N-acetilcistein v psihiatriji: trenutni terapevtski dokazi in možni mehanizmi delovanja (2011)

 PUNI ŠTUDIJ TUKAJ

 Avtorske pravice © 2011 Kanadsko zdravniško združenje

Olivia Dean, univ.dipl.inž., Frank Giorlando, MBBS, BMedSc, in Michael Berk, MBBCh, MMed (Psych), dr.

 Dean, Berk - Raziskovalni inštitut za duševno zdravje, Parkville; Dean, Giorlando, Berk - oddelek za klinične in biomedicinske znanosti, zdravje Barwon, Univerza v Melbournu, Geelong; Berk - Raziskovalno središče za zdravje mladih Orygen, Parkville, in Medicinska šola, Fakulteta za zdravje, medicino, zdravstvene nege in vedenjske vede, Deakin University, Geelong, Victoria, Avstralija

 O. Doan, Dr. O. Dean, Raziskovalni inštitut za duševno zdravje, 155 Oak St., Parkville, Victoria, Avstralija; E-naslov: [e-pošta zaščitena] '+ reverseAndReplaceString (' ua.gro.htlaehnowrab / ta / daivilo ',' / at / ',' @ ') +' ')} catch (e) {} // ->

 Prejel marec 30, 2010; Spremenjen junij 2, 2010; Spremenjen junij 22, 2010; Sprejeto junija 24, 2010.

Minimalizem

Obstaja širše področje raziskav, ki preučujejo prednosti alternativ sedanjih farmakoloških terapij v psihiatriji. N-acetilcistein (NAC) se pojavlja kot uporabno sredstvo pri zdravljenju psihiatričnih motenj. Kot mnoge terapije je tudi klinični izvor NAC daleč od njegove sedanje uporabe v psihiatriji. Medtem ko mehanizme NAC šele začenjamo razumeti, je verjetno, da ima NAC koristi od tega, da je predhodnik antioksidanta, glutationa, modulacije glutamatergičnih, nevrotropnih in vnetnih poti. Ta pregled opisuje trenutno literaturo o uporabi NAC pri motnjah, vključno z odvisnostjo, kompulzivnimi motnjami in motnjami negovanja, shizofrenijo in bipolarno motnjo. N-acetilcistein je pokazal obetavne rezultate pri populacijah s temi motnjami, vključno s tistimi, pri katerih je bila učinkovitost zdravljenja že prej omejena. Terapevtski potencial te acetilirane aminokisline se začne pojavljati na področju psihiatričnih raziskav.

Zgodovinska uporaba N-acetilcisteina

N-acetilcistein (NAC) se uporablja kot predhodnik antioksidanta za glutation (γ-glutamilcisteinilglicin; GSH) pri zdravljenju prevelikega odmerjanja paracetamola že več kot 30 let.¹ Ker se o ukrepih NAC razume več, so se tudi klinične aplikacije razširile. N-acetilcistein se zdaj široko uporablja kot mukolitik in pri zdravljenju virusa HIV, poroča pa o učinkovitosti pri kronični obstruktivni pljučni bolezni in nefropatiji, ki jo povzroči kontrast.² Zdravilo, značilno za možganske motnje, je bilo pri nekaterih bolnikih z alzheimerjevo boleznijo učinkovito preizkušeno.³ Ta pregled bo preučil vlogo NAC pri zdravljenju psihiatričnih stanj in možne mehanizme koristi za te motnje.

Vloga v oksidativni homeostazi

Uporaba NAC pri obnavljanju ravni GSH je dobro uveljavljena (Slika 1). Glutation je glavni endogeni antioksidant. Glutation nevtralizira reaktivne kisikove in dušikove vrste iz celice z neposrednim in posrednim odstranjevanjem. Kot najbolj bogat in vseprisotni antioksidant je odgovoren za ohranjanje oksidativnega ravnovesja v celici. To se zgodi z neposrednim odstranjevanjem reaktivnih vrst skozi nastanek in razpad adduktov, katalizira pa ga tudi glutation peroksidaza (GPx) v nikotinamid adenin dinukleotid fosfatu (NADPH) - odvisna reakcija. Nastali oksidirani glutation se nato reducira z glutation reduktazo, da se cikel začne znova.⁴ Glialne celice vsebujejo veliko višjo raven GSH kot nevronske celice in podpirajo proizvodnjo nevronskih GSH. Astrociti sproščajo GSH v zunajcelični prostor in γ-glutamiltranspeptidaza razgradi GSH na cistein-glicinski dipeptid in glutamat. Dipeptid hidroliziramo v glicin in cistein, nato pa so na voljo vse aminokisline 3 za sintezo nevronskih GSH. Verjamejo, da je proizvodnja nevronskih GSH v glavnem posredovana z astrocitičnim GSH sproščanjem, proizvodnja astrocitične GSH pa je omejena s hitrostjo cisteina in encima glutamat-cistein ligaza.^4,5

 Poleg tega, da zagotavlja cistein za proizvodnjo GSH, se je pokazalo, da NAC neposredno čisti oksidante, zlasti zmanjšanje hidroksilnega radikala, · OH in hipokloronske kisline.⁶

Samo peroralna uporaba GSH ne povrne ravni GSH. Hitro ga hidrolizirajo jetra in črevesje oz.⁷ in penetracija skozi krvno-možgansko pregrado je slaba. Podobno se je pokazalo, da tudi peroralno dajanje L-cisteina zaradi motenj presnove prvega prehoda ima majhen učinek na ravni GSH v možganih.^8-10 Peroralna uporaba NAC povzroči zvišano raven cisteina v plazmi, kar na koncu privede do zvišanja ravni GSH v plazmi.^11,12 V živalskih modelih je bilo dokazano, da N-acetilcistein uspešno prodira skozi krvno-možgansko pregrado in dviguje raven GSH v možganih^13-15 kar je lahko pomembno za psihiatrijo, kjer so prikazane spremembe možganskega GSH in drugih redoks poti.

Interakcija z vnetnimi mediatorji

O populaciji z depresijo in v manjši meri bipolarno motnjo in shizofrenijo so poročali o spremembah pro- in protivnetnih citokinov, vključno z interlevkinom (IL) -6, IL-1β in faktorjem nekroze tumorja (TNF) -α.^16,17 Ti vnetni citokini lahko prispevajo k osnovni patofiziologiji teh motenj. Pokazalo se je, da ima N-acetilcistein protivnetne lastnosti (Slika 1), ki so povezane z oksidativnimi potmi, kar lahko zagotovi drug potencialni mehanizem delovanja v korist NAC v psihiatriji.

Pokazalo se je, da N-acetilcistein zmanjšuje raven IL-6 pri bolnikih na hemodializi,¹⁸ čeprav ni bilo sprememb o teh ravneh po zdravljenju NAC pri modelu podgan pri travmatičnih poškodbah možganov.¹⁹ Po drugi strani so se po zdravljenju NAC pri podganah pri travmatičnih možganskih poškodbah in žariščni možganski ishemiji znižale ravni TNF-α in IL-1β.^19,20 Izkazalo se je, da tudi N-acetilcistein izboljšuje rezultate pri lipopolisaharidnih modelih vnetja. Predobdelava z NAC je preprečila oksidativni stres in izgubo dolgotrajnega potenciranja po izpostavitvi prenatalnemu vnetju.²¹ Poleg tega zdravljenje z lipopolisaharidi povzroči zaviranje razvoja oligodendroglialnih celic in mielinacijo, ki jo oslabita uporaba NAC v mešanih kulturah glial podgan.²²

Zmanjšanje vnetnih citokinov z zdravljenjem z NAC je lahko potencialni mehanizem, s katerim NAC modulira simptome psihiatričnih motenj. To je lahko neposredno povezano z vnetno potjo ali pa deluje skozi oksidativne procese, povezane z vnetjem. Za razjasnitev teh mehanizmov so potrebne dodatne raziskave.

Učinki na nevrotransmisijo

Glutamat

 Poleg učinkov na oksidativno ravnovesje so pokazale tudi spremembe ravni cisteina, ki modulirajo poti prenašalcev nevro-oddajnika, vključno z glutamatom in dopaminom (DA; Slika 1).^23,24 Cistein pomaga pri uravnavanju nevronske znotraj- in zunajcelične izmenjave glutamata skozi cistin-glutamatni antiporter. Medtem ko je ta antiporter vseprisoten v vseh vrstah celic, se v možganih prednostno nahaja na glialnih celicah.²⁵ Dimer, cistin, prevzamejo astrociti in zamenjajo glutamat, ki se sprosti v zunajcelični prostor. Kaže, da ta prosti glutamat stimulira zaviralne metabotropne glutamatne receptorje na glutamatergičnih živčnih terminalih in s tem zmanjšuje sinaptično sproščanje glutamata.²⁶ Glede na to razmerje lahko količina cisteina v sistemu in povratne informacije preko nevronov v GSH neposredno uravnavajo količino glutamata, ki je prisoten v zunajceličnem prostoru. Poleg tega se je pokazalo, da sam GSH pri podganah potencira odziv možganskih N-metil-d-aspartata na glutamat.^27,28 Spremembe ravni nevronskih GSH lahko ne samo spremenijo razpoložljive ravni glutamata, ampak imajo tudi neposredne posledice na glutamatergično delovanje.

 Dopamin

 Poleg modulacije ravni glutamata skozi cistin-glutamatni antiporter je dokazano, da tudi NAC spreminja sproščanje DA. Po zdravljenju z amfetaminom na podganjih rezinah podgan je bilo dokazano, da NAC olajša sproščanje vezikularnega DA pri majhnih odmerkih v strijatalnih nevronih in zavira sproščanje v milimolarnih koncentracijah.²⁹ Pri opicah se je pokazalo, da NAC ščiti pred znižanjem ravni transporterjev DA po večkratni uporabi metamfetamina,³⁰ predlagal je en mehanizem, s katerim je bilo v prejšnji študiji olajšano povečano sproščanje DA. Dokazano je tudi, da glutation poveča sproščanje glutamatnega agonista v mišičnih strijatalnih nevronih.²³

Uporaba v psihiatriji

 Vedno več je literature, ki raziskuje uporabo NAC pri zdravljenju psihiatričnih bolezni. Obstajajo začasni dokazi o potencialni koristi NAC pri številnih motnjah. Mnoge od teh motenj imajo omejene možnosti zdravljenja ali premajhne rezultate pri sedanjih načinih zdravljenja. Ta pregled opisuje klinično uporabo NAC v psihiatriji (povzetek v Tabela 1).

 Odvisnost

 Obstaja številna literatura, ki navaja glutamatergične nepravilnosti v odvisnosti.^47,48 V zadnjem času se pojavljajo podatki, ki kažejo na vlogo oksidativnega stresa v patofiziologiji odvisnosti od drog.^32,49-51 Raziskave so raziskale modulacijo glutamatergičnih poti z NAC v predkliničnih modelih.^52,53 Pokazalo se je, da N-acetilcistein obrne upad izmenjave cistin-glutamat skozi antigen za cistin-glutamat in tako pomaga pri obnovi glutamatergičnih poti v odvisnosti.^32,52 Te lastnosti so postale potencialna možnost za zdravljenje odvisnosti. Večina naslednje literature temelji na majhnih kliničnih preskušanjih, nenaključnih kohortah ali poročilih o primerih, vendar je dovolj obetavna, da nakazuje na potrebo po večjih dobro zasnovanih študijah.

Odvisnost od marihuane

Nedavna študija Greya in sodelavcev³¹ raziskali uporabo NAC (2400 mg / d) v odprti študiji uporabnikov marihuane, odvisnih od 24, ki so poročali o zanimanju za zmanjšanje njihove uporabe. Po zdravljenju so uporabniki poročali o zmanjšanju števila dni / tedna uporabe in o številu zadetkov. Nasprotno se ukrepi kanabinoidov v urinu niso bistveno spremenili v obdobju zdravljenja, čeprav avtorji navajajo, da je koncentracija kanabinoidov v urinu pri uporabnikih 13 ostala višja od območja zaznavanja preskusa in tako dvoumne rezultate glede zmanjšanja uporabe. Poleg splošne uporabe so poročali tudi o zmanjšanju prijavljene kompulzivnosti, čustvenosti in namenskosti glede uporabe marihuane (merjeno z vprašalnikom o hrepenenju Marihuane), kar odraža izboljšanje 3 domen lestvice 4.³¹

Zasvojenost z nikotinom

N-acetilcistein je bil raziskan tudi kot zdravljenje odvisnosti od nikotina. Poleg modulacije glutamata za zmanjšanje hrepenenja in nagradnega vedenja ima NAC lahko vlogo antioksidanta pri motnji, kjer je zaznaven oksidativni stres. Na voljo je bila s placebom nadzorovana študija 1 (n = 29), ki je preučevala 2400 mg / dan NAC kot zdravljenje prenehanja tobaka.³² Ta študija je zabeležila ocene udeležencev glede uporabe in hrepenenja ter biokemične ukrepe za potrditev poročane uporabe. Med številom NAC in placebo skupin ni bilo pomembne razlike v številu kadjenih cigaret ali koncentraciji ogljikovega monoksida. O spoštovanju in neželenih učinkih zdravljenja niso poročali. Avtorji so zapisali, da je alkohol močno kovariatiral, in po odstranitvi 2 odvajalcev, ki temeljijo na uživanju alkohola in posledični uživanju nikotina, se je v skupini NAC pojavil le post hoc trend zmanjšanja števila cigaret, ki jih kadijo, in to ni ustrezalo zmanjšana raven ogljikovega monoksida Zaradi izključitve udeležencev iz analize in spremenljivosti vzorca glede na zunanje dejavnike, kot je uživanje alkohola, je bila velikost vzorca te študije premajhna, da bi lahko dokončno sklepali.

Obstaja še ena majhna študija, ki je posebej vključevala kadilce, ki niso nameravali opustiti, ki so preučevali biomarkerje pri kadilcih po zdravljenju z NAC.³³ Rezultat študije je bil oceniti učinke NAC na škodljive biofizične vidike kajenja. Udeleženci so bili naključno razporejeni v skupine s placebom ali NAC (1200 mg / d) in bili zdravljeni v mesecih 6. Študija je pokazala, da se je v skupini NAC zmanjševalo adukti lipofilnih DNK med izhodiščem in končno točko. Raven 8-OH-dG se je med osnovno in končno točko zmanjšala in v primerjavi s placebo skupino. Ti podatki kažejo na zmanjšanje poškodbe DNK v času študije. Poleg tega je bilo po zdravljenju v skupini z NAC zmanjšano število mikrojedkov v ustni sluznici v primerjavi z izhodiščem.

Kokainska odvisnost

V majhni navzkrižni študiji (n = 13), namenjeni določanju prenašanja in varnosti, so udeleženci (trenutno vzdržijo uživanja kokaina) prejemali 2400 mg NAC ali placebo v dneh 2.³⁴ Čez štiri dni so udeleženci prešli na alternativno roko. Medtem ko ni bilo sprememb med zmanjšanjem apetita med skupino v primerjavi s placebom, je analiza znotraj skupine pokazala, da je skupina NAC znatno zmanjšala hrepenenje, odtegnitve in uporabo, o kateri so poročali sami, v primerjavi z izhodiščem, česar v placebu niso opazili skupina. Medtem ko ta študija ni bila namenjena preučevanju učinkovitosti, je bil najden signal, ki je zagotovil nekaj dokazov, ki upravičujejo nadaljnje raziskave.

V nadaljnji študiji so podoben vzorec obdelali z 2400 mg NAC.³⁵ Rezultati te študije so pokazali, da je NAC na osnovi diapozitivov reaktivnosti zmanjšal željo po kokainu in zanimanje za njo ter zmanjšal čas, ki ga je porabil za ogled diapozitivov, povezanih s kokainom.

Po teh študijah je ta raziskovalna skupina nadaljevala večjo odprto preskušanje NAC z uporabo odmerkov 3 v tednih 4.³⁶ Na začetku so udeleženci 8 prejemali 1200 mg / dan NAC. Po ugotovitvi prenašanja pri tem odmerku so nadaljnji udeleženci 9 prejemali 1800 mg / dan NAC in končno so udeleženci 6 prejemali 3600 mg / dan NAC. Čeprav ni statistično pomembna, je v tej študiji ugotovila zmanjšanje količine porabljene za kokain, število dni uporabe in izboljšave na podlagi ocene selektivne resnosti kokaina. Raziskovalci so ugotovili, da je bila ta študija premajhna, zato je bilo treba nadzorovati s placebom nadzorovanje konkretnih trditev o učinkovitosti NAC pri zdravljenju odvisnosti od kokaina. Glede na te rezultate so potrebna večja dobro zasnovana preskušanja.

Patološko igranje na srečo

V odprti študiji, v kateri so sodelovali udeleženci 29 s potrjeno patološko zasvojenostjo z igrami na srečo, Grant in sodelavci³⁷ dajal 1800 mg (titriran odmerek) NAC v tednih 8. Nato je bilo v naslednjih tednih 13 izvedeno randomizirano preskušanje odzivnikov na 6 (konstanten odmerek 1800 mg / kg NAC v primerjavi s placebom). Med odprto študijo so udeleženci 16 občutno zmanjšali vedenje iger na srečo. Med njimi se je 13 strinjal, da bo sodeloval v randomizirani študiji. Po nadaljnjih 6 tednih zdravljenja z NAC se je 83% skupine NAC še vedno obravnavalo kot odzivnost, le 28% v skupini s placebom.

Obsesivno kompulzivna motnja

Podobnosti obstajajo med možganskimi regijami, vpletenimi v zasvojenost in obsesivno-kompulzivno motnjo (OCD), vključno z jedrnimi jezmi in sprednjo cingulatno skorjo.^54,55 Poročali so o oksidativnem stresu pri populacijah z OCD, vključno s povečano peroksidacijo lipidov;^56-59 zmanjšan vitamin E,⁵⁸ katalaz, GPx in selen;⁵⁹ povečana superoksid dismutaza;⁵⁹ in spremembe splošnega oksidativnega stanja.⁶⁰ Nekatere od teh sprememb so bile povezane z resnostjo simptomov.^57,59

Standardne terapije prvega reda za OCD običajno vključujejo kombinacijo zaviralcev ponovnega privzema serotonina (SRI) in psihoterapijo. Čeprav je pri tem režimu zdravljenja nekaj učinkovitosti, je do 20% posameznikov z OCD odpornih na zdravljenje in prinaša majhne koristi.⁶¹ Obstaja nekaj dokazov, ki kažejo na glutamatergične nepravilnosti pri osebah z OCD; vendar je potrebna nadaljnja karakterizacija, da se ugotovi, ali gre za primarni, vzročni učinek ali stranski produkt hipermetabolizma in spremenjene nevrotransmisije na drugih poteh.⁶²

Trenutno obstaja samo poročilo o primeru 1 o uporabi NAC pri bolnikih z OCD.³⁸ To poročilo je pokazalo vidne koristi pri posamezniku, ki je bil neodporen na zdravljenje. Udeleženec je pri zdravljenju s fluvoksaminom in delnim fluvoksaminom nadaljeval med preskušanjem 13 g NAC v tednu 3 (vključno s titracijo odmerka na 3 g). Med preskušanjem se je udeleženec izboljšal na lestvici Yale – Brown Obsesivno kompulzivno lestvico in Hamiltonovo oceno na lestvici depresije. Nadaljevanje zdravljenja s fluvoksaminom in NAC je privedlo do dramatičnih izboljšav nadzora nad kompulzivnim umivanjem in obsesivnimi sprožilci.

Trihotillomanija in motnje negovanja

Opisano je spektralno razmerje med OCD in trihotilomanijo (TTM), poročajo o učinkovitosti SRI v TTM, kot pri OCD.⁶³ Vendar je odziv na zdravljenje s SRI pri osebah s TTM nedosleden.⁶⁴ Opravljene so bile tudi primerjave med TTM in zasvojenimi motnjami, saj lahko impulzivnost in nefunkcionalne poti nagrajevanja delujejo pri obeh vrstah motenj, pri zdravljenju TTM z opioidnimi antagonisti pa je bilo nekaj koristi.⁶⁵ Trihotillomanija je lahko heterogena, pri čemer je ena podskupina bolj podobna OCD in druga podskupina bolj podobna zasvojenosti.⁶⁶ Dve študiji primera sta predlagali koristi zdravljenja NAC pri posameznikih s TTM.³⁹ Prva je vključevala 28-starega moškega, druga pa 40-letno žensko. Ti avtorji so poročali, da je 1800 mg NAC (titrirano v obdobju nekaj tednov) izboljšalo vlečenje las.

Za zdravljenje TTM je bilo narejeno dvojno slepo, s placebom nadzorovano preskušanje NAC s 1.⁴⁰ V tej študiji so posamezniki 50 (ženske 45 in moški 5) prejemali 1200 mg NAC ali placebo za 6 tedne, nato pa so nadaljevali 6 tedne 2400 mg NAC ali placeba. Polovica vzorca je sočasno jemala zdravila, vključno s SRI, zaviralci ponovnega privzema serotonina in noradrenalina in stimulansov. Štirje udeleženci so bili na psihoterapiji. N-acetilcistein je bil dodeljen v kombinaciji s temi načini zdravljenja. Med študijo je bilo ugotovljeno, da zdravljenje z NAC zmanjšuje simptome TTM v primerjavi s placebom. Večina (88%) udeležencev je zaključila študijo v tednu 12. Učinki zdravljenja so bili opaženi v tednu 9 in nadaljevali skozi preostanek študije. Na splošno se je zdel NAC učinkovit pri zdravljenju TTM.

Poleg TTM obetavni predhodni rezultati kažejo na potrebo po nadzorovanih študijah pri drugih motnjah negovanja, vključno z grizenjem nohtov in nabiranjem kože.^39,41 Objavljeno je bilo poročilo o posamezniku s TTM in vedenjem grizenja nohtov, pri katerem je grizenje nohtov prenehalo po 9 tednih zdravljenja z NAC.³⁹ Udeleženec se je po zdravljenju prekinil z zdravljenjem, vendar je ponovno zdravljenje NAC povzročilo popuščanje simptomov.³⁹ V študiji, ki je preučevala NAC (2000 mg / d) pri zdravljenju motenj razpoloženja, so poročali o zelo redkih ugotovitvah koristi zdravljenja z NAC pri zmanjšanju grizenja nohtov.⁴¹ Trije udeleženci, ki so jemali NAC, so poročali o znatnem zmanjšanju grizenja nohtov med mesečnim tečajem 6. Vsi udeleženci 3 so še vedno vzdržali grizenje nohtov 1 mesec po ukinitvi NAC.

Na koncu je poročilo o nabiranju kože in zdravljenju z NAC.³⁹ Pri ženski, ki ni prejemala farmakoloških posegov, so ji dajali 600 mg / dan NAC. V naslednjih tednih 4 je bil odmerek povečan na 1800 mg / dan, nato pa sta se tako nagon kot dejansko vedenje glede nabiranja kože popolnoma opustila.

Shizofrenija

Dopaminergične nepravilnosti so bile v preteklosti v ospredju kot raziskovalni cilji za shizofrenijo, čeprav so bili vpleteni tudi vsi drugi glavni nevrotransmiterji, vključno z γ-amino maslačno kislino, serotoninom, acetilholinom, glutamatom in noradrenalinom.⁶⁵ Poročali so o povečani dopaminergični presnovi v striatumu. Pokazalo se je, da je to hiperdopaminergično stanje v korelaciji s hipodopaminergijo v predfrontalni skorji. Verjamejo, da te spremembe posredujejo spremembam v izvršilni funkciji in številnim pozitivnim simptomom motnje.

Pri populacijah s shizofrenijo so poročali o motnjah v presnovi glutamata in znižani ravni glutamata v predfrontalni skorji.⁶⁸ Pokazalo se je, da dodatek cisteina modulira ravni glutamata z izmenjavo glutamat-cistin, GSH pa je pokazalo, da modulira vezavo glutamata na receptorje N-metil-d-aspartata.⁶⁹ N-acetilcistein je lahko koristen pri zdravljenju shizofrenije, če cilja tako na oksidativni stres kot na glutamatergično disfunkcijo, kar kaže, da je fenotip posledica interakcij več poti nevrotransmiterja⁷⁰ ki delujejo z oksidativnimi in vnetnimi sistemi, ki so dodatno vpleteni v motnjo.

Obstaja vse več dokazov, ki nakazujejo, da se pri osebah s shizofrenijo pojavlja oksidativni stres in obstajajo povezave med resnostjo simptomov oksidativnega stresa in diagnostično podvrsto.^45,71-74 Ne glede na to, ali so učinki sinhroni s spremenjenim nevrotransmisijo ali rezultat teh nepravilnosti, so potrebne nadaljnje raziskave. Dokazi za vlogo oksidativnega stresa pri populacijah s shizofrenijo vključujejo polimorfizme v ključnih genih GSH in spremenjene ravni antioksidantov (s korelacijo med stopnjami in resnostjo simptomov).⁷⁵ Oksidativni stres lahko povzroči spremembe na lipidnih membranah, mitohondrijsko disfunkcijo in spremembe DNK in beljakovin. Pri osebah s shizofrenijo se verjame, da čeprav je v celicah nevronskih celic malo sprememb, lahko vplivajo na povezave in dendritično kalitev. To je en potencialni mehanizem, s katerim je v to motnjo vključen oksidativni stres. Podobno so poročali o spremembah v mitohondrijski funkciji, povezava z ustvarjanjem energije pa lahko daje nazor na osnovno patologijo shizofrenije. Poleg tega začenjajo ugotavljati povezave med oksidativnim stresom in nevrotransmisijo pri psihiatričnih boleznih.

Izvedena je bila obsežna študija, ki je preučevala NAC kot dodatno terapijo za shizofrenijo,⁴² ki je uporabljal dvodnevni režim 1000 mg (v primerjavi s placebom) poleg obstoječih zdravil v mesecih 6. V tem dvojno slepem, s placebom nadzorovanem, randomiziranem preskušanju so sodelovali udeleženci 140. Od tega je 60% zaključilo preskušanje zdravljenja v mesecu 6. Izboljšali smo negativne simptome, merjene na lestvici pozitivnih in negativnih simptomov. Poleg tega so poročali tudi o izboljšanju globalne funkcije in izboljšanih nenormalnih gibih, zlasti o akatiziji. Te velikosti učinkov so bile zmerne in izboljšave so izgubile 1 mesec po prekinitvi zdravljenja. Za ta vzorec velja, da je zdravljenje odporen, povprečno trajanje bolezni je bilo 12 let in več kot 60% udeležencev, ki so zdravili s klozapinom. Glede na to so rezultati dodajanja NAC omembe vredni. Najpogosteje so poročali o neželenih učinkih prebavil; vendar se skupine NAC in placebo statistično niso razlikovale.

Te ugotovitve so bile dodatno podprte s kvalitativno analizo podatkov udeležencev. V tem poročilu smo z novo metodologijo na zaslepljeni način izvedli kvalitativno analizo poročil bolnikov in kliničnih opazovanj ter primerjali skupine NAC in placebo. Pojavljajoče se teme so pokazale, da so udeleženci, zdravljeni z NAC, pokazali izboljšave vpogleda, samooskrbe, socialne interakcije, motivacije, volje, psihomotorne stabilnosti in stabilizacije razpoloženja.⁷⁶ V podskupini primarne študije se je zdelo, da NAC modulira slušno senzorično procesiranje, merjeno z negativno negativnostjo, označevalcem glutamatergične funkcije in endofenotipom psihoze. V primerjavi z zdravimi kontrolami se je pokazalo, da imajo posamezniki s shizofrenijo izhodiščno zmanjšano negativno neusklajenost. Po tednih 8 zdravljenja z NAC (2000 mg / d) se je pokazalo, da se negativnost neskladja znatno izboljšuje.¹² Nedavno poročilo o primeru je pokazalo tudi pomembne izboljšave simptomov po uporabi zdravila 600 mg / dan NAC pri mladi ženski s shizofrenijo, odporno na zdravljenje. Vendar podrobnosti o skupni dolžini zdravljenja niso na voljo.⁴³

Bipolarna motnja

Tudi spremembe v oksidativni presnovi so bile opisane pri populacijah z bipolarno motnjo.^61,77 Podobno kot pri shizofreniji so tudi tukaj poročali o spremembah ravni antioksidantov, povečanih markerjih peroksidacije lipidov in karboniliranju beljakovin. Zdi se, da so te spremembe povezane s stanjem, zlasti pri maniji, kjer se zdi povečan oksidativni stres. To je skladno s poročili o hiperdopaminergičnih stanjih v maničnih epizodah.⁴⁶ Poleg tega so bile ugotovljene tudi povezave med oksidativnim statusom in trajanjem bolezni.⁷⁸

Izvedeno je bilo dvojno slepo, randomizirano, s placebom kontrolirano preskušanje NAC pri udeležencih 75 z bipolarno motnjo.⁴⁴ To mesečno preskušanje 6 je vključevalo dodajanje 2000 mg / d NAC ali placeba k zdravljenju kot običajno. V mesecu 6 ni bilo razlik med skupinami osipov, pri čemer je 64% celotnega vzorca zaključilo preskušanje. Rezultati ocenjevanja na lestvici ocenjevanja depresije Montgomery – Åsberg (MADRS) in bipolarni lestvici depresije so pokazali veliko zmanjšanje depresivnih simptomov (približno 9 točk na MADRS med NAC in placebo skupinami na končni točki). Glede na preskušanje shizofrenije so se izboljšale globalne izboljšave, resnost in funkcionalne lestvice; vendar so bili ti učinki sorazmerno večji, z večjimi učinki na večino ukrepov. Po prekinitvi zdravljenja z NAC je prišlo do konvergence rezultatov med skupinami NAC in placebom, kar je pokazalo izgubo koristi po umiku.

Razprava

Zdi se, da je N-acetilcistein obetaven pri zdravljenju več psihiatričnih motenj. Številne obravnavane psihiatrične motnje so pokazale le predhodne podatke o učinkovitosti NAC pri njihovem zdravljenju, zato so potrebne nadaljnje raziskave. Vendar se zdi, da je NAC obetaven terapevtski cilj in ponuja priložnost za zdravljenje na področju, kjer je trenutno zdravljenje omejeno ali je ostalo premajhno.

Navidezno pomanjkanje specifičnosti NAC v začetnih študijah je intrigantno in nakazuje, da je morda usmerjen na poti, ki so običajne med motnjami; Zdi se, da je oksidativni stres dokaj nespecifična ugotovitev v številnih psihopatijah, o disregulaciji glutamata, vnetnih poti in DA pa je podobno široko poročanje. Glede na to, da so sedanji diagnostični sistemi fenomenološko utemeljeni in da nobena druga veja medicine nista linearno povezana fenomenologija in patofiziologija, lahko to odraža dejansko omejitev našega klasifikacijskega sistema. To kaže na dejstvo, da se pri drugih motnjah in bioloških markerjih med motnjami veliko prekriva. Ker je število dokazov začasne za številne motnje, saj se baza dokazov širi, je verjetno, da bo učinkovitost na nekaterih področjih večja od drugih. Poleg tega še vedno ni treba natančno določiti natančnega odmerka NAC. Študije ugotavljanja odmerka lahko kažejo večjo učinkovitost pri višjih odmerkih ali enako učinkovitost pri nižjih odmerkih. Medtem ko se zdi, da je profil prenašanja NAC blagodejen, je treba poudariti, da ni dolgotrajne dokazne baze z dolgoročno uporabo. V zelo velikih odmerkih na živalih so poročali o nekaterih neželenih dogodkih, kot je pljučna hipertenzija, vendar jih pri ljudeh niso opazili.⁷⁹ Ker se zdi, da je NAC antiepileptik pri majhnih odmerkih,⁸⁰ poročajo o napadih s prevelikim odmerjanjem.⁸¹ Pazljivost je potrebna.

Glede na to, da ima veliko teh motenj številne medsebojne možne patofiziološke poti, so potrebne nadaljnje raziskave, da se ugotovi, kako koristi NAC koristi. Platforme z bio-markerji in nevro-slikanjem so sposobne osvetliti te težave. Pri motnjah, kot je odvisnost, je bil glutamat glavni kandidat za mehanizem delovanja, medtem ko je pri shizofreniji in motnjah razpoloženja hipoteza GSH tista, ki razlaga mehanizem delovanja NAC. Glede na medsebojno delovanje med glutamatom, najpogostejšim nevrotransmiterjem in drugimi nevrotransmiterskimi potmi, vključno z DA in serotoninom, lahko posamezniki z motnjami, kot sta depresija in shizofrenija, koristijo s posredno modulacijo teh poti s spremembami glutamatergične funkcije. Pogosta povezava pri učinkovitosti zdravljenja je lahko oksidativni stres, za katerega se je pokazalo, da je pri večini teh motenj spremenjen. Vendar pa je pri odvisnosti od kokaina večina raziskav, ki se osredotočajo na mehanizme delovanja, vključila modulacijo cistin-glutamatnega antiporterja kot NAC kot najverjetnejši vzrok koristi.^26,82,83 Ker med temi motnjami obstajajo podobnosti s spremembami oksidativne biologije in nevrotransmisije ter spremembami dolgotrajnega potenciranja in plastičnosti nevronov, odvisnega od glutamata,⁸⁴ morda lahko heterogenost osnovnih patologij, zlasti v možganskih regijah, privede do razkritja različnih dejanj NAC, odvisno od motnje.

Podobno lahko modulacija vnetnih poti igra tudi vlogo pri koristih, ki so jih opazili po zdravljenju z NAC. Vloga vnetja pri depresiji je bila deležna največje pozornosti; vendar so vnetne poti vpletene v etiologijo drugih motenj, kot je shizofrenija. Tako kot pri atipičnih antipsihotikih, ki imajo nove podatke, ki kažejo raznolikost mehanizmov delovanja, tudi na vnetje,⁸⁵ možganski nevrotrofični faktor⁸⁶ in oksidativni stres,⁸⁷ Učinkovitost se lahko izkaže za povzetek interakcij učinkov na različne poti.

Na splošno to malo verjetno terapevtsko orodje vključuje nove poti kot izvedljive terapevtske cilje. To odpira pot za razvoj drugih racionalnih terapij, ki temeljijo na hipotezah. Zdi se, da je NAC varen, sprejemljiv in cenovno dostopen in je na voljo takoj, kar povečuje zanimanje.

Opombe

Konkurenčni interesi: To delo je deloma podprla donacija Avstralskega nacionalnega sveta za zdravje in medicinska raziskovanja (OD in MB, NHMRC št. 509109) in raziskovalne štipendije Melbourna (FG) Univerze v Melbournu. Dr. Berk izjavlja, da je bil svetovalec za AstraZeneca, Eli Lilly, GlaxoSmithKline, Janssen Cilag in Servier; njegova ustanova je prejela nepovratna sredstva od Stanley Medical Research Institute, MBF, Nacionalnega sveta za zdravje in medicinska raziskovanja, Beyond Blue, Fundacije Geelong Medical Research, Bristol Myers Squibb, Eli Lilly, GlaxoSmithKline, Organon, Novartis, Mayne Pharma in Servier; prejel je honorarje od Astre Zenece, Eli Lilly, Janssen Cilag, Lundbeck, Pfizer, Sanofi Synthelabo, Servier, Solvay in Wyeth; financiral je potovanja Janssen Cilag, Astra Zeneca, Wyeth in Pfizer.

 Sodelujoči: dr. Dean in Berk sta zasnovala študijo. Dr Dean je podatke pridobil in jih analiziral pri dr. Giorlando in Berk. Vsi avtorji so članek napisali in pregledali ter odobrili njegovo objavo.

 Reference

1. Scalley RD, Conner CS. Zastrupitev z acetaminofenom: poročilo o uporabi acetilcisteina. Am J Hosp Pharm. 1978; 35: 964 – 7. [PubMed]

2. Dodd S, Dean O, Copolov DL in sod. N-acetilcistein za antioksidativno zdravljenje: farmakologija in klinična uporabnost. Mnenje strokovnjaka Biol Ther. 2008; 8: 1955 – 62. [PubMed]

3. Adair JC, Knoefel JE, Morgan N. Kontrolirano preskušanje N-acetilcisteina za bolnike z verjetno Alzheimerjevo boleznijo. Nevrologija. 2001; 57: 1515 – 7. [PubMed]

4. Dringen R, Hirrlinger J. Glutation-poti v možganih. Biol Chem. 2003; 384: 505 – 16. [PubMed]

5. Meister A. Glutation, askorbat in celična zaščita. Rak Res. 1994; 54 (Suppl): 1969-75-ji. [PubMed]

6. Aruoma OI, Halliwell B, Hoey BM in sod. Antioksidativno delovanje N-acetilcisteina: njegova reakcija z vodikovim peroksidom, hidroksilnim radikalom, superoksidom in hipoklorično kislino. Brezplačno Radic Biol Med. 1989; 6: 593 – 7. [PubMed]

7. Witschi A, Reddy S, Stofer B in sod. Sistemska dostopnost peroralnega glutationa. Eur J Clin Pharmacol. 1992; 43: 667 – 9. [PubMed]

8. Vina J, Reginald H, Krebs HA. Vzdrževanje vsebnosti glutationa v izoliranih hepatocitih. Biochem J. 1978; 170: 627 – 30. [PMC brez članka][PubMed]

9. Sjodin K, Nilsson E, Hallberg A et al. Presnova N-acetil-L-cisteina. Nekaj ​​strukturnih zahtev za deacetilacijo in posledice za peroralno biološko uporabnost. Biochem Pharmacol. 1989; 38: 3981 – 5. [PubMed]

10. Borgström L, Kågedal B. Farmakokinetika N-acetilcisteina, odvisna od odmerjanja, po peroralnem odmerjanju na človeka. Odpadki z zdravili Biopharm. 1990; 11: 131 – 6. [PubMed]

11. Držanje MR. Klinična farmakokinetika N-acetilcisteina. Clin Pharmakokinet. 1991; 20: 123 – 34. [PubMed]

12. Lavoie S, Murray MM, Deppen P in sod. Prekursor glutationa, N-acetilcistein, izboljša negativnost neusklajenosti pri bolnikih s shizofrenijo. Nevropsihoparmakologija. 2008; 33: 2187 – 99. [PubMed]

13. Neuwelt EA, Pagel MA, Hasler BP in dr. Terapevtska učinkovitost aortne uporabe N-acetilcisteina kot hemoprotektanta proti toksičnosti kostnega mozga po intrakarotidnem dajanju alkilatorjev z ali brez glutation-izčrpavanja pri modelu podgan. Rak Res. 2001; 61: 7868 – 74. [PubMed]

14. Dean O, van den Buuse M, Copolov D ​​in sod. N-acetilcistein zavira izčrpavanje ravni glutationa v možganih pri podganah: posledice za shizofrenijo [izvleček] Int J Neuropsychopharmacol. 2004; 7 (S1): 262.

15. Farr SA, Poon HF, Dogrukol-Ak D in sod. Antioksidanti alfalipojska kislina in N-acetilcistein z zmanjšanjem povratnega spomina in možganskim oksidativnim stresom pri starih miših SAMP8. J Nevrokem. 2003; 84: 1173 – 83. [PubMed]

16. Drexhage RC, Knijff EM, Padmos RC, et al. Mononuklearni sistem fagocitov in njegove vnetne mreže citokinov pri shizofreniji in bipolarni motnji. Strokovnjak Rev Neurother. 2010; 10: 59 – 76. [PubMed]

17. Dinan TG. Vnetni markerji pri depresiji. Curr mnenje psihiatrija. 2009; 22: 32 – 6. [PubMed]

18. Nascimento MM, Suliman ME, Silva M et al. Vpliv peroralnega zdravljenja z N-acetilcisteinom na plazemske markerje vnetnega in oksidativnega stresa pri bolnikih na peritonealni dializi: placebo-kontrolirana študija. Perit Dial Int. 2010; 30: 336 – 42. [PubMed]

19. Chen G, Shi J, Hu Z in sod. Inhibicijski učinek na možganski vnetni odziv po travmatičnih poškodbah možganov pri podganah: potencialni nevroprotektivni mehanizem N-acetilcisteina. Mediatorji vnetja. 2008; 2008: 716458. [PMC brez članka][PubMed]

20. Khan M, Sekhon B, Jatana M et al. Uporaba N-acetilcisteina po žariščni cerebralni ishemiji ščiti možgane in zmanjšuje vnetje pri modelu podgan pri eksperimentalni kapi. J Nevrosci Res. 2004; 76: 519 – 27. [PubMed]

21. Lante F, Meunier J, Guiramand J in sod. Pozno zdravljenje z N-acetilcisteinom preprečuje primanjkljaje, ki nastanejo pri potomcih jezov, izpostavljenih imunskemu stresu med gestacijo. Hipokampus. 2008; 18: 602 – 9. [PubMed]

22. Paintlia MK, Paintlia AS, Khan M et al. Modulacija aktivnosti receptorja-alfa, aktivirane s peroksisom proliferatorjem, z N-acetil cisteinom zmanjšuje zaviranje razvoja oligodendrocitov v mešanih kulturah glial, ki jih stimulira lipo-polisaharid. J Nevrokem. 2008; 105: 956 – 70. [PMC brez članka][PubMed]

23. Janaky R, Dohovics R, Saransaari P in sod. Modulacija sproščanja [3H] dopamina z glutationom v mišjih progastih rezinah. Neurochem Res. 2007; 32: 1357 – 64. [PubMed]

24. Himi T, Ikeda M, Yasuhara T in sod. Oksidativna smrt nevronov, ki jo povzroči inhibicija privzema glutamata v gojenih nevronih hipokampa. J Nevrosci Res. 2003; 71: 679 – 88. [PubMed]

25. Baker DA, Xi ZX, Shen H in sod. Izvor in nevronska funkcija nesinnaptičnega glutamata in vivo. J Nevrosci. 2002; 22: 9134 – 41. [PubMed]

26. Moran MM, McFarland K, Melendez RI in sod. Cistinska / glutamatna izmenjava uravnava metabotropno presinaptično glutamatno receptorje inhibicijo ekscitatornega prenosa in občutljivost iskalcev kokaina. J Nevrosci. 2005; 25: 6389 – 93. [PMC brez članka][PubMed]

27. Ogita K, Kitago T, Nakamuta H et al. Zaviranje glutationa, inhibicija Na + -odvisnih in-odvisnih vezi L-[3H] glutamata v možganih podgane. Life Sci. 1986; 39: 2411 – 8. [PubMed]

28. Varga V, Jenei Z, Janaky R et al. Glutation je endogeni ligand receptorjev N-metil-D-aspartata (NMDA) možganov podgane in 2-amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazolepropionata (AMPA). Neurochem Res. 1997; 22: 1165 – 71. [PubMed]

29. Gere-Paszti E, Jakus J. Vpliv N-acetilcisteina na sproščanje dopamina, ki ga povzroča amfetamin, v možganskih strij možganov podgane z tekočinsko kromatografijo z ionskim parom z visokozmogljivo tekočino. Biomed Chromatogr. 2009; 23: 658 – 64. [PubMed]

30. Hašimoto K, Tsukada H, Nishiyama S in sod. Učinki N-acetil-L-cisteina na zmanjšanje možganskih prenašalcev dopamina pri opicah, zdravljenih z metamfetaminom. Ann NY Acad Sci. 2004; 1025: 231 – 5. [PubMed]

31. Grey KM, Watson NL, Carpenter MJ in sod. N-acetilcistein (NAC) pri mladih uživalcih marihuane: odprta pilotna študija. Am J odvisnik. 2010; 19: 187 – 9. [PMC brez članka][PubMed]

32. Knackstedt LA, LaRowe S, Mardikian P in sod. Vloga izmenjave cistin-glutamata pri nikotinski odvisnosti pri podganah in ljudeh. Biološka psihiatrija. 2009; 65: 841 – 5. [PMC brez članka][PubMed]

33. Van Schooten FJ, Besaratinia A, De Flora S et al. Učinki peroralnega dajanja N-acetil-L-cisteina: raziskava z več biomarkerji pri kadilcih. Biomarkerji raka epidemije Prev. 2002; 11: 167 – 75. [PubMed]

34. LaRowe SD, Mardikian P, Malcolm R et al. Varnost in prenašanje N-acetilcisteina pri posameznikih, ki so odvisni od kokaina. Am J odvisnik. 2006; 15: 105 – 10. [PMC brez članka][PubMed]

35. LaRowe SD, Myrick H, Hedden S et al. Ali se želja kokaina zmanjšuje z N-acetilcisteinom? Am J Psihiatrija. 2007; 164: 1115 – 7. [PubMed]

36. Mardikian PN, LaRowe SD, Hedden S et al. Odprto preskušanje N-acetilcisteina za zdravljenje odvisnosti od kokaina: pilotna študija. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2007; 31: 389 – 94. [PubMed]

37. Grant JE, Kim SW, Odlaug BL. N-acetil cistein, sredstvo za modulacijo glutamata, pri zdravljenju patoloških iger na srečo: pilotna študija. Biološka psihiatrija. 2007; 62: 652 – 7. [PubMed]

38. Lafleur DL, Pittenger C, Kelmendi B et al. Povečanje N-acetilcisteina pri refraktorski obsesivno-kompulzivni motnji zaviralca ponovnega prevzema serotonina. Psihoparmakologija (Berl) 2006; 184: 254 – 6. [PubMed]

39. Odlaug BL, Grant JE. N-acetil cistein pri zdravljenju motenj nege. J Clin Psychopharmacol. 2007; 27: 227 – 9. [PubMed]

40. Grant JE, Odlaug BL, Kim SW. N-acetilcistein, glutamatni modulator, pri zdravljenju trihotillomanije: dvojno slepa, s placebom nadzorovana študija. Psihiatrija arh. 2009; 66: 756 – 63. [PubMed]

41. Berk M, Jeavons S, Dean O in sod. Striženje nohtov? Vpliv N-acetil cisteina na grizenje nohtov. Spektr CNS. 2009; 14: 357 – 60. [PubMed]

42. Berk M, Copolov D, Dean O in sod. N-acetil cistein kot predhodnik glutationa za shizofrenijo - dvojno slepo, randomizirano, s placebom kontrolirano preskušanje. Biološka psihiatrija. 2008; 64: 361 – 8. [PubMed]

43. Bulut M, Savas HA, Altindag A et al. Koristni učinki N-acetilcisteina pri shizofreniji, odporni na zdravljenje. World J Biol Psychiatry. 2009; 10: 626 – 8. [PubMed]

44. Berk M, Copolov DL, Dean O in sod. N-acetil cistein za depresivne simptome pri bipolarni motnji - dvojno slepo randomizirano s placebom kontrolirano preskušanje. Biološka psihiatrija. 2008; 64: 468 – 75. [PubMed]

45. Berk M, Ng F, Dean O in sod. Glutation: nova tarča zdravljenja v psihiatriji. Trendi Pharmacol Sci. 2008; 29: 346 – 51. [PubMed]

46. Kunz M, Gama CS, Andreazza AC, et al. Povišana serumska superoksidna dismutaza in reaktivne snovi tiobarbiturne kisline v različnih fazah bipolarne motnje in shizofrenije. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2008; 32: 1677 – 81. [PubMed]

47. Kalivas PW, Lalumiere RT, Knackstedt L in sod. Prenos glutamata v odvisnosti. Nevrofarmakologija. 2009; 56 (Suppl 1): 169 – 73. [PMC brez članka][PubMed]

48. Baker DA, McFarland K, Lake RW et al. Nevroadaptacije v izmenjavi cistin-glutamata temeljijo na ponovitvi kokaina. Nat Neurosci. 2003; 6: 743 – 9. [PubMed]

49. Cunha-Oliveira T, Rego AC, Oliveira CR. Celični in molekularni mehanizmi, ki sodelujejo pri nevrotoksičnosti opioidnih in psiho stimulansov. Brain Res Rev. 2008; 58: 192 – 208. [PubMed]

50. Huang MC, Chen CC, Peng FC in sod. Povezava med resnostjo resne odtegnitve alkohola in oksidativnim stresom pri bolnikih z odvisnostjo od alkohola. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2009; 33: 66 – 9. [PubMed]

51. Pereska Z, Dejanova B, Božinovska C et al. Prooksidativna / antioksidativna homeostaza pri odvisnosti od heroina in razstrupljanju. Bratisl Lek Listy. 2007; 108: 393 – 8. [PubMed]

52. Madayag A, Lobner D, Kau KS in sod. Večkratno dajanje N-acetilcisteina spremeni učinke kokaina, odvisne od plastike. J Nevrosci. 2007; 27: 13968 – 76. [PMC brez članka][PubMed]

53. Chen HH, Stoker A, Markou A. Zaviranje primanjkljaja glutamatskih spojin sarkozin in N-acetilcistein ameliorat prepulse pri metabotropnih miših izločanja glutamatnega 5 receptorja. Psihoparmakologija (Berl) 2010; 209: 343 – 50. [PMC brez članka][PubMed]

54. Huey ED, Zahn R, Krueger F in sod. Psihološki in nevroanatomski model obsesivno-kompulzivne motnje. J Klinika za nevropsihiatrijo Neurosci. 2008; 20: 390 – 408. [PubMed]

55. Koob GF, Volkow ND. Nevrocircuitry odvisnosti. Nevropsiho-farmakologija. 2010; 35: 217 – 38.

56. Kuloglu M, Atmaca M, Tezcan E in sod. Aktivnosti encimov z antioksidanti in raven malondialdehida pri bolnikih z obsesivno-kompulzivno motnjo. Nevropsibiobiologija. 2002; 46: 27 – 32. [PubMed]

57. Chakraborty S, Singh OP, Dasgupta A et al. Povezava med nivojem TBARS, ki ga povzroča lipidna peroksidacija, in resnostjo bolezni pri obsesivno-kompulzivni motnji. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2009; 33: 363 – 6. [PubMed]

58. Ersan S, Bakir S, Erdal Ersan E in sod. Pregled presnove prostih radikalov in antioksidativnih obrambnih sistemov pri bolnikih z obsesivno-kompulzivno motnjo. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2006; 30: 1039 – 42. [PubMed]

59. Ozdemir E, Cetinkaya S, Ersan S et al. Raven malondialdehida v serumu in plazmi ter aktivnosti antioksidativnih encimov pri bolnikih z obsesivno-kompulzivno motnjo. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2009; 33: 62 – 5. [PubMed]

60. Selek S, Herken H, Bulut M in sod. Oksidativno neravnovesje pri bolnikih z obsesivno kompulzivnimi motnjami: skupno oceno oksidacijsko-antioksidativnega statusa. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2008; 32: 487 – 91. [PubMed]

61. Bloch MH, McGuire J, Landeros-Weisenberger A in sod. Metaanaliza odnosa odmerka in odziva SSRI pri obsesivno-kompulzivni motnji. Mol psihiatrija. 2010; 15: 850 – 5. [PMC brez članka][PubMed]

62. Carlsson ML. O vlogi glutamata predfrontalne skorje za antitetično fenomenologijo obsesivno-kompulzivne motnje in hiperaktivnosti. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2001; 25: 5 – 26. [PubMed]

63. Dell'Osso B, Altamura AC, Allen A in sod. Epidemiološke in klinične posodobitve motenj nadzora impulza: kritični pregled. Klinika za psihiatrijo Eur Arch Neurosci. 2006; 256: 464 – 75. [PMC brez članka][PubMed]

64. Hautmann G, Hercogova J, Lotti T. Trikotilomanija. J Am Acad Dermatol. 2002; 46: 807 – 21. kviz 22 – 6. [PubMed]

65. Bloch MH. Trihotillomanija skozi celotno življenjsko dobo. J Am Acad Otroška otroška psihiatrija. 2009; 48: 879 – 83. [PubMed]

66. Grant JE, Odlaug BL, Potenza MN. Zasvojeni z vlečenjem las? Kako lahko nadomestni model trihotilomanije izboljša zdravljenje, ki ga je mogoče izvesti. Psihiatrija Harv Rev. 2007; 15: 80 – 5. [PubMed]

67. Carlsson A, Waters N, Holm-Waters S in sod. Interakcije med monoamini, glutamatom in GABA pri shizofreniji: novi dokazi. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2001; 41: 237 – 60. [PubMed]

68. Marek GJ, Behl B, Bespalov AY in sod. Glutamatergična (N-metil-D-aspartat receptor) hipofrontalnost pri shizofreniji: Premalo soka ali napačno možgani? Mol Pharmacol. 2010; 77: 317 – 26. [PubMed]

69. Oja SS, Janaky R, Varga V et al. Modulacija glutamatskih funkcij receptorjev z glutationom. Neurochem Int. 2000; 37: 299 – 306. [PubMed]

70. Carlsson A. Nevrokemični sklop shizofrenije. Farmakopsihiatrija. 2006; 39 (Suppl 1): S10 – 4. [PubMed]

71. Dean OM, van den Buuse M, Bush AI et al. Vloga glutationa v patofiziologiji bipolarne motnje in shizofrenije? Živalski modeli in pomembnost za klinično prakso. Curr Med Chem. 2009; 16: 2965 – 76. [PubMed]

72. Raffa M, Mechri A, Othman LB et al. Znižana raven glutationa in aktivnosti antioksidativnih encimov pri nezdravljenih in zdravljenih shizofrenih bolnikih. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2009; 33: 1178 – 83. [PubMed]

73. Pazvantoglu O, Selek S, OK IT in drugi. Oksidativni mehanizmi pri shizofreniji in njihov odnos z podtipom bolezni in profilom simptomov. Klinika za psihiatrijo Neurosci. 2009; 63: 693 – 700. [PubMed]

74. Ng F, Berk M, Dean O in sod. Oksidativni stres pri psihiatričnih motnjah: dokazi in terapevtske posledice. Int J Neuropsychopharmacol. 2008; 11: 851 – 76. [PubMed]

75. Carter CJ. Geni dovzetnosti za šizofrenijo se zbližajo na medsebojno povezanih poteh, povezanih z glutamatergičnim prenosom in dolgoročnim potenciranjem, oksidativnim stresom in sposobnostjo oligodendrocitov. Schizophr Res. 2006; 86: 1 – 14. [PubMed]

76. Berk M, Munib A, Dean O in sod. Kvalitativne metode v preskušanjih zdravil v zgodnji fazi: podatki in metode iz preskušanja N-acetil cisteina pri shizofreniji. J Clin Psihiatrija. 2010 september 1; [Epub pred tiskom]

77. Andreazza AC, Kauer-Sant'anna M, Frey BN in sod. Oksidativni markerji stresa pri bipolarni motnji: metaanaliza. J Prizadene neskladje. 2008; 111: 135 – 44. [PubMed]

78. Andreazza AC, Kapczinski F, Kauer-Sant'Anna M in sod. 3-nitrotrosinski in glutation-antioksidantni sistem pri bolnikih v zgodnji in pozni fazi bipolarne motnje. J Psihiatrija Nevrosci. 2009; 34: 263 – 71. [PMC brez članka][PubMed]

79. Palmer LA, Doctor A, Chhabra P in sod. S-nitrozotioli signalizirajo hipoksijsko mimetično vaskularno patologijo. J Clin Invest. 2007; 117: 2592 – 601. [PMC brez članka][PubMed]

80. Devi PU, Pillai KK, Vohora D. Olajševalno delovanje N-acetilcisteina na antikonvulzivni učinek natrijevega valproata pri miših. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2006; 98: 521 – 2. [PubMed]

81. Bailey B, Blais R, Letarte A. Statusni epileptik po obsežnem intravenskem prevelikem odmerjanju N-acetilcisteina, ki vodi do intrakranialne hipertenzije in smrti. Ann Emerg Med. 2004; 44: 401 – 6. [PubMed]

82. Kau KS, Madayag A, Mantsch JR in sod. Izkrčena funkcija cistin-glutamata in tiporterja v jedru jedra spodbuja iskanje drog, ki jih povzroča kokain. Nevroznanost. 2008; 155: 530 – 7. [PMC brez članka][PubMed]

83. Baker DA, McFarland K, Lake RW et al. N-acetil cistein-inducirana blokada obnovitve, ki jo povzroča kokain. Ann NY Acad Sci. 2003; 1003: 349 – 51. [PubMed]

84. Moussawi K, Pacchioni A, Moran M in sod. N-acetilcistein obrača metaplastičnost, ki jo povzroča kokain. Nat Neurosci. 2009; 12: 182 – 9. [PMC brez članka][PubMed]

85. Bian Q, Kato T, Monji A in sod. Vpliv netipičnih antipsihotikov, perospirona, ziprasidona in kvetiapina na mikroglialno aktivacijo, ki jo povzroča interferon-gama. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2008; 32: 42 – 8. [PubMed]

86. Bai O, Chlan-Fourney J, Bowen R et al. Izražanje možganske nevrotrofičnega faktorja mRNA v hipokampusu podgane po zdravljenju z antipsihotičnimi zdravili. J Nevrosci Res. 2003; 71: 127 – 31. [PubMed]

87. Pillai A, Parikh V, Terry AV, Jr in sod. Dolgotrajna antipsihotična zdravljenja in navzkrižne študije na podganah: različni učinki značilnih in atipičnih učinkovin na izražanje antioksidantnih encimov in membransko peroksidacijo lipidov v možganih podgan. J Psihiatr Res. 2007; 41: 372 – 86. [PubMed]