Orbitofrontal Cortex odločanje in odvisnost od drog (2006)

Pojdi na:

Minimalizem

Predstavitev

Naša sposobnost oblikovanja pričakovanj o zaželenosti ali vrednosti bližajočih se dogodkov je podlaga za veliko naših čustev in vedenja. Oblikovanje takšnih pričakovanj pravzaprav ključno ohranjata dve široki funkciji. Po eni strani pričakovanja usmerjajo naše takojšnje vedenje, kar nam omogoča, da zasledujemo cilje in se izognemo morebitni škodi. Po drugi strani se pričakovanja lahko primerjajo z dejanskimi rezultati, da se olajša učenje, tako da lahko prihodnje vedenje postane bolj prilagodljivo. Obe funkciji zahtevata, da se podatki o pričakovanih rezultatih hranijo v spominu, da jih je mogoče primerjati in integrirati z informacijami o notranjem stanju in trenutnih ciljih. Tak integrativni proces ustvari signal, ki ga bomo označevali kot pričakovano pričakovanje rezultatov, izraz, ki ga teoretiki učenja dolgo uporabljajo, da se nanašajo na notranjo predstavitev posledic, ki bodo verjetno sledile določenemu dejanju [1]. Motenje takega signala naj bi povzročilo ogromno težav, tako pri sprejemanju prilagodljivih odločitev kot tudi pri učenju iz negativnih posledic odločitev. V tem pregledu najprej opisujemo nedavne dokaze, da ima orbitofrontalna skorja (OFC) ključno vlogo pri ustvarjanju in uporabi pričakovanih rezultatov. Nato bomo razpravljali o nedavnih dokazih, da odločitve o neprilagojenosti, ki so značilne za odvisnost od drog, deloma odražajo motnjo tega signala kot posledica sprememb, ki jih povzročajo droge na OFC in z njimi povezanih področjih možganov.

Nevronska aktivnost v vedenju, odvisnem od OFC in OFC, odraža ključno vlogo OFC pri ustvarjanju pričakovanih pričakovanj

Sposobnost vzdrževanja informacij, tako da jih je mogoče manipulirati, integrirati z drugimi informacijami in jih nato uporabiti za usmerjanje vedenja, je bila različno opisana kot delovni, prazni ploščic ali reprezentativni pomnilnik, in je odločilno odvisna od predfrontalne skorje [2]. Znotraj predfrontalne skorje je OFC zaradi svojih povezav z limbičnimi območji edinstveno nameščen, da omogoči asociativne informacije glede izidov ali posledic za dostop do predstavniškega spomina (Polje 1). Dejansko vse več študij kaže, da je v OFC prisoten nevronski korelat pričakovane vrednosti rezultatov. Študije nevrografiranja pri ljudeh na primer kažejo, da se krvni pretok spremeni v OFC med pričakovanjem pričakovanih rezultatov in tudi, ko se vrednost pričakovanega izida spremeni ali ne dostavi [3-6]. Zdi se, da ta aktivacija odraža spodbujevalno vrednost teh postavk in jo opazimo, ko se te informacije uporabljajo za usmerjanje odločitev [7]. Ti rezultati kažejo, da nevroni v OFC ob obdelavi takšnih informacij povečajo aktivnost. V skladu s tem se nevronska aktivnost v OFC, ki je pred napovedanimi nagradami ali kaznimi, poveča, običajno odraža spodbujevalne vrednosti teh rezultatov [8-11]. Na primer, ko so opice predstavljene z vizualnimi znaki, ki so povezani z različno prednostnimi nagradami, se nevroni v OFC sprožijo selektivno glede na to, ali je pričakovani izid najprimernejša ali neprimerna nagrada znotraj tega poskusnega bloka [10]. Še več, Roesch in Olson [11] so pred kratkim dokazali, da streljanje v OFC sledi več drugih posebnih meritev vrednosti izida. Na primer, nevroni odpadejo drugače za nagrado, odvisno od njegove pričakovane velikosti, predvidenega časa, potrebnega za pridobitev, in možnih averzivnih posledic, povezanih z neprimernim vedenjem [11,12].

Polje 1. Anatomija orbitofrontalnega vezja pri podganah in primatih

Rose in Woolsey [53] predlagala, da bi lahko predfrontalno skorjo opredelili s projekcijami mediodorsalnega talamusa (MD) in ne s "stratiografsko analogijo" [54]. Ta opredelitev daje podlago za opredelitev prefrontalnih homologov med vrstami. Toda funkcionalne in anatomske podobnosti resnično definirajo homologna območja (slika I tega polja).

Pri podganah se MD lahko razdeli na tri segmente [55,56]. Projekcije iz medialnega in osrednjega segmenta MD definirajo regijo, ki vključuje orbitalna območja ter ventralno in dorzalno agranularno otočno kortiko [55-58]. Te regije MD pri podganah prejemajo neposredne afekte iz amigdale, medialnega temporalnega režnja, ventralnega paliduma in ventralnega tegmentalnega območja, od piriformne skorje pa prejemajo olfaktorski vložek [55,56,59]. Ta vzorec povezanosti je podoben vzorcu medialno locirane magnocelične delitve primata MD, ki določa orbitalno predfrontalno razdelitev pri primatih [60-62]. Tako lahko definirano območje v orbitalnem območju podfrontalne skorje podgane verjetno prejme vložek talamusa, ki je zelo podoben tistemu, ki doseže orbitalno prefrontalno skorjo primatov. Delno na podlagi tega vzorca vnosa so bila projekcijska polja medialnega in osrednjega MD v orbitalnih in agranularnih otočnih območjih predfrontalne skorje podgane predlagana kot homologna orbitofrontalnemu območju primata [55,57,63-65]. Ta področja pri glodalcih vključujejo dorzalno in ventralno agranularno korelarno skorjo ter lateralno in ventrolateralno orbitalno regijo. Ta zasnova orbitofrontalne skorje podgane (OFC) ne vključuje medialne ali ventromedialne orbitalne skorje, ki ležijo vzdolž medialne stene poloble. Ta regija ima vzorce povezljivosti z MD in drugimi območji, ki so bolj podobna drugim regijam na medialni steni.

Druge pomembne povezave poudarjajo podobnost med podganami OFC in primatom OFC. Morda so najbolj opazne vzajemne povezave z bazolateralnim kompleksom amigdale (ABL), območjem, za katero se misli, da je vključeno v afektivne ali motivacijske vidike učenja [66-74]. Privzeti so bili v povezavi s temi povezavami pojasnjeni specifične podobnosti v vedenjskih nepravilnostih, ki so posledica škode bodisi OFC bodisi ABL [14,17,75-77]. Vzajemne povezave med bazolateralno amigdalo in območji znotraj podgana OFC, zlasti agranularno otoško skorjo [58,78-80], predlagajo, da bi lahko bili medsebojni vplivi teh struktur podobno pomembni za regulacijo vedenjskih funkcij pri podganah. Poleg tega pri podganah in primatih daje OFC močno eferentno štrlino na jezgri, ki se prekriva z inervacijo iz limbičnih struktur, kot sta ABL in subiculum [81-84]. Specifično vezje, ki povezuje OFC, limbične strukture in jedra, predstavlja presenetljivo vzporednico med vrstami, ki kaže na možne podobnosti v funkcionalnih interakcijah med temi glavnimi sestavnimi deli sprednjega možganov [81,84,85].

Slika I

Anatomska razmerja OFC (modra) pri podganah in opicah. Glede na vzorec povezanosti z mediodorsalnim talamusom (MD, zelena), amigdala (oranžna) in striatumom (roza) so orbitalna in agranularna otočna območja v predfrontalni skorji podgane homologna primatu OFC. V obeh vrstah OFC od amigdale prejema močan vložek senzorskih kortiksov in asociativnih informacij ter pošilja izhode v motorni sistem preko striatuma. Vsaka škatla prikazuje reprezentativni koronalni odsek. Dodatne okrajšave: AId, dorzalna agranularna izola; AIv, ventralna agranularna insula; c, osrednja; CD, kaudata; LO, stranska orbitala; m, medialno; NAc, jedro, ki vsebuje jedro; rABL, rostralna bazolateralna amigdala; VO, ventralno orbitalno, vključno z ventrolateralno in ventromedialno orbitalno regijo; VP, ventralni palidum.

Takšna predvidena aktivnost je običajna značilnost streljanja v OFC pri številnih nalogah, v katerih se dogodki odvijajo v zaporednem in s tem predvidljivem zaporedju (Polje 2). Pomembno pa je, da lahko te selektivne odzive opazimo, če ni signalov, in jih pridobijo, ko se živali naučijo, da določene naloge napovedujejo poseben izid. Z drugimi besedami, ta selektivna dejavnost predstavlja pričakovanje živali na podlagi izkušenj verjetnih rezultatov. Te lastnosti so prikazane v Slika 1, kar kaže na populacijski odziv nevronov OFC, zabeleženih pri podganah, ko se učijo in odpravljajo nove težave z diskriminacijo vonja [8,9,13]. V tej preprosti nalogi se mora podgana naučiti, da en vonj napoveduje nagrado v bližnjem vodnjaku, medtem ko drugi vonj napoveduje kazen. Zgodaj pri učenju se nevroni v OFC odzovejo na en rezultat, ne pa na drugi rezultat. Hkrati se začnejo nevroni odzivati ​​tudi v pričakovanju njihovega prednostnega izida. V številnih študijah je 15 – 20% nevronov v OFC razvil takšno aktivnost pri tej nalogi in je sprožil v pričakovanju prisotnosti saharoze ali kinina [8,9,13]. Aktivnost v tej nevronski populaciji odraža vrednost pričakovanih rezultatov, ohranjene v tem, kar smo tukaj opredelili kot reprezentativni spomin.

Polje 2. Orbitofrontalna aktivnost zagotavlja nenehni signal vrednosti bližajočih se dogodkov

Orbitofrontalna skorja (OFC) je dobro postavljena za uporabo asociativnih informacij za napovedovanje in nato signaliziranje vrednosti prihodnjih dogodkov. Čeprav se glavno besedilo tega pregleda osredotoča na aktivnost med obdobji zamude, preden nagradi za izoliranje tega signala, je logična razširitev tega argumenta ta, da aktivnost v OFC-ju kodira ta signal ves čas izvajanja naloge. Tako OFC ponuja tekoči komentar glede relativne vrednosti trenutnega stanja in možnih načinov ukrepanja, ki se obravnavajo.

Ta vloga je očitna pri streljanju OFC nevronov med vzorčenjem namigov, ki napovedujejo nagrado ali kazen [86-88]. Na primer, pri podganah, usposobljenih za izvajanje diskriminacije z osmimi vonji, pri katerih so bili štirje vonji povezani z nagrajevanjem in štirje vonji so bili povezani z ne-nagrajevanjem, so OFC nevroni močneje vplivali na asociativni pomen vonjav, kot na dejanske identitete vonja [87]. Če identiteta vonja postane nepomembna, OFC nevroni ignorirajo to senzorično značilnost iztočnice. To sta dokazala Ramus in Eichenbaum [89], ki je podgane usposobil za neprekinjeno zapoznelo nalogo, ki ni primerjal vzorcu, pri kateri ustrezni konstrukt, povezan z nagrado, ni identiteta vonja, ampak primerjava med "izbranim" ali "nedoslednim" med iztočnico trenutno in predhodno sojenje. Ugotovili so, da je 64% odzivnih nevronov razlikovalo to primerjavo med ujemanjem, medtem ko je le 16% selektivno sprožilo enega od vonjav.

Čeprav je selektivno odstranjevanje izvlečkov razloženo kot asociativno kodiranje, predlagamo, da ta nevronska aktivnost dejansko predstavlja stalno oceno možnih rezultatov živali. Tako selektivno odstranjevanje teh nevronov ne odraža zgolj dejstva, da je bila določena iztočnica v preteklosti zanesljivo povezana z določenim izidom, temveč odseva živalsko presojo glede na trenutne okoliščine, ki bodo ob upoštevanju teh asociativnih informacij v prihodnosti vodijo do tega rezultata. Ta presoja je predstavljena kot vrednost tega specifičnega izida glede na notranje cilje ali želje in te pričakovane življenjske dobe se stalno posodabljajo. Tako streljanje v OFC v bistvu odraža pričakovano vrednost naslednjega stanja, ki bo nastalo ob določenem odzivu, ne glede na to, ali je to primarni ojačevalec ali preprosto korak k temu končnemu cilju. V skladu s tem predlogom pregled literature kaže, da kodiranje v OFC zanesljivo razlikuje številne dogodke, tudi tiste, odstranjene iz dejanske izplačila nagrad, če zagotavljajo podatke o verjetnosti prihodnje nagrade (slika I tega okenca). Na primer, pri treningu diskriminacije vonjav nevroni OFC streljajo v pričakovanju poka v nosu, ki je pred vzorčenjem vonja. Odziv teh nevronov se razlikuje glede na to, ali je zaporedje nedavnih preskušanj [87,90] ali kraj [91] napoveduje veliko verjetnost nagrade.

Slika I

Nevronska aktivnost v OFC v pričakovanju poskusnih dogodkov. Nevroni v OFC pri podganah so bili zabeleženi med izvajanjem naloge o diskriminaciji vonja Go-NoGo z osem vonjav. Prikazana je aktivnost v štirih različnih orbitofrontalnih nevronih, sinhronizirana na štiri različne naloge (a – d). Aktivnost je prikazana v rastrski obliki na vrhu in kot histogram ob občasnem dogodku na dnu vsake plošče; nalepke na vsaki sliki označujejo sinhronizacijski dogodek in vse dogodke, ki so se zgodili pred ali po prižigu svetlobe (LT-ON), potek vonja (OD-POK), začetek vonja (OD-ON), vodni potok (WAT-POK) ali dovajanje vode (WAT-DEL). Številke kažejo število preskusov (n) in število konic na sekundo. Vsak od štirih nevronov se je sprožil v povezavi z drugačnim dogodkom, v vsakem pričakovanju tega dogodka pa se je v vsakem nevronu povečalo. Prirejeno, z dovoljenjem, od [87].

 

Slika 1

Signalizacija pričakovanih pričakovanih rezultatov v orbitofrontalni skorji. Črne palice kažejo odziv na preskušanjih, ki vključujejo prednostni izid nevronov v fazi po kriterijih. Bele palice kažejo odziv na neprimerni izid. Dejavnost je sinhronizirana ...

Po učenju se ti nevroni aktivirajo s pomočjo namigov, ki napovedujejo njihove prednostne izide, s čimer signalizirajo pričakovani izid še preden se odzove. To je razvidno iz odziva prebivalstva, predstavljenega v Slika 1, ki po učenju kaže večjo aktivnost kot odziv na vonj, ki napoveduje prednostni izid nevronske populacije. Ti signali bi živalim omogočili, da uporabijo pričakovanja o verjetnih izidih za usmerjanje odzivov na napotke in olajšajo učenje, kadar so pričakovanja kršena.

Pojem, da OFC usmerja vedenje tako, da signalizira pričakovane pričakovane izide, je skladen z učinki škode OFC na vedenje. Ti učinki so ponavadi vidni, kadar ustreznega odziva ni mogoče izbrati z enostavnimi povezavami, temveč zahteva, da se pričakovane izide vključijo sčasoma ali da se primerjajo med alternativnimi odgovori. Na primer, ljudje s škodo na OFC ne morejo pravilno usmerjati vedenja na podlagi posledic svojih dejanj pri igralniškem nalogu v Iowi [14]. Pri tej nalogi morajo subjekti izbirati med krogi kartic z različnimi nagradami in kaznimi, ki so predstavljeni na karticah. Za ugodnejšo izbiro morajo biti subjekti sposobni sčasoma vključiti vrednost teh različnih nagrad in kazni. Posamezniki s poškodbo OFC najprej izberejo krove, ki prinašajo višje nagrade, kar kaže, da lahko uporabijo preprosta združenja za usmerjanje vedenja glede na velikost nagrade; vendar svojih odgovorov ne spremenijo, da bi odražale občasne velike kazni v teh palubah. Vključevanje informacij o občasnih, verjetnostnih kaznih bi olajšalo zmožnost ohranjanja informacij o vrednosti pričakovanega izida v reprezentančnem spominu po izbiri, tako da bi bilo mogoče prepoznati kršitve tega pričakovanja (občasne kazni). Ta primanjkljaj je analogen obratnim primanjkljajem, ki so jih pokazali pri podganah, opicah in ljudeh po poškodbi OFC [15-21].

To sposobnost zadrževanja informacij o pričakovanih rezultatih v reprezentativnem spominu je bilo preizkušeno tudi v nedavni študiji, v kateri so preiskovanci izbirali med dvema dražljajema, ki sta napovedovala kazen ali nagrado z različnimi stopnjami verjetnosti [22]. V enem delu te študije so prejemniki dobili povratne informacije o vrednosti izida, ki ga niso izbrali. Običajni subjekti so lahko s pomočjo teh povratnih informacij spremenili svoja čustva o svoji izbiri in se naučili boljše izbire v prihodnjih preskušanjih. Majhna nagrada jih je na primer osrečila, ko so vedeli, da so se izognili veliki kazni. Posamezniki s poškodbo OFC so pokazali običajne čustvene odzive na nagrade in kazni, ki so jih izbrali; vendar povratne informacije o neizbranem izidu niso vplivale ne na njihova čustva ne na njihovo nadaljnje delovanje. Se pravi, bili so veseli, ko so prejeli nagrado, a niso bili bolj srečni, če so bili obveščeni, da so se tudi izognili veliki kazni. Ta oslabitev je skladna z vlogo OFC pri ohranjanju asociativnih informacij v predstavitvenem spominu za primerjavo različnih pričakovanih pričakovanj. Brez tega signala posamezniki ne morejo primerjati relativne vrednosti izbranih in neizbranih rezultatov, zato teh primerjalnih informacij ne uporabljajo za modulacijo čustvenih reakcij in olajšanje učenja.

Čeprav ti primeri razkrivajo, bolj neposreden prikaz ključne vloge OFC pri ustvarjanju pričakovanih rezultatov za usmerjanje odločanja izvira iz nalog za okrepitev razvrednotenja. Te naloge ocenjujejo nadzor obnašanja z internim prikazom vrednosti pričakovanega rezultata. Na primer v Pavlovijski različici tega postopka (Slika 2), podgane najprej usposobijo za povezavo lahke iztočnice s hrano. Ko je pogojena odzivnost vzpostavljena na svetlobo, se vrednost živila zmanjša, če ga seznanite z boleznijo. Nato se v preizkusu sonde svetlobna iztočnica ponovno predstavi v neplačani seji izumiranja. Živali, ki so bile deležne dvojic zaradi bolezni s hrano, se na svetlobni znak odzovejo manj kot kontrolniki, ki niso razvrednoteni. Pomembno je, da je to zmanjšanje odzivanja očitno od začetka seje in je naslonjeno na običajna zmanjšanja odzivanja, ki so posledica učenja izumrtja med sejo. To prvotno zmanjšanje odziva mora odražati uporabo notranje predstavitve trenutne vrednosti živila v kombinaciji s prvotno povezavo lahke hrane. Naloge okrepitve devalvacije tako neposredno merijo sposobnost manipulacije in uporabe pričakovanih rezultatov za usmerjanje vedenja.

 

Slika 2

Učinki nevrotoksičnih lezij orbitofrontalne skorje (OFC) na uspešnost pri devalvaciji ojačevalca. (A) Kontrolne podgane in podgane z dvostranskimi nevrotoksičnimi lezijami OFC so bile usposobljene za povezavo pogojenega dražljaja (CS, svetloba) z ...

Podgane z OFC lezijami ne kažejo nobenega učinka devalvacije na pogojeno odzivanje v tej paradigmi, kljub običajni kondicioniranosti in devalvaciji rezultata [23]. Z drugimi besedami, še naprej se odzivajo na svetlobni znak in poskušajo pridobiti živilo, čeprav ga ne bodo zaužili, če bo predstavljeno (Slika 2). Pomembno je, da podgane, ki so bile podvržene OFC, pokažejo normalno sposobnost, da ugasnejo svoje odzive v preskusnem obdobju, kar kaže, da njihov primanjkljaj ne odraža splošne nezmožnosti zaviranja pogojenih odzivov [24]. Namesto tega ima OFC posebno vlogo pri nadzoru pogojenih odzivov v skladu z notranjimi predstavitvami nove vrednosti pričakovanega rezultata. V skladu s tem OFC lezije, nastale po učenju, še naprej vplivajo na vedenje pri tej nalogi [25]. Podobni rezultati so poročali pri opicah, usposobljenih za izvajanje instrumentalne različice te naloge [19].

Podgane z OFC lezijami kažejo tudi nevrofiziološke spremembe v nižjih regijah, ki so skladne z izgubo pričakovane življenjske dobe. V eni študiji [26], odzivi so bili posneti iz posameznih enot v bazolateralni amigdali, na območju, ki dobiva projekcije OFC, pri podganah, ki se učijo in odpravljajo nove razlike po vonju v prej opisani nalogi. V teh pogojih so lezije OFC motile izid, ki ga je treba pričakovati v bazolateralni amigdali. Poleg tega so brez vnosa OFC nevroni bazolateralne amigdale postajali izbirno selektivno veliko počasneje, še posebej po prekinitvi povezav med izpadi. Počasnejše asociativno kodiranje v bazolateralni amigdali, ki je posledica OFC lezij, zlasti med preoblikovanjem, je skladno z mislijo, da pričakovane izide olajšajo učenje v drugih strukturah, zlasti kadar so pričakovanja kršena, kot so v preobratih. Tako se zdi, da OFC ustvarja in predstavlja pričakovane izide, ki so kritični ne le do usmerjanja vedenja glede na pričakovanja o prihodnosti, temveč tudi do sposobnosti, da se učijo iz kršitev teh pričakovanj. Brez tega signala se živali vključijo v neprilagojeno vedenje, ki ga poganjajo antecedentne znake in navade na odziv na spodbude, ne pa kognitivni prikaz rezultata ali cilja.

Zasvojeno vedenje in pričakovane izide

Nedavne ugotovitve kažejo, da ta konceptualizacija funkcije OFC ponuja veliko razumevanja odvisnosti od drog. Po navedbah Diagnostični in statistični priročnik duševnih motenj [27], diagnoza odvisnosti od snovi zahteva, da posameznik kljub škodljivim posledicam ne more nadzorovati svojega vedenja, ki išče drogo. Takšno odvisniško vedenje je različno označeno kot kompulzivno, impulzivno, vztrajno ali pod nadzorom opozorilnih drog. Še več, pogosto ga opazimo kljub izraženi želji odvisnikov, da bi se ustavili. Tako je za diagnozo odvisnosti od snovi potreben vzorec vedenja, podoben tistim podganam, opicam in človeku, ki jih je sprejel OFC.

V skladu s tem je odvisnost od drog povezana s spremembami strukture in funkcije OFC. Na primer, slikovne študije odvisnikov dosledno odkrivajo nepravilnosti pretoka krvi v OFC [28-33] (za odličen pregled glej [34]). Odvisniki od alkohola in kokaina kažejo zmanjšanje izhodiščnih meritev aktivacije OFC med akutnim umikom in tudi po dolgih obdobjih abstinence. Nasprotno, med izpostavljenostjo znakom, povezanim z drogami, odvisniki pokažejo prekomerno aktivacijo OFC, ki je v korelaciji s stopnjo hrepenenja, ki ga doživljajo. Te spremembe so povezane z motnjami vedenja odvisnih od drog, odvisnih od OFC,35-39]. Na primer, zlorabe alkohola in kokaina kažejo podobne, čeprav v povprečju ne tako hude, okvare pri igrah na srečo, opisane prej, kot posamezniki z lezijami OFC. Podobno so tudi drugi laboratorijski testi odločanja pokazali, da uživalci amfetamina trajajo dlje in je manj verjetno, da bodo izbrali najbolj koristno možnost kot kontrola. Toda ali ti primanjkljaji odražajo že obstoječo občutljivost zasvojenosti pri nekaterih ljudeh? Ali so posledica dolgotrajnih nevroadaptacij, ki jih povzročajo zdravila? In če je odgovor pritrdilen, ali odražajo spremembe v strukturi in / ali delovanju znotraj OFC ali so posledica sprememb drugod v kortikolimbičnih omrežjih, ki posnemajo učinke OFC lezij?

Če želite odgovoriti na ta vprašanja, se je treba obrniti na modele živali, pri katerih se lahko zasvojenost z drogami kontrolirano poda v razmeroma fiksnem genetskem in okoljskem okolju. Vse več takšnih raziskav zdaj kaže, da dolgotrajna izpostavljenost zasvojenim drogam - in zlasti psihostimulantom - povzroči razmeroma dolgotrajne možganske in vedenjske spremembe [40-50]. Pomembno je, da se ti učinki običajno opažajo mesece po prenehanju in v vedenjskih okoliščinah, ki niso povezane z izpostavljenostjo drogam, skladno s hipotezo, da zasvojenost z zdravili spreminja možganske vezi, ki so ključne za normalen nadzor vedenja. V zadnjem času je več raziskav pokazalo učinke na OFC. Na primer, podgane, ki so se več tednov usposabljale za samoplačniško uporabo amfetamina, so mesec dni pozneje pokazale zmanjšanje gostote dendritične hrbtenice v OFC [46]. Poleg tega so te podgane z izkušnjami z mamili pokazale manj preoblikovanja svojih dendritov kot odziv na apetitni instrumentalni trening. Te ugotovitve so še posebej pomembne glede na povečano gostoto hrbtenice, o kateri smo že poročali v medialni predfrontalni skorji, jedrih in drugje po zdravljenju s psihostimulansi [41]. Tako se zdi, da je OFC med temi kortikolimbičnimi regijami edinstven, saj kaže dokaze o zmanjšani sinaptični plastičnosti po izpostavljenosti drogam.

Pričakuje se, da bo zmanjšanje plastičnosti OFC vplivalo na funkcije, odvisne od OFC. V skladu s to domnevo, podgane, ki so jim dodelile dvotedensko zdravljenje s kokainom, kažejo dolgotrajne okvare vedenja, odvisnega od OFC. Konkretno te živali ne morejo uporabiti vrednosti predvidenih rezultatov za usmerjanje svojega vedenja. V enem poskusu [51], podgane so dva tedna dnevno dobivale injekcije kokaina. Čez en mesec kasneje so bile te podgane testirane v nalogi diskriminacije vonja Go-NoGo. Pri tej nalogi se podgane naučijo, da gredo v tekočino, da pridobijo saharozo po vonju enega vonja, in zadržijo odhod v isto tekočino, da se izognejo kininu, potem ko vonj po drugem vonju ne pride. Podgane, ki so se zdravile s kokainom, so se te diskriminacije naučile z enako hitrostjo kot kontrola, obdelana s fiziološko raztopino, vendar niso mogle pridobiti takšnih razveljavitev tako hitro, kot so bile kontrole. Podobni preobratni primanjkljaji so bili dokazani tudi pri primatih, ki jim je omogočen občasni kronični dostop do kokaina [43]. Takšni preobratni primanjkljaji so značilni za živali in ljudi, ki so manjše od OFC [15-21], kjer se misli, da odražajo nezmožnost hitrega spreminjanja ustaljenega vedenja. Predlagamo, da se vloga OFC pri podpiranju te hitre prilagodljivosti nanaša na njen pomen pri napovedovanju pričakovanih pričakovanih rezultatov [26]. Med obratnim učenjem bi primerjava tega signala z dejanskim, obrnjenim rezultatom ustvarila signale o napaki, ki so ključnega pomena za novo učenje [1]. Brez tega signala bi se podgane, podvržene OFC, učile počasneje. Kot smo že razpravljali, je bil pred kratkim prikazan nevrofiziološki korelat tega počasnega učenja pri nefleksibilnem asociativnem kodiranju bazolateralnih amigdalanih nevronov pri podganah, ki so bile poškodovane z OFC [26].

Izguba tega signala je razvidna tudi v drugem poskusu, v katerem so podgane dva tedna zdravili s kokainom in jih nato preizkusili v prej opisani nalogi za razvrednotenje Pavlovija.24]. Ponovno je bilo testiranje približno mesec dni po zadnjem zdravljenju s kokainom. Te podgane so pokazale normalno kondicioniranje in razvrednotenje in so tudi v zadnji fazi preskusa normalno ugasnile; vendar podgane, obdelane s kokainom, niso pokazale običajnega spontanega zmanjšanja odziva na napovedno iztočnico. Ta primanjkljaj (Slika 3) je enak primanjkljaju po poškodbah OFC v tej nalogi (Slika 2). Te ugotovitve so skladne z nezmožnostjo signalizacije vrednosti pričakovanega rezultata. Ker v tej nalogi ni dvoumnosti glede reprezentacij, ki so potrebne za posredovanje pri normalni uspešnosti, tukaj opisani primanjkljaji nedvoumno kažejo na izgubo pričakovanih pričakovanj pri podganah, ki so jih zdravili s kokainom.

 

Slika 3

Učinki zdravljenja s kokainom na uspešnost naloge razvrednotenja okrepitve (Slika 2). Podgane, zdravljene s soljo in kokainom, so bile usposobljene za povezavo pogojenega dražljaja (CS, svetloba) z brezpogojnim dražljajem (ZDA, hrana). (A) V štirih blokih sej ...

Izguba tega signalizacijskega mehanizma bi bila posledica nagnjenosti odvisnikov, da še naprej iščejo droge, kljub skoraj neizogibnim negativnim posledicam takšnega vedenja, ker jim to ne bi uspelo vključiti v napovedovanje teh informacij in se jih morda ne bi mogli naučiti celo ponavljajoče se doživljanje teh negativnih posledic. Čeprav so lahko vključeni tudi drugi možganski sistemi, bi spremembe, ki jih povzročajo droge, odvisne od tega, odvisnih od OFC, močno prispevale k prehodu iz običajnega ciljno usmerjenega vedenja v kompulzivno navadno odzivanje. Ta prehod bi odražal spremembo ravnovesja med temi konkurenčnimi mehanizmi vedenjskega nadzora. Takšna razlaga bi veljala za vedenje odvisnikov, ki iščejo drogo, in tudi za nedavne ugotovitve v več modelih zasvojenosti z živalmi, pri katerih podgane ne morejo odvzeti vedenja, ki iščejo drogo, tudi če so škodljivi izidi odvisni od tega vedenja [45,47].

Zaključne opombe

Pregledali smo nedavne ugotovitve v podporo predlogu, da je OFC ključnega pomena za signalizacijo vrednosti pričakovanih rezultatov ali posledic. Razpravljali smo tudi o tem, kako je ta ideja morda pomembna za razumevanje patologije, ki je osnova za odvisnost od drog. Seveda te ideje sprožijo veliko več vprašanj. Če OFC generira signale glede pričakovanih rezultatov, je ključno razumeti, kako območja na nižji stopnji uporabljajo te signale - pri običajnih živalih, poleg tistih, ki so izpostavljeni zasvojenostim z mamili. Predlagali smo, kako je lahko vključena bazolateralna amigdala [26]; vendar pa bi bilo razumevanje vloge, ki jo imajo ti signali v jedru jedra - in njihovo interakcijo z drugimi "limbičnimi" vhodi - lahko veliko bolj pomembno za razumevanje odvisnosti. Več laboratorijev si močno prizadeva za rešitev teh pomembnih vprašanj. Poleg tega bo pomembno pokazati, ali spremembe v vedenju, odvisnem od OFC, po izpostavljenosti drogam dejansko odražajo spremenjeno molekularno ali nevrofiziološko funkcijo v OFC, kot predlagajo predhodni podatki o zapisu [52] ali drugače, ali bi lahko odražale spremembe drugje v tokokrogu, kot je na primer jedro jedra, območje, ki je dolgo povezano z odvisnostjo. In seveda je vsak živalski model bolezni vreden le, če predlaga zdravilo za patološke spremembe. V primeru lezij je to težko, vendar bi lahko obstajali primanjkljaji, ki izhajajo iz izpostavljenosti zdravilu. Vendar še ni razvidno, ali se lahko izvajajo manipulacije za normalizacijo vedenja in morda kakšni molekularni ali nevrofiziološki korelati, ki so ugotovljeni pri živalih, zdravljenih z drogami. Pričakujemo, da se bodo ta in še veliko več vprašanj lotili v prihodnjih letih (Polje 3).

Priznanja

Reference