovanju. Neuroimage52, 590 – 599 (2010).

159. Zhang, X. et al. Anatomske razlike in omrežne značilnosti, na katerih temelji reaktivnost kajenja. Neuroimage54, 131 – 141 (2011).

160. Zhang, X. et al. Dejavniki, ki temeljijo na predfrontalnih in izolacijskih strukturnih spremembah pri kadilcih. Neuroimage54, 42 – 48 (2011).

161. Tomasi, D. et al. Motena funkcionalna povezanost z dopaminergičnim srednjim možganom pri uživalcih kokaina. PLOS ONE5, e10815 (2010).

o člen

o PubMed

162. Gu, H. et al. Mezokortikolimbični krogi so pri kroničnih uživalcih kokaina oslabljeni, kar dokazuje funkcionalna povezanost v mirovanju. Neuroimage53, 593 – 601 (2010).

o člen

o PubMed

o ISI

163. Wang, W. et al. Spremembe funkcionalne povezljivosti ventralne anteriorne cingulatske skorje pri zajemalcih heroina. Brada. Med. J.123, 1582 – 1588 (2010).

164. Daglish, MR et al. Funkcionalna analiza povezanosti nevronskih vezij opijatnega hrepenenja: "več", ne "drugačno"? Neuroimage20, 1964 – 1970 (2003).

165. Yuan, K. et al. Kombiniranje prostorskih in časovnih informacij za raziskovanje sprememb v stanju počitka v stanju odvzetih oseb, odvisnih od heroina. Nevrosci. Lett.475, 20 – 24 (2010).

166. Fein, G. et al. Kortikalna izguba sive snovi pri posameznikih, ki niso odvisni od alkohola. Alkohol. Clin. Exp Res.26, 558 – 564 (2002).

o člen

o PubMed

o ISI

o ChemPort

167. Chanraud, S. et al. Morfometrija možganov in kognitivna učinkovitost pri razstrupljenih odvisnih od alkohola z ohranjenim psihosocialnim delovanjem. Neuropsychopharmacology32, 429 – 438 (2007).

o člen

o PubMed

o ISI

168. Chanraud, S., Pitel, AL, Rohlfing, T., Pfefferbaum, A. in Sullivan, EV Dvojna naloga in delovni spomin pri alkoholizmu: povezava s frontocerebelarnim vezjem. Nevropsychopharmacology35, 1868–1878 (2010).

o člen

169. Makris, N. et al. Zmanjšan obseg sistema nagrajevanja možganov pri alkoholizmu. Biol. Psihiatrija.64, 192 – 202 (2008).

170. Wobrock, T. et al. Učinki abstinence na možgansko morfologijo pri alkoholizmu: raziskava MRI. EUR. Arh. Klinika za psihiatrijo. Nevrosci.259, 143 – 150 (2009).

171. Narayana, PA, Datta, S., Tao, G., Steinberg, JL & Moeller, FG Vpliv kokaina na strukturne spremembe v možganih: volumetrija MRI z uporabo tenzorske morfometrije. Od alkohola odvisen od drog. 111, 191–199 (2010).

172. Franklin, TR in sod. Znižana koncentracija sive snovi v izolacijskih, orbitofrontalnih, cingulatskih in časovnih korteksah bolnikov s kokainom. Biol. Psihiatrija51, 134 – 142 (2002).

o člen

o PubMed

o ISI

o ChemPort

173. Matochik, JA, London, ED, Eldreth, DA, Cadet, JL & Bolla, KI Sestava čelnega kortikalnega tkiva pri abstinentnih uživalcih kokaina: študija magnetne resonance. Neuroimage19, 1095–1102 (2003).

o člen

o PubMed

o ISI

174. Sim, ME in dr. Volumen cerebelarne sive snovi je v korelaciji s trajanjem uživanja kokaina pri osebah, odvisnih od kokaina. Neuropsychopharmacology32, 2229 – 2237 (2007).

o člen

175. Schwartz, DL et al. Globalne in lokalne morfometrične razlike pri posameznikih, ki so bili nedavno odvisni od metamfetamina. Neuroimage50, 1392 – 1401 (2010).

176. Yuan, Y. et al. Gostota sive snovi negativno korelira s trajanjem uporabe heroina pri mladih posameznikih, odvisnih od heroina. Možgani Cogn.71, 223 – 228 (2009).

177. Lyoo, IK in sod. Prefrontalna in časovna gostota sive snovi se zmanjšata pri odvisnosti od opiata. Psihoparmakologija184, 139 – 144 (2006).

178. Liu, H. et al. Zmanjšanje volumna čelne in cingulatne sive snovi v odvisnosti od heroina: optimizirana morfometrija na osnovi voslov. Klinika za psihiatrijo. Nevrosci.63, 563 – 568 (2009).

179. Brody, AL in sod. Razlike med kadilci in nekadilci v regionalni količini in gostoti sive snovi. Biol. Psihiatrija55, 77 – 84 (2004).

o člen

o PubMed

o ISI

180. Kuhn, S., Schubert, F. in Gallinat, J. Zmanjšana debelina medialne orbitofrontalne skorje pri kadilcih. Biol. Psihiatrija68, 1061–1065 (2010).

181. Medina, KL in sod. Količine prefrontalne skorje pri mladostnikih z motnjami v uživanju alkohola: edinstveni učinki na spol. Alkohol. Clin. Exp Res.32, 386 – 394 (2008).

o člen

o PubMed

o ISI

182. Medina, KL in sod. Prefrontalna morfometrija korteksa pri abstinentnih mladostniških uživalkah marihuane: subtilni učinki na spol. Zasvojenec. Biol.14, 457 – 468 (2009).

183. Tanabe, J. et al. Med sivo snovjo, ki je odvisna od abstinentov, je zmanjšana siva slinavka orbitofrontalne skorje. Biol. Psihiatrija65, 160 – 164 (2009).

184. Volkow, ND et al. Nizka raven D2 receptorjev za možgane pri zlorabah metamfetamina: povezava s presnovo v orbitofrontalni skorji. Am. J. Psihiatrija158, 2015 – 2021 (2001).

o člen

o PubMed

o ISI

o ChemPort

185. Volkow, ND et al. Pri detoksificiranih alkoholikih se močno zmanjšuje sproščanje dopamina v striatumu: možno orbitofrontalno sodelovanje. J. Nevrosci.27, 12700 – 12706 (2007).

o člen

o PubMed

o ISI

186. Volkow, ND et al. Strialni D2 receptorji z nizkim dopaminom so povezani s prefrontalnim metabolizmom pri debelih osebah: možni dejavniki, ki prispevajo. Neuroimage42, 1537 – 1543 (2008).

o člen

o PubMed

o ISI

187. Asensio, S. et al. Razpoložljivost receptorjev D2 za trakasta dopamina napoveduje, da se bodo talamični in medialni prefrontalni odzivi tri leta pozneje pri uživalcih kokaina nagradili. Synapse64, 397 – 402 (2009).

188. Fehr, C. et al. Povezava nizke razpoložljive dopaminske receptorje d2 z nikotinsko odvisnostjo, podobno kot pri drugih zlorabah zdravil. Am. J. Psihiatrija165, 507 – 514 (2008).

o člen

o PubMed

189. Narendran, R. et al. Spremenjena prefrontalna dopaminergična funkcija pri kroničnih rekreativnih uživalcih ketamina. Am. J. Psihiatrija162, 2352 – 2359 (2005).

o člen

o PubMed

o ISI

190. Martinez, D. et al. Izpuščanje dopamina, ki ga povzročajo amfetamin: je močno povečano v odvisnosti od kokaina in napoveduje izbiro za samo-dajanje kokaina. Am. J. Psihiatrija164, 622 – 629 (2007).

o člen

o PubMed

o ISI

191. Gorelick, DA et al. Posnemanje možganskih mu-opioidnih receptorjev pri abstinentnih uživalcih kokaina: časovni potek in odnos do hrepenenja po kokainu. Biol. Psihiatrija57, 1573 – 1582 (2005).

o člen

o PubMed

o ISI

o ChemPort

192. Ghitza, UE et al. Vezava možganskega mu-opioidnega receptorja napoveduje izid zdravljenja v ambulantah, ki zlorabljajo kokain. Biol. Psihiatrija68, 697 – 703 (2010).

193. Williams, TM et al. Vezava možganskega opioidnega receptorja v zgodnji abstinenci od odvisnosti od alkohola in odnos do hrepenenja: raziskava [11C] diprenorfina za PET. EUR. Neuropsychopharmacol.19, 740 – 748 (2009).

o člen

o PubMed

o ChemPort

194. Kling, MA in sod. Slika opioidnih receptorjev s pozitronsko-emisijsko tomografijo in [18F] ciklofoksi pri dolgotrajnih odvisnikih od heroina, ki se zdravijo z metadonom. J. Pharmacol. Exp Ther.295, 1070 – 1076 (2000).

o PubMed

o ISI

o ChemPort

195. Sekine, Y. et al. Možganska gostota prenašalcev serotonina in agresivnost pri abstinentnih zlorabah metamfetamina. Arh. Psihiatrija gene. 63, 90 – 100 (2006).

o člen

o PubMed

o ISI

o ChemPort

196. McCann, UD et al. Pozitronske emisijske tomografske študije prenašalcev možganskega dopamina in serotonina pri abstinentnih (±) 3,4-metilendioksimetamfetaminu ("ekstazi"): odnos do kognitivne učinkovitosti. Psihoparmakologija200, 439 – 450 (2008).

197. Szabo, Z. et al. Positronsko-emisijska tomografija slikanja prenašalca serotonina pri osebah z anamnezo alkoholizma. Biol. Psihiatrija55, 766 – 771 (2004).

o člen

o PubMed

o ChemPort

198. Kalivas, PW Hipoteza odvisnosti od glutamata o homeostazi. Nature Rev. Neurosci.10, 561 – 572 (2009).

o člen

199. Laviolette, SR & Grace, AA Vloge kanabinoidnih in dopaminskih receptorskih sistemov v nevronskih čustvenih učnih krogih: posledice za shizofrenijo in odvisnost. Celica. Mol. Life Sci.63, 1597–1613 (2006).

o člen

o PubMed

o ISI

o ChemPort

200. Lopez-Moreno, JA, Gonzalez-Cuevas, G., Moreno, G. in Navarro, M. Farmakologija endokanabinoidnega sistema: funkcionalne in strukturne interakcije z drugimi sistemi nevrotransmiterjev in njihove posledice pri vedenjski odvisnosti. Odvisnik. Biol.13, 160–187 (2008).

201. Rao, H. et al. Spremenjen cerebralni pretok krvi v mirovanju pri mladostnikih z izpostavitvijo kokainu v maternici, razkrit s perfuzijsko funkcionalno MRI. Pediatrija120, e1245 – e1254 (2007).

202. Roberts, GM in Garavan, H. Dokazi o povečani aktivaciji, na kateri temelji kognitivni nadzor pri uživalcih ekstazije in konoplje. Neuroimage52, 429–435 (2010).

o člen

o PubMed

203. Tapert, SF et al. Funkcijski MRI zaviralne predelave pri abstinentnih mladostniških uživalkah marihuane. Psihoparmakologija194, 173 – 183 (2007).

o člen

o PubMed

o ISI

204. Heitzeg, MM, Nigg, JT, Yau, WY, Zucker, RA in Zubieta, JK Striatalna disfunkcija označuje že obstoječe tveganje, medialna predfrontalna disfunkcija pa je povezana s problematičnim pitjem alkohola pri otrocih. Biol. Psihiatrija68, 287–295 (2010).

205. Heitzeg, MM, Nigg, JT, Yau, WY, Zubieta, JK & Zucker, RA Afektivno vezje in tveganje za alkoholizem v pozni adolescenci: razlike v frontostriatalnih odzivih med ranljivimi in odpornimi otroki staršev alkoholikov. Alkohol. Clin. Exp. Res. 32, 414–426 (2008).

206. Volkow, ND et al. Visoka raven D2 receptorjev dopamina pri prizadetih članih družin alkoholikov: možni zaščitni dejavniki. Arh. Psihiatrija gene. 63, 999 – 1008 (2006).

o člen

o PubMed

o ISI

207. Sowell, ER in sod. Nenormalna korelacijska debelina in korelacijski vzorci vedenja možganov pri posameznikih s hudo prenatalno izpostavljenostjo alkoholu. Cereb. Cortex18, 136 – 144 (2008).

208. Filbey, FM, Schacht, JP, Myers, ZDA, Chavez, RS in Hutchison, KE Individualni in aditivni učinki genov CNR1 in FAAH na odziv možganov na znake marihuane. Nevropsychopharmacology35, 967–975 (2010).

o člen

209. Stice, E., Yokum, S., Bohon, C., Marti, N. in Smolen, A. Nagrajevanje odzivnosti vezij na hrano napoveduje prihodnje povečanje telesne mase: zmerni učinki DRD2 in DRD4. Neuroimage50, 1618–1625 (2010).

o člen

o PubMed

o ISI

210. Lotfipour, S. et al. Orbitofrontalna skorja in uporaba drog med adolescenco: vloga prenatalne izpostavljenosti materinemu kajenju in genotipu BDNF. Arh. Psihiatrija gene. 66, 1244 – 1252 (2009).

211. Hill, SY et al. Motnje lateralnosti orbitofrontalne skorje pri potomcih iz multipleksnih odvisnosti od alkohola. Biol. Psihiatrija65, 129 – 136 (2009).

o člen

o PubMed

o ISI

212. Alia-Klein, N. et al. Interakcija genske bolezni na orbitofrontalni sivi snovi v odvisnosti od kokaina. Arh. Psihiatrija gene. 68, 283 – 294 (2011).

213. Wager, TD, Lindquist, M. in Kaplan, L. Metaanaliza podatkov o funkcionalnih nevroloških slikah: trenutne in prihodnje smeri. Soc. Kogn. Vpliv. Neurosci.2, 150–158 (2007).

o člen

o PubMed

o ISI

214. Wager, TD, Lindquist, MA, Nichols, TE, Kober, H. in Van Snellenberg, JX Vrednotenje skladnosti in specifičnosti podatkov o nevroslikovanju z uporabo metaanalize. Neuroimage45, S210 – S221 (2009).

215. Goldstein, RZ & Volkow, ND Oralni metilfenidat normalizira aktivnost cingulata in zmanjša impulzivnost pri odvisnosti od kokaina med čustveno opazno kognitivno nalogo. Nevropsihofarmakologija36, 366–367 (2011).

o člen

216. Kringelbach, ML & Rolls, ET Funkcionalna nevroanatomija človeške orbitofrontalne skorje: dokazi iz nevroslikovanja in nevropsihologije. Prog. Neurobiol.72, 341–372 (2004).

o člen

o PubMed

o ISI

217. Blair, RJ Amigdala in ventromedialna prefrontalna skorja: funkcionalni prispevki in disfunkcija pri psihopatiji. Phil. Trans R. Soc. Lond. B Biol. Sci.363, 2557 – 2565 (2008).

o člen

o ChemPort

218. Ridderinkhof, KR in sod. Poraba alkohola poslabša odkrivanje napak v delovanju mediofrontalne skorje. Science298, 2209 – 2211 (2002).

o člen

o PubMed

o ISI

o ChemPort

219. Rajkowska, G. in Goldman-Rakic, PS Citoarhitektonska opredelitev prefrontalnih območij v normalni človeški skorji: II. Spremenljivost na lokacijah območij 9 in 46 ter povezava s koordinatnim sistemom Talairach. Cereb. Cortex5, 323–337 (1995).

o člen

o PubMed

o ISI

o ChemPort

220. Petrides, M. Lateralna prefrontalna skorja: arhitektonska in funkcionalna organizacija. Phil. Trans R. Soc. Lond. B Biol. Sci.360, 781 – 795 (2005).