Objavljeno na spletu Sep 18, 2008. doi: 10.1016 / j.biopsych.2008.07.030
Celovita študija: Medialna siva materija orbitofrontalne skorje je zmanjšana pri abstinentnih odvisnikih
Jody Tanabe,1,2 Jason R. Tregellas,2 Laetitia Thompson,2 Manish Dalwani,2 Elizabeth Owens,1 Thomas Crowley,2 in Marie Banich2,3
Končno urejena različica tega članka založnika je na voljo na Biol Psychiatry
Oglejte si druge članke v PMC quote objavljeni članek.
Minimalizem
Ozadje
Kronična izpostavljenost drogam zasvojenosti povzroča celične prilagoditve v orbitofrontalni skorji (OFC) in s tem povezane limbično-prefrontalne poti, ki so lahko osnova za obnašanje, povezano z zlorabo. Nagnjenost k sprejemanju tveganih odločitev kljub precejšnjim negativnim posledicam lahko posreduje medialna disfunkcija OFC v odvisnih od snovi (SDI). Preizkusili smo hipotezo, da bi bil medialni volumen sive snovi OFC manjši pri SDI v primerjavi s kontrolami.
Metode
Sodelovalo je devetnajst SDI in 20 kontrol. SDI so bili odvisni od 2 ali več snovi, najpogosteje kokaina, amfetamina in alkohola, povprečna abstinenca pa je bila 4.7, 2.4 oziroma 3.2 leta. Slike, utežene z visoko ločljivostjo T1, so bile pridobljene na 3T MR sistemu. Obdelava in analiza slik je bila izvedena z uporabo morfometrije na osnovi voxela (VBM), ki je bila izvedena v SPM5. Razlike v regionalnem obsegu gensko spremenjenih organizmov so bile preizkušene z analizo kovarijančnega modela, ki se spreminja glede na globalno gensko spremenjenega organizma in starost. Statistični zemljevidi so bili nastavljeni na p <.05, popravljeni za večkratne primerjave. Medijska količina OFC GM je bila korelirana z vedenjskimi rezultati pri spremenjenem igranju na srečo.
Rezultati
V primerjavi s kontrolami je bil obseg gensko spremenjenega volumna specifično v dvostranskem medialnem OFC v SDI manjši. Obstajala je majhna, vendar pomembna povezava med medialnim OFC GM in vztrajnostjo igranja visoko tveganih krovov na spremenjeni nalogi iger na srečo.
Sklepi
To je prvi dokument, ki uporablja VBM s celotno korekcijo možganov za večkratne primerjave v SDI po daljši abstinenci. Zmanjšana medialna OFC GM lahko odraža dolgoročne prilagoditve znotraj sklopa nagrajevanja, ki je osnova za patološko odločanje v odvisnosti od snovi.
Predstavitev
Za odvisnost od snovi je značilno nenormalno ciljno usmerjeno obnašanje in je bila zasnovana kot patološka uzurpacija kortiko-striatno-limbičnega vezja, ki posreduje nagrajevanje.1,2,3,4). Dolgotrajne celične spremembe v prefrontalnem korteksu, povezane s ponavljajočo se izpostavljenostjo drog, naj bi posredovale disfunkcionalno ciljno usmerjeno obnašanje in oslabljene odločitve, ki vodijo k odvisnosti od končne faze.
Neuroimaging študije dokazujejo funkcionalno (5,6,7,8) in strukturne nepravilnosti v orbitofrontalni skorji (OFC) v odvisnosti od snovi. Liu et al. ugotovili manjšo prefrontalno, vendar ne časovno skorjo, v poli-snovnih zlorabah v primerjavi z \ t9). Študije z morfometrijo na osnovi voksela (VBM) so pokazale zmanjšano medialno OFC, anteriorno cingularno in insularno sivo snov pri odvisnikih od kokaina (10) in prefrontalna in siva snov v opiatnih odvisnikih (11). V študiji o odvisnosti od metamfetamina in okužbi z virusom HIV je bil metamfetamin povezan s povečanjem volumna sive snovi, vendar je bil zapleten zaradi nasprotnih učinkov okužbe s HIV na volumen možganov. Omejitev teh študij je bila nedavna uporaba prepovedanih drog v primerjavi s časom skeniranja MR. To je pomembno, ker a) so lahko nekateri učinki zdravil na živčni substrat reverzibilni, kot je bilo dokazano za alkohol (12,13,14) in b) se živčni substrati, ki so vključeni v akutne učinke zdravil, verjetno razlikujejo od tistih, ki so podrejeni končni fazi odvisnosti (2). Tako je sedanja študija skušala ugotoviti vzorec izgube sive snovi v odvisnih od snovi (SDI) po daljši abstinenci.
Podatki, uporabljeni za to študijo, so bili zbrani kot del študije, v kateri smo poročali o zmanjšani prefrontalni aktivnosti možganov v SDI v primerjavi s kontrolami pri odločanju (15). Naloga je bila spremenjena Iowa Gambling Task (IGT), ki simulira negotovost in nagrado za odločanje v resničnem življenju, ki je bila prvotno razvita za testiranje oslabljenega odločanja pri bolnikih z ventralnimi medialnimi prefrontalnimi lezijami skorje (16). Te rezultate razširimo s tem, da določimo, ali je volumen medijske OFC sive snovi nižji v vzdržljivem SDI v primerjavi s kontrolami
Metode
Predmeti
V tej študiji je sodelovalo 36 subjektov, vključno s kontrolniki 20 (ženske 14 / 6men, 33 SD 11 let) in posamezniki, odvisnimi od snovi 19 (ženske 9 / moški 10, starejši od 35 SD 7). SDI so bili zaposleni na Visoki šoli za raziskovanje in zdravljenje odvisnosti (ARTS) na Medicinski fakulteti Univerze v Koloradu, ki je dolgoročna stanovanjska storitev. Kriteriji vključevanja so vključevali odvisnost od ene ali več prepovedanih snovi z uporabo meril DSM-IV. Kriteriji za vključitev kontrol niso bili diagnoza zlorabe snovi ali odvisnosti. Izključitvena merila za vse udeležence so vključevala nevrološke bolezni, shizofrenijo ali bipolarno motnjo, predhodno pomembno poškodbo glave, pozitiven HIV status, sladkorno bolezen, hepatitis C ali drugo večjo medicinsko bolezen in IQ manjši od 80. Vsi udeleženci so predložili pisno soglasje, ki ga je odobril Colorado Multiple Institutional Review Board.
Vedenjski ukrepi
V SDI je bila odvisnost od droge merjena z računalniškim modulom Composite International Diagnostic Interview (CIDI) - Modul zlorabe snovi (CIDI-SAM) (CIDI-SAM) (17). CIDI-SAM je strukturiran intervju, namenjen usposobljenim intervjujem, ki dokazuje, da ima dobro preskusno testiranje in zanesljivost med merilci.18). Za vsako zdravilo so zabeležili število simptomov in datum zadnje uporabe. CIDI-SAM ni bil podeljen kontrolam. Podatki o uspešnosti spremenjene igre na srečo so bili na voljo za 34 (kontrole 15, 19 SDI) predmetov 39. Uporabili smo spremembo naloge Iowa Gambling Task (IGT), ki je bila prilagojena za poskus fMRI (16). Podrobnosti o nalogi so bile prej opisane (15). Prišlo je do poskusov 80, pri katerih je predmet izbral “Play or Pass” in so bili razdeljeni na časovne bloke 2, zgodaj in pozno. Število primerov, ko se je posameznik odločil, da bo igral na "slabih" krovih zgodaj v primerjavi s poznimi poskusi, je bilo skupaj. Analiza ponovljenih meritev variance (rmANOVA) z uporabo IQ, izobrazbe in starosti kot kovarijev je bila izvedena v SPSS analizi za učinke interakcije po skupinah po času.
IQ je bil izmerjen na podlagi dvotojnega Wechslerjeve skrajšane inteligentne lestvice, v kateri sta bila uporabljena podtesti besedišča in matričnih razlogov.
MR Imaging
Slike so bile pridobljene na 3.0T celotnem MR skenerju (General Electric, Milwaukee, WI) z uporabo standardne kvadraturne glave. Visoko ločljiva X-NUMXD T3-utežena sekcija SPGR-IR je uporabila naslednje parametre: TR = 1, TE = 45, FA = 20, 452 matrika, 240 mm2 FOV (.9 × .9 mm2 v ravnini), debelina rezine 1.7 mm, koronalna ravnina. Čas skeniranja je bil 9 N 24 ″. Nevroradiolog (JT) je ocenil anatomske slike za artefakt gibanja in slike EPI T2 * za velike strukturne anomalije, zlasti za encefalomalijo. Študij ni bilo izključenih.
Obdelava slik in statistika
Obdelava slike je bila izvedena z uporabo Voxelove orodjarne (VBM5.1) (http://dbm.neuro.uni-jena.de/vbm/) v SPM5, ki deluje na Matlab 7.5. VBM v SPM5 združuje segmentacijo tkiva, korekcijo pristranskosti in prostorsko normalizacijo v enoten model (19). Za izboljšanje natančnosti tkivnega segmentiranja (srednje HMRF 0.3) smo uporabili skrita Markova naključna polja. V nasprotnem primeru so bili uporabljeni privzeti parametri. Posamezni možgani so bili normalizirani na karte verjetnosti tkiv, ki jih je zagotovil Mednarodni konzorcij za kartiranje možganov (ICBM). Gausovo jedro 12 mm FWHM je rezultiralo v končnem glajenju 14 × 15 × 14 mm3. Na drugi ravni so bili podatki o celotnih možganih modelirani po skupinah z uporabo analize kovarijance (ANCOVA) s celotnim volumnom in starostjo GM kot kovariatami. Učinki celotne količine GM so bili odstranjeni, da bi lahko sklepali na regionalne razlike v količini GM. Uporabljena je bila absolutna maska praga 1. Statistični zemljevidi so bili nastavljeni na prag na ravni grozda p <.05, popravljen za več primerjav z družinsko napako (FWE) in prag na ravni voksela p <.005. Za zagotovitev veljavnosti statistik na ravni grozdov je bil uporabljen neizotropni popravek gladkosti (20).
Medialno območje interesa OFC (ROI)
Da bi potrdili analize celotnih možganov, smo analizo ROI desnega in levega medialnega OFC izvedli s pomočjo knjižnice ROI za avtomatsko anatomsko označevanje v orodjarni Marsbar SPM (21,22).
Korelacija med obsegom gensko spremenjenih organizmov in ravnanjem pri odločanju
GM volumen je bil dobljen iz voxela, ki ustreza globalnim maksimumom modela razlike med skupinami, ki je lokaliziran na medialni OFC (-5, 53, -5, MNI) (Slika 1). Delna korelacija med količino GM in vedenjskimi podatki, prilagojenimi IQ, izobrazbo in skupnim GM, je bila ocenjena kot pomembna pri p <.05, 1-tailed. Uporabljen je bil enodelni test, ker je bila hipoteza, da bi višji gensko spremenjeni koreliral z večjim izogibanjem "slabim" kartam.
Korelacija med količino gensko spremenjenih organizmov in številom simptomov CIDI
Za vsako zdravilo je CIDI-SAM ustvaril število simptomov (skupaj 11, od odvisnosti od 7 in simptomov zlorabe 4). Opravljena je bila delna korelacija med številom simptomov in medialnim volumnom OFCGM, ki je bil prilagojen glede na skupni GM, IQ in starost.
Učinki spola na obseg gensko spremenjenih organizmov in ravnanje pri odločanju
Izvedena je bila ANOVA 2 × 2 (spol, skupina) z ovirami starosti in celotnega popravka GM ter večkratne primerjave, ki je ovrednotila glavni učinek spola in spola po skupinskih interakcijah na gensko spremenjeni volumen in obnašanje pri odločanju.
Rezultati
Med skupinami ni bilo razlike v starosti ali spolu. Med skupinami so bile razlike v izobrazbi in IQ. IQ in izobrazba sta bili povezani (p = .03). Tabela 1 prikazuje število izpolnjenih meril SDI za odvisnost ali zlorabo. Obstajale so precejšnje razlike v trajanju abstinence med in znotraj različnih zdravil. Povprečna abstinenca od kokaina, alkohola in amfetamina je bila 4.7, 3.2 in 2.4 let.
Analiza celih možganov
Nadzor> SDI
Slika 1 je barvna prevleka in stekleni možgani iz celotne analize možganov z uporabo ANCOVA, ki prilagaja znane zmede glede starosti in globalnega GM. V kontrolnih skupinah je bilo značilno več GM v dvostranskem medialnem OFC v primerjavi s SDI. Najpomembnejša razlika je bila desna medialna OFC ([-5, 53, -3], p <.004, popravljeno). Dodajanje IQ kot kovariate ni spremenilo rezultatov. Ker sta bila inteligenčni kvocient in izobrazba pomembno povezani, analize nismo ponovili z obema kovariatama.
SDI> Kontrole
Ni bilo pomembnih regij povečanega GM v SDI v primerjavi s kontrolami, ki uporabljajo isto korekcijo na ravni celokupnih možganov za več primerjav.
Analiza ROI
Medijska leva in desna orbitofrontalna regija sta potrdila rezultate celotnih analiz možganov (nadzor> SDI, Frontal_Med_Orb_Left, t = 3.59, p = .001, Frontal_Med_Orb_Right, t = 2.9, p = .006).
Vedenjsko
Pri izbiri slabih krovov ni bilo glavnega učinka časa ali skupine. Kontrole so se včasih v večji meri kot SDI izogibale slabim krovom, vendar ta interakcija ni bila pomembna (Slika 2) (F = .88, p = .3).
Korelacija med zmogljivostjo odločanja in medialnim volumnom sive snovi OFC
Opažena je bila majhna, pomembna negativna korelacija med medialnim OFC GM volumnom in izogibanjem slabim krovom (r = -. 39, p = .01,1-rep). Po prilagoditvi glede na starost, izobrazbo in IQ je korelacija ostala pomembna (r = -. 35, p = .03, 1-rep). Korelacija je bila višja pri kontrolah (r = -. 37) kot pri SDI (r = -. 22), vendar zaradi majhnega števila v skupini ni bila pomembna (Slika 3).
Korelacija med količino gensko spremenjenih organizmov in številom simptomov CIDI
Med SDI ni bilo korelacije med medialnim obsegom OFC GM in številom simptomov zlorabe in odvisnosti (skupaj 11, od odvisnosti 7 in simptomov zlorabe 4).
Učinki spola na obseg gensko spremenjenih organizmov in ravnanje pri odločanju
Ni bilo pomembnejših glavnih učinkov spola ali spola na skupinske interakcije na volumen GM v OFC. Ni bilo razlike v spolu glede uspešnosti.
Razprava
Ugotovitev zmanjšane medijske orbitalne frontalne korteksa (OFC) sive snovi (GM) v odvisni od snovi (SDI) v primerjavi s kontrolami je v skladu s prejšnjimi študijami. Franklin et al. prvi, ki so poročali o nižji vrednosti gensko spremenjenih za osebe, odvisne od kokaina, v primerjavi s kontrolami z metodami morfometrije (VBM), ki temeljijo na vokselu (10). Opazili so manjšo gostoto gensko spremenjenih celic v ventralnem medialnem OFC, sprednji cingulati in anteriorni insuli. Lyoo et al. ugotovili, da je GM v dvostranskem medialnem OFC v subjektih, odvisnih od opiatov, v primerjavi s kontrolami (\ t11). Manj GM so našli tudi v višjih in srednjih prednjih in prednjih časovnih režah. V obeh študijah so preiskovanci uporabljali zdravila blizu ali v času MR skeniranja. V Franklin et al., Je bilo povprečno število dni, ko je bil kokain nazadnje uporabljen pred slikanjem, 15. V drugem dokumentu so osebe, ki so odvisne od opiatov, vzdrževale metadon. Potencialno pomembna razlika trenutne študije je torej relativno dolgotrajna abstinenca. V tej kohorti SDI abstinence je bilo povprečje 2.4 let za amfetamine in daljše za druga zdravila. Reverzibilni učinki zdravil na možgansko strukturo so bili dobro dokumentirani za alkohol. Obnovitev možganskega volumna, ocenjenega z metodami MRI pri alkoholikih, se lahko izmeri v nekaj tednih in lahko traja več mesecev po treznosti (13,23,12). Zdi se, da takšno izterjavo ovira oviranje13,14,23). Medtem ko podobne študije o reverzibilni izgubi tkiva niso bile opravljene za prepovedane droge, študije PET v živčnem slikanju pri uživalcih metamfetamina kažejo na zmanjšanje razpoložljivosti dopaminskega transporterja, ki obrne s podaljšano abstinenco (24). Te časovne spremembe, povezane s prenehanjem in ponovitvijo bolezni, poudarjajo pomen preučevanja dolgoročnih in kratkoročnih sprememb. Tako lahko dolgotrajna abstinenca v naši populaciji pojasni relativno specifične spremembe v medialnem OFC in predlaga možnost, da razlike v medialnem OFC odražajo bolj obstojne, trajne spremembe v možganih.
Orbitofrontalna skorja se je pojavila kot potencialni nevralni substrat za zmanjšano sposobnost ocenjevanja pričakovanih rezultatov, kar vodi do slabe odločitve med SDI (8,2,4OFC. S svojimi povezavami z limbičnim sistemom OFC združuje asociativne informacije za predstavitev pričakovanih rezultatov. Kronična uporaba drog povzroča prilagoditve nevronske morfologije in celične signalizacije, ki naj bi motile kognitivne procese, kot je odločanje (8). Podgane, ki so jih zdravili s kokainom, kažejo na pomanjkanje funkcij, odvisnih od OFC, kot je učenje obračanja (4). Pri uporabnikih kroničnega kokaina so presnovne nepravilnosti sorazmerno specifične za čelne režnjeve (7). Kot je navedeno zgoraj, so nekatere spremembe prehodne, druge pa lahko trajajo tudi dolgo po izpostavljenosti zdravilu (2,25,26)
Naše ugotovitve so skladne z vedenjskimi raziskavami, ki kažejo primanjkljaje pri odločanju o nalogi iger na srečo v Iowi (IGT) pri bolnikih z ventralnimi medialnimi OFC lezijami (16). Kot pri bolnikih z ventralnimi medialnimi frontalnimi lezijami so SDI oslabljene na IGT (27,28,29,30), čeprav so slabosti slabše (30,28,31). To je skladno z našimi podatki, ki kažejo, da se nadzor nad časom izogiba »slabim« krovom več kot SDI, vendar razlike niso bile pomembne. Negativna korelacija med medialnim obsevanjem OFC GM in odločitvijo, da se izognemo slabim karticam, je v skladu z vlogo OFC pri ocenjevanju pričakovanih rezultatov. Korelacija se je zdela predvsem posledica kontrol, ne SDI. Kasneje smo analizirali, ali je OFC GM koreliral z abstinenco, saj bi takšno razmerje lahko nakazovalo, da je kronična izpostavljenost zdravilom vplivala na ugotovitev OFC GM. Vendar pa ni bilo nobene povezave med abstinenco in morfologijo. Po drugi strani pa odsotnost razmerja ne pomeni predozdravnega primanjkljaja, saj lahko k ugotovitvam prispevajo številni drugi dejavniki, vključno z resnostjo odvisnosti od drog, številom ali vrsto snovi in okoljskimi dejavniki. Možnosti pred-morbidnega stanja, učinka po dajanju zdravila ali kombinacije ostanejo enako verjetne.
V primerjavi s kontrolami nismo našli regij znatno povečanega GM v SDI. V eni študiji z metodami ROI so ugotovili, da se GM poveča v striatumu, akumbensu in parietalni skorji (32). Druge so poročale o povečanju obsega striatije pri uživalcih kokaina (33) ter v talamusu in predcentralnem girusu pri uporabnikih marihuane (\ t34) v primerjavi s kontrolami.
Glavna metodološka razlika med našo študijo in prejšnjimi z uporabo VBM je uporaba enotnega modela, ki združuje segmentacijo, korekcijo pristranskosti in registracijo (19). Druga tehnična razlika je v tem, da so bile slike MR v tej študiji pridobljene pri 3T v primerjavi s prejšnjimi študijami na 1.5T (10,11,35,14). Čeprav ni pričakovati, da bi to bistveno vplivalo na rezultate, je treba omeniti, da so študije, ki so količinsko opredelile razmerje med kontrastom in šumom sive snovi - belo snov (CNR), ugotovile višji CNR pri 3T v primerjavi z 1.5 T, ko so parametri optimizirani (36,37). CNR z višjo sivo snovjo - belo snovjo - naj bi privedel do boljše segmentacije tkiv in bolj natančnih rezultatov VBM za dano prostorsko ločljivost in razmerje med signalom in šumom.
Obstaja več omejitev za to študijo. Najprej je bila velikost vzorca skromna (n = 39), čeprav v obsegu podobnih študij. Drugič, preiskovanci so bili odvisni od več snovi, kar onemogoča sklepanje o učinkovanju na zdravilo, ki vpliva na možgansko strukturo. Tretjič, abstinenca je temeljila na samo-poročanju. Kazenskopravni sistem SDI je bil dodeljen zdravniškemu sistemu, bodisi na preusmeritev (namesto na zapor) ali na zaporno kazen, in pred sprostitvijo na pogojno kazen v skupnosti. Preden so lahko sodelovali v tej študiji, je bila potrebna minimalna skladnost zdravljenja z 2 meseci. Tako je čas preusmerjanja ali zapora plus 2 mesecev na ARTS povzročil relativno dolgo abstinenco. SDI so bili strogo nadzorovani in so bili deležni pogostih opazovanih urinskih preskusov na droge. Čeprav je samoprijava lahko nezanesljiva, je zelo malo verjetno, da bi prišlo do akutnih učinkov zdravila. Četrtič, ugotovitve skupinskih razlik in razmerja med vedenjem in morfologijo niso dokončne glede vzročnosti ali nagnjenosti. Končno, čeprav je bila diagnoza bipolarne motnje izključujoča, nismo posebej pregledali velike depresije, za katere se je izkazalo, da je povezana z zmanjšanim volumnom OFC (38).
Skratka, ugotovili smo, da je močno zmanjšanje volumna gensko spremenjenih organizmov omejeno na dvostranski medialni OFC pri abstinentnih odvisnih snoveh v primerjavi s kontrolami. To je prvi dokument, ki poroča o manjši količini GM v tej populaciji specifična medialno OFC z uporabo korekcije celih možganov za večkratne primerjave. Ker je bila abstinenca podaljšana, lahko zmanjšana medialna OFC GM odraža dolgoročne prilagoditve znotraj sklopa nagrajevanja, ki je podlaga za patološko odločanje pri odvisnosti od snovi.
Priznanja
Ta publikacija je bila podprta z Grant številko K08DA1505 iz NIH / NIDA in Inštitutom za raziskave patološkega igranja na srečo in sorodnimi motnjami, Harvard Medical School Division of Addictions (JT) in DA 009842 (MD, TC). Njegova vsebina je izključno odgovornost avtorjev in ni nujno, da predstavljajo uradne poglede NIH. Zahvaljujemo se Ken Gaipi in Julie Miller iz službe za zdravljenje odvisnosti in raziskav za njuno podporo.
Opombe
Finančna razkritja: Avtorji niso poročali o biomedicinskih finančnih interesih ali morebitnih navzkrižjih interesov.
Omejitev odgovornosti založnika: To je PDF datoteka neurejenega rokopisa, ki je bil sprejet za objavo. Kot storitev za naše stranke nudimo to zgodnjo različico rokopisa. Rokopis bo podvržen kopiranju, stavljanju in pregledu dobljenega dokaza, preden bo objavljen v končni obliki. Upoštevajte, da se med proizvodnim procesom lahko odkrijejo napake, ki bi lahko vplivale na vsebino, in vse pravne omejitve, ki veljajo za revijo.
Seznam referenc
;
