PRIPOMBE: Študija o osebah s hiperseksualnostjo (pornografija / odvisnost od seksa) poroča o epigenetskih spremembah, ki se zrcalijo pri tistih, ki se pojavljajo pri alkoholikih. Epigenetske spremembe so se pojavile v genih, povezanih s sistemom oksitocina (kar je pomembno pri ljubezni, vezi, odvisnosti, stresu itd.). Poudarki:
- Epigenetski označevalci spolnega / pornografskega odvisnika za možganski sistem oksitocina so podobni alkoholikom
- Ugotovitve študije so v skladu z Kuhn & Gallinat, 2014 (znana raziskava fMRI o pornografskih uporabnikih)
- Ugotovitve bi lahko kazale na nefunkcionalen sistem stresa (kar je ključna sprememba odvisnosti)
- Spreminjanje genov oksitocina lahko vpliva na vezi, stres, spolno delovanje itd.
Za več si preberite ta precej tehnični laični članek: Znanstveniki ugotavljajo hormon, ki je potencialno povezan s hiperseksualno motnjo
————————————————————————————————————————-
Adrian E. Boström, Andreas Chatzittofis, Diana-Maria Ciuculete, John N. Flanagan, Regina Krattinger, Marcus Bandstein, Jessica Mwinyi, Gerd A. Kullak-Ublick, Katarina Görts Öberg, Stefan Arver, Helgi B. Schiöth in Jussi Jokinen (2019 )
Epigenetika, DOI: https://doi.org/10.1080/15592294.2019.1656157
Minimalizem
Hiperseksualna motnja (HD) je bila v diagnozi DSM-5 predlagana kot diagnoza, klasifikacija "kompulzivna motnja spolnega vedenja" pa je v ICD-11 predstavljena kot motnja nadzora impulzov. HD vključuje več patofizioloških mehanizmov; vključno z impulzivnostjo, kompulzivnostjo, motnjami spolne želje in spolno zasvojenostjo. Nobena prejšnja študija ni raziskovala HD v analizi metilacije omejene na mesta CpG, povezana z mikroRNA (miRNA). Vzorec metilacije v genomu je bil izmerjen v polni krvi pri 60 preiskovancih s HD in 33 zdravih prostovoljcev z uporabo Illumina EPIC BeadChip. Raziskanih je bilo 8,852 miRNA povezanih CpG mest v več linearnih regresijskih analizah metilacijske vrednosti M do binarne neodvisne spremenljivke bolezenskega stanja (HD ali zdravega prostovoljca), prilagajanja optimalno določenih kovariatov. Stopnje ekspresije kandidatovih miRNA so bile raziskane pri istih osebah za diferencialno ekspresijsko analizo. Kandidatne metilacijske lokuse so nadalje preučevali zaradi povezanosti z odvisnostjo od alkohola v neodvisni skupini 107 preiskovancev. Dve strani CpG sta bili v HD pomembni meji - cg18222192 (MIR708) (p <10E-05,pFDR = 5.81E-02) in cg01299774 (MIR4456) (p <10E-06, pFDR = 5.81E-02). MIR4456 je bil izrazito nižji, izražen v HD, tako pri enovariatni (p <0.0001) kot tudi pri multivariatni (p <0.05) analizi. Ravni metilacije Cg01299774 so bile obratno korelirane z ravnmi izražanja MIR4456 (p <0.01) in so bile tudi različno metilirane pri odvisnosti od alkohola (p = 0.026). Napovedovanje genskih ciljev in analiza poti je pokazala, da MIR4456 domnevno cilja na gene, ki se prednostno izražajo v možganih in so vključeni v glavne nevronske molekularne mehanizme, za katere menijo, da so pomembni za HD, npr. Signalno pot oksitocina. Če povzamemo, naša študija vključuje potencialni prispevek MIR4456 v patofiziologiji HD z domnevnim vplivom na signalizacijo oksitocina.
IZ ODDELKA RAZPRAVE
V analizi asociacije metilacije DNA v periferni krvi ugotovimo različna mesta CpG, povezana z MIR708 in MIR4456, ki so pri bolnikih s HD pomembno diferencirano metilirana. Poleg tega dokazujemo, da je metilacijski lokus cg4456, povezan s hsamiR-01299774, v odvisnosti od alkohola različno metiliran, kar kaže na to, da je lahko povezan predvsem s sestavino odvisnosti, opaženo v HD.
Kolikor nam je znano, noben prejšnji prispevek ni opisal pomena MIR4456 v okviru psihopatije. Ugotavljamo, da je ta miRNA evolucijsko ohranjena glede na sestavo primarnih sekvenc in predvidene sekundarne strukture lasnih las od pojava primatov. Poleg tega ponujamo dokaze, da so domnevne mRNA tarče MIR4456 prednostno izražene v amigdali in hipokampusu, dveh možganskih regijah, ki sta jih predlagala Kühn et al. vključiti v patofiziologijo HD [5].
Zdi se, da je vključitev signalne poti oksitocina, opredeljene v tej raziskavi, bistveno vpletena v številne značilnosti, ki opredeljujejo HD, kot so predlagali Kafka in sod. [1], kot so motnja spolne želje, kompulzivnost, impulzivnost in (spolna) zasvojenost. Oksitocin ima v glavnem, ki ga tvori paraventrikularno jedro hipotalamusa in ga sprošča zadnja hipofiza, pomembno vlogo pri socialni vezi in spolni reprodukciji pri moških in ženskah [59]. Murphy in sod. opisali povišano raven med spolnim vzburjenjem [60]. Burri in sod. ugotovili, da intranazalna uporaba oksitocina pri moških povzroči zvišanje ravni epinefrina v plazmi med spolno aktivnostjo in spremenjeno dojemanje vzburjenja [61]. Poleg tega je bil predlagan oksitocin, ki med stresom zavira aktivnost hipotalamično-hipofizno-nadledvične osi (HPA). Jurek in sod. opazili, da znotrajcelični mehanizmi, ki jih posredujejo receptorji za oksitocin, odložijo transkripcijo kortikotropinskega faktorja (Crf) v paraventrikularno jedro, gen, ki je močno povezan s stresnim odzivom [62].
Spremembe signalne poti oksitocina bi lahko razložile ugotovitve Chatzittofis in sod., Ki so opazili disregulacijo osi HPA pri moških s hiperseksualno motnjo [3]. Poleg tega študije kažejo, da je oksitocin lahko vpleten v patofiziologijo obsesivno-kompulzivne motnje [63]. Interakcija oksitocina z dopaminskim sistemom, osjo HPA in imunskim sistemom je privedla do tega, da posamezne razlike v nivojih oksitocina vplivajo na ranljivost zasvojenosti [64]. Medtem ko je bil oksitocin že prej povezan z regulacijo družbenega in agresivnega vedenja, Johansson et al. nadalje je dokazal, da je genetska variacija gena za oksitocin receptorje (OXTR) vplivala na nagnjenost k odzivanju na situacije s povišano stopnjo jeze pod vplivom alkohola [65]. Nazadnje, Brüne et al. zaključil je, da lahko genetska variacija OXTR prispeva k razlagi patofiziologije mejne osebnostne motnje [66], osebnostne patologije, za katero je značilna huda motnja impulzivnosti [66].
MIR4456 imajo lahko dodatno regulacijsko funkcijo v HD, ki je v trenutni študiji niso odkrili. V skladu z našimi ugotovitvami so prejšnje študije poročale o povezavah nastrojenega moškega spolnega vedenja in genov, vključenih v glutamatergični sistem, pri depresivnih osebah [67]. Poleg tega je bila pri ženskih podganah prikazana potencialna vloga 3-5'-cikličnega monofosfata adenosinovega monofosfata (cAMP) z modulacijo fosfoproteina-32 in vodi do sprememb progestinskih receptorjev [68]. Zanimivo je, da cAMP uravnava tudi molekule, povezane z aksonskim vodenjem [69], kot je gen B3gnt1, ki je bil povezan z motenim spolnim vedenjem pri samcih miši
PRVI ČLEN O ŠTUDIJI:
Znanstveniki ugotavljajo hormon, ki je potencialno povezan s hiperseksualno motnjo
Nova raziskava moških in žensk s hiperseksualno motnjo je razkrila možno vlogo hormona oksitocina, kažejo rezultati, objavljeni v reviji Epigenetika. Ugotovitev bi lahko odprla vrata zdravljenju motnje z oblikovanjem načina za zatiranje njene dejavnosti.
Hiperseksualna motnja ali preobsežna spolna nagona je priznana kot kompulzivna motnja spolnega vedenja, ki jo Svetovna zdravstvena organizacija navaja kot motnjo nadzora impulzov. Zaznamujejo jo lahko obsesivne misli o seksu, prisila k opravljanju spolnih dejanj, izguba nadzora ali spolne navade, ki nosijo potencialne težave ali tveganja. Medtem ko ocene razširjenosti variirajo, literatura kaže, da hiperseksualna motnja prizadene 3-6% prebivalstva.
Nasprotje obdaja diagnozo, ker se pogosto pojavlja skupaj z drugimi težavami v zvezi z duševnim zdravjem, kar kaže, da bi lahko šlo za razširitev ali manifestacijo obstoječe duševne motnje. O nevrobiologiji, ki se skriva, je znano malo.
"Začeli smo raziskati epigenetske regulativne mehanizme za hiperseksualno motnjo, da bi lahko ugotovili, ali ima kakršne koli značilnosti, ki jih ločujejo od drugih zdravstvenih težav," pravi vodilni avtor Adrian Boström z oddelka za nevroznanost na univerzi v Uppsali na Švedskem, ki je študija z raziskovalci iz skupine za andrologijo / spolno medicino (ANOVA) na Karolinska Institutet, Stockholm, Švedska.
"Kolikor nam je znano, je naša študija prva, ki vključuje neurejene epigenetske mehanizme metilacije DNA in aktivnosti mikroRNA ter vpletenost oksitocina v možgane med bolnike, ki iščejo zdravljenje hiperseksualnosti."
Znanstveniki so izmerili vzorce metilacije DNK v krvi pri 60 bolnikih s hiperseksualno motnjo in jih primerjali z vzorci 33 zdravih prostovoljcev.
Raziskali so 8,852 regij metilacije DNA, povezanih z bližnjimi mikroRNA, da bi ugotovili morebitne razlike med vzorci. Metilacija DNA lahko vpliva na ekspresijo genov in na delovanje genov, ki ponavadi delujejo na zmanjšanje njihove aktivnosti. Kjer so odkrili spremembe metilacije DNA, so raziskovalci raziskali stopnje izražanja genov povezane mikroRNA. MikroRNA so še posebej zanimive, saj lahko preidejo krvno-možgansko zaporo in modulirajo ali poslabšajo izražanje do nekaj sto različnih genov v možganih in drugih tkivih.
Svoje ugotovitve so primerjali tudi z vzorci 107 preiskovancev, od katerih jih je bilo 24 odvisnih od alkohola, in raziskali povezavo z zasvojenostjo.
Rezultati so identificirali dve regiji DNA, ki sta bili spremenjeni pri bolnikih s hiperseksualno motnjo. Normalna funkcija metilacije DNA je bila motena, zato je bilo ugotovljeno, da je povezana mikroRNA, ki sodeluje pri utišanju genov, premalo izražena. Analiza je razkrila, da identificirana mikroRNA, mikroRNA-4456, cilja gene, ki se običajno izrazijo na posebej visokih nivojih v možganih in ki sodelujejo pri uravnavanju hormona oksitocina. Ob zmanjšanem utišanju genov lahko pričakujemo, da bo oksitocin povišana, čeprav trenutna študija tega ne potrjuje.
Opazili so pri določenih vrstah voluharjev in primatov, da ima nevropeptid oksitocin osrednjo vlogo pri regulaciji vedenja v paru. Prejšnje raziskave so pokazale, da je oksitocin povezan z regulacijo socialne in parne vezi, spolno razmnoževanje in agresivno vedenje tako pri moških kot ženskah. Primerjava z osebami, odvisnimi od alkohola, je pokazala, da je isto območje DNK znatno premalo metilirano, kar kaže na to, da je morda povezano predvsem z zasvojenimi komponentami hiperseksualne motnje, kot so odvisnost od seksa, motena spolna želja, kompulzivnost in impulzivnost.
"Potrebne bodo nadaljnje raziskave, da bi raziskali vlogo mikroRNA-4456 in oksitocina pri hiperseksualnih motnjah, vendar naši rezultati kažejo, da bi bilo koristno preučiti koristi zdravil in psihoterapije za zmanjšanje aktivnosti oksitocina," pravi profesor Jussi Jokinen iz Umee Univerza na Švedskem.
Avtorji ugotavljajo, da je omejitev študije v tem, da je bila povprečna razlika metilacije DNK med bolniki s hiperseksualno motnjo in zdravimi prostovoljci le okoli 2.6%, zato je vpliv na fiziološke spremembe lahko vprašljiv. Vendar pa vse več dokazov kaže, da lahko ravno subtilne spremembe metilacije povzročijo obsežne posledice za zapletena stanja, kot sta depresija ali shizofrenija.
# # #
Študija je bila financirana z regionalnim sporazumom med univerzo Umeå in okrožjem Västerbotten (ALF) ter z donacijami, ki jih je zagotovil okrožni svet Stockholma ter švedska raziskovalna fundacija, fundacija Åhlens, fundacija Novo Nordisk in švedska raziskava možganov Fundacija.
DRUGI ČLEN O ŠTUDIJI:
Epigenetske spremembe, povezane s hiperseksualno motnjo in zasvojenostjo
MedicalResearch.com Intervju z: dr. Adrianom E. Boströmom, v imenu avtorjev
Oddelek za nevroznanost, Univerza Uppsala, Švedska
MedicalResearch.com: Kakšno je ozadje te študije?
Odgovor: Medtem ko se ocene razširjenosti razlikujejo, literatura kaže, da hiperseksualna motnja (HD) prizadene 3-6% prebivalstva. Vendar pa polemika obdaja diagnozo in o nevrobiologiji, ki stoji za njo, je malo znanega.
Hiperseksualne motnje še niso bile raziskane v zvezi z epigenomiko in transkriptomiko v študiji brez hipotez in malo je znanega o nevrobiologiji te motnje. Raziskali smo, ali je pri bolnikih s hiperseksualno motnjo (HD) prišlo do epigenetskih sprememb, ki vplivajo na gensko aktivnost in izražanje, in ugotovili neurejeno mikroRNA, ki naj bi vplivala na mehanizem delovanja hormona oksitocina v možganih.
Znano je, da ima oksitocin široke vedenjske vplive. Kolikor nam je znano, nobena prejšnja študija ni dokazala povezave med metilacijo DNA, aktivnostjo mikroRNA in oksitocinom pri hiperseksualnih motnjah. Naše ugotovitve zaslužijo nadaljnje raziskave vloge MIR4456 in zlasti oksitocina pri hiperseksualnih motnjah. Potrebne so nadaljnje študije, da se potrdi vloga oksitocina pri HD in preuči, ali bi lahko zdravljenje z zdravili, ki zavirajo oksitocin, blagodejno vplivalo na bolnike s hiperseksualno motnjo.
MedicalResearch.com: Katere so glavne ugotovitve?
Odgovor: - V tej študiji smo raziskali več kot 8000 različnih metilacij DNA, zaporednih na hipotezo in s tem nepristransko. Zato smo bili zaintrigirani in presenečeni, ko smo prepoznali močno disregulirane mikroRNA, ciljno usmerjene gene, ki so primarno izraženi v možganih in so vključeni v glavne nevronske molekularne mehanizme, za katere se domneva, da so pomembni za hiperseksualno motnjo, npr. Signalno pot oksitocina. Tole microRNA zdi se tudi evolucijsko ohranjen med primati, kar je prav tako zanimiva in nepričakovana ugotovitev.
MedicalResearch.com: Kaj naj bralci odvzamejo iz vašega poročila?
Odgovor: Hiperseksualna motnja vključuje različne patofiziološke mehanizme, vključno z impulzivnostjo, kompulzivnostjo, motnjo spolne želje in spolno zasvojenostjo. To je mogoče razlagati tako, da hiperseksualna motnja vsebuje zasvojevalne elemente, vendar je ne smemo obravnavati kot izključno odvisnost. Naše ugotovitve glede na križanje z odvisnostjo od alkohola kažejo, da sta MIR4456 in signalna pot oksitocina morda vpletena predvsem v zasvojenost s hiperseksualno motnjo. Za potrditev tega so potrebne nadaljnje študije.
MedicalResearch.com: Kakšna priporočila imate za prihodnje raziskave kot rezultat tega dela?
Odgovor: Naši rezultati spodbujajo nadaljnje raziskave o učinkovitosti, na primer, oksitocina, ki uravnava zdravljenje z zdravili pri hiperseksualni motnji, kar bi lahko prispevalo k novim možnostim zdravljenja za izboljšanje kliničnega izida prizadetih. Poleg tega identificiramo specifično mikroRNA (miRNA), za katero bi lahko v prihodnosti testirali potencialna zdravila, ki uravnavajo miRNA, pri hiperseksualnih motnjah.
MedicalResearch.com: Ali želite dodati še kaj?
Odgovor: Naša DNA je genetska koda za gene, ki se prevajajo v različna zaporedja aminokislin, imenovanih beljakovine. Beljakovine pa so glavni element, ki določa vsa živa bitja. Naša DNK je podedovana in se s časom ne spreminja. Ta študija pa se je nanašala na epigenetiko, to so spremembe, ki vplivajo na gensko aktivnost in ekspresijo. Te epigenetske aktivnosti se sčasoma spreminjajo in jih je mogoče pri določenih boleznih neregulirati. Obstajajo različni epigenetski mehanizmi.
V tej študiji smo preučevali metilacijo DNA (postopek, za katerega je znano, da vpliva na izražanje genov, to je na količino gena, ki se prevede v protein) in aktivnost mikroRNA (kratki nekodirajoči genski segmenti, ki lahko vplivajo na prevajanje več sto različni geni).
V primerjavi s pacienti s hiperseksualno motnjo in zdravimi prostovoljci smo ugotovili, da je metilacijsko zaporedje DNA pomembno spremenjeno pri hiperseksualni motnji. Da bi ugotovili pomen te ugotovitve, je bilo nadalje dokazano, da je bilo isto zaporedje DNK neurejeno pri osebah z odvisnostjo od alkohola, kar kaže na to, da je lahko povezano predvsem z zasvojenostjo s komponento hiperseksualne motnje. Identificirano zaporedje metilacije DNA je bilo povezano z mikroRNA, imenovano (mikroRNA 4456; MIR4456), nadaljnja analiza pa je pokazala, da to zaporedje metilacije DNA vpliva na količino proizvedenega MIR4456. Poleg tega v isti študijski skupini dokazujemo, da MIR4456 obstaja v znatno manjši količini pri hiperseksualnih motnjah v primerjavi z zdravimi prostovoljci, kar močno nakazuje, da spremenjeni vzorci metilacije DNA pri hiperseksualni motnji vpliva in prispeva k razlagi opažene disregulacije MIR4456. Ker so mikroRNA: teoretično sposobne ciljati več sto različnih genov, smo z računalniškimi algoritmi razkrili, da MIR4456 cilja na gene, ki so prednostno izraženi v možganih in ki sodelujejo v glavnih nevronskih molekularnih mehanizmih, za katere menijo, da so pomembni za HD, npr. Oksitocin signalna pot. Naše ugotovitve zaslužijo nadaljnje raziskave vloge MIR4456 in zlasti oksitocina pri hiperseksualnih motnjah. Potrebne so nadaljnje študije, da se potrdi vloga oksitocina pri HD in preuči, ali bi lahko zdravljenje z zdravili, ki zavirajo oksitocin, blagodejno vplivalo na bolnike s hiperseksualno motnjo.
Vendar neobjavljeni podatki, namenjeni ločeni nadaljnji študiji, kažejo zelo pomembno zvišanje ravni oksitocina pri bolnikih s hiperseksualno motnjo v primerjavi s kontrolnimi skupinami in znatno znižanje ravni oksitocina po zdravljenju s kognitivnim vedenjem, kar močno kaže na vzročno vlogo oksitocina pri hiperseksualne motnje in zaradi česar so trditve, predstavljene v tej študiji, veliko močnejše. Ti preliminarni rezultati so bili predstavljeni kot pozno prelomni poster na sestanku Društva za biološko psihiatrijo maja 2019 in poslani tudi kot poster v ACNP decembra 2019.
Navedba:
Adrian E. Boström in sod., Hipermetilacija povezana upadljivost mikroRNA-4456 pri hiperseksualni motnji s domnevnim vplivom na signalizacijo oksitocina: Analiza metilacije DNA miRNA genov, Epigenetika (2019). DOI: 10.1080 / 15592294.2019.1656157
;