Biol Psychiatry. 2008 februar 1; 63(3): 256-262. Objavljeno na spletu 2007 avgust 23. doi: 10.1016 / j.biopsych.2007.06.003
Minimalizem
Študije, ki uporabljajo metode slikanja možganov, so pokazale, da se nevronske aktivnosti v orbitofrontalni skorji, možganskem področju, ki naj bi spodbujalo sposobnost obvladovanja vedenja glede na verjetne izide ali posledice, spremeni pri odvisnikih od drog. Te človeške slike so vodile do hipoteze, da so osrednje značilnosti odvisnosti, kot so kompulzivna uporaba drog in recidiv zdravil, deloma posredovane zaradi sprememb v orbitofrontalni funkciji. Tukaj razpravljamo o rezultatih laboratorijskih študij z uporabo podgan in opic o vplivu izpostavljenosti zdravilu na orbitofrontalno posredovane učne naloge in na nevronalno strukturo in aktivnost v orbitofrontalni skorji. Prav tako razpravljamo o rezultatih študij o vlogi orbitofrontalnega skorje v samoupravljanju zdravil in ponovitvi bolezni. Naš glavni zaključek je, da čeprav obstajajo jasni dokazi, da izpostavljenost drog zmanjšuje orbitofrontal-odvisne učne naloge in spreminja nevronsko aktivnost v orbitofrontalnem korteksu, natančna vloga teh sprememb pri kompulzivni uporabi in ponovitvi bolezni še ni bila ugotovljena.
Predstavitev
Za zasvojenost z drogami je značilno kompulzivno iskanje drog in visoka pogostnost ponovitve uporabe zdravila 1-3. Že desetletja so temeljne raziskave o zasvojenosti z drogami večinoma namenjene razumevanju mehanizmov, na katerih temeljijo akutni učinki zdravil 4. Ta raziskava kaže, da je mezolimbični sistem dopamina in njegovih eferentnih in aferentnih povezav nevronski substrat za koristne učinke zdravil zlorabe 4-7. V zadnjih letih pa je postalo jasno, da akutni učinki nagrajevanja zdravil ne morejo upoštevati več glavnih značilnosti zasvojenosti, vključno s ponovitvijo uporabe drog po podaljšani abstinenci 8-10 in prehodu od nadzorovanega vnosa drog do čezmernega in kompulzivnega uživanja drog. 11-14.
Na podlagi več vrst dokazov je bilo predpostavljeno, da je kompulzivno iskanje drog in ponovni pojav zdravil delno posredovana zaradi sprememb v orbitofrontalnem korteksu (OFC) 14-18. Hipermetabolna aktivnost OFC je bila vpletena v etiologijo obsesivno-kompulzivnih motenj (OCD) 19-22, in obstajajo dokazi, da je incidenca OCD pri osebah, ki zlorabljajo droge, višja od stopnje v splošni populaciji 23-25. Študije slikanja kokaina 26; 27, metamfetamin 28; Uporabniki 29 in heroin 15 razkrivajo spremenjen metabolizem OFC in povečano nevronsko aktivacijo kot odziv na zdravila 15; 30. Čeprav je težko vedeti, ali presnovne spremembe odražajo okrepljeno ali moteno živčno funkcijo, spremenjeno nevronsko signaliziranje pri bolnikih z OCD in odvisniki od drog verjetno odraža nenormalno integracijo vnosa iz aferentnih področij. V skladu s temi špekulacijami narkomani, tako kot bolniki z oškodovanji OFC, 31, ne uspejo ustrezno odgovoriti v več različicah „igre na srečo“ 32-34. To slabo delovanje spremlja nenormalna aktivacija OFC 35. Rezultati teh kliničnih študij kažejo, da je funkcija odvisnosti od OFC v odvisniku odvisna od drog, vendar je pomembno, da ti podatki ne morejo razlikovati, ali so spremembe v funkciji OFC povzročene zaradi izpostavljenosti drogam ali pa predstavljajo že obstoječe stanje, ki predisponira posameznike na odvisnost od drog. To vprašanje je mogoče obravnavati v študijah na živalskih modelih.
V tem pregledu najprej razpravljamo o domnevni funkciji OFC pri usmerjanju vedenja. Nato razpravljamo o dokazih iz laboratorijskih študij o vplivu izpostavljenosti zdravilu na obnašanje, posredovano z OFC, in na nevronalno strukturo in aktivnost v OFC. Nato bomo razpravljali o omejeni literaturi o vlogi OFC v samoupravljanju zdravil in ponovitvi zdravil pri živalskih modelih. Ugotavljamo, da čeprav obstajajo jasni dokazi, da izpostavljenost drog povzroča dolgotrajne spremembe v nevronski strukturi in aktivnosti v OFC in slabi OFC odvisno vedenje, natančna vloga teh sprememb pri kompulzivni uporabi in ponovitvi bolezni še ni bila ugotovljena. Tabela 1 vsebuje glosar izrazov, uporabljenih v našem pregledu (ležeče črke v besedilu).
Vloga OFC pri usmerjanju vedenja
Na splošno lahko vedenje posreduje želja po doseganju določenega rezultata, ki vključuje aktivno predstavitev vrednosti tega izida ali navad, ki narekujejo določen odziv v določenih okoliščinah, ne glede na vrednost ali zaželenost (ali nezaželenost). rezultatov. Številni dokazi zdaj kažejo, da je vez, ki vključuje OFC, še posebej kritičen za spodbujanje vedenja, ki temelji na aktivni predstavitvi vrednosti pričakovanega rezultata 36. Ta funkcija je očitna v sposobnosti živali, da hitro prilagodijo odzive, ko napovedani rezultati spremenijo 37-39. Pri podganah in opicah se ta sposobnost pogosto ocenjuje v nalogah za preoblikovanje, pri katerih postane napoved za nagrajevanje napovedovanje ne-nagrajevanja (ali kaznovanja) in napoved, ki predvideva ne-nagrado (ali kazen), napoveduje nagrado. Slikovne študije implicirajo OFC pri učenju v obratu pri ljudeh 40-42, podgane in primati s poškodbami OFC pa so oslabljeni pri učenju reverzij, tudi če je učenje originalnih materialov nepoškodovano 38; 43-51. Ta primanjkljaj je prikazan pri podganah na sliki 1A. OFC lezije lahko motijo podobno funkcijo pri nalogah, pri katerih se nepoškodovani subjekti naučijo spreminjati odziv, kar na začetku napoveduje visoko vrednost, kasneje pa napoveduje visoko tveganje za izgube 31. Čeprav je to trenutno sporno temo v kognitivni nevrologiji, obstajajo dokazi, da je vloga OFC pri nalogi iger na srečo v veliki meri posledica zahteve po obračanju učenja, ki je neločljivo povezana z načrtovanjem večine iger na srečo 51.
Slika 1
Slika 1
Izpostavljenost kokainu povzroča OFC-odvisne primanjkljaje v učenju v obratni smeri, ki so podobnega obsega kot primanjkljaji učenja, ki jih povzročajo lezije OFC.
Vključevanje OFC v predstavljanje vrednosti predvidenih izidov je mogoče izolirati v okrepitvenih devalvacijskih nalogah, pri katerih je vrednost izida neposredno manipulirana s povezovanjem z boleznijo ali selektivno sitacijo 52. V teh okoliščinah se bodo normalne živali manj odzivale na napovedne napake po devalvaciji predvidenega izida. Podgane in nečloveški primati s poškodbo OFC ne kažejo tega učinka devalvacije izida 37; 38; 53. Te študije razkrivajo specifičen primanjkljaj v sposobnosti živali, okuženih z OFC, da izkoristijo predstavitev trenutne vrednosti izida, da bi usmerjale njihovo vedenje, zlasti kot odgovor na pogoje. Posledično postane vedenje, ki ga izzovejo znaki, manj odvisno od vrednosti pričakovanega izida in privzeto bolj navadnega. Čeprav so bile te študije opravljene na laboratorijskih živalih, so študije slikanja pokazale, da so odzivi BOLD-a pri BOC zelo občutljivi na razvrednotenje živil, ki so jih predikatizirali.t 54. V nadaljevanju razpravljamo o dokazih, da ponavljajoča se izpostavljenost zdravilom povzroča spremembe v nevronskih in molekularnih markerjih funkcije v OFC; te spremembe verjetno posredujejo opažene motnje v vedenju, ki ga povzročajo OFC, v laboratorijskih živalih, ki so izkušene z zdravili. Takšne spremembe lahko deloma vodijo tudi do navadnih odzivnih vzorcev, ki se kažejo v obnašanju odvisnikov in živali z izkušnjami z drogami.
Vpliv izpostavljenosti zdravilu na OFC
Ostaja odprto vprašanje, katera možganska področja in spremembe posredujejo nezmožnost odvisnikov, da nadzorujejo svoje vedenje. Eden od načinov za reševanje tega vprašanja je preučiti, ali so normalno vedenje, ki je odvisno od določenih regij možganov ali vezij, prizadeto zaradi izpostavljenosti droge, in povezati spremembe v normalnem učenju z vedenjem za iskanje drog v ustreznem živalskem modelu. Če izguba nadzora nad iskanjem drog odraža spremembe, ki jih povzročajo droge v določenih možganskih tokokrogih, potem mora biti učinek teh sprememb očiten v obnašanju, ki je odvisno od teh vezij. V zvezi s tem se je pokazalo, da izpostavljenost zdravilom vpliva na več naučenih vedenj, ki jih posredujejo prefrontalne regije, amigdala in striatum pri podganah 55-58. Izpostavljenost drog spreminja tudi to, kako nevroni obdelujejo naučene informacije v teh možganskih področjih 59; 60. Med temi študijami so zdaj dokazi, da izpostavljenost kokainu moti obnašanje, ki je odvisno od rezultatov in je odvisno od OFC. Na primer, podgane, ki so bile predhodno izpostavljene kokainu za 14 dni (30 mg / kg / dan, ip), niso uspele spremeniti pogojenih odzivov po okrepitvi devalvacije približno 1 meseca po umiku 57. Podgane, izkušene s kokainom, se prav tako impulzivno odzovejo, ko se velikost nagrad in čas nagrajevanja manipulira pri izbiri nalog več mesecev po prenehanju uporabe 61; 62. Ti primanjkljaji so podobni tistim, ki jih povzročajo lezije OFN 37; 63.
Učenje obrnjenega učinka je oslabljeno tudi po izpostavljenosti kokainu. To so najprej pokazali Jentsch in Taylor 64 pri opicah, ki so imele kronično intermitentno izpostavljenost kokainu za 14 dni (2 ali 4 mg / kg / dan, ip). Te opice so bile počasnejše, da so dobile obrnjene motnje pri testiranju 9 in 30 dni po izstopu iz kokaina. Podobno smo ugotovili, da podgane, ki so bile predhodno izpostavljene kokainu (30 mg / kg / dan ip za 14 dni), kažejo zmanjšano storilnost približno 1 meseca po prenehanju jemanja zdravila 65. Kot je prikazano na sliki 1B, je ta primanjkljaj pri učenju obrnjen podobno velikost kot pri podganah z lezijami OFC 50; 65; 66.
Ta učinek obrnjenega primanjkljaja je povezan z neuspehom OFC nevronov, da signalizirajo pričakovane rezultate ustrezno 59. Nevroni so bili zabeleženi pri OFC v nalogi, ki je bila podobna tisti, ki je bila uporabljena zgoraj, da se pokažejo motnje pri učenju v obratni smeri; vsak dan so se podgane naučile novega, brez vonja, v katerem so se odzvale na vonj, da bi dobili saharozo in se izognili kininu. Nevroni OFC, ki so bili zabeleženi pri podganah, izpostavljenih kokainu več kot mesec dni prej, so normalno odpuščali izide saharoze in kinina, vendar po učenju niso razvili selektivnih odzivov. Z drugimi besedami, nevroni pri podganah, zdravljenih s kokainom, niso signalizirali rezultatov med vzorčenjem vonja, ko bi se te informacije lahko uporabile za usmerjanje odziva. Izguba tega signala je bila še posebej očitna med vzorčenjem iztočnice, ki je napovedala neželen izid kinina in je bila povezana z nenormalnimi spremembami v latencih odziva na teh neželenih poskusih. Nadalje, ob obrnitvi asociacij na iztočne izide, nevroni OFC pri podganah, ki so bili zdravljeni s kokainom, s trajnimi obrnjenimi ovirami, niso uspeli obrniti svoje selektivnosti. Ti rezultati so v skladu s hipotezo, da kokainom povzročene nevroadaptacije motijo normalno signalno funkcijo izhoda OFC, s čimer se spremeni sposobnost živali, da se vključi v prilagodljive procese odločanja, ki so odvisni od te funkcije 14; 67. Ti rezultati tudi kažejo, da nenormalna funkcija OFC, opažena pri odvisnikih, verjetno odraža spremembe, ki jih povzroča zdravilo, ne pa ali poleg že obstoječe disfunkcije OFC.
Seveda obstajajo precejšnje nevarnosti pri uporabi rezultatov študij lezij, da bi ugotovili, katera območja so izpostavljena izpostavljenosti drogam. Učinki izpostavljenosti zdravilu očitno niso enakovredni leziji, distalni učinki v drugih strukturah pa lahko dobro oponašajo učinke lezij. Vendar delo pri laboratorijskih živalih dokazuje, da izpostavljenost psihostimulantom povzroča spremembe v markerjih delovanja v OFC. Na primer, podgane, ki so bile usposobljene za samostojno dajanje amfetamina, kažejo dolgotrajno zmanjšanje OFC dendritične gostote 68. Poleg tega imajo podgane, ki so izkušene z amfetamini, po instrumentalnem usposabljanju v primerjavi z kontrolami 68 manj plastičnosti na njihovih dendritičnih poljih v OFC. Ti rezultati so v nasprotju z ugotovitvami v večini drugih preučevanih možganskih področij, vključno z drugimi deli prefrontalnega korteksa, kjer izpostavljenost psihostimulantom običajno povečuje dendritično gostoto hrbtenice, kar verjetno odraža povečano plastičnost nevronov 69-71. Ti rezultati določajo OFC kot območje, ki kaže trajno zmanjšanje plastičnosti - ali sposobnost kodiranja novih informacij - kot posledica izpostavljenosti psihostimulantom. V skladu s tem kokainski odvisniki kažejo zmanjšano koncentracijo sive snovi v OFC 72.
Obstaja več vprašanj, ki jih je treba upoštevati v zvezi z ustreznostjo rezultatov zgoraj opisanih vedenjskih študij glede na človeško stanje. Eno od vprašanj je, da so bile v vseh zgoraj opisanih študijah zdravila dana neobvezno, z uporabo režimov izpostavljenosti, ki vodijo k trajni psihomotorični preobčutljivosti 73; 74. Več študij je pokazalo pomembne razlike v učinkih kontingentne in nezadostne izpostavljenosti drog na delovanje možganov in vedenje 75-78. Poleg tega je malo dokazov, da se psihomotorična senzibilizacija kaže v kroničnih odvisnikih kokaina ali pri opicah z obsežno zgodovino kronične samo-dajanja 79. Zato je pomembno ugotoviti, da se pri modelih odvisnosti od drog, ki vključujejo kontingentno uživanje drog (tj. Samouporaba zdravil), ugotovi, da primanjkljaji funkcij, odvisnih od OFC, opaženih po nezadostnih režimih izpostavljenosti kokainu. V skladu s tem smo pred kratkim poročali, da so podgane, ki so se za 14 h / d (3 mg / kg / infuzija) usposabljale za samo-dajanje kokaina za 0.75 h / d (80 mg / kg / infuzija), pokazale, da je do tri mesece po prenehanju zdravljenja z zdravilom 1 prišlo do izrazitega pomanjkanja učenja. Kot je prikazano na sliki 65C, je bil ta reverzni primanjkljaj podoben po obsegu, kot je bil opažen po izpostavljenosti kokainu 50 ali po OFN lezijah XNUMX.
Druga težava, ki jo je treba upoštevati, je, da so bili pri vseh teh študijah primanjkljaji OFC dokazani pri laboratorijskih živalih, ki so bile nekaj časa abstinentne. Posledica tega je, da je časovni potek in trajanje učinka izpostavljenosti drog na funkcijo OFC večinoma neznana. Edina izjema je študija Kantaka in sodelavcev 81, v kateri so preizkusili učinek nenehne izpostavljenosti kokainu na OFC-odvisno nalogo 82, ki je odvisna od vonja. Ti avtorji so poročali, da je bilo obnašanje pri tej nalogi ovirano zaradi kokaina, ki ni kontingenten, ne pa tudi nekontinuiran, pri podganah, ki so bili testirani takoj po potekajočih sejah samo-administracije kokaina. Ta rezultat kaže, da lahko izpostavljenost kokainu takoj vpliva na funkcije, odvisne od OFC. Zanimivo je, da neuspešna izpostavljenost kokainu obnašanja, ki jih posreduje OFC, v tej študiji v primerjavi z zgoraj opisanimi poročili, kažejo, da se lahko vpliv izpostavljenosti drog na funkcijo OFC po prenehanju uporabe zdravila poveča.
Skratka, izpostavljenost kokainu (kontingentna ali nezapletena) vodi do dolgotrajnih primanjkljajev v OFC odvisnih vedenjih, ki so po obsegu podobni tistim, ki so jih opazili po lezijah OFC. Nenamerna izpostavljenost kokainu povzroči tudi strukturne spremembe nevronov OFC, kar verjetno odraža zmanjšano plastičnost teh nevronov, pa tudi nenormalno kodiranje nevronov v OFC. Nato opišemo rezultate študij, ki so preučevale vlogo OFC pri nagrajevanju zdravil in ponovitvi bolezni, kot so izmerili v 83-u za samo-dajanje zdravil in ponovno uvedli 84-modele.
Vloga OFC v samoupravljanju zdravil in ponovitvi bolezni
Zgoraj navedeni podatki kažejo, da se funkcija OFC spreminja zaradi ponavljajoče se izpostavljenosti zdravilu. Vprašanje, ki izhaja iz teh podatkov, je, kakšno vlogo ima OFC pri posredovanju obnašanja pri jemanju zdravil pri živalskih modelih. Presenetljivo je, da je nekaj vprašanj to vprašanje ocenilo neposredno. V zgodnji študiji so Phillips et al. 85 je poročal, da so štirje rezusni opici zanesljivo sami aplicirali amfetamin (10-6 M) v OFC. Presenetljivo je, da isti opici niso sami aplicirali amfetamina v nucleus accumbens, območje, za katerega je znano, da sodeluje pri nagrajevanju učinkov amfetamina pri podganah 86. Hutcheson in Everitt 87 in Fuchs et al. 88 je poročal, da nevrotoksične lezije OFC niso ovirale pridobitve kokainske samostojne uporabe v okviru podaljšanja fiksnega razmerja 1 pri podganah. Zdravilo Hutcheson in Everitt 87 sta prav tako poročala, da lezije OFC niso vplivale na krivuljo odziva na odmerek za kokain, ki si ga sami dajejo (0.01 na 1.5 mg / kg). Čeprav je težko primerjati študije podgan in opic zaradi razlik v uporabljenih zdravilih in načinih dajanja, ter potencialnih razlik v vrstah anatomije OFC 89, rezultati študij o podganah kažejo, da OFC ni kritičen za učinke samozadostnosti. intravensko dani kokain. To opažanje je podobno rezultatom v običajnih učnih študijah, ki kažejo, da OFC lezije običajno nimajo učinka na učenje odzivanja na nagrade brez zdravil v različnih okoljih 37; 50; 90.
Nasprotno pa sta Hutcheson in Everitt 87 ugotovila, da je OFC potreben za pogojene okrepljevalne učinke kokainov, ki so povezani s kokainom, kot je bilo izmerjeno v drugem zaporedju postopka okrepitve 91; 92. Poročali so, da nevrotoksične lezije OFC ovirajo sposobnost kokainskih Pavlovov, da vzdržujejo instrumentalno odzivanje. Podobno Fuchs et al. Zdravilo 88 je poročalo, da je reverzibilna inaktivacija OFC z mešanico agonistov GABAa + GABAb (muscimol + baclofen) z okvaro agonistov GABAa + GABAb (muscimol + baclofen) poslabšala pogoje za okrepitev kokaina, kar je bilo merjeno v diskretnem postopku ponovne vzpostavitve. Dodaten potencialni dokaz o vlogi OFC pri iskanju kokaina, ki jo povzroča cue, je ta, da izpostavljenost opozorilom, ki so bili predhodno povezani s samoupravljanjem s kokainom, poveča ekspresijo takoj zgodnjega gena Zif268 (marker nevronske aktivacije) v tej regiji 93. Ti podatki skupaj kažejo, da ima OFC pomembno vlogo pri posredovanju specifične sposobnosti, povezanih z zdravili, da motivira obnašanje, ki išče droge. Takšna vloga lahko odraža prej opisano vlogo OFC pri pridobivanju in uporabi asociacij 37; 38; 53. Dejansko OFC lezije ovirajo odziv na pogojeno okrepitev v nastavitvah brez zdravil 94-96 in so prav tako nedavno poročali, da vplivajo na Pavlovian-to-instrumentalni prenos 90, kar kaže, da OFC podpira sposobnost Pavlovskih napotkov za usmerjanje instrumentalnega odziva.
Zanimivo je, da so Fuchs et al. 88 je poročal o drugačnem vzorcu rezultatov, ko so pred treningom naredili lezije lateralnega ali medialnega OFC. Ugotovili so, da te lezije pred treningom niso vplivale na ponovno uvedbo iskanja kokaina. Ker so bile te lezije narejene pred samoupravljanjem, OFC ni bil na voljo, da bi sodeloval pri pridobivanju asociacij kokaina. Posledično so se lahko poškodovane podgane naučili, da se bodo bolj zanašale na druga področja možganov, ki so vključena v kokain, ki išče 97.
Nazadnje se zdi, da je OFC pomemben tudi za ponovno vzpostavitev iskanja drog, ki ga povzroča stres. Prejšnje študije z uporabo postopka za obnovitev 10; 98 so pokazali, da izpostavljenost intermitentnemu stresu v nogah znova vzpostavi iskanje drog po usposabljanju za samo-dajanje zdravil in kasnejše izumrtje 99, ki je podvržen zdravilom; 100. Nedavno so Capriles et al. 101 je primerjavo vloge OFC v primerjavi s stresom povzročil ponovni vzpostavitvi in ponovni vzpostavitvi, ki je bila posledica začetnih injekcij kokaina. Ugotovili so, da je reverzibilna inaktivacija OFC s tetrodotoksinom zmanjšala stopnjo stresnega udarca, ne pa tudi kokaina, ki bi ga povzročil. Prav tako so poročali, da so injekcije antagonista D1-podobnega receptorja SCH 23390, ne pa antagonista receptorja D2, raclopridov, v OFC blokirale obnavljanje, povzročeno s stresom.
Skratka, omejena literatura, opisana zgoraj, kaže, da OFC verjetno ne posreduje pri akutnih koristnih učinkih kokaina, ki ga daje sam, ampak je vpleten v sposobnost kokainskih napak in stresorjev za spodbujanje iskanja drog. Poleg tega so D1-podobni dopaminski receptorji v OFC vključeni v relaps kokaina, ki ga povzročajo stres.
Sklepi in prihodnje usmeritve
Rezultati študij s samoupravljanjem in ponovnimi postopki kažejo na kompleksno vlogo OFC pri nagrajevanju zdravil in ponovitvi bolezni. Na podlagi teh predkliničnih študij bi pripravili nekaj poskusnih zaključkov. Prvič, zdi se, da OFC nima pomembne vloge pri akutnem nagrajevanju kokaina ali v ponovitvi, ki jo povzroča akutna izpostavljenost zdravilu. Ta rezultat je skladen s podatki, ki kažejo, da je OFC redko potreben, da se živali naučijo odzivati na nagrado, verjetno zaradi delovanja več vzporednih učnih sistemov 37; 50; 90.
Drugič, zdi se, da OFC igra pomembno vlogo pri zmožnostih, ki so povezane z drogami, da izzovejo iskanje kokaina. Te ugotovitve se ujemajo z rezultati iz slikovnih študij, ki kažejo močno aktivacijo OFC z zdravili, povezanimi z 15. Poškodbe ali reverzibilna inaktivacija OFC lahko zmanjšajo želeno iskanje zdravil zaradi neuspešnega navajanja aktivne informacije o pričakovani vrednosti zdravila 36. Eno od vprašanj za prihodnje raziskave je časovni potek sprememb, ki jih povzroča zdravilo OFC, in ali je OFC vključen v časovno odvisna povečanja kokaina, ki je bil sprožen z odtisom, ki išče 102-104, pojav, imenovan inkubacija hrepenenja.
Tretjič, zdi se, da je OFC pomemben tudi za ponovno vzpostavitev iskanja kokaina zaradi stresa. Poročali so, da je učinek stresnega udarca na ponovno vzpostavitev iskanja kokaina odvisen od prisotnosti diskretnega signala 105. Tako je lahko vloga OFC pri posredovanju ponovne vzpostavitve, ki jo povzroča stres, sekundarna glede na učinek stresnih manipulacij na odziv, ki je pod nadzorom cue.
Pomembno je poudariti, da so naši sklepi o vlogi OFC v samoupravljanju zdravil in ponovitvi bolezni nekoliko špekulativni glede na zelo omejene podatke. Ena od vprašanj, ki jih je treba upoštevati, je, da lahko prispevek OFC k vedenju, ki iščejo droge, odraža spremembe OFC, ki so posledica predhodne izpostavljenosti zdravilu. Zaradi tega je treba razlagati učinke lezij ali drugih farmakoloških manipulacij OFC na iskanje drog, ki jih povzročajo znaki ali stres pri podganah z anamnezo samoinjiciranja zdravil.
Drugo in morda bolj temeljno vprašanje, ki ga je treba preučiti, je, da trenutni živalski modeli samouporabe zdravil in ponovitev bolezni morda niso primerni za ocenjevanje vloge OFC pri zasvojenosti z ljudmi. Poleg svoje splošne vloge pri posredovanju vedenja, ki se usmerja na rezultate, se zdi, da je OFC še posebej pomemben za prepoznavanje in odzivanje na spremembe pričakovanih rezultatov 38; 43; 50. To je še posebej očitno, ko se rezultati spreminjajo iz dobrega v slabo ali ko postanejo zakasnjeni ali verjetni 37; 50; 63; 106-108. Tukaj smo pregledali dokaze, da je ta posebna funkcija OFC motena zaradi izpostavljenosti odvisnim drogam, kar vodi do maladaptivnega in impulzivnega odločanja 57; 58; 61; 62; 64; 65; 80. Glede na to, da je obnašanje pri iskanju drog pri ljudeh verjetno posledica ravnovesja med trenutno željo po zdravilu in vrednotenjem tipično verjetnih in pogosto zakasnjenih posledic iskanja drog 109-111, učinkov zdravil na sposobnost OFC, da pravilno opozarjanje na zakasnjene ali verjetne rezultate lahko povzroči nezmožnost odvisnikov, da se odrečejo kratkotrajnemu in takojšnjemu zadovoljevanju uživanja drog. Vendar pa taki učinki ne bi bili vidni v večini aktualnih modelov uporabe drog in ponovitve bolezni, ki običajno ne modelirajo navzkrižja odvisnikov med takojšnjimi in odloženimi rezultati.
Čeprav so prejšnje študije vključevale kazenske postopke za ocenjevanje okrepitve zdravila 112; 113, šele pred kratkim so se vrnili številni raziskovalci odvisnosti na te modele. Ti raziskovalci so poročali, da se bodo nekateri podgani z obsežno zgodovino izpostavljenosti drogam še naprej ukvarjali z jemanjem drog, ko se bodo soočali s kaznovanjem ali škodljivimi posledicami, ki bi običajno zavrle odziv zdravil ali hrane, ki se odziva na 114-116. Postopki, ki temeljijo na kaznih ali konfliktih, so bili prav tako nedavno uvedeni, da bi ocenili vrnitev drog, ki iščejo zdravilo 117. Ti postopki so lahko bolj primerni za izolacijo vloge OFC pri zasvojenosti z drogami, ker bolj natančno modelirajo znane vloge OFC v obnašanju kot tudi obnašanje odvisnika od drog. Zato je ocenjevanje vloge OFC v modelih kaznovanja ali konfliktov pomembno področje prihodnjih raziskav. V zvezi s tem predvidevamo, da bodo zaradi ugotovitev o pomanjkljivostih pri učenju v obratnem položaju po izpostavljenosti kokainu spremembe v delovanju OFC, ki jih povzroča kokain, povezano z zmanjšano zmožnostjo zatiranja odziva ob prisotnosti škodljivih posledic.
Dodatni material
01
Kliknite tukaj za ogled. (27K, doc)
Pojdi na:
Priznanja
Pisanje tega pregleda so podprli R01-DA015718 (GS) in intramuralni raziskovalni program Nacionalnega inštituta za zlorabo drog (YS).
Pojdi na:
Opombe
Finančna razkritja: Drs. Schoenbaum in Shaham nimata finančnih navzkrižij interesov, da bi razkrila.
Omejitev odgovornosti založnika: To je datoteka PDF neurejenega rokopisa, ki je bila sprejeta za objavo. Kot storitev za naše stranke ponujamo to zgodnjo različico rokopisa. Preden bo objavljen v končni obliki, bo rokopis prepisan, prepisan in pregledan. Upoštevajte, da se med proizvodnim postopkom lahko odkrijejo napake, ki bi lahko vplivale na vsebino, in se nanašajo na vse pravne omejitve odgovornosti, ki veljajo za revijo.
;
