Optogenetska disekcija medialne prefrontalne korteksne vezje (2014)

Podatki o avtorju ► Opombe o členih ► Informacije o avtorskih pravicah in licenci ►

Ta članek je bil citira drugi členi v PMC.

Medialni prefrontalni korteks (mPFC) je kritično vključen v številne kognitivne funkcije, vključno s pozornostjo, zaviralno kontrolo, oblikovanjem navad, delovnim spominom in dolgoročnim spominom. Poleg tega naj bi mPFC s svojo gosto medsebojno povezanostjo s subkortikalnimi regijami (npr. Talamusom, striatumom, amigdalo in hipokampusom) izvajal izvršilni nadzor od zgoraj navzdol nad obdelavo averzivnih in apetitnih dražljajev. Ker je mPFC vpleten v procesiranje širokega spektra kognitivnih in čustvenih dražljajev, se zdi, da deluje kot osrednje središče v možganskih vezjih, ki posredujejo simptome psihiatričnih motenj. Nova tehnologija optogenetike omogoča anatomsko in funkcionalno disekcijo vezij mPFC s prostorsko in časovno ločljivostjo brez primere. To zagotavlja pomembne nove vpoglede v prispevek specifičnih nevronskih subpopulacij in njihovo povezljivost s funkcijo mPFC v zdravju in bolezenskih stanjih. V tem pregledu predstavljamo trenutno znanje, pridobljeno z optogenetskimi metodami o funkciji in disfunkciji mPFC, in to vključimo z ugotovitvami tradicionalnih intervencijskih pristopov, ki se uporabljajo za raziskovanje vezij mPFC v živalskih modelih kognitivne obdelave in psihiatričnih motenj.

Citoarhitektura mPFC

Lokalno mPFC omrežje je sestavljeno predvsem iz ekscitatornih piramidnih celic (80 – 90% celotne populacije) in inhibitornih GABAergičnih interneuronov (10 – 20% celotne populacije), ki se lahko nadalje razčlenita na različne celične vrste, ki temeljijo na morfoloških, fiziološke in molekularne lastnosti (Ascoli et al., 2008; DeFelipe et al., 2013). Dobro preučeni GABAergični interneuronski podtipi vključujejo perisomatsko ciljno usmerjanje hitro rastočih parvalbumin (PV) interneuronov in dendritične ciljne somatostatinske (SOM) interneurone. PV interneuroni so posebno klinično zanimivi, saj je znano, da se njihovo število zmanjša pri bolnikih s shizofrenijo (spodaj) (Beasley in Reynolds, 1997; Lewis et al., 2005). Oba interneuronska tipa imata močan nadzor nad lokalnimi vezji, saj lahko sinhronizirajo aktivnost piramidnih celic, ki ustvarjajo nevronska nihanja (Kvitsiani et al., 2013). Izkazalo se je, da selektivna fotostimulacija PV in SOM interneuronov, ki izražajo ChR2 v mPFC miši, ustvari različne odzive vezja (Kvitsiani et al., 2013). Ugotovili so, da nevroni parvalbumina nadzorujejo izide glavnih piramidnih nevronov, saj so izvajali hitro, močno in enotno zaviranje glavnega žganja celic (Kvitsiani et al., 2013; Sparta et al., 2014). Nevtroni somatostatina so na drugi strani modulirali vnos, ki so ga prejeli glavni piramidni nevroni, in zaviralni učinek sinhrone fotostimulacije teh nevronov je bil šibek, bolj variabilen in raztegnjen v daljšem času (Kvitsiani et al., 2013). Optogenetski pristopi so potrdili kritičen prispevek GABAergičnega interneuronskega žganja k gama oscilacijam in čustvenemu obnašanju (Vertes, 2006; Cruikshank et al., 2012; Yizhar, 2012; Mala in Carter, 2013). Piramidni nevroni v plasti V (glej spodaj) mPFC lahko označimo kot debele čopaste, subkortično projicirane celice in kot tanko taftane, kolosalno projicirane celice (Dembrow in Johnston, 2014). Optogenetska modulacija je pokazala, da celične projicirane celice diferencialno inervirajo oba podtipa in so pokazale, da PV interneuroni prednostno zavirajo subkortično projiciranje piramidnih nevronov (Lee et al., 2014a). Piramidalne celične podvrste lahko ločimo tudi na osnovi ekspresije dopaminskega D1 ali dopaminskega D2 receptorja (D1-R in D2-R), od katerih so bili D1-R nevroni vključeni v nadzor nad vnosom hrane s selektivno optogenetsko aktivacijo te populacije ( Land et al., 2014).

Plasti in povezljivost mPFC

Laminarna organizacija mPFC glodalcev se nekoliko razlikuje od drugih kortikalnih regij, ki imajo ločen vhodni sloj IV (Uylings et al., 2003). Iz globokih plasti V in VI izvirajo eferentne projekcije granularnih korteksov na subkortikalna območja, granularne kortiko-kortikove povezave pa večinoma tvorijo nevroni v površinskih plasteh II in III (Douglas in Martin, 2004). Vendar pa mPFC pri glodalcih nima klasične vhodne plasti IV (Uylings et al., 2003). Poleg tega tako globoki kot površinski mPFC sloji dobivajo vhode velikega dosega iz kortikalnih in subkortikalnih regij ter projektirajo v druge (limbične) strukture (Sesack et al., 1989; Gabbott et al., 2005; Hoover in Vertes, 2007).

Laminarni vzorec ima pomembne posledice za obdelavo signalov v mPFC. Aferentne projekcije, ki izvirajo iz limbične in kortikalne regije, so usmerjene predvsem na površinske plasti I in II / III (Romanski et al., 1999). Dolgotrajne tehnične omejitve so ovirale kartiranje funkcionalnih povezav, saj zgolj prekrivanje hrbtenice in aksonske varikozitete ne pomeni nujno funkcionalne povezave in parni zapisi niso primerni za raziskovanje povezav na dolge razdalje (Petreanu et al., 2007). Poleg tega je večina razbremenilnih vhodov na dolge razdalje odrezana v akutnih rezinah, kar ovira meritve z električno stimulacijo. Optogenetska aktivacija presinaptičnih terminalov, ki izražajo ChR2, je pokazala, da so piramidni nevroni plasti II PLC prejeli funkcionalne vhode iz kontralateralnega mPFC, sredinske talamičnega jedra (MTN), bazolateralne amigdale (BLA) in ventralnega hipokampusa (HPC; Little in Carter, 2012). Ta vhodna vlakna so bila sinapsirana na različnih dendritičnih lokacijah, ki jih je anatomija pogosto slabo napovedovala, povezave pa so pokazale pristranskost populacij hrbtenic ločenega volumna (Little in Carter, 2012). Kot je bilo predlagano, da volumen hrbtenice ustreza jakosti ekscitatornega postsinaptičnega toka (EPSC; Humeau et al., 2005Ta fino uglašena anatomska in funkcionalna povezljivost idealno pozicionira mPFC, da integrira in posreduje informacije iz prednostnih aferentnih virov. Tako dmPFC kot vmPFC sta močno povezana s talamusom (Gabbott et al., 2005; Vertes, 2006). Talamokortikalne povezave so bistvene za posredovanje procesov občutenja, zaznavanja in zavesti (John, 2002; Alitto in Usrey, 2003). Poleg talamičnega vnosa, ki ga prejmejo nevroni iz plasti II (Little in Carter, 2012), talamični nevroni, ki so sinapsi na nevroni mPFC plasti I, identificirani tudi z optogenetiko (Cruikshank et al., 2012). Fotostimulacija talamokortikalnih projekcij, ki izvirajo iz sredinskih in paralaminarnih talamičnih jeder, je sprožila hitre in robustne sinaptične odzive v interneuronih, ki so bili hitreje vzbujani kot piramidne celice (Cruikshank et al., 2012). Ti interneuroni so sposobni poganjati pomožno inhibicijo piramidnih celic plasti II / III (Cruikshank et al., 2012). V nasprotju s tem pa farmakološka aktivacija neokortikalnega interneurona plasti I s holinergičnimi agonisti ni sprožila inhibicije krme (Christophe et al., 2002). Poleg tega so sinaptični odzivi interneuronov mPFC vzdrževali pri ponavljajoči se fotostimulaciji talamokortikalnih projekcij (Cruikshank et al., 2012). Te optogenetske ugotovitve kažejo, da so talamokortikalni projekcijski nevroni sposobni prenašati prenos v sorazmerno dolgih časih (minutah), ki so potrebni za funkcijo delovnega spomina (obravnavano spodaj).

Podregije mPFC so tudi vzajemno povezane (Heidbreder in Groenewegen, 2003). Povezljivost med ILC in PLC je bila ocenjena z metodami sledenja in v zadnjem času tudi z optogenetskimi orodji (Vertes, 2004; Ji in Neugebauer, 2012). Ji in Neugebauer sta pokazala, da je fotostimulacija ILC piramidalnih celic zmanjšala spontano in evocirano aktivnost v PLC piramidnih celicah, verjetno posredovana s krčenjem podajanja hrane (Ji in Neugebauer, 2012). V nasprotju s tem pa sta se spontana in evocirana aktivnost v ChR2, ki izražata globoko plazemske piramidne nevrone ILC, povečala pri optični aktivaciji te nevronske populacije, ne da bi to vplivalo na vedenje zaviralnega nevronov ILC (Ji in Neugebauer, 2012). Ker ILC in PLC različno načrtujeta možgane in imata različne vloge v več procesih, vključno z običajnim obnašanjem, izražanjem pogojenih strahov in zasvojenosti (Killcross in Coutureau, 2003; Vertes, 2004; Van den Oever in drugi, 2010; Sierra-Mercado et al., 2011Ta mehanizem lahko ILC-ju omogoči, da inhibira PLC izhod, hkrati pa aktivira svoje subkortikalne ciljne regije.

MPFC močno projektira v druge kortikalne in subkortikalne možganske regije, kar mu omogoča nadzor nad visceralno, avtomatsko, limbično in kognitivno funkcijo (Miller in Cohen, 2001; Hoover in Vertes, 2007). Študije sledenja so pokazale dorsoventralni premik vzdolž mPFC od pretežno senzorimotornih ciljnih regij dmPFC do limbičnih ciljnih regij vmPFC (Sesack et al., 1989; Hoover in Vertes, 2007). Glutamatergične projekcije mPFC na jedro in lupino nucleus accumbens (NAc) so dobro opisane in potrjene z optogenetskimi pristopi (Britt et al., 2012; Suska et al., 2013). Zanimivo je, da z mikroinjekcijo Cre-odvisnega vektorja ChR2 AAV v Dlxi12b :: Cre miši, Lee et al. (2014c) so predložili dokaze za obstoj mPFC GABAergičnih nevronov, ki imajo NAC dolgoročne projekcije. To kaže, da niso vsi GABAergični nevroni, ki živijo v mPFC, lokalni interneuroni. Poleg tega so proučevali glutamatergične PLC v BLA z uporabo optogenetične tehnologije. Ta pot je pomembna za integracijo višje kognitivne obdelave z prirojenimi čustvenimi odzivi (Yizhar, 2012), proces, ki se ne uravnava pri motnjah razpoloženja (podrobneje je opisan spodaj). Mala in Carter (2013) optogenetsko ciljno PLC plasti II in identificirali dve različni piramidni celični populaciji znotraj te plasti, ki sta bodisi projicirali na kontralateralen mPFC ali na BLA. Ti PLC projekcijski nevroni so po anatomiji in fizioloških lastnostih podobni, kar otežuje preiskavo njihove funkcije vezja. Fotostimulacija presinaptičnih terminalov, ki izražajo kontralateralen mPFC ali BLA ChR2, združenih s celokupnimi posnetki mPFC ali BLA piramidnih nevronov, je pokazala, da so BLA na BLA-projicirane PLC nevrone pokazale najmočnejšo sinaptično povezavo. Izboljšana sinaptična transmisija na tej poti je bila povezana s povečano gostoto hrbtenice, večjim volumnom hrbtenice in sinaptičnim usmerjanjem. Poleg tega BLA vnaša ciljne hrbtenice blizu soma nevronov PLC-BLA, ki so lahko izzvali močnejše EPSC-je kot projekcije, usmerjene proti dendritu (Little in Carter, 2013). Projekcije PLC-BLA so prav tako usmerjene na del GABAergičnih interneuronov v BLA, ki je v nekaterih primerih povzročil inhibicijo prenosa GABAergičnega prenosa (Hübner et al., 2014). Ta edinstvena medsebojna povezanost med PLC in BLA lahko omogoči zelo učinkovito dvosmerno komunikacijo, ki je lahko pomembna za nadzor nad odzivanjem na čustvene dražljaje.

Te začetne raziskave kažejo na edinstvene možnosti optogenetike, da sondiramo vezje mPFC na ravni posameznih celic, intra-mPFC povezljivost in dolgoročne aferentne in eferentne projekcije. Fotostimulacija pri pripravkih akutne rezine je zelo pomembna metoda za anatomsko razčlenjevanje funkcionalnih povezav in za merjenje sinaptičnih lastnosti med različnimi nevronskimi populacijami. Da bi ugotovili, ali je določena povezava vzročno vključena v določen kognitivni proces, vivo modulacija nevronske aktivnosti. V naslednjih razdelkih bomo razpravljali o ugotovitvah, ki izhajajo iz optogenetskih posegov v prosto gibljive živali.

Delovni spomin, budnost in časovni nadzor

Delovni spomin je kompleksen možganski proces, ki se nanaša na začasno shranjevanje informacij (časovno obdobje od sekund do minut), potrebno za kognitivno delovanje (Baddeley, 1992). MPFC je bil vpleten v ta proces, saj je bilo ugotovljeno, da je reverzibilna farmakološka inaktivacija PLC okvarila zmogljivost delovnega spomina (Gilmartin in Helmstetter, 2010). Funkcijo delovnega spomina lahko ocenimo s pomočjo naloge sledenja strahom v sledovih, v kateri po pogojeni dražbi sledi aversive unconditioned stimulus po nekaj sekundah zakasnitve. Znano je, da prefrontalni nevroni med zamudo kažejo trajno žganje (Gilmartin in McEchron, 2005), kar kaže na vlogo mPFC pri ohranjanju predstavitve pogojenih dražljajev med zamudo. Vendar pa so vzročni dokazi o nujnosti premostitve zakasnitve nevronske aktivnosti mPFC šele pred kratkim zagotovili z uporabo optogenetske intervencije. Gilmartin et al. (2013) izrazili ArchT v PLC nevronih (z uporabo neselektivnega promotorja CAG), da bi omogočili specifično inhibicijo med fazo zakasnitve naloge sledenja strahom v sledovih. Dejansko je fotoinhibicija med zamudo oslabila učenje povezave med pogojenim in brezpogojnim dražljajem, kar potrjuje, da je napihnjenost PLK nevronov potrebna za delovanje pomnilnika v času sledenja strahu. Različna naloga za merjenje zmogljivosti delovnega spomina je operantska zamikalna naloga, v kateri živali nadomestijo vzvodne pritiske z vnaprej določeno zakasnitvijo, da dobijo nagrado (Dunnett et al., 1999). Eksitotoksične lezije in farmakološka inaktivacija mPFC so posebej poslabšale pridobivanje in izražanje zamudne izmenjave z dolgimi zamudami, kar kaže, da je aktivnost mPFC ključna, kadar so potrebe po delovnem spominu visoke (Rossi et al. 2012). Lezije ventralnega striatuma ali hrbtnega hipokampusa, področja, ki so močno povezana z mPFC, niso povzročila zmanjšane uspešnosti zamenjave. Pomembno je, da aktivacija PV interneuronov v PLC, ki jo povzroča ChR2, selektivno med zamikom tudi pomembno poslabša učinkovitost pri tej nalogi (Rossi et al., 2012). Te študije skupaj kažejo, da je aktivnost PLC potrebna za uspešnost delovnega spomina in da lahko fotoaktivacija PV interneuronov posnema učinke kroničnih lezij in farmakološko inaktivacijo na prostorsko in časovno natančen način.

Delovna spominska funkcija mPFC je modulirana z več monoaminskimi sistemi, vključno z noradrenalinskim in dopaminskim (DA) sistemom (Rossetti in Carboni, 2005; Robbins in Roberts, 2007). Med prostorskim delovnim spominom se je povečala raven zunajcelične noradrenaline v mPFC in farmakološka stimulacija adrenoreceptorjev alfa-2A v PLC izboljšani zmogljivosti delovnega spomina (Rossetti in Carboni, 2005; Ramos et al., 2006). Z optogenetiko smo ugotovili, da je fotoaktivacija noradrenergičnih projekcij, ki izražajo ChR2 iz lokusa coeruleus, vzbujala vztrajno žganje, celično korelacijo delovnega spomina v PLC in ACC piramidnih nevronih, ki je bila posredovana z aktivacijo presinaptičnih alpha1 in postsinaptičnih adrenoreceptorjev alpha2 (Zhang) et al., 2013). Kortikalni noradrenalin ni bil le vpleten v funkcijo delovnega spomina, ampak naj bi bil bolj povezan s stanjem pozornosti, budnosti in vzburjenosti (Berridge, 2008). Carter et al. (2010) je z optogenetskim posegom natančno povzročil prenos noradrenalina in preučil njegov vpliv na budnost pri miših. Osvetlitev noradrenergičnih nevronov lokusa coeruleus, ki izraža NpHR, je zmanjšala budnost med aktivnim obdobjem živali in povzročila zmanjšanje ravni zunajceličnega noradrenalina v mPFC. V skladu s tem je tonična in fazna fotostimulacija nevronov lokusa coeruleus, ki izražajo ChR2, povzročila takojšnje prehode med spanjem in budnostjo. Zanimivo je, da je tonična aktivacija povečala splošno gibalno aktivnost, fazna aktivacija pa je imela nasprotni učinek. Poleg tega je trajna visokofrekvenčna (> 5 Hz) fotoaktivacija nevronov locus coeruleus povzročila stanje vedenjskega zastoja. Carter in sod. (2010kažejo, da se lahko ta učinek inducira z izčrpanjem zalog mPFC-noradrenalina, saj podaljšana fotostimulacija zmanjša ekstracelularne nivoje noradrenalina v mPFC in zadrževalce obnašanja oslabijo inhibitorji ponovnega privzema noradrenalina. Ta elegantna študija kaže, da je sproščanje prefrontalnega noradrenalina fino nastavljeno, da bi vplivalo na budnost, pri čemer imajo celo subtilne razlike pomembne učinke na prehode med spanjem in prebujanjem in vzburjenostjo.

Delovni spomin na splošno velja za predstavitev spomina na dva senzorna dražljaja, ki sta ločena z zamudo. Časovno sledenje ali pomnilnik določenega časovnega intervala v časovnih presledkih v sekundah naj bi vključeval notranji sistem ur, v katerega je vključeno tudi vezje mPFC (Kim et al., 2013). Zlasti prenos DA v mPFC je bil vpleten v časovni potek definiranega intervala z uporabo naloge fiksnega časovnega intervala (Drew et al., 2003). V nedavni študiji se je pokazalo, da ima D1-R prenos v mPFC ključno vlogo v časovnem nadzoru gibanja proti cilju (nagradi) v določenem časovnem intervalu (Narayanan et al., 2012). Farmakološka blokada D1-R, ne pa tudi D2-R v ILC in PLC, je ovirala časovni nadzor odziva v fiksni časovno-časovni nalogi. V podporo specifični vlogi D1-Rs, NpHR-posredovana optična inhibicija mPFC D1-R, ki izraža nevrone, je oslabila časovno določen časovni potek (Narayanan et al., 2012). Presenetljivo, ChR2-posredovana stimulacija D1-R nevronov med zadnjimi 10-i 20-ovega intervala se je odzvala samo na 20 s. Na podlagi teh dokazov avtorji trdijo, da sistem mPFC D1 ureja časovno kontrolo ciljno usmerjenega vedenja in ne kodiranje časa.

Kljub precejšnjemu napredku v zadnjih letih je treba še veliko naučiti o nevrobiološkem substratu delovnega spomina in sorodnih funkcij, tako da primerjamo optogenetske intervencije mPFC pri različnih nalogah znotraj iste živali. To je pomembno, na primer, za oceno skupnih značilnosti in razlik v mehanizmih vezij mPFC, ki uravnavajo časovni interval in zmogljivost delovnega pomnilnika. Fino uglašeno žganje nevronov mPFC D1 posreduje natančno časovno kontrolo nad ciljno usmerjenim odzivom, toda ali je potrebno (neprekinjeno) delovanje te nevronske populacije tudi za optimalno zmogljivost delovnega spomina preučiti (Narayanan et al., 2012; Gilmartin et al., 2013). Nadalje, čeprav tradicionalni manipulacijski pristopi kažejo, da ima mPFC holinergični sistem ključno vlogo v delovnem spominu (Chudasama et al., 2004), v okviru mPFC ta sistem nevrotransmiterjev še ni bil neposredno usmerjen v optogenetsko tehnologijo.

Učenje, spomin in izumrtje

Misli se, da mPFC izvaja kognitivni nadzor nad pogojenimi odzivi na averzivne in nagrajene dražljaje z vključevanjem informacij o izkušenih kontekstih in dogodkih (Euston et al., 2012). Paradigma za kondicijo strahu je široko uporabljen živalski model za preučevanje učenja in spomina ter izumiranja pridobljenih spominov strahu (LeDoux, 2000; Milad in Quirk, 2012; Maren et al., 2013). Specifične vloge za mPFC podobmočja so bile ugotovljene pri izražanju pogojenih spominov strahu, z dorzalnimi regijami, ki posredujejo kodiranje in izražanje spomina strahu in ventralnih regij, ki prispevajo k utrjevanju in izražanju izumrlega spomina (Peters et al., 2009; Courtin et al., 2013). Te ugotovitve potrjujejo lezije, farmakološke inaktivacije in vivo posnetki s konicami (Morgan in LeDoux, 1995; Milad in Quirk, 2002; Courtin et al., 2013). Vendar pa so se raziskave o časovnem prispevku določenih elementov vezja mPFC začele šele pred kratkim. Uporaba optogenetike, Courtin et al. (2014) ugotovili, da je fazna inhibicija dmPFC PV interneurona osnova za izražanje strahu, kot ga ocenjuje zmrzovanje v paradigmi za pripravo strahu. Najprej so pokazali, da se aktivnost specifične subpopulacije GABAergičnih interneuronov zavira med predstavitvijo pogojenih dražljajev, povezanih z nožnim šokom. Nato je bila ta subpopulacija identificirana kot PV interneurona, ker optična modulacija PV nevronov, ki jo posreduje ChR2 in ArchT, oslabi oziroma sproži izražanje pogojenega strahu. Zanimivo je, da je tudi optična inhibicija teh nevronov povzročila zamrznitveno obnašanje pred kondicioniranjem strahu in ponovno vzpostavila izraz strahu po izumrtju (Courtin et al., 2014). Ugotovili so, da je reakcija strahu, ki jo nadzira PV nevron, posredovana s ponastavitvijo nihanja faze theta v mPFC in dezinhibicijo piramidnih celic, ki se širijo na BLA, kar dodatno podpira vlogo projekcije mPFC-BLA v čustvenem nadzoru. Ta študija je identificirala tudi drugo populacijo inhibitornih interneuronov, ki je pokazala povečano aktivnost med strahom. Avtorji špekulirajo, da ta subpopulacija lahko zavira PV interneurone in prejme vnos iz možganskih regij (npr. Hipokampus, BLA), ki poganjajo izraz strahu (Courtin et al., 2014), zanimiva hipoteza, ki jo je treba obravnavati v prihodnjih raziskavah. Izumrtje kondicioniranega strahu je povezano z zmanjšanim izločanjem sinaptične učinkovitosti prenosa mPFC na BLA piramidne celice, vendar ni vplivalo na izhod GABAergičnih BLA interneuronov in interkaliranih celic, kot je dokazano z optogenetiko (Cho et al., 2013). Posledično se verjetno spremeni ravnotežje vzbujanja / inhibicije (E / I) na tej poti, kar daje prednost inhibiciji in povzroči zatiranje kondicioniranega odgovora strahu (Cho et al., 2013). Te optogenetske študije potrjujejo vlogo dmPFC pri spodbujanju odzivov strahu in izboljšanju časovnega prispevka subpopulacij GABAergičnih interneuronov pri tem obnašanju. Zanimiva študija Lee et al. (2014c) je pokazala, da fotoaktivacija dolgoročnih GABAergičnih projekcij mPFC v NAc povzroči izogibanje kraju v realnem času, kar nakazuje, da lahko ta nova pot uredi tudi odziv na neželene dražljaje.

Običajno vedenje

Navade so opredeljene kot vedenjski vzorci, ki so neobčutljivi na spremembe vrednosti izida. Običajno obnašanje je različno urejeno s podobmočji mPFC; ker PLC spodbuja prožnost, aktivacija ILC zavira prožnost in spodbuja togost vedenjskih vzorcev (Killcross in Coutureau, 2003). Prejšnje študije so pokazale, da lezije in farmakološka inaktivacija ILC sprožijo prehod s fiksnega na fleksibilen odziv (Coutureau in Killcross, 2003). Časovno kontrolo nevronov ILC na običajno vedenje je bila potrjena in prečiščena s ponavljajočo optogenetsko modulacijo. Kratka fotoinhibicija ILC piramidalnih celic je blokirala nastajanje in izražanje običajnega vedenja, vendar je poznejši vedenjski odziv odvisen od časa inhibicije (Smith et al., 2012; Smith in Graybiel, 2013). V teh študijah je bilo običajno vedenje ocenjeno z usposabljanjem podgan, da bi dobili nagrado pri zadolženi T-labirinti. Po pretreniranju so podgane postale neobčutljive na devalvacijo nagrade. Živali so nadaljevale ciljno usmerjeno obnašanje, ko so bile med porazdelitvijo celic MLC optogenetsko utišane med tvorbo navade, ko pa je bila navada popolnoma izražena, je fotoinhibicija povzročila nov navaden vzorec. Poleg tega, ko je bila fotonapojitev ponovljena med izvajanjem nove navade, so živali ponovno izrazile prvotno navado (Smith et al., 2012). Takojšnje preklapljanje med običajnim vedenjem dokazuje, da so celo polavtomatska vedenja pod možnim nadzorom med izvajanjem. Ciljna regija ILC, ki posreduje preklapljanje med navadami, še ni bila identificirana, vendar so zanimive projekcije na dorzolateralni striatum, saj je bil podoben vzorec aktivnosti konic opazen v obeh regijah po določitvi navade (Smith in Graybiel, 2013). Na podlagi teh dokazov so avtorji predlagali, da je razvoj običajnega delovanja določen z ravnotežjem senzorimotorne striatne aktivnosti in vrednostno občutljivega delovanja ILC. Zanimivo je, da so le površinske plasti ILC oponašale spiking aktivnost v dorzolateralnem striatumu (Smith in Graybiel, 2013), pri čemer je poudaril potrebo po uporabi optogenetskih manipulacij, specifičnih za plasti in poti, za podrobnejšo preučevanje kroga navad.

Depresija

Večja depresivna motnja (MDD) je ena izmed najbolj razširjenih psihiatričnih motenj, za katere se ocenjuje, da prizadene približno 5% svetovne populacije in se zato šteje za vodilni vzrok za invalidnost po vsem svetu (Svetovna zdravstvena organizacija, 2012). Merila za diagnozo velikih depresivnih motenj vključujejo depresivno razpoloženje in anhedonijo (zmanjšana sposobnost doživetja užitka), ki trajajo čez čas in vplivajo na vsakodnevne izkušnje (Ameriško psihiatrično združenje, 2013). Poleg tega diagnoza MDD vključuje somatske učinke, kot so motnje v vnosu hrane (izguba telesne mase ali dobiček), v spanju (nespečnost ali hipersomnija), pa tudi v stopnjah psihomotorne aktivnosti (agitacija ali retardacija). Kognitivno upadanje, za katerega so značilni motnje v delovnem spominu in sprejemanju odločitev, izguba koncentracije in pristranske pristranskosti, se prav tako šteje za ključni dejavnik ohranjanja depresivnega stanja (Murrough et al., 2011). Večplastni fenotipski izrazi, ki spremljajo depresijo, se pripisujejo disfunkcionalnim procesom v več možganskih področjih in vezjih, vključno z nagradnimi, možganskimi in izvršilnimi kontrolnimi centri.

Kot mPFC se šteje kot vezje vozlišča, ki spodbuja kognitivne funkcije višjega reda in zagotavlja nadzor od zgoraj navzdol za samodejne procese, povezane z limbičnim sistemom (Clark et al., 2009; Murrough et al., 2011; Treadway in Zald, 2011) Predlaga se, da ima kritično vlogo pri čustvenih in kognitivnih pomanjkljivostih, povezanih z depresijo. Pri ljudeh so depresivna stanja povezana z moteno frontalno aktivnostjo (hiper- ali hipoaktivacija) in morfologijo, za katero se domneva, da prispeva k pomanjkanju delovnega spomina, neprilagojeni regulaciji čustev (anhedonia, negativni učinek), pristranskih pristranskosti in oslabljenem odločanju ( Southwick et al., 2005; Fales et al., 2008; Beevers et al., 2010; Disner et al., 2011). Izpostavljenost stresu, tesno povezana z nastopom in razvojem depresivnega stanja, velja za škodljivo za delovanje mPFC. Ustrezna zmogljivost mPFC je potrebna za moduliranje vedenjskih prilagoditev, ki jih povzroča stres, in za nadzor nad podkortikalnimi regijami, aktiviranimi s stresom (Amat et al., 2005; Czéh et al., 2007; Arnsten, 2009; Dias-Ferreira et al., 2009; Treadway in drugi, 2013). V zadnjih letih je klinično orodje za zdravljenje depresije razširjeno z globoko možgansko stimulacijo (DBS) PFC. Te nedavne študije so pokazale, da kronična stimulacija subgenualnega cingularnega skorje (Cg25), človeškega ekvivalenta vmPFC glodalcev (Hamani et al. 2010b; Chang et al., 2014), obrne kortikalne funkcionalne pomanjkljivosti, ki jih povzroči depresija, in ublaži simptome pri depresivnih bolnikih, odpornih na zdravljenje (Mayberg et al., 2005). Naknadne povratne translacijske študije so potrdile vpletenost mPFC v antidepresive podobne odzive, saj je visokofrekvenčna električna stimulacija PLC podgane lajšala vedenjski obup, modeliran v testu prisilnega plavanja (FST; Hamani et al., 2010a), kar je povezano z motivacijsko, aktivno prilagajanjem zahtevnim okoljem. Podobno, po kronični nepredvidljivi blagi stres, kronična vmPFC DBS zmanjša depresijo povezano anhedonijo, kot jo ocenjujejo preferenčni test saharoze pri podganah in se izloči iz socialnega izogibanja pri miših, občutljivih na kronični socialni poraz (Hamani et al. 2012; Veerakumar et al., 2014). V preteklih letih sta tako klinična kot predklinična raziskava pomenila, da je mPFC ključni posrednik depresivne simptomatologije (Koenigs in Grafman, 2009), ki je sprožil iskanje vzročnosti in pojasnitev točnih prispevkov subregij mPFC in njihovih različnih aferentnih in eferentnih projekcij v razvoju motnje in antidepresivnega odziva.

Prvi optogenetski eksperimenti, ki so neposredno ocenili vlogo aktivnosti mPFC pri obnašanju, podobnem depresiji, so potrdili, da aktivacija nevronov vmPFC obrne depresivno podobno simptomatologijo pri depresivno ranljivi populaciji miši (Covington et al., 2010; Slika Figure1) .1). V tej študiji so avtorji uporabili kronično paradigmo socialnega poraza, model depresije z visoko obrazno, napovedno in konstruktivno veljavnostjo (Nestler in Hyman, 2010) razlikovati miši od njihove odpornosti / ranljivosti za socialni stres. Fotostimulacijo vmPFC smo dosegli z uporabo virusnega vektorja virusnega herpes simplex (HSV), ki kodira za ChR2, ki ga poganja promotor IE4 / 5, ki je na neselektiven način usmerjala ChR2 na mPFC nevrone (Covington et al., 2010). Natančneje, MLC in PLC miši, občutljivih na stres, smo stimulirali v vzorcu, podobnem parametrom DBS, ki so prej lajšali depresivne simptome, posnemali kortikalno izbruhno žganje (Hamani et al., 2010a). Fotostimulacija je v celoti obnovila rezultate socialnih interakcij in zmanjšala anhedonijo, kot je izražena prednostno za pitje raztopine saharoze nad vodo, brez spreminjanja ravni anksioznosti ali učinkovitosti socialnega spomina (Covington et al., 2010). Predvsem tradicionalne manipulacije mPFC so privedle do nasprotujočih si ugotovitev. Na primer, generične mPFC lezije so vodile do izražanja depresivnega vedenja, vključno z naučeno nemočnostjo (Klein et al., 2010ker je prehodna farmakološka inaktivacija ILC povzročila antidepresivni odziv, kot ga je ocenil FST (Slattery et al., 2011). Te nasprotujoče ugotovitve lahko izvirajo iz različnih časovnih resolucij metodologij in / ali različnih (pod) regij, ki so bile proučene, npr. Celotnega mPFC (Klein et al., 2010) proti vmPFC (Covington et al., 2010) ali ILC (Slattery et al., 2011). Kot optogenetska aktivacija vmPFC s Covington et al. (2010) ni specifičen za določen nevronski podtip, smer neto učinka stimulacije na ravni vezja ostaja nerešena. Ti podatki lahko odražajo variabilnost vpletenosti mPFC, ki so jo opazili v študijah pri ljudeh, ki podpirajo bodisi zmanjšano ali povečano aktivnost različnih frontalnih področij pri izražanju depresivnega stanja.

  

Slika 1

Optogenetski dokazi za vpletenost mPFC v depresivno podobno vedenje in anksioznost. Rumena bliskavica: fotoinhibicija; modra bliskavica: fotoaktivacija; ↑ = pro-depresivni / anksiogeni učinki; ↓ = antidepresivni / anksiolitični učinki. ¹Covington ...

V nadaljnji študiji so Kumar et al. (2013) uporabila fotopimulacijo PLK s piramidalnimi celicami V PLC, da bi preučila prispevek te podregije mPFC v depresivni simptomatologiji. V ta namen so bili uporabljeni miši Thy1 :: Chr2, ki izražajo ChR2 v piramidnih celicah, ki se širijo v limbične strukture, vključno z ventralno tegmentalno površino (VTA), BLA in NAc. Akutna PLC stimulacija pri naivnih živalih je povzročila močan odziv, podoben antidepresivom, izražen v zmanjšani nepremičnosti v FST. Tako je pri živalih, ki so bile izpostavljene kroničnemu modelu socialnega poraza, kronična optična stimulacija PLK piramidnih celic povzročila dolgotrajen anksiolitični učinek v testu EPM, klasičnem testu za oceno tesnobe. Poleg vedenjskih učinkov PLC stimulacije so avtorji poročali o sinhronizirani oscilatorni aktivnosti PLC ciljnih limbičnih struktur (VTA, BLA in NAc), ki zagotavljajo dokaze za učinke PLC piramidne celične modulacije na subkortikalne regije, ki so odgovorne za afektivno in nagrajeno obdelavo. . Pomembno je, da so podobne spremembe nevronske aktivnosti v tem vezju opazili pri depresivnih bolnikih (Sheline et al. 2010) in lahko temeljijo na antidepresivnih učinkih mPFC DBS pri ljudeh (Mayberg et al., 2005). Zanimivo je, da v nasprotju z aktivacijo vmPFC, PLC piramidna stimulacija celic ni spremenila dobro označenega porazdelitvenega fenotipa socialnega izogibanja (Kumar et al., 2013). Ta neskladja lahko pripišemo različnim uporabljenim parametrom frekvenčne stimulacije ali različnim ciljnim vrstam celic in mPFC. Pomembno je, da so optična vlakna v teh poskusih ciljno usmerjena na ChR2 + somate v mPFC, natančne projekcije, ki so izvajale učinke, podobne antidepresivom, pa je treba še določiti s ciljanjem na projekcijo.

Warden et al. proučil vlogo mPFC-evreentov pri depresivnem vedenju, s poudarkom na projekcijah na dorzalno jedro (DRN) in bočni habenuli (LHb; Warden et al., 2012), regije, ki so močno vključene v MDD (Sartorius et al., 2010; Willner et al., 2013; Albert et al., 2014; Mahar et al., 2014). Posebno zanimiva je projekcija mPFC-DRN, ker antidepresivni učinek vmPFC DBS pri podganah spremljajo strukturne in funkcionalne spremembe serotoninergičnih nevronov DRN (Veerakumar et al., 2014) in je popolnoma ukinjena po serotoninergičnem izčrpanju v DRN (Hamani et al., 2012). V naivnih živalih je optogenetska aktivacija mPFC-DRN ekscitatorne projekcije skozi osvetlitev terminalov mPFC v DRN spodbujala vedenjsko aktivacijo v FST (Warden et al., 2012). V nasprotju s tem je fotoaktivacija terminalov mPFC v LHb povzročila nepremičnost v FST, medtem ko je bila osvetljenost piramidnih celic vmPFC brez učinka. Pred kratkim je bil prispevek vmPFC-DRN k depresivnemu stanju pregledan s kronično paradigmo socialnega poraza (Challis et al., 2014). Pri živalih, ki še niso bile zdravljene, je ponavljajoča aktivacija vmPFC-DRN, ki jo sproži ChR2, povečala izogibanje socialnemu cilju, kar kaže na depresivno podoben fenotip. V skladu s tem je Archin fotoinhibicija iste poti preprečila razvoj socialnega umika pri živalih, ki so bile podvržene socialnemu porazu (Challis et al., 2014). Avtorji dokazujejo, da nevroni vmPFC v glavnem ciljajo na GABAergične nevrone v DRN, ki verjetno zavirajo serotonergične nevrone in pojasnjujejo učinke, ki so jih opazili. Vendar pa so njihovi podatki v neskladju z antidepresivnimi, proaktivnimi učinki, ki so bili ugotovljeni v FST po stimulaciji poti vmPFC-DRN (Warden et al., 2012). To nakazuje, da je pot mPFC-DRN lahko različno vključena v reguliranje socialnih interakcij in vedenjskega obupa, pri čemer ti vedenjski konstrukti ocenjujejo te teste. Alternativno se lahko kontrastna opazovanja pojasnijo z diferencialnim učinkom akutnosti (Warden et al., 2012) proti ponavljajoči se fotoaktivaciji po porazu vmPFC-DRN poti (Challis et al., 2014) o izražanju depresivnega vedenja. Kljub temu ti poskusi kažejo, da je mPFC prispeval k sposobnostim prilagoditve pod fizično (proaktivno in pasivno reaktivno) ali emocionalno (afektivno odločanje) izzivalne pogoje, ki so resno moteni pri depresiji (Gotlib et al., 2008; Derntl et al., 2011; Volman et al., 2011; Cruwys et al., 2014). Vialou et al. (2014) so pokazale, da so projekcije PLC-NAc in PLC-BLA različno vključene v obcutljivost za depresijo in obnašanje v zvezi z anksioznostjo. Ugotovili so, da je kronični socialni poraz podvržen regulaciji ΔFosB v PLC, kar je bilo povezano z večjo ekspresijo receptorjev kolecistokinina B (CCKB) in indukcijo fenotipa, občutljivega za depresijo, pri živalih, ki so bile izpostavljene sub-pragskem poraznemu stresu (Vialou et al. , 2014). V podporo temu je lokalna uporaba CCK agonista (CCK-8) v PLC spodbujala dovzeten fenotip in ChR2-posredovano optično stimulacijo PLC glutamatergičnih terminalov v NAc preprečila socialno pomanjkanje, ki ga je povzročila uporaba CCK-8 (Vialou et al. , 2014). Infuzija CCK-8 v PLC-ju je prav tako povzročila anksiogeni učinek v EPM in ta učinek je bil obrnjen s fotostimulacijo poti PLC-BLA, vendar ne s PLC-NAc. Ti podatki skupaj poudarjajo pomembnost selektivne manipulacije specifičnih projekcij mPFC za določitev njihove vloge pri nadzoru nad-podkožnih struktur pri depresivnem vedenju in (mal) adaptivni odzivnosti na stresorje (Lobo et al., 2012; Yizhar, 2012; Shenhav in Botvinick, 2013).

Poleg modulacije eferentnih projekcij je bila uporabljena tudi optogenetika za intervencijo z aPententnimi projekcijami mPFC (Chaudhury et al., 2013; Friedman et al., 2014; Gunaydin et al., 2014). Za selektivno manipulacijo projekcije VTA-mPFC DA, Chaudhury et al. (2013) mikroinvestirana retrogradna potujoča pseudorabies virus, ki kodira za Cre v mPFC in Cre odvisnih ChR2 ali NpHR vektorjev v VTA. Fotoinhibicija poti VTA-mPFC je zmanjšala socialno interakcijo pri miših, ki so doživele sub-prag družbeni poraz (Chaudhury et al., 2013). Zanimivo je, da so ugotovili tudi, da je bila stopnja streljanja VTA DA nevronov, ki se širijo na mPFC, bistveno zmanjšana pri občutljivih miših, ki so prejele socialni poraz. To skupaj kaže, da lahko sproščanje DA v mPFC prepreči razvoj depresivnega občutljivega fenotipa. Aktivacija VTA-mPFC poti, ki jo povzroča kanalrodopsin-2, ni vplivala na razvoj dovzetnega fenotipa po sub-pragovnem socialnem porazu (Chaudhury et al., 2013). Vendar pa ponavljajoča se stimulacija nevronov, ki izražajo VT-mPFC ChR2, obrnila socialno izogibanje v populaciji, občutljivi za depresijo, po kroničnem socialnem porazu (Friedman et al., 2014). Nasprotni učinki so bili opaženi pri stimulaciji poti VTA-mPFC DA, ki jo povzroča ChR2, pri naivnih miših, ki niso pokazale spremembe v socialni interakciji, ampak so pokazale povečanje anksiozno podobnega vedenja in pogojene averzije mesta (Gunaydin et al., 2014). Te študije skupaj kažejo, da je smer vedenjskih učinkov odvisna od vedenjskega stanja živali. Pri živalih, ki so nagnjene k depresiji, so spremembe v aktivnosti mPFC aferentnih DA projekcij dovolj za povečanje ranljivosti za razvoj depresivnega fenotipa ali za obrnitev depresivnega podobnega vedenja.

Optogenetski nadzor mPFC in povezanih možganskih regij je močno izboljšal naše razumevanje nevrobioloških osnov depresije (Lammel et al., 2014). Predvsem so bili narejeni pomembni koraki pri razčlenitvi prispevka specifičnih mPFC eferentnih projekcij k specifičnim vedenjskim komponentam depresivne simptomatologije, kot so socialno, anksiozno in nagrajeno vedenje. Zanimivo je, da so te študije pokazale tudi mehanizme odpornosti, vključno z anatomskimi (projekcija VTA-mPFC DA) in molekularnimi (CCK) poti, ki se lahko izkažejo za zelo koristne v boju proti tej izčrpavajoči motnji. V prihodnosti bi lahko profiliranje genskih in proteinskih sprememb v mPFC ob optogenetski stimulaciji zagotovilo vpogled v molekularne mehanizme, ki so podlaga za občutljivost in odpornost na depresivno vedenje, in lahko odprejo nove poti za medicinsko intervencijo (Lobo et al., 2012).

Kljub napredku, ki so ga omogočila optogenetska orodja, ni bilo obravnavanih več klinično pomembnih vprašanj. Ker je za depresijo značilna fenotipska ekspresija na podlagi posameznika, z raznovrstno simptomatologijo, lahko ocenjevanje depresivnega obnašanja in anksioznosti z enim samim konstruktom z uporabo relativno enostavnih vedenjskih analiz (FST, EPM, preferenca saharoze) omeji translacijsko vrednost teh ugotovitev (Belzung et al., 2014), ki zagovarja razvoj in uporabo modelov z večjo veljavnostjo za preučevanje depresivnega stanja. Pomembno je, da kortikalne manipulacije, ki vplivajo na družbeno interakcijo med živalmi, ne odražajo nujno depresivnega fenotipa, lahko pa kažejo na mehanizme, ki podpirajo družbeno vedenje na splošno. Kot taka, bi lahko identificirana vezja mPFC imela vlogo tudi pri drugih psihiatričnih stanjih, za katera so značilne socialne motnje, npr. Motnje avtizma, anksiozne motnje in shizofrenija (glej spodaj; Yizhar, 2012; Allsop et al., 2014). Poleg tega lahko optogenetska intervencija, odvisno od vedenjskega odčitavanja (npr. Družabnost ali anhedonia), ima diferencialni učinek (Albert, 2014), ki še dodatno otežuje interpretacijo vloge posameznih elementov vezij v kompleksnem vedenjskem stanju. Končno, motnje vezja, ki posredujejo depresijo, povzročajo upad kognitivnih sposobnosti, ki je ključni dejavnik ranljivosti za vztrajnost motnje, je še vedno neraziskano področje v zvezi z optogenetskimi manipulacijami, vendar ima veliko obetavnost za pojasnitev novih ciljev, ki jih je mogoče uporabiti za zdravljenje psihiatrične motnje.

Shizofrenija

Za shizofrenijo so značilni zelo heterogeni kognitivni (delovni spomin, pozornost), pozitivni (blodnje, halucinacije) in negativni (ploski učinek, anhedonia) simptomi, kot tudi neorganizirano govorno in nenormalno motorično vedenje (Ameriško psihiatrično združenje, 2013). Sedanja farmakoterapija obravnava le majhen del simptomov, pri čemer je večina zdravljenja omejena pri nadzoru psihoznih primanjkljajev in nezmožnosti, da bi se posvetili primarnemu vzroku invalidnosti, tj. Kognitivnemu upadu (Ross et al., 2006; Cho in Sohal, 2014). Ker patogeneza shizofrenije ostaja nejasna in verjetno vključuje zapleteno nevronsko vezje, bo optogenetska disekcija osnovnih živčnih substratov in nevroadaptacij bistvena za razumevanje te hude in trenutno neozdravljive duševne motnje (Peled, 2011; Cho in Sohal, 2014).

Številni kognitivni primanjkljaji, ki spremljajo shizofrenijo, kot so oslabljen delovni in epizodni spomin ter motnje v čustvenem nadzoru in vrednotenju nagrajevanja, so segali do disregulirane funkcije PFC, kar je povzročilo spremenjeno povezljivost s subkortikalnimi področji, kot sta amigdala, striatum in hipokampus ( Ross et al., 2006; Meyer-Lindenberg, 2010; Arnsten et al., 2012). Obstaja več teorij o spremembah mPFC, ki povzročajo simptome shizofrenije, vključno s spremenjeno dopaminergično modulacijo, spremembo ravnotežja E / I in nenormalno nihanje aktivnosti v frekvenčnem območju gama (Meyer-Lindenberg, 2010; Lisman, 2012). Optogenetski pristopi so začeli obravnavati prednosti teh teorij z zagotavljanjem vzročnega vpogleda v osnovne mehanizme heterogenih simptomov shizofrenije, zlasti kognitivne disfunkcije in nenormalne obdelave informacij, povezane s to motnjo (Wang in Carlén, 2012; Touriño et al., 2013).

Dvojna vloga dopamina je domnevno prispevala k razvoju shizofrenije. Še posebej velja, da povečana transmisija DA v mezolimbičnem sistemu in vzporedna hipoaktivnost DA v mPFC kažejo na izražanje shizofrenih simptomov (Brisch et al., 2014; Cho in Sohal, 2014). Poleg tega, neuravnotežena aktivacija kortikalnih D1-R in D2-R, ki imata nasprotujoče si učinke na nevronsko razdražljivost (Beaulieu in Gainetdinov, 2011), se šteje za ključnega pomena za obdelavo slabih informacij in manifestacijo tako pozitivnih kot negativnih simptomov pri shizofreniji (Seamans in Yang, 2004; Durstewitz in Seamans, 2008; Brisch et al., 2014). Vključenost D2-R podpira dejstvo, da vsi antipsihotiki, ki se uporabljajo za zdravljenje pozitivnih simptomov shizofrenije, blokirajo funkcijo D2-R (Cho in Sohal, 2014). Poleg tega imajo prefrontalni D2-R kritično vlogo v kognitivnih procesih, ki so moteni pri shizofreniji, vključno z delovnim spominom in senzorimotornim gating, kot je določeno z mutantnimi mišmi in farmakološkimi posegi (Ralph et al., 1999; Seamans in Yang, 2004; Durstewitz in Seamans, 2008). Optogenetska modulacija D2-R, ki izraža nevrone v mPFC, je zagotovila nov vpogled v funkcionalnost D2-R in njihov potencialni prispevek k simptomom shizofrenije. Intra-mPFC infuzija Cre-odvisnega vektorja ChR2 v D2-R :: Cre miših je omogočila robustno izražanje ChR2 v subpopulaciji piramidnih celic sloja V, ki se širijo na talamus (Gee et al., 2012). Posnetki akutne rezine so pokazali, da je imelo D2-R agonistično kininil na začetku minimalen učinek na trenutne injekcije v D2-R nevrone, vendar pa je prišlo do pomembne naknadne depolarizacije, ko je bila uporaba kinoproteina tesno pred optogenetsko aktivacijo kontralateralnega D2-R- izražanje mPFC projekcijskih nevronov, generiranje napetostnih nihanj in napenjanje za več sto milisekund (Gee et al., 2012). Glede na specifičnost izražanja D2-R v kortikološko-talamičnem projiciranju nevronov V, lahko D2-R-posredovana naknadna depolarizacija poveča izide na subkortikalne strukture. Pod patološkimi stanji, kot je prekomerna zastopanost D2-R pri shizofreniji (Seeman in Kapur, 2000), to trajno ojačanje signala lahko poveča raven hrupa v mPFC in tako izkrivlja posredovanje informacij na subkortikalna območja in potencialno poveča dovzetnost za psihozo. Ker se šteje, da je raven hrupa v mPFC povečana pri shizofrenih bolnikih (obravnavano v nadaljevanju), je lahko zmanjšanje depolarizacije, ki jo povzroči D2-R, nevrofiziološka osnova za koristen učinek antipsihotikov na simptome shizofrenije. Nadaljnje raziskave z uporabo vivo modeli bodo morali preveriti, ali je D2-R inducirana naknadna depolarizacija vključena v kognitivno disfunkcijo, opaženo pri shizofreniji.

Teorija ravnotežja E / I pomeni, da povišanje razmerja med kortikalom E / I, ki je posredovano bodisi s hiperizvzetnostjo piramidnih celic ali hipoaktivnostjo inhibitornih interneuronov, temelji na vedenjskih in kognitivnih simptomih shizofrenije, vključno s socialno disfunkcijo (Lisman, 2012; Wang in Carlén, 2012). Omrežni in vedenjski učinki spremenjenega E / I ravnotežja v mPFC so bili obravnavani z uporabo stabilne koraka opsina (SSFO), mutanta ChR2 z bistveno zmanjšanim časom deaktivacije (~ 30 min) (Yizhar et al., 2011b; Yizhar, 2012) ob vzbujanju z enim samim impulzom modre svetlobe, s čimer se zmanjša prag za sprožitev akcijskega potenciala v SSFO-izraženih nevronih. Kratka fotoaktivacija mPFC piramidnih nevronov, ki izražajo SSFO, je povečala E / I ravnotežje, zmanjšala obdelavo informacij na celičnem nivoju in povečala ritmično visoko frekvenčno aktivnost, ki spominja na klinične indikacije shizofrenije (Yizhar et al., 2011b) (glej spodaj). Na vedenjskem nivoju so te manipulacije zadostovale za popolno odpravo socialne interakcije in reverzibilno oslabljeno pridobitev spomina na kondicioniran strah. Okrepljeno ravnotežje E / I v primarni vizualni skorji ni spremenilo družbenega vedenja, kar nakazuje specifičnost mPFC pri posredovanju teh vedenjskih pomanjkljivosti. Zanimivo je, da depolarizacija SSFO-izraženih mPFC GABAergičnih PV nevronov ni vplivala na socialno interakcijo in pogojen strah (Yizhar et al., 2011b), kljub dejstvu, da je močno zmanjšala pikantno in sinaptično aktivnost. Vendar pa so se socialni primanjkljaji, ki so jih opazili po fotoaktivaciji piramidnih celic, ki izražajo SSFO, delno rešili s ko-aktivacijo PV-nevronov, ki izražajo ChR2 (Yizhar et al., 2011b). Kot smo že omenili, lahko inhibicija mPFC PV nevronov povzroči hude pomanjkanje delovnega spomina (Rossi et al., 2012), nadalje poudarjajoč pomen pravilno uravnoteženega kortikalnega ekscitatornega tona. Pomembno je tudi, da povečana E / I ravnotežje v mPFC prav tako prispeva k socialni disfunkciji, povezani z motnjami avtističnega spektra (Yizhar et al., 2011b), zato lahko te ugotovitve kažejo na patofiziološki mehanizem, ki posreduje splošne okvare socialnega vedenja. Čeprav uporaba SSFO-jev pomaga pri pojasnjevanju posledic izkrivljenega ravnotežja mPFC E / I na celičnem nivoju in na socialni interakciji, je spremenjeno ravnovesje E / I pri shizofreniji in avtizmu verjetno posledica nenormalnega nevrorazvojnega mehanizma. Zato je pri bolnikih bilanca E / I povišana za časovno obdobje, ki je daleč prek časovnega okvira za deaktivacijo trenutno razpoložljivih SSFO. Razmeroma „akutne“ učinke spremembe ravnotežja E / I pri razvojno normalnih živalih je zato treba razlagati previdno. Ob tem so optogenetske manipulacije z uporabo SSFO prvič pokazale močne diferencialne učinke spremembe ravnotežja mPFC E / I na omrežno aktivnost in obnašanje. Poleg tega se lahko SSFO uporabijo za oceno, ali je ravnotežje E / I moteno pri drugih psihiatričnih boleznih, vključno z avtizmom, depresijo in zasvojenostjo, ki lahko poenotijo ​​etiologijo teh bolezni (Tye in Deisseroth, 2012).

Tretja pot, ki želi pojasniti kognitivne pomanjkljivosti pri bolnikih s shizofrenijo, vključuje gama ritme, nevronske oscilacije 30-80 Hz, ki igrajo ključno funkcijo pri sinhronizaciji nevronske aktivnosti znotraj in med območji, za katero je znano, da je potrebna za delovni spomin, zaznavanje in pozornost (Lewis et al., 2005; Wang in Carlén, 2012) in je verjetno pomembna za mnoge druge možganske funkcije. Pri bolnikih s shizofrenijo so nenehno opazili nenormalne oscilacije gama, ki so povezane s spremembami delovnega spomina in kognitivnega nadzora (Uhlhaas et al., 2008; Uhlhaas in Singer, 2010). Ko je nevronska funkcija PV oslabljena, suboptimalni inhibitorni pogon vodi do desinhronizacije, kar prispeva k spremenjenemu ritmu gama in verjetno v okvare delovnega spomina, povezane s shizofrenijo (Lewis et al., 2005). V skladu s tem pojmom se lokalna GABA sinteza in prevzem dosledno zmanjšujeta v PFC pri bolnikih s shizofrenijo in ta sprememba je specifično posredovana s PV nevroni, kar pomeni neprimerno funkcionalnost te posebne interneuronske populacije (Lewis et al., 2005). Podobno so poročali o zmanjšani PV imunoreaktivnosti pri PFC pri shizofrenih bolnikih (Beasley in Reynolds, 1997). Optogenetske študije so potrdile kritičen pomen kortikalnih PV interneuronov pri gama oscilacijah (Cardin et al., 2009; Sohal et al., 2009). Sohal et al. (2009) je pokazala, da je fotostimulacija PFC piramidnih celic, ki izražajo ChR2, izzvala gama oscilacije vivovendar pa sočasno inhibiranje PV + interneuronov, posredovano z NpHR, je izrecno potisnilo gama moč, kar kaže, da stimulacija piramidnih celic aktivira spodnje PV nevrone. Pomembno je, da pri prenosu piramidnih nevronov na vhod za gama frekvenco, je bil prenos signala z mikrovezjem izboljšan z zmanjšanjem hrupa vezja in ojačanjem signalov vezja, vključno s signali na lokalne interneurone (Sohal et al., 2009). Parvalbumin interneuronsko gama-posredovane nevronske sinhrone odvisnosti od aktivacije receptorja NMDA kot ciljno izbris NMDA receptorjev v PV nevronih zmanjšajo optogenetsko indukcijo gama oscilacij in povzročijo selektivni kognitivni upad, podoben shizofrenim pomanjkljivostim (Carlén et al., 2012). Skupna selektivna optogenetska modulacija PV interneuronske aktivnosti je potrdila, da ta nevronski podtip poganja gama oscilacije, kar zaporedno spodbuja hitro in ciljno obdelavo informacij; "ostrenje" kortikalnega odziva na senzorične vnose (Wang in Carlén, 2012). Spremembe v sinhroni nihanja so tudi podlaga za druge psihiatrične bolezni, vključno z bipolarno motnjo in avtizmom, pa tudi epilepsijo (Uhlhaas in Singer, 2006; Sheline et al., 2010). Zato so prizadevanja za nadaljnje pojasnjevanje vezij in molekularnih prilagoditev, ki prispevajo k nenormalnemu nastajanju nevronskih nihanj, izjemnega pomena.

Prvi optogenetski posegi v vezje mPFC so vsaj delno ovrednotili obstoječe teorije, katerih namen je pojasniti nevropatološke mehanizme, na katerih temelji shizofrenija. Izboljšan ekscitacijski pogon, potencialno posledica prekomerne ekspresije D2-R, ki povzroči desinhronizirano prenos nevronov in oslabljeno obdelavo kortikalnih informacij, prispeva k simptomom, povezanim s to motnjo. Glede na večplastno in kompleksno naravo shizofrenije bo verjetno nemogoče posnemati celoten fenotipski spekter v živalskem modelu. Čeprav so optogenetske manipulacije v možganih glodalcev neprecenljive za zagotavljanje novih usmeritev na to področje raziskav, je translacijska vrednost opazovanih mehanizmov še vedno izziv, ki ga je treba obravnavati v prihodnosti.

Odvisnost

Osebe z odvisnostjo kažejo vedenjski repertoar, ki je omejen na ponavljajoče se cikle iskanja drog, uživanja in okrevanja zaradi uporabe drog, kljub pogosto hudim negativnim posledicam (Hyman, 2005). Zasvojenost z drogami je končna točka niza prehodov od začetne, hedonske uporabe drog do običajne in na koncu kompulzivne uporabe drog, ki sovpada z dolgotrajnimi prilagoditvami v živčnih vezjih (Robinson in Berridge, 1993; Kalivas in Volkow, 2005). Visoka stopnja relapsa je velik problem pri zdravljenju odvisnosti, saj so odvisniki še vedno zelo dovzetni za ponovitev bolezni tudi po dolgih obdobjih (mesecih do let) abstinence (Kalivas in O'Brien, 2008). To trdovratno ranljivost naj bi ohranili močni in vztrajni asociativni spomini na učinke drog in okoljske napake (Hyman et al., 2006). Vezje možganov, ki podpira zasvojenost, je kompleksno, vendar številni dokazi kažejo, da ima mPFC pomembno vlogo pri razvoju in vztrajnosti zasvojenosti (Kalivas, 2009). Natančneje, mPFC je bil vpleten v pripisovanje poudarka nagrajevalnim dražljajem, kompulzivnemu jemanju drog, izražanju spomina na zdravilo in ponovitvi iskanja drog (Van den Oever et al., 2010; Hogarth et al., 2013; Peters et al., 2013). Optogenetski pristopi so potrdili pomembno funkcijo mPFC v živalskih modelih zasvojenostnega vedenja in zagotovili zanimive nove vpoglede v časovni prispevek podregij mPFC in projekcije NAc za kompulzivno obnašanje drog in iskanje drog.

Dokazi iz študij nevroloških slik kažejo, da hipofunkcija mPFC prispeva k izgubi nadzora nad omejevanjem vnosa pri odvisnikih (Goldstein in Volkow, 2011). Ta hipoteza je bila pred kratkim obravnavana z uporabo optogenetike pri podganah, ki so kokain kljub temu, da je kokainsko nagrajen z vnosom škodljivega dražljaja (nožni šok), še naprej uporabljal kokain. Chen in sod. (2013) je pokazala, da je dolgotrajno samo-dajanje kokaina zmanjšalo PLC nevronsko vzburjenost, z najbolj robustnim učinkom pri podganah, odpornih na odpornost. Obnovitev PLK piramidne funkcije z optogenetsko stimulacijo, ublažitev vnosa kokaina pri podganjih, odpornih na odpornost (Figure2A) .2A). V nasprotju s tem, ko so bili PLC nevroni optogenetsko utišani, so bili neodporni podgani, ki so se ukvarjali s samo-dajo kokaina, združili s stopalskim šokom. Ta študija kaže, da ko je uporaba kokaina povezana s škodljivo posledico, hipoaktivnost PLC piramidnih celic prispeva k izgubi inhibitornega nadzora nad kompulzivnim vnosom kokaina.

  

Slika 2

Optogenetski dokazi za vključitev mPFC v obnašanje odvisnosti. Rumena bliskavica: fotoinhibicija; modra bliskavica: fotoaktivacija. ↑ = izboljšano jemanje / iskanje drog; ↓ = zmanjšano jemanje / iskanje drog. Optogenetske manipulacije kažejo ...

Farmakološke intervencije v živalskih modelih pogojenih iskanj drog kažejo, da dmPFC in vmPFC različno prispevajo k izražanju tega specifičnega vedenja. (Peters in sod., 2009; Van den Oever in drugi, 2010). Medtem ko se domneva, da dmPFC aktivira odzive, ki iščejo drog, vmPFC bodisi spodbuja ali zavira odzive, ki iščejo drog, odvisno od vrste zdravila, ki je bilo prej aplicirano, in izvajanja izumrtja pred testom za iskanje drog.t (McLaughlin in See, 2003; Peters et al., 2008; Rogers et al., 2008; Koya in sod., 2009; Willcocks in McNally, 2013; Lubbers et al., 2014). Dejstvo je, da več vrst dokazov kaže, da ILC posreduje konsolidacijo in izražanje ekstinkcijskega spomina (Peters et al., 2008; LaLumiere in sod., 2010), in kot tak, zaviranje tega območja po izumrtju učenja izzove izražanje prvotnega odgovora, ki išče kokain. Optogenetska manipulacija vmPFC je razširila te ugotovitve tako, da je pokazala, da piramidne celice vmPFC dejansko prispevajo k izražanju in izumrtju kondicioniranega iskanja kokaina, vendar na časovno odvisen način (Van den Oever et al., 2013; Slika Figure2B) .2B). Aktiviranje piramidnih celic vmPFC, ki ga povzroča kanalrodopsin-2, je olajšalo izumrtje spomina na kokainsko pogojeno mesto (CPP) samo, ko je bila fotostimulacija uporabljena 3 tednov po, vendar ne 1 dan po kondicioniranju. V skladu s tem opazovanjem je inhibicija NpHR teh nevronov blokirala izumrtje CPN spomina 3 tednov po kondicioniranju. Presenetljivo je fotoinhibicija selektivno oslabila ekspresijo 1 dnevnega kokainskega spomina. Optogenetska manipulacija s piramidnimi celicami je skupaj pokazala časovno reorganizacijo vezja, ki nadzoruje izražanje spominov na kokain in diferencirano vlogo vmPFC pri regulaciji kokaina, ki ga iščejo skozi čas.

Optogenetske študije so potrdile, da je aktivnost PLC potrebna za ponovno vzpostavitev kokaina pri ugaslih živalih. Podobno kot pri farmakološki inaktivaciji je fotoinhibicija PLC-nevronov (z uporabo neselektivnega promotorja) zmanjšala ponovno vzpostavitev kokaina pri iskanju kokaina (Stefanik et al., 2013). Poleg tega je ista skupina dokazala, da je pot BLA-PLC kritično vključena v ponovno vzpostavitev kokaina, ki išče z optično inhibicijo presinaptičnih terminalov BLA v PLC-ju. (Stefanik in Kalivas, 2013). Optogenetska inhibicija piramidnih nevronov dmPFC je tudi oslabila stresno inducirano ponovno vzpostavitev okusne hrane, ki jo iščejo pri podganah. (Calu et al. 2013), kar nakazuje, da različni načini aktivirajo vezje dmPFC, da bi sprožili ponovno iskanje nagrajevanja. Poleg tega to kaže, da aktivnost PLC spodbuja ponovno vzpostavitev kokainskega in naravnega nagrajevanja, medtem ko povečana aktivnost istih nevronov zavira kompulzivno jemanje kokaina (Chen et al., 2013). Nasprotna funkcija PLC je lahko odvisna od prisotnosti ali odsotnosti kokaina v operantnih testih. To potrjuje ugotovitev, da je fotoinhibicija PLC piramidnih celic okrepila samo-dajanje kokaina in oslabljeno ponovno vzpostavitev kokaina pri podganah, ki so bile podvržene urniku uživanja kokaina visoke frekvence (Martín-García et al., 2014). GABAergični interneuroni še niso bili manipulirani v modelih zasvojenosti, vendar je bila vloga PV interneuronov pri naravnem nagrajevanju (saharozi) nedavno preučena. Aktivacija PLC PV interneuronov, ki jo posreduje kanalrodopsin-2, ni vplivala na pridobitev samouprave za nagrajevanje saharoze, temveč je pospešila izumiranje nagrajevanja z zaviranjem aktivnosti PL mreže (Sparta et al., 2014). Ali bodo aktivnosti PLC PV vplivale tudi na izumrtje iskanja drog, ostaja tema za prihodnje raziskave.

Z integriranjem vhodov iz virov, kot so BLA, VTA in HPC, in prenos vzbujalnega izhoda v NAc, naj bi mPFC izvajal nadzor nad vezjem motorja, da bi reguliral odzivanje na droge in dražljaje, povezane z zdravili. (Kalivas et al. 2005). Dorzalne regije mPFC se v glavnem projektirajo v dorzolateralno striatum in NAc jedro, medtem ko so ventralne regije pretežno usmerjene na dorsomedialno striatum in NAc lupino. (Voorn in sod., 2004). Peksperimenti z odstopanjem v harmoniji so dejansko vključevali poti jedra dmPFC-NAc in poti lupine vmPFC-NAc v kokainu in iskanju heroina, ki ga povzroča (McFarland in sod., 2003; LaLumiere in Kalivas, 2008; Peters et al., 2008; Bossert et al., 2012), vendar s to metodo ni mogoče izključiti učinkov na posredne poti. Fotoinhibiciranje presinaptičnih terminalov PLC v jedru NAc je ublažilo ponovno vzpostavitev kokaina, ki je bil pripravljen na kokain (Stefanik et al., 2013, ki potrjuje, da ima monosinaptična glutamatergična projekcija iz jedra PLC v NAc kritično vlogo pri tem vedenjskem odzivu. Optogenetski dokazi za vključitev poti lupine mPFC-NAc so bili zagotovljeni z optično modulacijo ILC terminalov v NAc možganskih rezinah, pridobljenih iz živali, ki so bile izpostavljene kokainu (Suska et al., 2013). To je pokazalo, da se je presinaptični vnos terminalov mPFC v lupini NAc okrepil tako po kratkem (1 dan) kot tudi po dolgotrajni (45 dni) abstinenci zaradi nezadostne in pogojne izpostavljenosti kokainu, vendar le po pogojni izpostavljenosti se je ta krepitev znatno povečala čez čas. Presinaptično povečanje je povzročilo povečanje verjetnosti sproščanja glutamata, ne pa povečane kvantne velikosti glutamatergičnega sproščanja ali števila aktivnih mest sproščanja (Suska et al., 2013). Zanimivo je, da izpostavljenost kokainu ni vplivala na presinaptični prenos v projekciji lupine BLA-NAc (Suska et al., 2013), kar nakazuje, da je vnos mPFC prednost pred vnosom BLA po dajanju kokaina. V elegantni študiji Ma et al. (2014) je bilo dokazano, da je samouporaba kokaina povzročila tihe sinapse v poti mPFC-NAc. Zanimivo je, da so tihe sinapse v poti ILC-NAc lupine dozorele z rekrutiranjem AMPA-R brez GluA2 (opaženih na dan 45 abstinence), medtem ko so tihe sinapse v PLC-NAc jedrni poti, ki so bile izbrane z AMPA-R, ki vsebujejo GluA2. Receptorji α-amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazolepropionske kisline, ki nimajo podenote GluA2, so propustni za kalcij, imajo večjo prevodnost kanalov, kažejo hitrejšo kinetiko deaktivacije kanalov in s tem prispevajo k hitri sinaptični signalizaciji, homeostatskemu sinaptičnemu skaliranju in specializiranim oblikam kratkoročna in dolgoročna plastičnost (za odličen pregled glej Isaac et al., 2007). Optogenetsko izzvana dolgoročna depresija (1 Hz za 10 min) je ponovno uvedla tihe sinapse v obeh poteh, vendar je to bodisi povečalo (lupina ILC-NAc) bodisi zmanjšalo (PLC-NAc jedro) kasnejše iskanje kokaina (Ma et al. 2014), nadalje podpirajo različne vloge dmPFC in vmPFC pri tem obnašanju.

Glavna celična populacija v NAc je sestavljena iz GABAergičnih srednjih živčnih nevronov (MSN), ki jih je mogoče razdeliti na populacijo, ki izraža D1-R in D2-R, skupaj pa sestavljajo ~ 90-95% vseh NAc nevronov (Lobo et al., 2006). Selektivna ekspresija ChR2 v vsaki populaciji NAc MSN je pokazala, da aktivacija D1-R nevronov izboljšuje učenje za kokainsko nagrajevanje v CPP paradigmi, medtem ko ima aktivacija D2-R nevronov nasprotni učinek (Lobo et al., 2010). Fotostimulacija terminalov mPFC v NAc jedru, specifično induciranem z izražanjem ΔFosB v D1-R nevronih, medtem ko je bila v NAc lupini ekspresija ΔFosB inducirana v podtipih D1-R in D2-R (Lobo idr., 2013). To kaže, da je porazdelitev terminalov mPFC na NAc nevrone različna za lupino in jedro (Lobo idr., 2013). Vendar bo to zahtevalo potrditev s celimi celičnimi posnetki. Funkcionalni pomen mPFC za NAc D1-R projekcije MSN je pokazal Pascoli et al. (2012), ki je pokazal, da je nizkofrekvenčna (1 Hz) fotostimulacija poti lupine ILC-NAc obrnila nekontinuirano kanainsko inducirano sinaptično povečanje v D1-R nevronih in lokomotorno senzibilizacijo. Pred kratkim je ista skupina uporabila optogenetiko, da bi razkrila prisotnost AMPA-R brez GluA2 v projekciji 1 MLC-NAc D1-R MSN po mesecu po kokainskem samo-dajanju (Pascoli et al., 2014). Fotostimulacija te poti pri 13 Hz, ne pa tudi 1 Hz, je spremenila sinaptične prilagoditve po samoupravljanju s kokainom in ukinila iskanje kokaina, ki ga je povzročil cue. Avtorji so predvidevali, da je za ta učinek potrebna stimulacija 13-Hz, ker to vzbuja dolgoročno depresijo, ki jo posreduje mGluR, ki je učinkovit mehanizem za odstranitev sinaptičnega AMPA-R brez GluA2 (Lüscher in Huber, 2010). Vendar pa je ta ugotovitev v nasprotju z opažanjem Ma et al. (2014); (obravnavano zgoraj). Razlike v specifičnosti vezja (optogenetska modulacija projekcij za D1-R nevrone vs. projekcije vseh nevronov MSN na lupini NAc) in v režimu samoinjiciranja kokaina lahko pojasni nasprotne učinke, opažene v teh študijah.

Poleg tega, da je mPFC-NAc vpleten v ponovitev iskanja drog, je bila vključena v kompulzivno uživanje alkohola, odporno na alkohol. Fotoinhibicija projekcije jedra dmPFC-NAc zmanjša vnos alkohola v kombinaciji z averzivnimi dražljaji različnih senzoričnih modalitet in različnih metod vnosa (Seif et al., 2013). Vnos alkohola ni bil prizadet zaradi fotoinhibicije, ko ni bila seznanjena z neželeno posledico, kar kaže, da ta pot prevladuje pri orkestriranju odpornih proti prisotnosti, kompulzivnih vidikov alkoholizma, pri katerih je vnos pogosto spremljal konflikt ali izziv (Tiffany in Conklin, 2000). Vendar pa ti rezultati nasprotujejo ugotovitvi, da fotoinhibicija PLC-ja povečuje vnos odpornosti proti kokainu, odpornemu proti odpornosti (Chen et al., 2013), kar kaže na to, da bi lahko PLC različno uravnaval prisilni vnos alkohola in kokaina.

Z optogenetskimi pristopi je bilo raziskano tudi sodelovanje mPFC-NAc poti pri pridobivanju nagrajevanja in samoupravljanju zdravil. Stuber et al. (2011) je ugotovilo, da optična aktivacija projekcije lupine mPFC-NAc (20 Hz) ni podprla pridobitve operacijskega samospimulacijskega obnašanja (aktivni odzivi sproženih svetlobnih impulzov, dostavljeni na presinaptične terminale mPFC v NAc), kljub dejstvu, da je optična aktivacija projekcija mPFC je povzročila EPSC v NAc. Nadaljnja študija je pokazala, da živali pridobijo optično samo-stimulacijo poti lupine mPFC-NAc, kadar se pogostost stimulacije poveča na 30 Hz (Britt et al., 2012). Zato lahko glutamatergična projekcija iz mPFC v NAc samo povzroči napihovanje MSN-jev in okrepi obnašanje z močno aktivacijo mPFC ali kadar so ravni DA v NAc vzporedno povišane. Točno mesto stimulacije v mPFC je lahko ključnega pomena za doseganje tega učinka, saj naj bi imela ILC močnejšo projekcijo na lupino NAc kot PLC (Voorn et al., 2004). Kot v zgoraj omenjenih študijah izražanje ChR2 ni bilo posebej usmerjeno na PLC ali ILC, je treba še ugotoviti, ali obstaja razlika v moči obeh poti, da bi sprožili napenjanje v MSN lupinah NAc in da bi okrepili vedenje za nagrajevanje.

V skladu s tradicionalnimi intervencijskimi tehnikami so optogenetske manipulacije vezja mPFC v modelih zasvojenosti z glodalci potrdile kritično vključenost te regije pri reguliranju obnašanja drog in obnašanja pri iskanju drog ter nadalje podpirale funkcionalno segregacijo vzdolž dorzalno-ventralne osi mPFC. Poleg tega je specifična modulacija poti omogočila nove vpoglede v vlogo projekcij BLA-PLC in mPFC-NAc. Zlasti optična stimulacija aksonalnih terminalov PLC in ILC v akutnih rezinah možganov jedra in lupine NAc je pokazala, da so kokain-inducirane poti specifične nevroadaptacije, ki jih je mogoče obrniti z uporabo določenih frekvenc fotoaktivacije (Pascoli et al., 2012, 2014; Ma et al., 2014). To lahko zagotovi priložnosti za obrnjeno nevtralizacijo zdravil zaradi odvisnosti od DBS. Ker pa električna stimulacija vpliva na nevronsko aktivnost na neselektiven način, je treba učinkovitost prevajanja za DBS še naprej obravnavati previdno in zahteva nadaljnje študije.

Mariana R. Matos financira EU MSCA-ITN CognitionNet (FP7-PEOPLE-2013-ITN 607508). Avgust B. Smit, Sabine Spijker se delno financira z nepovratnimi sredstvi, dodeljenimi konzorciju NeuroBasic Pharmaphenomics. Danai Riga se delno financira iz NCA dokaznega sklada (Sabine Spijker). Michel C. Van den Oever financira ZonMw VENI (916.12.034) in Hersenstichting Nederland (KS 2012 (1) -162).

• Airan RD, Thompson KR, Fenno LE, Bernstein H., Deisseroth K. (2009). Začasna natančna kontrola in vivo znotrajceličnega signaliziranja. Narava 458, 1025 – 1029. 10.1038 / nature07926 [PubMed] [Cross Ref]
• Albert PR (2014). Osvetlite svoje življenje: optogenetika za depresijo? J. Psychiatry Neurosci. 39, 3 – 5. 10.1503 / jpn.130267 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Albert PR, Vahid-Ansari F., Luckhart C. (2014). Serotonin-prefrontalna kortikalna vezja pri fenotipih anksioznosti in depresije: osrednja vloga ekspresije receptorjev pred in po sinaptični 5-HT1A. Spredaj. Behav. Neurosci. 8: 199. 10.3389 / fnbeh.2014.00199 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Alitto HJ, Usrey WM (2003). Kortikotalamska povratna informacija in senzorična obdelava. Curr. Opin. Neurobiol. 13, 440 – 445. 10.1016 / s0959-4388 (03) 00096-5PubMed] [Cross Ref]
• Allsop SA, Vander Weele CM, Wichmann R., Tye KM (2014). Optogenetski pogledi na razmerje med vedenjem, povezanim z anksioznostjo, in socialnimi pomanjkljivostmi. Spredaj. Behav. Neurosci. 8: 241. 10.3389 / fnbeh.2014.00241 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Amat J., Baratta MV, Paul E., Bland ST, Watkins LR, Maier SF (2005). Medialna prefrontalna skorja določa, kako obvladovanje stresorjev vpliva na vedenje in dorzalno jedro. Nat. Neurosci. 8, 365 – 371. 10.1038 / nn1399 [PubMed] [Cross Ref]
• Ameriško psihiatrično združenje (2013). Diagnostični in statistični priročnik o duševnih motnjah. Arlington, VA: American Psychiatric Publishing.
• Arnsten AF (2009). Stresne signalizacijske poti, ki vplivajo na strukturo in delovanje prefrontalne skorje. Nat. Rev. Neurosci. 10, 410 – 422. 10.1038 / nrn2648 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Arnsten AF, Wang MJ, Paspalas CD (2012). Neuromodulacija misli: prilagodljivosti in ranljivosti v prefrontalnih kortikalnih mrežnih sinapsah. Nevron 76, 223 – 239. 10.1016 / j.neuron.2012.08.038 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Ascoli GA, Alonso-Nanclares L., Anderson SA, Barrionuevo G., Benavides-Piccione R., Burkhalter A., ​​et al. . (2008). Petilova terminologija: nomenklatura značilnosti GABAergičnih interneuronov možganske skorje. Nat. Rev. Neurosci. 9, 557 – 568. 10.1038 / nrn2402 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Baddeley A. (1992). Delovni spomin. Znanost 255, 556 – 559. 10.1126 / science.1736359 [PubMed] [Cross Ref]
• Beasley CL, Reynolds GP (1997). Parvalbumin-imunoreaktivni nevroni se zmanjšajo v prefrontalnem korteksu shizofrenikov. Schizophr. Res. 24, 349 – 355. 10.1016 / s0920-9964 (96) 00122-3PubMed] [Cross Ref]
• Beaulieu JM, Gainetdinov RR (2011). Fiziologija, signalizacija in farmakologija dopaminskih receptorjev. Pharmacol. Rev. 63, 182 – 217. 10.1124 / pr.110.002642 [PubMed] [Cross Ref]
• Beevers CG, Clasen P., Stice E., Schnyer D. (2010). Simptomi depresije in kognitivna kontrola čustvenih znakov: študija funkcionalne magnetne resonance. Nevroznanost 167, 97 – 103. 10.1016 / j.neuroscience.2010.01.047 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Belzung C., Turiault M., Griebel G. (2014). Optogenetika za preučevanje tokov strahov in depresivnih vedenj: kritična analiza. Pharmacol. Biochem. Behav. 122, 144 – 157. 10.1016 / j.pbb.2014.04.002 [PubMed] [Cross Ref]
• Berridge CW (2008). Noradrenergična modulacija vzburjenja. Brain Res. Rev. 58, 1 – 17. 10.1016 / j.brainresrev.2007.10.013 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Bossert JM, Stern AL, Theberge FR, Marchant NJ, Wang HL, Morales M., et al. . (2012). Vloga projekcij iz ventralne medialne prefrontalne skorje v lupino nucleus accumbens v kontekstno povzročeni ponovni vzpostavitvi iskanja heroina. J. Neurosci. 32, 4982 – 4991. 10.1523 / JNEUROSCI.0005-12.2012 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Boyden ES, Zhang F., Bamberg E., Nagel G., Deisseroth K. (2005). Milisekundni časovni okvir, genetsko usmerjen optični nadzor živčne aktivnosti. Nat. Neurosci. 8, 1263 – 1268. 10.1038 / nn1525 [PubMed] [Cross Ref]
• Brisch R., Saniotis A., Wolf R., Bielau H., Bernstein HG, Steiner J., et al. . (2014). Vloga dopamina pri shizofreniji iz nevrobiološke in evolucijske perspektive: zastarela, vendar še vedno v modi. Spredaj. Psihiatrija 5: 47. 10.3389 / fpsyt.2014.00047 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Britt JP, Benaliouad F., McDevitt RA, Stuber GD, Wise RA, Bonci A. (2012). Sinaptični in vedenjski profil več glutamatergičnih vložkov v nucleus accumbens. Nevron 76, 790 – 803. 10.1016 / j.neuron.2012.09.040 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Calu DJ, Kawa AB, Marchant NJ, Navarre BM, Henderson MJ, Chen B., et al. . (2013). Optogenetska inhibicija dorzalne medialne prefrontalne skorje oslabi obnavljanje okusne hrane, ki jo povzroča stres, pri ženskah podgan. J. Neurosci. 33, 214 – 226. 10.1523 / JNEUROSCI.2016-12.2013 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Cardin JA, Carlén M., Meletis K., Knoblich U., Zhang F., Deisseroth K., et al. . (2009). Vožnja hitrih celic inducira gama ritem in nadzoruje senzorične odzive. Narava 459, 663 – 667. 10.1038 / nature08002 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Carlén M., Meletis K., Siegle JH, Cardin JA, Futai K., Vierling-Claassen D., et al. . (2012). Kritična vloga receptorjev NMDA pri interveronih parvalbumina za indukcijo in vedenje gama ritma. Mol. Psihiatrija 17, 537 – 548. 10.1038 / mp.2011.31 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Carter ME, Yizhar O., Chikahisa S., Nguyen H., Adamantidis A., Nishino S., et al. . (2010). Tuning vzburjenje z optogenetsko modulacijo nevronov locus coeruleus. Nat. Neurosci. 13, 1526 – 1533. 10.1038 / nn.2682 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Cavanaugh J., Monosov IE, McAlonan K., Berman R., Smith MK, Cao V., et al. . (2012). Optogenetska inaktivacija spreminja vidno-motorično obnašanje opic. Nevron 76, 901 – 907. 10.1016 / j.neuron.2012.10.016 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Challis C., Beck SG, Berton O. (2014). Optogenetska modulacija spuščanja prefrontokortičnih vnosov v hrbtni raphe dvosmerno pristranskosti družbeno učinkovitih odločitev po socialnem porazu. Spredaj. Behav. Neurosci. 8: 43. 10.3389 / fnbeh.2014.00043 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Chang CH, Chen MC, Qiu MH, Lu J. (2014). Ventromedialni prefrontalni korteks uravnava depresivno podobno vedenje in hitro spanje oči pri podganah. Nevrofarmakologija 86C, 125-132. 10.1016 / j.neuropharm.2014.07.005 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Chaudhury D., Walsh JJ, Friedman AK, Juarez B., Ku SM, Koo JW, et al. . (2013). Hitra regulacija obnašanja, povezanih z depresijo, z nadzorom nevronov dopamina na sredini. Narava 493, 532 – 536. 10.1038 / nature11713 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Chen BT, Yau HJ, Hatch C., Kusumoto-Yoshida I., Cho SL, Hopf FW, et al. . (2013). Reševanje hipoaktivnosti, ki jo povzroča kokain, je preprečevanje hiperaktivnosti korteksa, ki preprečuje kompulzivno iskanje kokaina. Narava 496, 359 – 362. 10.1038 / nature12024 [PubMed] [Cross Ref]
• Cho JH, Deisseroth K., Bolshakov VY (2013). Sinaptično kodiranje izumiranja strahu v vezjih mPFC-amygdala. Nevron 80, 1491 – 1507. 10.1016 / j.neuron.2013.09.025 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Cho KK, Sohal VS (2014). Optogenetski pristopi za raziskovanje živčnih poti, ki so vključeni v shizofrenijo in s tem povezane motnje. Hum. Mol. Genet. 23, R64 – R68. 10.1093 / hmg / ddu225 [PubMed] [Cross Ref]
• Christophe E., Roebuck A., Staiger JF, Lavery DJ, Charpak S., Audinat E. (2002). Dve vrsti nikotinskih receptorjev posredujeta vzbujanje interneuronov neokortikalne plasti I. J. Neurophysiol. 88, 1318 – 1327. 10.1152 / jn.00199.2002 [PubMed] [Cross Ref]
• Chudasama Y., Dalley JW, Nathwani F., Bouger P., Robbins TW (2004). Holinergična modulacija vizualne pozornosti in delovnega spomina: ločljivi učinki bazalnih predzadnjih 192-IgG-saporinskih lezij in intraprefrontalnih infuzij skopolamina. Naučite se. Mem. 11, 78 – 86. 10.1101 / lm.70904 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Clark L., Chamberlain SR, Sahakian BJ (2009). Nevrokognitivni mehanizmi pri depresiji: posledice za zdravljenje. Annu. Rev. Neurosci. 32, 57 – 74. 10.1146 / annurev.neuro.31.060407.125618 [PubMed] [Cross Ref]
• Courtin J., Bienvenu TC, Einarsson EO, Herry C. (2013). Nevronski krogi medialne prefrontalne skorje v obnašanju strahu. Nevroznanost 240, 219 – 242. 10.1016 / j.neuroscience.2013.03.001 [PubMed] [Cross Ref]
• Courtin J., Chaudun F., Rozeske RR, Karalis N., Gonzalez-Campo C., Wurtz H., et al. . (2014). Prefrontalni parvalbuminski interneuroni oblikujejo nevronsko aktivnost, da povzročajo izražanje strahu. Narava 505, 92 – 96. 10.1038 / nature12755 [PubMed] [Cross Ref]
• Coutureau E., Killcross S. (2003). Inaktivacija infralimbičnega prefrontalnega korteksa ponovno vzpostavi ciljno usmerjen odziv pri podgrizanih podganah. Behav. Brain Res. 146, 167 – 174. 10.1016 / j.bbr.2003.09.025 [PubMed] [Cross Ref]
• Covington HE, 3rd, Lobo MK, Maze I., Vialou V., Hyman JM, Zaman S., et al. . (2010). Antidepresivni učinek optogenetske stimulacije medialne prefrontalne skorje. J. Neurosci. 30, 16082 – 16090. 10.1523 / JNEUROSCI.1731-10.2010 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Cruikshank SJ, Ahmed OJ, Stevens TR, Patrick SL, Gonzalez AN, Elmaleh M., et al. . (2012). Thalamski nadzor vezij 1 v prefrontalnem korteksu. J. Neurosci. 32, 17813 – 17823. 10.1523 / JNEUROSCI.3231-12.2012 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Cruwys T., Haslam SA, Dingle GA, Haslam C., Jetten J. (2014). Depresija in družbena identiteta: celovit pregled. Pers. Soc. Psihol. Rev. [Epub pred tiskanjem]. 18, 215 – 238. 10.1177 / 1088868314523839 [PubMed] [Cross Ref]
• Cruz FC, Koya E., Guez-Barber DH, Bossert JM, Lupica CR, Shaham Y, et al. . (2013). Nove tehnologije za preučevanje vloge nevronskih sklopov pri zasvojenosti z drogami in strahu. Nat. Rev. Neurosci. 14, 743 – 754. 10.1038 / nrn3597 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Czéh B., Müller-Keuker JI, Rygula R., Abumaria N., Hiemke C., Domenici E., et al. . (2007). Kronični socialni stres zavira celično proliferacijo v medialnem prefrontalnem korteksu odraslih: hemisferična asimetrija in preobrat s fluoksetinom. Nevropsihofarmakologija 32, 1490 – 1503. 10.1038 / sj.npp.1301275 [PubMed] [Cross Ref]
• DeFelipe J., López-Cruz PL, Benavides-Piccione R., Bielza C., Larrañaga P., Anderson S., et al. . (2013). Novi vpogled v klasifikacijo in nomenklaturo kortikalnih GABAergičnih interneuronov. Nat. Rev. Neurosci. 14, 202 – 216. 10.1038 / nrn3444 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Deisseroth K. (2010). Kontrola možganov s svetlobo. Sci. Am. 303, 48 – 55. 10.1038 / scientificamerican1110-48 [PubMed] [Cross Ref]
• Dembrow N., Johnston D. (2014). Subcircuit specifična neuromodulacija v prefrontalnem korteksu. Spredaj. Nevronska vezja 8: 54. 10.3389 / fncir.2014.00054 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Derntl B., Seidel EM, Eickhoff SB, Kellermann T., Gur RC, Schneider F., et al. . (2011). Nevronske korelacije socialnega pristopa in odtegnitve pri bolnikih z veliko depresijo. Soc. Neurosci. 6, 482 – 501. 10.1080 / 17470919.2011.579800 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Dias-Ferreira E., Sousa JC, Melo I., Morgado P., Mesquita AR, Cerqueira JJ, et al. . (2009). Kronični stres povzroča frontostriatalno reorganizacijo in vpliva na odločanje. Znanost 325, 621 – 625. 10.1126 / science.1171203 [PubMed] [Cross Ref]
• Diester I., Kaufman MT, Mogri M., Pashaie R., Goo W., Yizhar O., et al. . (2011). Optogenetska zbirka orodij za primate. Nat. Neurosci. 14, 387 – 397. 10.1038 / nn.2749 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Disner SG, Beevers CG, Haigh EA, Beck AT (2011). Nevronski mehanizmi kognitivnega modela depresije. Nat. Rev. Neurosci. 12, 467 – 477. 10.1038 / nrn3027 [PubMed] [Cross Ref]
• Douglas RJ, Martin KA (2004). Nevronski krogi neokorteksa. Annu. Rev. Neurosci. 27, 419 – 451. 10.1146 / annurev.neuro.27.070203.144152 [PubMed] [Cross Ref]
• Drew MR, Fairhurst S., Malapani C., Horvitz JC, Balsam PD (2003). Učinki antagonistov dopamina na časovni presledek dveh intervalov. Pharmacol. Biochem. Behav. 75, 9 – 15. 10.1016 / s0091-3057 (03) 00036-4PubMed] [Cross Ref]
• Dunnett SB, Nathwani F., Brasted PJ (1999). Medialne prefrontalne in neostriatalne lezije motijo ​​delovanje pri operantih z zamudo pri podganah. Behav. Brain Res. 106, 13 – 28. 10.1016 / s0166-4328 (99) 00076-5PubMed] [Cross Ref]
• Durstewitz D., Seamans JK (2008). Teorija dvojnega stanja prefrontalne funkcije dopamina je pomembna za genotipe katehol-o-metiltransferaze in shizofrenijo. Biol. Psihiatrija 64, 739 – 749. 10.1016 / j.biopsych.2008.05.015 [PubMed] [Cross Ref]
• Euston DR, Gruber AJ, McNaughton BL (2012). Vloga medialne prefrontalne skorje v spominu in odločanju. Nevron 76, 1057 – 1070. 10.1016 / j.neuron.2012.12.002 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Fales CL, Barch DM, Rundle MM, Mintun MA, Snyder AZ, Cohen JD, et al. . (2008). Spremenjena obdelava čustvenih motenj v afektivnih in kognitivno-nadzornih možganskih vezjih pri veliki depresiji. Biol. Psihiatrija 63, 377 – 384. 10.1016 / j.biopsych.2007.06.012 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Friedman AK, Walsh JJ, Juarez B., Ku SM, Chaudhury D., Wang J., et al. . (2014). Krepitev mehanizmov depresije v dopaminskih nevronih v možganih dosega homeostatsko odpornost. Znanost 344, 313 – 319. 10.1126 / science.1249240 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Gabbott PL, Warner TA, Jays PR, Salway P., Busby SJ (2005). Prefrontalni korteks podgane: projekcije na subkortikalne avtonomne, motorične in limbične centre. J. Comp. Neurol. 492, 145 – 177. 10.1002 / cne.20738 [PubMed] [Cross Ref]
• Gee S., Ellwood I., Patel T., Luongo F., Deisseroth K., Sohal VS (2012). Sinaptična aktivnost razkriva modulacijo receptorja dopamin D2 določenega razreda piramidnih nevronov plasti V v prefrontalnem korteksu. J. Neurosci. 32, 4959 – 4971. 10.1523 / JNEUROSCI.5835-11.2012 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Gerits A., Farivar R., Rosen BR, Wald LL, Boyden ES, Vanduffel W. (2012). Optogenetsko inducirane spremembe v vedenjskih in funkcionalnih omrežjih primatov. Curr. Biol. 22, 1722 – 1726. 10.1016 / j.cub.2012.07.023 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Gilmartin MR, Helmstetter FJ (2010). Sledenje in kontekstualno kondicioniranje strahu zahtevata nevralno aktivnost in NMDA-odvisen prenos v medialnem prefrontalnem korteksu. Naučite se. Mem. 17, 289 – 296. 10.1101 / lm.1597410 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Gilmartin MR, McEchron MD (2005). Posamezni nevroni v medialnem prefrontalnem korteksu podgane kažejo tonično in fazno kodiranje med sledenjem strahu. Behav. Neurosci. 119, 1496 – 1510. 10.1037 / 0735-7044.119.6.1496 [PubMed] [Cross Ref]
• Gilmartin MR, Miyawaki H., Helmstetter FJ, Diba K. (2013). Prefrontalna aktivnost povezuje dogodke, ki se ne prekrivajo, v spomin. J. Neurosci. 33, 10910 – 10914. 10.1523 / JNEUROSCI.0144-13.2013 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Goldstein RZ, Volkow ND (2011). Disfunkcija prefrontalnega skorje v odvisnosti: ugotovitve nevroznanstvenih slik in klinične posledice. Nat. Rev. Neurosci. 12, 652 – 669. 10.1038 / nrn3119 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Gotlib IH, Joormann J., Minor KL, Hallmayer J. (2008). Reaktivnost po osi HPA: mehanizem, na katerem temeljijo povezave med 5-HTTLPR, stresom in depresijo. Biol. Psihiatrija 63, 847 – 851. 10.1016 / j.biopsych.2007.10.008 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Gradinaru V., Thompson KR, Zhang F., Mogri M., Kay K., Schneider MB, et al. . (2007). Strategije usmerjanja in odčitavanja za hitro optično nevralno kontrolo in vitro in in vivo. J. Neurosci. 27, 14231 – 14238. 10.1523 / jneurosci.3578-07.2007 [PubMed] [Cross Ref]
• Groenewegen HJ, Wright CI, Uylings HB (1997). Anatomska razmerja prefrontalnega korteksa z limbičnimi strukturami in bazalnimi gangliji. J. Psychopharmacol. 11, 99 – 106. 10.1177 / 026988119701100202 [PubMed] [Cross Ref]
• Gunaydin LA, Grosenick L., Finkelstein JC, Kauvar IV, Fenno LE, Adhikari A., et al. . (2014). Naravna dinamika nevronske projekcije, ki je temelj socialnega vedenja. Celica 157, 1535 – 1551. 10.1016 / j.cell.2014.05.017 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Hamani C., Diwan M., Isabella S., Lozano AM, Nobrega JN (2010a). Učinki različnih stimulacijskih parametrov na antidepresivno-podoben odziv medialne prefrontalne korteksa pri globokomodni stimulaciji pri podganah. J. Psychiatr. Res. 44, 683 – 687. 10.1016 / j.jpsychires.2009.12.010 [PubMed] [Cross Ref]
• Hamani C., Diwan M., Macedo CE, Brandão ML, Shumake J., Gonzalez-Lima F., et al. . (2010b). Antidepresivni učinek stimulacije medialne prefrontalne korteksa pri podganah. Biol. Psihiatrija 67, 117 – 124. 10.1016 / j.biopsych.2009.08.025 [PubMed] [Cross Ref]
• Hamani C., Machado DC, Hipólide DC, Dubiela FP, Suchecki D., Macedo CE, et al. . (2012). Globalna stimulacija možganov obrne anhedonično podobno vedenje v kroničnem modelu depresije: vloga serotonina in možganskega nevrotrofnega faktorja. Biol. Psihiatrija 71, 30 – 35. 10.1016 / j.biopsych.2011.08.025 [PubMed] [Cross Ref]
• Han X., Chow BY, Zhou H., Klapoetke NC, Chuong A., Rajimehr R., et al. . (2011). Optični nevralni dušilec z visoko občutljivostjo na svetlobo: razvoj in uporaba za optogenetski nadzor skorje primatov. Spredaj. Syst. Neurosci. 5: 18. 10.3389 / fnsys.2011.00018 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Han X., Qian X., Bernstein JG, Zhou HH, Franzesi GT, Stern P., et al. . (2009). Optično krmiljenje nevronske dinamike v možganih primatov v nečloveških razmerah v časovnem razponu. Nevron 62, 191 – 198. 10.1016 / j.neuron.2009.03.011 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Zaslišanje MC, Zink AN, Wickman K. (2012). Prilagoditve kokaina v metabotropni inhibitorni signalizaciji v mezokortikolimbičnem sistemu. Rev. Neurosci. 23, 325 – 351. 10.1515 / revneuro-2012-0045PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Heidbreder CA, Groenewegen HJ (2003). Medialni prefrontalni korteks pri podganah: dokaz za dorso-ventralno razlikovanje, ki temelji na funkcionalnih in anatomskih značilnostih. Neurosci. Biobehav. Rev. 27, 555 – 579. 10.1016 / j.neubiorev.2003.09.003 [PubMed] [Cross Ref]
• Hogarth L., Balleine BW, Corbit LH, Killcross S. (2013). Mehanizmi asociativnega učenja, ki podpirajo prehod od rekreacijske uporabe drog do odvisnosti. Ann. NY Acad. Sci. 1282, 12 – 24. 10.1111 / j.1749-6632.2012.06768.x [PubMed] [Cross Ref]
• Hoover WB, Vertes RP (2007). Anatomska analiza aferentnih projekcij na medialni prefrontalni korteks pri podganah. Struktura možganov. Funct. 212, 149 – 179. 10.1007 / s00429-007-0150-4PubMed] [Cross Ref]
• Hübner C., Bosch D., Gall A., Lüthi A., Ehrlich I. (2014). Ex vivo disekcija optogenetsko aktiviranih mPFC in hipokampalnih vnosov na nevrone v bazolateralni amigdali: posledice za strah in čustveni spomin. Spredaj. Behav. Neurosci. 8: 64. 10.3389 / fnbeh.2014.00064 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Humeau Y., Herry C., Kemp N., Shaban H., Fourcaudot E., Bissiere S., et al. . (2005). Dendritična heterogenost hrbtenice v amigdali določa aferentno specifično plastičnost Hebbia. Nevron 45, 119 – 131. 10.1016 / j.neuron.2004.12.019 [PubMed] [Cross Ref]
• Hyman SE (2005). Odvisnost: bolezen učenja in spomina. Am. J. Psychiatry 162, 1414 – 1422. 10.1176 / appi.ajp.162.8.1414 [PubMed] [Cross Ref]
• Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ (2006). Nevronski mehanizmi odvisnosti: vloga učenja in spomina, povezanega z nagrajevanjem. Annu. Rev. Neurosci. 29, 565 – 598. 10.1146 / annurev.neuro.29.051605.113009 [PubMed] [Cross Ref]
• Isaac JT, Ashby M., McBain CJ (2007). Vloga podenote GluR2 pri funkciji receptorja AMPA in sinaptične plastičnosti. Nevron 54, 859 – 871. 10.1016 / j.neuron.2007.06.001 [PubMed] [Cross Ref]
• Jazayeri M., Lindbloom-Brown Z., Horwitz GD (2012). Sokadično premikanje oči, ki ga sproži optogenetska aktivacija primata V1. Nat. Neurosci. 15, 1368 – 1370. 10.1038 / nn.3210 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Ji G., Neugebauer V. (2012). Modulacija medialne prefrontalne kortikalne aktivnosti z uporabo in vivo posnetkov in optogenetike. Mol. Brain 5: 36. 10.1186 / 1756-6606-5-36 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• John ER (2002). Nevrofizika zavesti. Brain Res. Brain Res. Rev. 39, 1 – 28. 10.1016 / s0165-0173 (02) 00142-xPubMed] [Cross Ref]
• Kalivas PW (2009). Hipoteza homeostaze glutamata odvisnosti. Nat. Rev. Neurosci. 10, 561 – 572. 10.1038 / nrn2515 [PubMed] [Cross Ref]
• Kalivas PW, O'Brien C. (2008). Odvisnost od drog kot patologija postopne nevroplastičnosti. Nevropsihofarmakologija 33, 166 – 180. 10.1038 / sj.npp.1301564 [PubMed] [Cross Ref]
• Kalivas PW, Volkow ND (2005). Nevronske osnove odvisnosti: patologija motivacije in izbire. Am. J. Psychiatry 162, 1403 – 1413. 10.1176 / appi.ajp.162.8.1403 [PubMed] [Cross Ref]
• Kalivas PW, Volkow N., Seamans J. (2005). Neobvladljiva motivacija v odvisnosti: patologija pri prefrontalni transmisiji glutamata. Nevron 45, 647 – 650. 10.1016 / j.neuron.2005.02.005 [PubMed] [Cross Ref]
• Killcross S., Coutureau E. (2003). Usklajevanje ukrepov in navad v medialnem prefrontalnem korteksu podgan. Cereb. Cortex 13, 400 – 408. 10.1093 / cercor / 13.4.400 [PubMed] [Cross Ref]
• Kim J., Ghim JW, Lee JH, Jung MW (2013). Nevronske korelacije časovnega intervala v glave glodalcev. J. Neurosci. 33, 13834 – 13847. 10.1523 / JNEUROSCI.1443-13.2013 [PubMed] [Cross Ref]
• Klein J., Winter C., Coquery N., Heinz A., Morgenstern R., Kupsch A., et al. . (2010). Lezija medialnega prefrontalnega korteksa in subtalamičnega jedra selektivno vpliva na depresijsko podobno vedenje pri podganah. Behav. Brain Res. 213, 73 – 81. 10.1016 / j.bbr.2010.04.036 [PubMed] [Cross Ref]
• Koenigs M., Grafman J. (2009). Funkcionalna neuroanatomija depresije: različne vloge za ventromedialni in dorzolateralni prefrontalni korteks. Behav. Brain Res. 201, 239 – 243. 10.1016 / j.bbr.2009.03.004 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Koya E., Uejima JL, Wihbey KA, Bossert JM, Hope BT, Shaham Y. (2009). Vloga ventralnega medialnega prefrontalnega korteksa pri inkubaciji kokainskega hrepenenja. Nevrofarmakologija 56 (dodatek 1), 177-185. 10.1016 / j.neuropharm.2008.04.022 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Kumar S., Black SJ, Hultman R., Szabo ST, Demaio KD, Du J., et al. . (2013). Kortikalni nadzor afektivnih mrež. J. Neurosci. 33, 1116 – 1129. 10.1523 / JNEUROSCI.0092-12.2013 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Kvitsiani D., Ranade S., Hangya B., Taniguchi H., Huang JZ, Kepecs A. (2013). Različna vedenjska in mrežna korelacija dveh vrst interneurona v prefrontalnem korteksu. Narava 498, 363 – 366. 10.1038 / nature12176 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• LaLumiere RT, Kalivas PW (2008). Sproščanje glutamata v jedru nucleus accumbens je potrebno za iskanje heroina. J. Neurosci. 28, 3170 – 3177. 10.1523 / JNEUROSCI.5129-07.2008 [PubMed] [Cross Ref]
• LaLumiere RT, Niehoff KE, Kalivas PW (2010). Infralimbični korteks regulira utrditev izumrtja po samoupravljanju s kokainom. Naučite se. Mem. 17, 168 – 175. 10.1101 / lm.1576810 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Lammel S., Tye KM, Warden MR (2014). Napredek pri razumevanju motenj razpoloženja: optogenetska disekcija živčnih tokokrogov. Geni Brain Behav. 13, 38 – 51. 10.1111 / gbb.12049 [PubMed] [Cross Ref]
• Land BB, Narayanan NS, Liu RJ, Gianessi CA, Brayton CE, Grimaldi DM, et al. . (2014). Medialni prefrontalni D1 dopaminski nevroni nadzorujejo vnos hrane. Nat. Neurosci. 17, 248 – 253. 10.1038 / nn.3625 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• LeDoux JE (2000). Čustva v možganih. Annu. Rev. Neurosci. 23, 155 – 184. 10.1146 / annurev.neuro.23.1.155 [PubMed] [Cross Ref]
• Lee AT, Gee SM, Vogt D., Patel T., Rubenstein JL, Sohal VS (2014a). Piramidni nevroni v prefrontalnem korteksu prejemajo podtip specifične oblike vzbujanja in inhibicije. Nevron 81, 61 – 68. 10.1016 / j.neuron.2013.10.031 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Lee HM, Giguere PM, Roth BL (2014b). DREADDs: nova orodja za odkrivanje in razvoj zdravil. Drug Discov. Danes 19, 469 – 473. 10.1016 / j.drudis.2013.10.018 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Lee AT, Vogt D., Rubenstein JL, Sohal VS (2014c). Razred GABAergičnih nevronov v prefrontalnem korteksu pošilja dolgoročne projekcije v nucleus accumbens in izzove akutno izogibanje. J. Neurosci. 34, 11519 – 11525. 10.1523 / JNEUROSCI.1157-14.2014 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Lewis DA, Hashimoto T., Volk DW (2005). Kortikalni inhibitorni nevroni in shizofrenija. Nat. Rev. Neurosci. 6, 312 – 324. 10.1038 / nrn1648 [PubMed] [Cross Ref]
• Lisman J. (2012). Vzbujanje, zaviranje, lokalna nihanja ali velike zanke: kaj povzroča simptome shizofrenije? Curr. Opin. Neurobiol. 22, 537 – 544. 10.1016 / j.conb.2011.10.018 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Mali JP, Carter AG (2012). Subcelična sinaptična povezljivost piramidnih nevronov plasti 2 v medialnem prefrontalnem korteksu. J. Neurosci. 32, 12808 – 12819. 10.1523 / JNEUROSCI.1616-12.2012 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Mali JP, Carter AG (2013). Sinaptični mehanizmi, na katerih temelji močna medsebojna povezanost medialne prefrontalne skorje in bazolateralne amigdale. J. Neurosci. 33, 15333 – 15342. 10.1523 / JNEUROSCI.2385-13.2013 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Liu X., Ramirez S., Pang PT, Puryear CB, Govindarajan A., Deisseroth K., et al. . (2012). Optogenetska stimulacija hipokampalnega engrama aktivira strah pred spominom. Narava 484, 381 – 385. 10.1038 / nature11028 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Lobo MK, Covington HE, 3rd, Chaudhury D., Friedman AK, Sun H., Damez-Werno D., et al. . (2010). Specifična specifična izguba BDNF signalizacije posnema optogenetsko kontrolo kokainske nagrade. Znanost 330, 385 – 390. 10.1126 / science.1188472 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Lobo MK, Karsten SL, Gray M., Geschwind DH, Yang XW (2006). FACS-profiliranje striatnih projekcijskih podtipov nevronov v mladih možganih in odraslih mišjih možganih. Nat. Neurosci. 9, 443 – 452. 10.1038 / nn1654 [PubMed] [Cross Ref]
• Lobo MK, Nestler EJ, Covington HE, 3rd (2012). Potencialna uporabnost optogenetike pri preučevanju depresije. Biol. Psihiatrija 71, 1068 – 1074. 10.1016 / j.biopsych.2011.12.026 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Lobo MK, Zaman S., Damez-Werno DM, Koo JW, Bagot RC, DiNieri JA, et al. . (2013). ΔFosB indukcija v striatnih srednjih podtipih kostnega nevrona kot odziv na kronične farmakološke, čustvene in optogenetske dražljaje. J. Neurosci. 33, 18381 – 18395. 10.1523 / JNEUROSCI.1875-13.2013 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Lubbers BR, van Mourik Y., Schetters D., Smit AB, De Vries TJ, Spijker S. (2014). Prefrontalni tip gama-aminobutirne kisline, ki ga vstavi receptor, nadzoruje povratno reakcijo na iskanje nikotina. Biol. Psihiatrija 76, 750 – 758. 10.1016 / j.biopsych.2014.02.001 [PubMed] [Cross Ref]
• Luján R., Marron Fernandez de Velasco E., Aguado C., Wickman K. (2014). Novi vpogled v terapevtski potencial Girk kanalov. Trendi Neurosci. 37, 20 – 29. 10.1016 / j.tins.2013.10.006 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Lüscher C., Huber KM (2010). Skupina 1 mGluR-odvisna sinaptična dolgoročna depresija: mehanizmi in posledice za vezje in bolezni. Nevron 65, 445 – 459. 10.1016 / j.neuron.2010.01.016 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Ma YY, Lee BR, Wang X., Guo C., Liu L., Cui R., et al. . (2014). Dvosmerna modulacija inkubacije kokainskega hrepenenja s tiho sinapsko preoblikovanje prefrontalnega korteksa v projekcije akumbensov. Nevron 83, 1453 – 1467. 10.1016 / j.neuron.2014.08.023 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Mahar I., Bambico FR, Mechawar N., Nobrega JN (2014). Stres, serotonin in hipokampalni nevrogeneza v zvezi z depresijo in antidepresivnimi učinki. Neurosci. Biobehav. Rev. 38, 173 – 192. 10.1016 / j.neubiorev.2013.11.009 [PubMed] [Cross Ref]
• Maren S., Phan KL, Liberzon I. (2013). Kontekstualni možgani: posledice za pripravo strahu, izumrtje in psihopatologijo. Nat. Rev. Neurosci. 14, 417 – 428. 10.1038 / nrn3492 [PubMed] [Cross Ref]
• Martín-García E., Courtin J., Renault P., Fiancette JF, Wurtz H., Simonnet A., et al. . (2014). Pogostost kokainske samouprave vpliva na iskanje drog pri podganah: optogenetski dokazi za vlogo predhodnega korteksa. Nevropsihofarmakologija 39, 2317 – 2330. 10.1038 / npp.2014.66 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Mattis J., Tye KM, Ferenczi EA, Ramakrishnan C., O'Shea DJ, Prakash R., et al. . (2012). Načela za uporabo optogenetskih orodij iz neposredne primerjalne analize mikrobnih opsinov. Nat. Metode 9, 159 – 172. 10.1038 / nmeth.1808 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Mayberg HS, Lozano AM, Voon V., McNeely HE, Seminowicz D., Hamani C., et al. . (2005). Globalna stimulacija možganov za depresijo, odporno na zdravljenje. Nevron 45, 651 – 660. 10.1016 / j.neuron.2005.02.014 [PubMed] [Cross Ref]
• McFarland K., Lapish CC, Kalivas PW (2003). Prefrontalni sprostitev glutamata v jedro nucleus accumbens posreduje ponovno vzpostavitev obnašanja za iskanje drog, ki ga povzroča kokain. J. Neurosci. 23, 3531 – 3537. [PubMed]
• McLaughlin J., Glej RE (2003). Selektivna inaktivacija dorsomedialnega prefrontalnega korteksa in bazolateralne amigdale oslabi pogojeno obnavljanje ponujenega obnašanja kokaina pri podganah. Psihofarmakologija (Berl) 168, 57 – 65. 10.1007 / s00213-002-1196-xPubMed] [Cross Ref]
• Meyer-Lindenberg A. (2010). Od zemljevidov do mehanizmov preko nevroznanjanja shizofrenije. Narava 468, 194 – 202. 10.1038 / nature09569 [PubMed] [Cross Ref]
• Milad MR, Quirk GJ (2002). Nevroni v medialnem prefrontalnem korteksu signalizirajo spomin za izumrtje strahu. Narava 420, 70 – 74. 10.1038 / nature01138 [PubMed] [Cross Ref]
• Milad MR, Quirk GJ (2012). Izginjanje strahu kot model za translacijsko nevroznanost: deset let napredka. Annu. Rev. Psychol. 63, 129 – 151. 10.1146 / annurev.psych.121208.131631 [PubMed] [Cross Ref]
• Miller EK, Cohen JD (2001). Integrativna teorija funkcije prefrontalne korteksa. Annu. Rev. Neurosci. 24, 167 – 202. 10.1146 / annurev.neuro.24.1.167 [PubMed] [Cross Ref]
• Morgan MA, LeDoux JE (1995). Diferencialni prispevek hrbtnega in ventralnega medialnega prefrontalnega korteksa k pridobitvi in ​​izumrtju pogojenega strahu pri podganah. Behav. Neurosci. 109, 681 – 688. 10.1037 // 0735-7044.109.4.681 [PubMed] [Cross Ref]
• Murrough JW, Iacoviello B., Neumeister A., ​​Charney DS, Iosifescu DV (2011). Kognitivna disfunkcija pri depresiji: nevrokompresija in nove terapevtske strategije. Neurobiol. Naučite se. Mem. 96, 553 – 563. 10.1016 / j.nlm.2011.06.006 [PubMed] [Cross Ref]
• Narayanan NS, Land BB, Solder JE, Deisseroth K., DiLeone RJ (2012). Za časovno kontrolo je potrebna signalizacija dopaminskega dopamina D1. Proc. Natl. Acad. Sci. ZDA 109, 20726 – 20731. 10.1073 / pnas.1211258109 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Nestler EJ, Hyman SE (2010). Živalski modeli nevropsihiatričnih motenj. Nat. Neurosci. 13, 1161 – 1169. 10.1038 / nn.2647 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Pascoli V., Terrier J., Espallergues J., Valjent E., O'Connor EC, Lüscher C. (2014). Kontrastne oblike kontrolnih komponent, ki jih povzroča kokain, v relapsu. Narava 509, 459 – 464. 10.1038 / nature13257 [PubMed] [Cross Ref]
• Pascoli V., Turiault M., Lüscher C. (2012). Preobrnitev sinaptičnega potenciala, povzročenega s kokainom, ponastavi prilagodljivo vedenje, ki ga povzroči zdravilo. Narava 481, 71 – 75. 10.1038 / nature10709 [PubMed] [Cross Ref]
• Peled A. (2011). Optogenetska nevronska kontrola pri shizofreniji. Med. Hipoteze 76, 914 – 921. 10.1016 / j.mehy.2011.03.009 [PubMed] [Cross Ref]
• Peters J., Kalivas PW, Quirk GJ (2009). Izumrtni krogi zaradi strahu in odvisnosti se prekrivajo v prefrontalnem korteksu. Naučite se. Mem. 16, 279 – 288. 10.1101 / lm.1041309 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Peters J., LaLumiere RT, Kalivas PW (2008). Infralimbični prefrontalni korteks je odgovoren za zaviranje iskanja kokaina pri poginulih podganah. J. Neurosci. 28, 6046 – 6053. 10.1523 / JNEUROSCI.1045-08.2008 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Peters J., Pattij T., De Vries TJ (2013). Usmerjanje kokaina proti spominom na heroin: divergentne vloge v ventromedialnem prefrontalnem korteksu. Trends Pharmacol. Sci. 34, 689 – 695. 10.1016 / j.tips.2013.10.004 [PubMed] [Cross Ref]
• Petreanu L., Huber D., Sobczyk A., Svoboda K. (2007). Kartografsko načrtovanje kroničnih projekcij na dolge razdalje s pomočjo kanalarododin-2. Nat. Neurosci. 10, 663 – 668. 10.1038 / nn1891 [PubMed] [Cross Ref]
• Ralph RJ, Varty GB, Kelly MA, Wang YM, Caron MG, Rubinstein M., et al. . (1999). Dopamin D2, vendar ne D3 ali D4, receptorski podtip je bistven za prekinitev predpulznega inhibiranja, ki ga povzroči amfetamin pri miših. J. Neurosci. 19, 4627 – 4633. [PubMed]
• Ramos BP, Stark D., Verduzco L., Van Dyck CH, Arnsten AF (2006). Stimulacija alfa2A-adrenergičnih receptorjev izboljša prefrontalno kortikalno regulacijo obnašanja z zaviranjem signalizacije cAMP v starih živalih. Naučite se. Mem. 13, 770 – 776. 10.1101 / lm.298006 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Robbins TW, Roberts AC (2007). Diferenčna regulacija fronto-izvršilne funkcije z monoamini in acetilholinom. Cereb. Cortex 17 (dodatek 1), i151 – i160. 10.1093 / cercor / bhm066 [PubMed] [Cross Ref]
• Robinson TE, Berridge KC (1993). Nevronske osnove za hrepenenje po drogah: teorija o zasvojenosti, ki spodbuja senzibilizacijo. Brain Res. Brain Res. Rev. 18, 247 – 291. 10.1016 / 0165-0173 (93) 90013-pPubMed] [Cross Ref]
• Rogers JL, Ghee S., Glej RE (2008). Nevronska vezja, ki so podlaga za obnavljanje heroinov, ki iščejo obnašanje v živalskem modelu ponovitve. Nevroznanost 151, 579 – 588. 10.1016 / j.neuroscience.2007.10.012 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Romanski LM, Tian B., Fritz J., Mishkin M., Goldman-Rakic ​​PS, Rauschecker JP (1999). Dvojni tokovi slušnih aferentov ciljajo na več domen v primarno prefrontalnem korteksu. Nat. Neurosci. 2, 1131 – 1136. 10.1038 / 16056 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Ross CA, Margolis RL, Reading SA, Pletnikov M., Coyle JT (2006). Nevrobiologija shizofrenije. Nevron 52, 139 – 153. 10.1016 / j.neuron.2006.09.015 [PubMed] [Cross Ref]
• Rossetti ZL, Carboni S. (2005). Zvišanje noradrenalina in dopamina v prefrontalnem korteksu podgan v prostorskem delovnem spominu. J. Neurosci. 25, 2322 – 2329. 10.1523 / jneurosci.3038-04.2005 [PubMed] [Cross Ref]
• Rossi MA, Hayrapetyan VY, Maimon B., Mak K., Je HS, Yin HH (2012). Prefrontalni kortikalni mehanizmi, na katerih temeljijo zamude pri menjavi miši. J. Neurophysiol. 108, 1211 – 1222. 10.1152 / jn.01060.2011 [PubMed] [Cross Ref]
• Sartorius A., Kiening KL, Kirsch P., Von Gall CC, Haberkorn U., Unterberg AW, et al. . (2010). Remisija hude depresije pri globoki možganski stimulaciji lateralne habenule pri bolniku, ki je nezdravljiv pri zdravljenju. Biol. Psihiatrija 67, e9 – e11. 10.1016 / j.biopsych.2009.08.027 [PubMed] [Cross Ref]
• Seamans JK, Yang CR (2004). Glavne značilnosti in mehanizmi modulacije dopamina v prefrontalnem korteksu. Prog. Neurobiol. 74, 1 – 58. 10.1016 / j.pneurobio.2004.05.006 [PubMed] [Cross Ref]
• Seeman P., Kapur S. (2000). Shizofrenija: več dopamina, več receptorjev D2. Proc. Natl. Acad. Sci. ZDA 97, 7673 – 7675. 10.1073 / pnas.97.14.7673 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Seif T., Chang SJ, Simms JA, Gibb SL, Dadgar J., Chen BT, et al. . (2013). Kortikalna aktivacija NMDAR-jev, ki povzročajo hiperpolarizacijo, povzroča odpornost alkohola. Nat. Neurosci. 16, 1094 – 1100. 10.1038 / nn.3445 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Sesack SR, Deutch AY, Roth RH, Bunney BS (1989). Topografska organizacija eferentnih projekcij medialnega prefrontalnega korteksa pri podganah: anterogradna študija sledenja trakta s levkoaglutininom Phaseolus vulgaris. J. Comp. Neurol. 290, 213 – 242. 10.1002 / cne.902900205 [PubMed] [Cross Ref]
• Sheline YI, cena JL, Yan Z., Mintun MA (2010). Funkcionalna magnetna resonanca pri depresiji razkriva povečano povezljivost med omrežji preko hrbtne povezave. Proc. Natl. Acad. Sci. ZDA 107, 11020 – 11025. 10.1073 / pnas.1000446107 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Shenhav A., Botvinick MM (2013). Motivirano delovanje: nova svetloba na prefrontalnem-neuromodulacijskem vezju. Curr. Biol. 23, R161 – R163. 10.1016 / j.cub.2012.12.028 [PubMed] [Cross Ref]
• Sierra-Mercado D., Padilla-Coreano N., Quirk GJ (2011). Nezdružljive vloge predhodnih in infralimbičnih korteksov, ventralnega hipokampusa in bazolateralne amigdale pri izražanju in izumrtju pogojenega strahu. Nevropsihofarmakologija 36, 529 – 538. 10.1038 / npp.2010.184 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Slattery DA, Neumannov ID, Cryan JF (2011). Prehodna inaktivacija infralimbičnega skorje povzroči antidepresivne učinke pri podganah. J. Psychopharmacol. 25, 1295 – 1303. 10.1177 / 0269881110368873 [PubMed] [Cross Ref]
• Smith KS, Graybiel AM (2013). Dvojni pogled operaterja na običajno vedenje, ki odraža kortikalno in striatno dinamiko. Nevron 79, 361 – 374. 10.1016 / j.neuron.2013.07.032 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Smith KS, Virkud A., Deisseroth K., Graybiel AM (2012). Reverzibilna spletna kontrola običajnega obnašanja z optogenetskim motnjami medialnega prefrontalnega korteksa. Proc. Natl. Acad. Sci. ZDA 109, 18932 – 18937. 10.1073 / pnas.1216264109 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Sohal VS (2012). Vpogled v kortikalna nihanja, ki izhajajo iz optogenetskih študij. Biol. Psihiatrija 71, 1039 – 1045. 10.1016 / j.biopsych.2012.01.024 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Sohal VS, Zhang F., Yizhar O., Deisseroth K. (2009). Nevroni parvalbumina in gama ritmi izboljšajo delovanje kortikalnega vezja. Narava 459, 698 – 702. 10.1038 / nature07991 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Southwick SM, Vythilingam M., Charney DS (2005). Psihobiologija depresije in odpornosti na stres: posledice za preprečevanje in zdravljenje. Annu. Rev. Clin. Psihol. 1, 255 – 291. 10.1146 / annurev.clinpsy.1.102803.143948 [PubMed] [Cross Ref]
• Sparta DR, Hovelsø N., Mason AO, Kantak PA, Ung RL, Decot HK, et al. . (2014). Aktiviranje interneuronov prefrontalne kortikalne parvalbumine olajša izumrtje vedenja, ki išče nagrajevanje. J. Neurosci. 34, 3699 – 3705. 10.1523 / jneurosci.0235-13.2014 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Sparta DR, Stamatakis AM, Phillips JL, Hovelso N., Van Zessen R., Stuber GD (2012). Konstrukcija vstavljivih optičnih vlaken za dolgoročno optogenetsko manipulacijo nevronskih vezij. Nat. Protoc. 7, 12 – 23. 10.1038 / nprot.2011.413 [PubMed] [Cross Ref]
• Stefanik MT, Kalivas PW (2013). Optogenetska disekcija basolateralnih projekcij amigdale med sprožitvijo kokaina, ki je bila sprožena. Spredaj. Behav. Neurosci. 7: 213. 10.3389 / fnbeh.2013.00213 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Stefanik MT, Moussawi K., Kupčik YM, Smith KC, Miller RL, Huff ML, et al. . (2013). Optogenetska inhibicija iskanja kokaina pri podganah. Addict. Biol. 18, 50 – 53. 10.1111 / j.1369-1600.2012.00479.x [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Steinberg EE, Christoffel DJ, Deisseroth K., Malenka RC (2014). Osvetljevalna vezja, ki so pomembna za psihiatrične motnje z optogenetiko. Curr. Opin. Neurobiol. 30C, 9 – 16. 10.1016 / j.conb.2014.08.004 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Sternson SM, Roth BL (2014). Kemogenetska orodja za preiskavo možganskih funkcij. Annu. Rev. Neurosci. 37, 387 – 407. 10.1146 / annurev-nevro-071013-014048 [PubMed] [Cross Ref]
• Stuber GD, Sparta DR, Stamatakis AM, Van Leeuwen WA, Hardjoprajitno JE, Cho S., et al. . (2011). Razburljivo prenašanje iz amigdale v nucleus accumbens olajša iskanje nagrajevanja. Narava 475, 377 – 380. 10.1038 / nature10194 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Suska A., Lee BR, Huang YH, Dong Y., Schlüter OM (2013). Selektivna presinaptična okrepitev prefrontalnega korteksa do poti nucleus accumbens s kokainom. Proc. Natl. Acad. Sci. ZDA 110, 713 – 718. 10.1073 / pnas.1206287110 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Tiffany ST, Conklin CA (2000). Model kognitivne obdelave alkoholiziranosti in prisilne uporabe alkohola. Zasvojenost 95 (dodatek 2), S145 – S153. 10.1046 / j.1360-0443.95.8s2.3.x [PubMed] [Cross Ref]
• Touriño C., Eban-Rothschild A., de Lecea L. (2013). Optogenetika pri psihiatričnih boleznih. Curr. Opin. Neurobiol. 23, 430 – 435. 10.1016 / j.conb.2013.03.007 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Treadway MT, Buckholtz JW, Zald DH (2013). Zaznani stres napoveduje spremenjeno obdelavo povratnih informacij o nagradi in izgubi v medialnem prefrontalnem korteksu. Spredaj. Hum. Neurosci. 7: 180. 10.3389 / fnhum.2013.00180 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Treadway MT, Zald DH (2011). Ponovno proučevanje anhedonije v depresiji: lekcije iz translacijske nevroznanosti. Neurosci. Biobehav. Rev. 35, 537 – 555. 10.1016 / j.neubiorev.2010.06.006 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Tye KM, Deisseroth K. (2012). Optogenetska preiskava živčnih tokokrogov, ki so osnova možganske bolezni v živalskih modelih. Nat. Rev. Neurosci. 13, 251 – 266. 10.1038 / nrn3171 [PubMed] [Cross Ref]
• Tzschentke TM (2001). Farmakologija in vedenjska farmakologija mezokortikalnega dopaminskega sistema. Prog. Neurobiol. 63, 241 – 320. 10.1016 / s0301-0082 (00) 00033-2PubMed] [Cross Ref]
• Uhlhaas PJ, Singer W. (2006). Nevronska sinhronizacija možganskih motenj: pomen za kognitivne motnje in patofiziologijo. Nevron 52, 155 – 168. 10.1016 / j.neuron.2006.09.020 [PubMed] [Cross Ref]
• Uhlhaas PJ, Singer W. (2010). Nenormalne živčne oscilacije in sinhronizacija pri shizofreniji. Nat. Rev. Neurosci. 11, 100 – 113. 10.1038 / nrn2774 [PubMed] [Cross Ref]
• Uhlhaas PJ, Haenschel C., Nikolić D., Singer W. (2008). Vloga nihanj in sinhrone v kortikalnih mrežah ter njihova domnevna pomembnost za patofiziologijo shizofrenije. Schizophr. Bull. 34, 927 – 943. 10.1093 / schbul / sbn062 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Uylings HB, Groenewegen HJ, Kolb B. (2003). Ali imajo podgane prefrontalni korteks? Behav. Brain Res. 146, 3 – 17. 10.1016 / j.bbr.2003.09.028 [PubMed] [Cross Ref]
• Van den Oever MC, Rotaru DC, Heinsbroek JA, Gouwenberg Y., Deisseroth K., Stuber GD, et al. . (2013). Vratromedialne piramidalne celice s prefrontalno korteksom imajo časovno dinamično vlogo pri priklicu in izumrtju spomina, povezanega s kokainom. J. Neurosci. 33, 18225 – 18233. 10.1523 / jneurosci.2412-13.2013 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Van den Oever MC, Spijker S., Smit AB, De Vries TJ (2010). Mehanizmi plastičnosti prefrontalne korteksa pri iskanju in ponovnem pojavu drog. Neurosci. Biobehav. Rev. 35, 276 – 284. 10.1016 / j.neubiorev.2009.11.016 [PubMed] [Cross Ref]
• Veerakumar A., ​​Challis C., Gupta P., Da J., Upadhyay A., Beck SG, et al. . (2014). Antidepresijski učinki kortikalne globalne možganske stimulacije sovpadajo s pro-neuroplastičnimi prilagoditvami serotoninskih sistemov. Biol. Psihiatrija 76, 203 – 212. 10.1016 / j.biopsych.2013.12.009 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Vertes RP (2004). Diferencialne projekcije infralimbičnega in predhodnega korteksa pri podganah. Synapse 51, 32 – 58. 10.1002 / syn.10279 [PubMed] [Cross Ref]
• Vertes RP (2006). Interakcije med medialnim prefrontalnim korteksom, hipokampusom in talamusom srednje črte pri čustveni in kognitivni obdelavi pri podganah. Nevroznanost 142, 1 – 20. 10.1016 / j.neuroscience.2006.06.027 [PubMed] [Cross Ref]
• Vialou V., Bagot RC, Cahill ME, Ferguson D., Robison AJ, Dietz DM, et al. . (2014). Prefrontalni kortikalni krog za obnašanje, povezano z depresijo in anksioznostjo, ki ga posreduje holecistokinin: vloga ΔFosB. J. Neurosci. 34, 3878 – 3887. 10.1523 / jneurosci.1787-13.2014 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Volman I., Roelofs K., Koch S., Verhagen L., Toni I. (2011). Inhibicija sprednje prefrontalne skorje ovira nadzor nad socialnimi čustvenimi dejanji. Curr. Biol. 21, 1766 – 1770. 10.1016 / j.cub.2011.08.050 [PubMed] [Cross Ref]
• Voorn P., Vanderschuren LJ, Groenewegen HJ, Robbins TW, Pennartz CM (2004). Postavitev vrtenja na hrbtno-ventralno delitev striatuma. Trendi Neurosci. 27, 468 – 474. 10.1016 / j.tins.2004.06.006 [PubMed] [Cross Ref]
• Wang X., Carlen M. (2012). Optogenetska disekcija obdelave kortikalnih informacij - svetleča svetloba na shizofrenijo. Brain Res. 1476, 31 – 37. 10.1016 / j.brainres.2012.04.015 [PubMed] [Cross Ref]
• Warden MR, Selimbeyoglu A., Mirzabekov JJ, Lo M., Thompson KR, Kim SY, et al. . (2012). Prefrontalna nevronska projekcija možganske skorje, ki nadzoruje odziv na vedenjski izziv. Narava 492, 428 – 432. 10.1038 / nature11617 [PubMed] [Cross Ref]
• Willcocks AL, McNally GP (2013). Vloga medialne prefrontalne skorje pri izumrtju in ponovni vzpostavitvi iskanja alkohola pri podganah. EUR. J. Neurosci. 37, 259 – 268. 10.1111 / ejn.12031 [PubMed] [Cross Ref]
• Willner P., Scheel-Kruger J., Belzung C. (2013). Nevrobiologija depresije in antidepresivno delovanje. Neurosci. Biobehav. Rev. 37, 2331 – 2371. 10.1016 / j.neubiorev.2012.12.007 [PubMed] [Cross Ref]
• Svetovna zdravstvena organizacija (2012). Depresivni list št. 290. Na voljo na spletu na: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs369/en/. Dostopno na avgustu 21, 2014.
• Yizhar O. (2012). Optogenetski vpogled v funkcijo družbenega vedenja. Biol. Psihiatrija 71, 1075 – 1080. 10.1016 / j.biopsych.2011.12.029 [PubMed] [Cross Ref]
• Yizhar O., Fenno LE, Davidson TJ, Mogri M., Deisseroth K. (2011a). Optogenetika v nevralnih sistemih. Nevron 71, 9 – 34. 10.1016 / j.neuron.2011.06.004 [PubMed] [Cross Ref]
• Yizhar O., Fenno LE, Prigge M., Schneider F., Davidson TJ, O'shea DJ, et al. . (2011b). Neokortikalno ravnotežje vzbujanja / inhibicije pri obdelavi informacij in socialni disfunkciji. Narava 477, 171 – 178. 10.1038 / nature10360 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Zhang Z., Cordeiro Matos S., Jego S., Adamantidis A., Seguela P. (2013). Norepinefrin povzroča vztrajno delovanje v prefrontalnem korteksu preko sinergističnih adrenoceptorjev alpha1 in alpha2. PLoS One 8: e66122. 10.1371 / journal.pone.0066122 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]
• Zhang F., Gradinaru V., Adamantidis AR, Durand R., Airan RD, de Lecea L., et al. . (2010). Optogenetično zaslišanje nevronskih vezij: tehnologija za preiskovanje možganskih struktur sesalcev. Nat. Protoc. 5, 439 – 456. 10.1038 / nprot.2009.226 [PMC brez članka] [PubMed] [Cross Ref]