Ole aʻafiaga o le neuroplasticity o le dopioid o le dopaminergic neurons i le faʻalapotopotoga faʻaleleia faʻalautele e aʻafia ai taui masani ma le opiate (2014)

FAAMATALAGA: le DeltaFosB suʻesuʻe matou te masani ona taulaʻi mea uma e taulai i ai o le nucleus accumbens (taui nofoaga), ma maua ai o feusuaʻiga aulelei tele malaga i le tutusa faiʻai faiga e pei o meth & cocaine. Mai le faʻailoga suʻesuʻe na faia e lenei lava tagata suʻesuʻe (Tulafono Faʻapitoa ma Tomai Faʻafeiloaʻi i luga o Faʻatulagaga Faʻavaomalo Faʻataunuʻu Masani ma le ΔFosB o se Puluvaga Autu (2013)):

O le mea lea, o le natura ma fualaʻau faʻamanuiaga e le gata ina faʻatasia i luga o le neural pathway tutusa, latou te oʻo i luga o le tutusa molelaʻau faʻatalanoaga, ma ono i le tutusa neurons i le Nucleus Accumbens, e faʻatosinaina ai le faʻaosofia gafatia ma le "manaʻomia" o ituaiga uma o taui

O le aveesea: meth, cocaine, ma feusuaiga e tutusa lava mea taua i le nerve namu i le nofoaga autu (nucleus accumbens), pe o le a lava le mea latou te faia eseese i isi mea i le faiʻai. O lenei mea na faʻaitiitia ai le masani o le tautalaga faapea o taui masani ma vailaau e eseese i faiga ma aafiaga.

O lenei suʻesuʻega fou na suʻesuʻeina ai mea e fai e le itupa i le VTA. O le VTA o iina e amata ai le sela o le neura - ma latou lalaina i le tumutumu o tumutumu, frontal cortex, ma le amygdala. Lona uiga o le VTA o le punavai (vaipuna) o le tele o la tatou dopamine. Vaʻai i ata ia e 2 o le faʻasologa o taui: Pic1, Pic2

Na maua e tagata suʻesuʻe e faapea, o feusuaʻiga (maualuga) e mafua ai ona faʻavaivaia le tino o le tino i le VTA mo sina taimi (i alii). Cell tino ma o latou dendrite aofia ai le mea enaena o le faiʻai. O le mea tonu lava lenei e fai e le heroin ma le VTA (E le o le tasi le taimi e faʻaaoga ai le heroin, ae o le heroin masani). Manatua o lenei lava tuumuga o tino o le VTA e tupu i le tagata heroin addicts.

O le faʻaaogaina o le masini faʻafeusuaiga e tumau mo le itiiti ifo i le 7 aso. O suiga na faia e feusuaiga na toe foi i aso masani i 30 aso, ae na suʻesuʻeina e le au suʻesuʻe aso 1, 7, ma le 30.

O le paʻuina o sela sela i heroin o mea ua fai ma vaisu e mafua ai le maualalo o le dopamine i le vaega o loʻo faʻaaogaina faʻaleagaina. O le au suʻesuʻe na faʻatautaia le morphine i isumu e iloilo a latou tali (pe a maeʻa feusuaiga), ae leai se mea na tupu. E masani lava o isumu e fiafia tele i le morphine, ae o mea na latou le aoga mo se taimi le tumau. I se faapuupuuga, o le post-ejaculatory rat 'taui matagaluega na le tali atu i le maualalo tulaga o le heroin. Na masalomia e le au suʻesuʻe, e manaʻomia le maualuga o tui e maua ai se lagona masani o le isumu.

I le aotelega - Feusuaiga (le tumau) faia le mea tutusa tutusa i le VTA pei o le tagofia o mea i heroin: tuumuli o le dopamine gaosia neula sela tino. O lenei mea e mafua ai le faʻaititia o le dopamine i totonu o le nofoaga tutotonu, ma le faʻaititia o le tali atu i nakoti - ma e le itiiti ifo ma le 7 aso e faʻamalolo ai le faiai o le rat.

 

J Neurosci. 2014 Jun 25;34(26):8825-36. Nu: 10.1523 / JNEUROSCI.0133-14.2014.

Pitchers KK1, Coppens CM2, Fiafia LN3, Fuller J2, Van S2, Frohmader KS2, Laviolette SR2, Lehman MN4, Coolen LM5.

lē faʻatino

Tau faʻaleaganuʻu ma fualaau o le faʻaleagaina e faʻalauteleina i luga o le auala mesolimbic ma faʻagasolo ai le faiga masani o le faʻaaogaina o le eletise i le nucleus accumbens. O le faʻalavelave faʻafuaseʻi i le au faʻataʻitaʻiga e faʻaaogaina ai le palasitini i launiu dopamineric o le faʻalauteleina o le faʻaleleia o le gataifale (VTA), lea e faʻafoisia ai le faʻapalepaleina o le taui o le morphine.

O iinei, tatou te suʻeina ai manatu o le faʻatoʻa faʻaaogaina o vailaau oona i totonu o le VTA ona mafua ai suiga o morphological o VTA dopamine sene i tama tane, lea o le a suia ai le faʻagasologa umi o faʻamatalaga o le faʻamalosia o le faʻafeusuaiga.

Muamua, o faʻafitauli tau feusuaʻiga na faʻaititia ai le laʻititi VTA dopamine i le 1 ma le 7 aso, ae le o 30 aso talu le faʻasalaga mulimuli. Na aʻafia lenei aafiaga i le naloxone aʻo leʻi amataina vasega taʻitasi; O le mea lea, o le VTA dopamine cellity plasticity na faalagolago i le gaioiga o vailaʻau oona.

I le isi itu, o le VTA plasticity na fesoʻotai ma taui taui opiate, e pei o tamaʻitaʻi faʻafeusuaʻiga e leʻi fausia se mea e fiafia i ai le 0.5 mg / kg morphine.

O le isi, na faʻamoemoeina pe o faʻataʻitaʻiga o le opioid gaoioiga e faʻasalalau taui tau feusuaʻiga ma le mafaufau i tama tama e togafitia i le naloxone i le taimi o le poto masani, pe faʻapitoa poʻo le intra-VTA. Na le mafai e Naloxone ona taofia le muamua o le poto masani e faaosofia ai amioga tau feusuaiga i taimi o feusuaiga masani, po o le tulaga e tuu ai mea e fiafia i ai mo mating. Ae ui i lea, o le naloxone togafitiga na faʻataunuʻuina ai le faʻagasologa o taimi o le poto masani-faʻateleina le faʻafeusuaiga o amioga feusuaiga ma le faʻafouina o le neura i vaega o mesolimbic e aʻafia e ala i faʻamatalaga masani.

Faʻatasi, o nei faʻamaumauga o loʻo faʻaalia ai le malosi o le malosi o le tino i le taimi o le gaioiga e faʻaaogaina ai le paʻu paʻu i VTA dopamine neurons e foliga mai e taua tele mo le taui o le morphine ma le mafaufau mo se taimi umi mo amioga masani.

 

faʻatomuaga

O amioga faʻaleaganuʻu taui amio e faʻatalanoaina e le mesocorticolimbic system (Meisel ma Mullins, 2006; Hoebel et al., 2009; Frohmader et al., 2010a; Pitchers et al., 2010a; Young et al., 2011; Blum et al., 2012). O vailaau o le sauaina e mafua ai suiga i totonu o lenei faiga, lea o le a fesoasoani i le atinaʻeina ma le faʻaalia o vailaau faʻasaina (Hyman et al., 2006; Nestler, 2012). Na matou filifili muamua o le poto masani i le amio masani o le taui, o lona uiga, aafiaga tau feusuaʻiga i tama tane, e mafua ai foi ona maua mai le palasitino i totonu o le nucleus accumbens (NAc), e aofia ai le faateleina o pine o le dendritic (Pitchers et al., 2010a) ma deltaFosB (Pitchers et al., 2013). O le taimi nei, o lenei mea e faʻafefe ai le faʻavaʻitino e taua tele mo aʻafiaga o mea tau feusuaʻiga i le taimi mulimuli ane, faʻaalia o le faʻafaigofieina o le amataga ma le faʻatinoina o amioga tau feusuaiga (Pitchers et al., 2010b, 2012, 2013). E le gata i lea, o le gaioiga faʻafeusuaiga e suia ai le tali atu i le psychostimulants, e aofia ai le faʻalauiloaina o le galuega faʻatasi ma le faʻaleleia o taui (Frohmader et al., 2010a; Pitchers et al., 2010a, 2013).

O le NAc o se tasi o laʻasaga pito i lalo o launiu dopamineric i le vaega faʻalauteleina o le lautele (VTA). VTA dopamine neurons ua faʻagaoioia i le taimi o le mating ma mulimuli i le faʻaalia i faʻamatalaga faʻatulagaina faʻasologa o le tau feusuaʻiga (Balfour et al., 2004; Frohmader et al., 2010a), e ala mai i le peptide opioid peptide (EOP) -e faʻapipiʻi i le atigipoma o le opioid (MORs; Matthews ma Siamani, 1984; Johnson ma North, 1992; Klitenick et al., 1992; Ikemoto et al., 1997; Balfour et al., 2004). O le mea lea, o le faʻaalia i faʻamaumauga o faʻataʻitaʻiga o amioga tau feusuaʻiga e mafua ai le tuʻuina atu o le EOP ma le VSA dopamine-cell activation, lea e faʻamalosia ai le faʻaosofia o feusuaiga (Mitchell ma Stewart, 1990; van Furth et al., 1995; van Furth ma van Ree, 1996) ma le tuʻuina atu o dopamine i le NAc (Fiorino et al., 1997).

O le faʻaalia o le faʻaalia i le au o le opiates e mafua ai ona suia suiga i le VTA (Mazei-Robison et al., 2011; Mazei-Robison ma Nestler, 2012), faʻaitiitia le lapisi o le VTA dopamine neurons (Sklair-Tavron et al., 1996; Spiga et al., 2003; Chu et al., 2007; Russo et al., 2007; Mazei-Robison et al., 2011), faʻaititia le maualuga o aʻafiaga o le neurofilament (Beitner-Johnson et al., 1992), faʻateleina le faʻaogaina o siama o le dopamine, ma faʻaitiitia ai le avega o le axoplasmic ma le dopamine i le NAc (Beitner-Johnson et al., 1992; Mazei-Robison et al., 2011). O nei VTA dopamine neuron suiga e mafua ai le faapalepale o le morphine ma e le tumau pe a latou faʻasese i totonu o le masina o le faʻasaina o fualaau (Russo et al., 2007). E leʻo manino i le taimi nei pe o le tulaga faʻaletagata i le VTA dopamine neurons e tulaga ese i gaoioiga a le au faipule poʻo pe afai foi e maua mai i le faʻatagaina o le EOP i amioga masani tauia.

O lea, tatou te suʻeina le manatu e faapea, o le taui masani faʻaleagaga e mafua ai le leʻofaʻi tutusa e pei o le mea na mafua mai i le au faipule, ma o lea, e filifili e faʻafeiloaʻi i luga o se masini eletise e taua tele mo amioga masani tau taui ma taui o taui. Tatou te suʻeina pe o le faʻafeusuaiga i tama tane e faʻaitiitia le matua amataina o le VTA dopamine neurons e ala i se gaioiga e faʻatatau i le EOP i le VTA. E le gata i lea, matou te suʻesuʻe pe o suiga i totonu o le VTA dopamine e fesoʻotaʻi ma le faʻamalosia o amioga masani faalenatura ma le faʻamalosia o le soifua maloloina e faʻaalia ai le taui masani, aʻo mafua ai le faʻapalepale i le taui o le morphine.

Mea ma Metotia

manu

Na maua mai mai le Charles River ma matua paʻu matutua i le potu faʻamalamalamaina i luga o le 200 h light / dark cycle i faʻataʻitaʻiga uma (moli mai le 225: 12 AM vagana ai le suʻega toleniga o le morphine. , moli i 10: 00 PM). Sa maua meaai ma vai ad libitum sei vagana ai aʻoga faʻataʻitaʻiga. O fua o fafine na gasegase ma faʻapipiʻi faʻatasi ma 5% 17-β-estradiol benzoate SILASTIC capsules (1.98 mm i totonu, 0.5 cm le uumi, Dow-Corning). O injections o le gaseterone (subcutaneous, 500 μg i le 0.1 ml o le suauu sesame) na faʻatonutonuina 3-6 h i luma o le suʻega e faʻaosofia le taliaina o feusuaiga. O taualumaga uma na pasia e le Iunivesite o Western Ontario ma le Iunivesite o Michigan Animal Care Committee, ma ogatasi ma le Fono a Kanata mo tausiga o manu ma le National Institute of Health Health, e aofia ai manu felafolafoaʻi i suʻesuʻega.

O le taimi o le VTA dopamine e amata ai suiga tetele

Taeao i aso uma.

Ina ia suʻesuʻe le taimi o suiga i le dopamine neuron soma i le VTA, na fasiotia manu feʻai ma faʻaleagaina manu i 1, 7, poʻo le 31 d (n = 5-8 i le vaega) pe a uma le aso mulimuli o le mating (experienced) poʻo le tagofia (naive). O vaega o feusuaʻiga e fetaui lelei mo amioga tau feusuaʻiga i le taimi o le faʻatalanoaga faaiʻu, ma le numera atoa o faʻalavelave i luga o sauniga e lima (o le 5 mo vaega taʻitasi), ma e le eseese i soʻo se tulaga o amioga tau feusuaʻiga.

Taʻotoga matamata.

O tamaʻitaʻi tau feusuaʻiga ua tofia i se tasi o faʻataʻitaʻiga e lua: o le faʻafeusuaiga faʻafeusuaiga poʻo le faʻafeusuaiga. O manu feusuaʻiga masani na faʻatagaina e faʻafaʻaipoipo i le lima taimi i aso faʻatasi ma fafine faʻafeiloaʻi ile uumi sikuea (60 × 45 × 50 cm) seʻia oʻo i le faʻaaliga o le ejaculation poʻo le 1 h (po o fea lava na muamua sau). Sa faʻamamaina lelei cages i le 70% ethanol ma na faʻapipiʻiina i le va o matasiga ni moega fou. O amioga feusuaʻi na faia i le taimi o le pogisa (2-6 h i le maeʻa o le pogisa). Naʻo manu na faʻasolosolo i le taimi o le fa o le lima taimi o le vaʻavaʻai na manatu o le faʻafeusuaiga masani ma aofia ai i suʻega. Sa maitauina uma sauniga o tafaoga ma faia ai amioga tau feusuaiga. O le numera o le faʻaaogaina (M) faʻasaina (IM), faʻatapulaʻaina le taofiga (ML, taimi mai le faʻasagaga o le fafine i le mauga muamua), le faʻaaogaina o le gaogao (IL; taimi mai le faʻasagaga o le fafine i le faʻamaʻi muamua), ma le lacycy ejaculation (EL; taimi mai le uluai faʻasalaga i le faʻatau) na faamaumauina (Agmo, 1997). O nai meaola laiti na tuʻuina i totonu o se fale suʻesuʻe mama mo le 1 faʻatasi ma tamaʻitaʻi faʻafeusuaiga masani i totonu o le potu lava e tasi, e pei na faʻaalia i latou i le mamao o le manogi o le manogi, ma isi tulaga tutusa o le faʻavevesi ma le faʻafiafiaina o le siosiomaga e pei o tamaʻi tamaloa.

Faʻaigoaina o le igoa ole igoa.

O manu na matua faʻaleagaina e faʻaaoga ai le sodium pentobarbital (270 mg / kg, ip) ma faʻaogaina faʻatasi ma le 50 ml o le 0.9% saline, sosoo ai ma 500 ml o 4% paraformaldehyde i le 0.1 m sodium phosphate buffer (PB). Na aveeseina masini ma faapipiiina mo le 1 h i le vevela o le potu (RT) i le mea lava e tasi, ona faatofuina lea i le 20% sucrose ma le 0.01% sodium azide i le 0.1 m PB mo le teuina i le 4 ° C. Vaega o le Coronal na vavaeina i le 35 μm i luga o se masini miti malulu (H400R, Microm) ma sa aoina i ni auala se fa i le solution cryoprotectant (30% sucrose, 30% ethylene glycol i 0.1 m PB) ona teu ai lea ile 20 ° C. O faʻafouga uma na faia i le RT faʻatasi ai ma le faʻavauvau lemu ma le fufuluina o solo ma 0.1 m PBS, pH 7.35, i le va o faʻasologa. O vaega na faʻaalia ile 1% H2O2 mo 10 min e faʻaumatia faʻamaʻi toto, ona pupuni lea mo le 1 h i le faʻaosoina o le faʻaosoina (PBS +: PBS containing 0.4% Triton X-100; Sigma-Aldrich) ma le 0.1% bovine serum albumin (Jackson Immuno Research Laboratories). O le isi, o vaega na faʻafefiloi i le po i le RT i se gutu tyrosine hydroxylase (TH) - tagata tagata (1: 20 000; Millipore). Ina ua maeʻa le faʻamuamua o le antibody, na faʻapipiʻi vaega i le anti-souruse anti-souris Alexa AlexaFluor 555 (1: 100; Invitrogen, Eugene, OR) mo le 30 min. Mulimuli ane, na fufuluina vaega i le 0.1 m PB, faʻapipiʻi i luga o ata vitio Superfrost Plus, faʻamago, ma ufiufi i le gelvatol o loʻo aofia ai le antane fading 1,4-diazabicyclo (2,2) octane (DABCO; 50 mg / ml, Sigma-Aldrich; Lennette, 1978).

Faʻamaumauga o faʻamatalaga: le tele o le amata.

O ata o TH-immunoreactive (IR) i le VTA na aveina i le 40 × faalauteleina i le tolu rostral i tulaga faʻavalea (Balfour et al., 2004). E leai ni eseesega na iloa i va o siaki i vaega eseese. Ole suʻesuʻega ole TH-IR o loʻo faʻaaogaina ile ImageJ (National Institutes of Health). O fuainumera, perimeta, ma le lautele na fuaina e pei ona faamatalaina mai e Sklair-Tavron et al. (1996). E tusa ma le 25 sela mo manu (faʻaopoopoina uma 3 VTA levels) na auʻiliʻilia ma na o lelaʻo ma ni vaʻa manino manino na aofia ai. Mo manu taitasi, o le itu, nofoaga, ma le lautele na fuafuaina. Mo suʻesuʻega fuainumera fuainumera na faʻaaogaina ai le ANOVA e lua auala (tulaga: aafiaga tau feusuaʻiga (faʻafeusuaiga e masani ai poʻo feusuaʻiga) ma taimi (1, 7, poʻo 31 d)] sosoo ai faʻailoga faatusatusaga e faʻaaoga ai le metotia Holm-Sidak ma se tulaga taua o le 0.05.

VTA non-dopamine suiga

Biweekly mating sessions.

Ina ia suʻe pe faʻafefea ona maua ni feusuaiga i aso taʻitasi e manaʻomia mo le faʻaitiitia i le TH-IR lemu, o VTA dopamine neurons o meaola na vaʻavaʻai i le lima taimi o le taʻi lua tausaga. O faʻatalanoaga e pei ona faʻamatalaina i luga, ae sili atu i le vaitau o 2.5 vaiaso. Na faʻapipiʻiina Brains le 7 d i le maeʻa ai o le tafaoga poʻo le tagofiaina mulimuli.

Immunoperoxidase labeling.

E le gata i lea, na tofotofoina pe faʻaaogaina ma le maʻaleʻale auala e maua ai le immunoperoxidase ma le chromogen, o le a mafai foi ona faʻaalia le suiga o le TH-IR. O faʻamalologa ma gaioiga o gaioiga sa faia e pei ona faamatalaina i luga. Mulimuli i togafitiga ma 1% H2O2 ma le PBS +, na faʻaaogaina ai vaega i le po i le RT i se polyclonal souris tyrosine hydroxylase (TH) -o le tasi (1: 20 000; Millipore). I le maea ai o le faamuamua o le antibody, o vaega na faʻafefiloi i IgG-anti-rabbit IgG (1 h, 1: 500 i PBS; Vector Laboratories), avidin-biotin-horseradish peroxidase (1 h, ABC elite; 1: 1 000 i PBS Vector Laboratories), 3,3'-diaminobenzidine tetrahydrochloride (10 min, 0.02%, DAB; Sigma-Aldrich) faʻalauteleina i le sulfate nickel (0.02% i 0.1 m PB) ma le hydrogen peroxide (0.015%). O vaega na mulumulu lelei i le 0.1 m PB e faʻamuta ai le tali ma faʻapipiʻi luga o le Superfrost faʻatasi ma faʻatalama tioata (Fisher) faʻatasi ai ma le 0.3% gelatin i le ddH2O. Ina ua maeʻa le faʻamalaina, o ata uma na ufiufi i le DPX (dibutyl phthalate xylene; Sigma-Aldrich).

Faʻamaumauga o faʻamatalaga: le tele o le amata.

TH-IR sela na iloiloina mo eria, lautele, ma lapotopoto pei ona faʻamatalaina i luga. E le gata i lea, TH-IR sela i substia nigra (SN), i vaega lava ia na faʻaaogaina mo le faʻataʻitaʻia o VTA TH-IR sela, sa auiliiliina. I le iʻuga, mulimuli ane suʻesuʻega o sela VTA ma SN TH-IR, sa faʻataʻitaʻia vaega na faʻaaogaina le cresyl violet ma sela e leʻo le TH-IR e faʻaaogaina le faʻaaogaina o metotia tutusa e pei ona faʻamatala i luga. Eseesega i le va o tagata le lelei ma le poto masani vaega faʻatusatusa le faʻa-tailua Tamaiti Aoga t suega ma se tulaga taua o le 0.05.

Aafiaga o le keloxone i le faʻaaogaina o le dopamine soma tetele faʻaitiitia

Ina ia iloa pe na faia e le MOR se vaega i le feusuaʻiga-faʻaaogaina suiga i le dopamine neuron soma, o le MOR na puipuia i le taimi o feusuaiga. O le afa o manu na mauaina aafiaga tau feusuaʻiga, ae o le isi afa na taulimaina ae na tumau pea i feusuaiga. O manu feʻaveaʻi masani na faʻatagaina e paʻu i 5 aso mulimuli. I totonu o vaega o feusuaʻiga ma le faʻaituau, na togafitia ai manu ma le naoxone Naloxone (10 mg / kg, Sigma-Aldrich, o le 0.9 mg), poʻo le saline 30 min ao le i faʻauluina le fafine (poto masani) poʻo le taimi muamua (valea); ma faʻavaeina ai vaega e fa o faʻataʻitaʻiga: faʻafeiloaʻiga faʻafeusuaiga (Naive Sal), nailoxone feusuaʻiga (Naive NLX), sosolo faʻafeusuaiga masani (Exp Sal), ma le naloxone masani (Sexuality sex experience) (Exp NLX; n = 5-8 mo le vaega). O togafitiga a Naloxone e leʻi i ai ni fuainumera taua tele i luga o soʻo se faʻavae o amioga tau feusuaiga, i luga o soʻo se 5 d, ma le naloxone- ma o kulupu e togafitia faʻamaʻi e foliga tutusa lava i tulaga tau feusuaiga. O manu uma na feoti e ala i le faʻaogaina o meaola 7 d i le maeʻa ai o le taimi mulimuli. Vaega, immunohistochemistry, ma le auiliiliga o faʻamatalaga (auala e lua-way ANOVA; Faʻamaumauga: mea tau feusuaiga ma togafitiga fualaau) mo le dopamine soma tetele na faia e pei ona faamatalaina i luga.

O Morphine sa i ai le mea e fiafia i ai

Faataʻitaʻiga faʻapitoa.

muamua, Russo et al. (2007) Faʻaalia le chronic morphine faʻateleina le faapalepale i taui o le morphine. Talu ai o aafiaga tau feusuaʻiga ma le chronic morphine mafua ai ona faʻaitiitia le tutusa o le lapoma o le dopamine neurons i totonu o le VTA, o le aoga o suiga o le morphological sex-induced na tofotofoina mo le taui o le morphine. O feusuaʻiga masani ma manu feʻai na vaevaeina i vaega eseese faʻapitoa e ono (n = 9-13 i le vaega) e faavae i amioga tau feusuaiga (gasegase feusuaʻiga poʻo le poto masani) ma le morphine (0.5, 5.0, poʻo le 10.0 mg / kg, ip) ma sa tofotofoina mo le filifilia o le tulaga o le CPP.

Morphine-CPP.

Na faʻatulagaina le tulaga 1 d i le maeʻa ai o le taimi mulimuli o le tafaoga faamasani ma ua fetaui ia vaega mo le faia o feusuaʻiga i le taimi o le tausaga mulimuli. O le faʻaaogaina o le CPP faʻapitoa na aofia ai se faʻataʻitaʻiga, aso faʻatulagaina, ma le faʻasologa o le suʻega, ma na faʻavaeina le masini Tenk et al. (2009). A puʻupuʻu, o le mea faigaluega a le CPP (MED Associates) e aofia ai potu e tolu. I le va o sauniga taʻitasi, o le mea faigaluega na faʻamamaina maeʻaeʻa ma le 70% ethanol solution e faʻaititia ai le tumau o faʻatonuga olfactory. Ina ia faʻamautinoaina e tagata taʻitoʻatasi, o le muai faʻataʻitaʻiga na faia ai taimi na tuʻuina atu ai manu i le mea faigaluega atoa mo le 15 min. I le avea ai o se kulupu, o manu e le faʻaalia le tele o mea e fiafia i ai mo se potu faapitoa, ae taʻitasi manu na i ai sina muai fiafia i ai. O isumu na faʻaalia ai le tele o mea e fiafia iai mo se tasi o potu (> 200 s eseʻesega i le va o taimi na faʻaalu i potu taʻitasi; <5% o manu) i le taimi o le pretest na le aofia ai ma le suʻesuʻega. I le taimi o le faʻamamaina, fualaʻau na faʻaluaina i le muamua fiafia i ai poʻo le faʻaaogaina potu faʻaaoga le le faʻaituʻau faʻatusa (Tzschentke, 2007) ma meaola na taofia i potu mo 30 min. O manu na afaina i le saline (ip) i le taeao (9: 00 AM i le 12: 00 PM) ma faʻapipiʻi i le potu vaʻaiga lelei (pule). I le aoauli (1: 00-4: 00 PM), na faʻamaʻi manu i le morphine (ip, 0.5 mg / kg, 5.0 mg / kg poʻo 10.0 mg / kg; morphine sulfate ua faʻamavaeina i le 0.9% saline, Johnson Matthey) ma faʻamalosi i le potu o le morphine. O manu na tuʻuina atu i aso faʻatulagaina e lua. O le aso na sosoo ai (3 d i le aso mulimuli o le matua) o se suʻega faʻasolosolo, faʻasolosolo ona faʻatusa i le pretest, na faia. Mo le iloiloga fuainumera, o le taimi na faʻaalu i le potu o le morphine i le taimi o le suʻega na faʻatusatusa i le taimi na faʻaalu i totonu o le potu saline-paipa i le taimi o le suʻega o suʻega faʻafeusuaʻiga poʻo tamaʻitaʻi faʻapitoa i totonu o vailaʻau taʻitasi e faʻaoga ai se paʻu t suega. p <0.05 sa taua i fuainumera taua. O vaega faʻaopoopo faʻaopoopo o meaola feusuaʻi ma manu feʻai ua maua saline i potu tuʻufaʻatasi ma potu e le faʻaaluina e avea ma pule le lelei. E leai se eseʻesega o taimi faʻaalu i le va o potu na maua mo soʻo se vaega.

Aafiaga o le faʻaleleia o le keloxone i luga o le poto masani-faʻafaigofieina le faʻamalosia o amioga feusuaʻi

Faataʻitaʻiga faʻapitoa.

O aafiaga tau feusuaiga e mafua ai le faafaigofieina o amioga feusuai lea e tausia mo le sili atu i le 1 masina (Pitchers et al., 2012). Le iloiloga o le aafiaga o le taofia o le MOR i luga o le poto masani i le faia o amioga tau feusuaiga, o manu masani e masani ona maua i le galoxone poo le saline aʻo leʻi faia le faasologa o taimi sosoo e lima (n = 12 taitasi) e pei ona faamatalaina i luga. I le tasi vaiaso talu ona maeʻa le vasega mulimuli, na faia ai se suʻega faʻataʻitaʻiga mulimuli ane lea na faatagaina ai manu uma e paʻu seia oʻo i se tasi o faʻasologa poʻo le 1 h. E leai se naloxone poʻo se togafitiga o le saline na faʻatautaia ao lei amataina le aso mulimuli o le suʻega. Faʻataʻitaʻiga o mating e faʻatusatusa i le suʻesuʻeina pe na aafia le naloxone i mea tau feusuaʻiga - faʻateleina le faʻaogaina o mating (aso 1 vs le aso 5) poʻo le tausia o lenei faʻamalositino (aso 5 vs le suʻega) faʻaaogaina o le ANOVA auala e lua (itu: togafitiga (saline versus naloxone ) ma le aso (aso 1, aso 5, poʻo le suʻega)] ma le auala Holm-Sidak mo faʻailoga faatusatusaga. Mo suʻega fuainumera uma, p <0.05 na manatu e taua tele.

Faʻataʻitaʻiga faʻaleleia atili

Naloxone masani i le aso o suʻega.

Ina ia faʻaalia o amioga feusuaʻiga fesuisuiai i le aso mulimuli o le suʻega, e le mafua mai i le leai o le naloxone, sa matou faia le naloxone poʻo le saline i le aso mulimuli o le suʻeina o mea e fai i le pagaina i meaola na maua le mating paʻu ma le naloxone ao latou maua ni feusuaiga. Aemaise lava, o manu uma na maua le inloneti o le keloxone (10 mg / kg, sc) 30 min muamua le faatoga i le tasi ejaculation i le 5 aso sosoo. I le aso o le suʻega 7 mulimuli ane, e tusa ma le afa o manu na mauaina le tui o le keloxone (10 mg / kg, n = 7) poo le saline (n = 6) 30 min aʻo leʻi faʻatagaina se tamaʻitaʻi talileleia. O amioga feusuai na matauina ma faamauina. Faʻataʻitaʻiga o mating e faʻatusatusa i le suʻesuʻeina pe na aafia le naloxone i mea tau feusuaʻiga - faʻateleina le faʻaogaina o mating (aso 1 vs le aso 5) poʻo le tausia o lenei faʻamalositino (aso 5 vs le suʻega) faʻaaogaina o le ANOVA auala e lua (itu: togafitiga (saline versus naloxone ) ma le aso (aso 1, aso 5, poʻo le suʻega)] ma le auala Holm-Sidak mo faʻailoga faatusatusaga. Mo suʻega fuainumera uma, p <5% na manatu e taua tele.

Aafiaga o le keloxone i faʻamatalaga puupuu mo le faʻamalosia o amioga tau feusuaiga.

O aʻafiaga o le naloxone (10 mg / kg, sc) togafitiga i le taimi o le vaʻai na tofotofoina i amioga mulimuli tau feusuaʻiga i le aso o le suʻega faaiu, lea na faia naʻo le 1 d i le maea ai o le tausaga mulimuli (saline, n = 5; naloxone, n = 4).

Faiga faʻataʻitaʻiga naloxone.

O le fuafuaina pe toe togafitia togafitiga o le naloxone na mafua ai le faaleagaina o amio feusuaiga 7 d i togafitiga mulimuli, o manu feusuaʻiga e maua i le lima aso leloloone (10 mg / kg, sc) poʻo le inisite saline i aso sosoo ao leʻi suʻeina le 7 d i le maeʻa mulimuli le naloxone poo le tui. I le aso mulimuli o le suʻega, e leʻi maua e manu ni tui. O amioga feusuai sa matauina ma faamauina e pei ona faamatalaina i luga. Faʻataʻitaʻiga o mating e faʻatusatusaina i le va o kulupu e faʻaaogaina le le totogiina t suega. Mo suʻega fuainumera uma, p <5% na manatu e taua tele.

Lelei leloloone ma le faʻaipoipo.

Tasi avanoa mo naloxone afaina ai le faʻaalia o le tausiga o feusuaʻiga faʻataʻitaʻiga o le naloxone poloka aafiaga faʻamanuiaina o amioga faʻafeusuaiga. Mo le suʻesuʻega o lenei mea, o le CPP paradigm na faia mo feusuaʻiga amioga i le taimi lava na mulimuli ai naloxone poʻo masima tui i tane e leai se muamua feusuaʻiga gaioiga. O le faiga faʻapipiʻi o le CPP na tali tutusa mai ia i luga mo le morphine-CPP, e aofia ai le faʻataʻitaʻiga, aso faʻamalosi tino, ma le tuʻuga pasene.

O amioga feusuaʻi na fetaui lelei ma le potu muamua e leʻi faʻaaogaina. I se auala e le saʻo, na maua ai e manu taitasi se tui o le keloxone (n = 12) poo le saline (n = 11) 30 min ao le i mauaina le avanoa i se tamaitai e taliaina. O le umi o le umi o le taimi o le faatasiga o le ~13 min. I le minute e tasi talu ona faʻasolosolo, na tuʻuina le manu i le potu tuʻufaatasi mo le 30 min. I le isi aso paʻu, na maua ai e manu le tui o le naloxone poʻo le saline (po o le a lava le mea na latou mauaina aʻo lei faia le matame), ma sa tuʻuina i le potu e le totogia mo 30 min. Ona sosoo ai lea, o se siaki-siaki sa faia, e tutusa lelei ma le tauvaga. Mo le fuafuaina o le potu, o le taimi na faʻaaluina i le potu faʻasolosolo i le taimi o le pretest ma le post-test sa faʻatusatusaina. Mo suʻesuʻega fuainumera, tuʻufaʻatasia t o suʻega na faʻaaogaina e faʻatusatusa ai mea e fiafia i ai ma feeseeseaʻi fua, ma le taimi i le potu vaeluaina i le taimi o le faʻataʻitaʻiga ma le siakiina o le suʻega e fuafua ai pe na faia se CPP taua mo amioga tau feusuaʻiga. p <0.05 na manatu taua.

Aafiaga o le galoxone intra-VTA i luga o le faʻaosofiaina o le faʻatautaia o amioga tau feusuaʻiga

Faataʻitaʻiga faʻapitoa.

O le fuafuaina pe o le EOP faʻatinoga faapitoa i le VTA, na aʻafia ai aʻafiaga o aafiaga tau feusuaʻiga-na mafua ai suiga i amioga tau feusuaʻiga, o manu na maua i le nofoaga o le naloxone poʻo le saline i totonu o le VTA aʻo leʻi oʻo i le lima aso faʻasolosolo. O foliga masani e pei o le naloxone faataitai. O manu feʻaveaʻi masani na faʻatagaina e pagatia i le 5 faʻatasi aso seia oʻo i se tasi ejaculation pe oʻo i le 1 h. I le sefululima minute ao le i faailoaina le tamaitai talileleia, na maua ai e rato tama tane ni faʻalavelave faʻapitoa o le naloxone (10 μg / μl per hemisphere; 0.5 μl volume, faʻamaʻi i 0.9% saline) poʻo saline (0.5 μl per hemisphere). O microinjections faʻava-o-malo na faʻatinoina i se tafega o le 0.5 μl / min i luga o le minute 1 min ma sosoo ai ma le 1 min faaopoopo ma le tolaʻau tui na tuʻuina i le nofoaga mo le faʻasalalau. O le tuilaʻau na faʻaaogaina i le taimi na suia ai le cannula paʻu ma le pefu efuefu. I le tasi vaiaso pe a uma le aso mulimuli o le matua (aso o le suʻega), o meaola uma lava e toe faʻatasi ma le gaogao e aunoa ma se fua o le keloxone poo le saline. Ata 3A otooto le mamanu faataitai. Sa faʻatautaia suʻesuʻega faʻamatalaga e pei ona faʻamatalaina i le faʻaaogaina o le naloxone experiment.

Faʻavaʻa faʻapitoa.

O tamaʻi tama na faʻamaʻiina i le inisinia (0.1 ml / kg) o le ketamine (0.87 mg / ml) ma le xylazine (0.13 mg / ml), ma tuʻuina i totonu o se mea e faʻaaogaina ai meaola (Kopf Instruments). Na mafai ona tuʻuina atu i lalo ole taʻavale 21 taʻiala (Plastics One) i pulou laiti i totonu ole ulu i le faiʻai i le VTA i -4.8 mm AP, ± 0.75 mm ML mai bregma ma -7.8 mm DV mai le pito i luga o le ulupoo e tusa ai ma le Paxinos ma Watson (2013). Sa faʻamautuina kuinisi i ni atigipisi nifo lea na faʻapipiʻi i ni sikuea se tolu ua faʻavae i totonu o le ulu. Na tuʻuina atu i manu ni 2-vaiaso vaiaso toe faʻaleleia, ma sa faʻafoeina i aso taʻitasi mo le faʻaaogaina ma faʻaogaina o metotia na faʻaaogaina i taimi o suʻega amio.

Faʻapitoa le faʻamaoniaina o Cannula.

O le faʻatulagaina o taifau na suesueina e ala i le faʻaaogaina o le VTA i le faʻamaonia o le VTA na faʻataunuʻuina lelei. Na o manu e iai ni mea talafeagai na aofia ai i auiliiliga (vaega mulimuli: faʻalauteleina le ola maloloina n = 8; iloa le naloxone n = 6). E tolu isi meaola na maua i totonu o le VTA leloxone injections na faʻatonuina i fafo atu o le VTA na faʻapotopotoina i se vaega o le tui na "misia". O le vaega na misia na suʻe eseese e avea ma taʻiala faʻavae ma Mann-Whitney U o le suʻega na faʻaaogaina e faʻatusatusa ai le amio i le aso faʻataʻitaʻiga mulimuli ma le keloxone ma le tamaʻi togafitiga o le saline.

Faʻafeiloaʻiga faʻafeiloaʻi e faʻafeiloaʻi faʻatasi ma le faʻaaogaina o faʻamatalaga PERK

Faataʻitaʻiga faʻapitoa.

O le faʻaaliga i le potu na maua ai e alii le poto masani i le mating ua faʻaalia ai le mafuaʻaga o le faʻamalosia o le MOR i le VTA ma le gaioiga i le VTA ma le NAc (Balfour et al., 2004). O le mea lea, o le mating environment e avea ma se mea e faʻatatau i le tau feusuaʻiga. O suʻesuʻega nei suʻesuʻeina pe o le faʻamalosia o le MOR i le taimi o le gaioiga faʻafeusuaiga e manaʻomia mo le toe faʻaleleia o faʻalaʻau faʻainifo. Naloxone poʻo le saline na faʻaaogaina faʻapitoa (ip) 30 min ao leʻi tuʻuina i le malae matai ma le faʻaofiina o se tamaitai faʻalogo mo le mating (experienced), poʻo le taimi muamua o le togafitiga lea e aofia ai le tuʻuina i totonu o le paʻu faʻaogaina e aunoa ma le faʻaalia o le fafine siosiomaga; naive). O le mea lea, e fa ni suʻega na faia: Naiva Sal, Naive NLX, Exp Sal, ma Exp NLX. I le tasi vaiaso talu ona maeʻa le vasega, o le afa o meaola i vaega taʻitasi na faʻaalia i le paʻu o le paʻu (Exp males: tulaga faʻafeiloaʻi e faʻafeusuaʻiga) poʻo le faʻaogaina o le pulou (faʻafeiloaʻi tane: igoa le mautonu), ao le isi afa e leʻi faʻaalia soʻo se faʻamatalaga ae o loʻo tumau pea i totonu o fale fale (fuafua le faʻamatalaga o le pERK). O lenei suʻega faʻapitoa na maua ai le 8 vaega: Naive Sal-No Cue, Naive Sal + Cue, Naive NLX-No Cue, Naive NLX + Cue, Exp Sal-No Cue, Exp Sal ​​+ Cue, Exp NLX-No Cue, Exp NLX + Cue (n = 4 taitasi sei vagana Naive NLX-No Cue, n = 3). Na faʻamamaina manu i le 10-15 min i le maeʻa ai o le faʻaaliga. O manu faʻataʻitaʻi na aveesea mai o latou fale ma faʻaputu faʻatasi.

Immunohistochemistry.

Vaega ma le immunohistochemistry sa faia e pei ona faamatalaina i luga. O iinei, na matou faʻaaogaina ai le antibody anticlonal antibody against p42 ma le p44 MAP Kinases ERK1 ma le ERK2 (pERK; 1: 4 000; Cell Signaling Technology). O le faʻamuamua muamua o loʻo faʻaalia i tusitusiga (Roux ma Blenis, 2004; Murphy ma Blenis, 2006; Frohmader et al., 2010b). E le gata i lea, o le le faia o le uluai antibody na taofia ai le faʻamalosia o le tino ma le faʻamalosia o le itu i sisifo o le faiʻai o le rati na faʻaalia ai ni vaega se lua i molimasi talafeagai.

Faʻamatalaga faʻamatalaga.

PERK-immunoreactive (-IR) sela na faitauina i le tele o vaega o faiʻai e faʻaaogaina ai se mea pueata vailaʻau kopi faʻataʻi pipii i se Leica DMRD microscope: NAc [core (C) ma le shell (S); 400 × 600 μm; vailaau faʻasolosolo faʻamuamua; mPFC; tuatusi pito i luma (ACA); kesi muamua (PL); infileimbic cortex (IL); 600 × 800 μm i latou taʻitasi], caudate-putamen (CP; 800 × 800 μm), ma amygdala amatalia (BLA; 900 × 1200 μm; Balfour et al., 2004; Frohmader et al., 2010b; Pitchers et al., 2010b). E lua vaega na faitauina i le va o le faiʻai ma o numera o siaki i vaega masani o auiliiliga ona fuafua lea i le numera o siaki i le mm2. O fuainumera e lua na faʻatatau i manu mo le faʻatulagaina o le vaega o lona uiga. O faʻatulagaga o kulupu i totonu o faʻalapotopotoga faʻafeusuaʻiga poʻo ni tagata faʻafeiloaʻi na faʻatusatusa i le faʻaaogaina o le ANOVA e lua-auala (faʻamatalaga: togafitiga o fualaau faʻamau (NLX poʻo Sal) ma fai (cue poʻo le leai)] sosoo ai faʻailoga faatusatusaga e faʻaaoga ai le suʻega a Holm-Sidak poʻo le Mann-Whitney pe a talafeagai ma se tulaga taua p <0.05. I le NAc atigi o feusuaʻiga poto masani manu, sa i ai se malosi aga agaʻi i le taua o le mafuaʻaga ma o lea, paga lua faʻatusatusaga na faia e faʻatusatusa saline (Sal-No Cue) ma saline cue (Sal + Cue) naʻo vaega.

Ata.

Ata pue ata na puʻeina e faʻaaoga ai le kamera CCD (Macrofire, Optronics) faʻapipiʻi i a Leica microscope (DM5000B) faʻatasi ai ma faʻapipiʻi kamera tumau. O ata na faʻaulufale mai i totonu o le Adobe Photoshop 9.0 software. O ata e leʻi suia i soo se auala vagana ai le fetuunaiga o le malamalama ma le eseesega.

i'uga

Faʻagasologa o feusuaiga-faʻapipiʻi suiga i vela Vamine dopamine

O aafiaga tau feusuaʻiga na mafua ai ona paʻu i le VTA dopamine soma tetele (Mati. 1A-I). O aafiaga tau feusuaʻiga ua faʻaititia ai le vaega ma nofoaga o voma o VTA TH-IR (vaega: F(1,31) = 23.068, p <0.001; faataamilo, F(1,31) = 18.225, p <0.001). Sa iai foʻi le aʻafiaga taua o le taimi (vaega: F(2,31) = 6.377, p = 0.005; nofoaga, F(2,31) = 4.389, p = 0.021) ma se fegalegaleaiga taua i le va o le poto masani ma le taimi (vaega: F(2,31) = 5.284, p = 0.011; nofoaga, F(2,31) = 4.347, p = 0.022). I faʻaluaga faʻatusatusa na faʻaalia ai o le vaega ma le penefiti o le TH-IR sa faʻaititia le 1 ma le 7 d i le maeʻa ai o le aso mulimuli o amio feusuaʻiga i manu feusuaʻiga faʻafefea faʻatusa i le pulea lelei o feusuaiga [Mati. 1B, vaega: p = 0.002 (1 d), p <0.001 (7 d); C, fuataga: p = 0.009 (1 d), p <0.001 (7 d)]. O le aʻafiaga o amioga tau feusuaiga na faʻateʻaina pe a maeʻa le vaitaimi o le faʻamama o le taui e pei o le lapoʻa soma o le TH-IR neurons na toe faʻafoʻi atu i le laina 31 d i le maeʻa ai o le sauniga mulimuli o le faʻaipoipoga (Mati. 1B, vaega: p = 0.798; C, fuataga: p = 0.785). O aafiaga o feusuaiga-na mafua ai suiga e le o iloa i le tulaga i soo se taimi taimi (Mati. 1D). VTA dopamine amata le faʻaitiitia o le faʻaitiitiga e leʻi faalagolago i aso taʻitasi o le tafaoga, e pei ona masani ai i le taimi o le lima taimi o le taʻi lua vaiaso e maua ai le faʻaitiitia o le VTA dopamine soma (Mati. 2A,B, E-H, vaega: p = 0.004; nofoaga faʻatatau: p <0.001). I se faatusatusaga, feusuaiga aafiaga e leʻi aafia TH-IR soma tele i le substantia nigra (Mati. 2C, I-J, vaega: p = 0.13; nofoaga faʻatatau: p = 0.16) poʻo le fesuiaiga o le lapoma i le vTA non-TH-IR neo latalata ane (Mati. 2D, E-H, vaega: p = 0.46; nofoaga faʻatatau: p = 0.45).

Ata 1. 

Ole tele ole suiga ole amata o le VTA dopamine neorons. A, Faʻatulagaina o ata o VTA dopamine mai i mea tau feusuaʻiga ma mea faʻapitoa e faʻaalia ai le faʻaitiitia o le matua 7 d i le maea ai o le maeʻaga o le faʻaluaga. Laina sikuea, 5 μm. Aofaiga o faʻamatalaga e faʻaalia ai aafiaga faʻafeusuaiga (Faʻaaoga, paʻu paʻu) na mafua ai le faʻaititia o le faʻaititia o le vaega (B; i le μm2) ma le nofoaga (C; i μm) VTA dopamine cells, 1 d (Naive, Exp; n = 6) ma le 7 d (Naive, n = 5; Faʻamatala, n = 6), ae le o 31 d (Naive, n = 6; Faʻamatala, n = 8) pe'ā maeʻa le faʻataʻitaʻiga mulimuli, pe a faʻatusatusa atu i le puleaina o amioga faʻafeusuaiga (Naiva, paʻe papaʻe). Sa faʻaititia le eria i le 84% i alii faʻapitoa e faʻatusatusa i naive control i le 1 poʻo le 7 d. Sa faʻaititia le tau i le 91.6 ma le 90% i vaega faʻapitoa e faʻatusatusa i le pule i le 1 ma le 7 d resp. E leai se aafiaga i le tulaga lautele (D). O lenei dopamine cellity plasticity i le eria (E) ma le nofoaga (F) na puipuia e leloloone (NLX, n = 8), ae le o le saline (Sal, n = 7) togafitiga i le taimi o le matua, 7 d i le maeʻa ai o le faatasiga mulimuli pe a faatusatusa i le pulea lelei o feusuaiga (Sal, n = 5; NLX, n = 6). O faʻamatalaga e faʻatusa ai lona uiga ± SEM; * faʻaalia se eseesega tele faʻatusatusa i le puleaina faʻafeusuaiga o le aso lava e tasi (B, C) poʻo le faʻatusatusa i togafitiga faʻafeusuaiga e faʻafeiloaʻi ai le saline ma naloxone-e togafitiina i le tino (E, F).

Ata 2. 

O aafiaga tau feusuaʻiga e leʻi faʻaitiitia ai le lapisi i le tele o le nigra dopamine neurons poʻo le VTA nondopamine neurons. VTA TH-IR o loʻo i totonu o le itumalo (A; i le μm2) ma le nofoaga (B; i le μm) i le faʻafefeteina i le feusuaʻiga (paʻepaʻe) ma manuʻa faʻapitoa (paʻepaʻe) na maua le poto masani e ala ile faaluaina i le vaiaso nai lo aso mulimuli. Substantia nigra TH-IR soma area (C) ma le VTA non-TH-IR atunuʻu amata (D) i le faʻafeusuaʻiga faʻafeusuaʻiga (paʻepaʻe) ma mea faʻapitoa (paʻu). O faʻamatalaga e faʻatusa ai lona uiga ± SEM; * faailoa ai se eseesega tele pe a faatusatusa i le puleaina o feusuaiga. Faʻailoga o ata o loʻo faʻaalia ai le TH-IR (brown) neurons i le VTA o le faʻafeusuaiga faʻafeusuaiga (E), ma faʻapitoa (F) alii. G, H, O se ata sili atu ona maualuga o le neuron ua faʻaalia e le aū E ma F faasologa. O nusi-stained neurons o loʻo faʻaalia i le lanumoana i nei ata. Sui o faʻataʻitaʻiga o loʻo faʻaalia ai le TH-IR i SN o le faʻafeusuaiga faʻafeusuaiga (I) ma faʻapitoa (J) alii. Faʻailoga sikuea: E-J, 20 μm.

O aafiaga o feusuaiga-e mafua ai le faʻaitiitia o le faʻaitiitia o le VTA dopamine neurons e faʻalagolago i le faʻamalosia o le faʻaleleia o le faʻatautaia opioid

O le faʻaitiitiga o le VA dopamine neuron soma e mafua mai i le feusuaʻiga masani na puipuia e le lelolector MOR otalogono naloxone, na faʻatinoina aʻo lei amataina vasega taʻitasi. Naloxone togafitiga aʻo lei faia ni sauniga na i ai sona aafiaga taua i le eria (F(1,22) = 4.738, p = 0.041) ma faʻatusatusa atu i se aafiaga taua i luga o le nofoaga (F(1,22) = 2.892, p = 0.052). O se fegalegaleaiga taua i le va o le poto masani ma le naloxone togafitiga na maua mo le eria (F(1,22) = 5.578, p = 0.027) ma le nofoaga (F(1,22) = 8.167, p = 0.009). Faʻatasi o faʻatusatusaga na faʻaalia ai o le faʻafeusuaiga masani i manu e togafitia i saline na faʻaititia ai le vaega ma le pene o VTA dopamine neurons 7 d i le maeʻa o le faʻataʻitaʻiga mulimuli pe a faatusatusa i tamaʻi tamaʻitaʻi e faʻafeusuai i le toto (Mati. 1E, vaega: p = 0.018; F, fuataga: p = 0.007). I le eseesega, o manu feʻai na faʻaleagaina le naloxone e leʻi ese mai nailoxone-treated naiva male (Mati. 1E, vaega: p = 0.483; F, fuataga: p = 0.330). E le gata i lea, o le maualuga muamua o manu ola maloloina na matuā faʻaititia pe a faʻatusatusa i manu naloxone (Mati. 1E, vaega: p = 0.002; F, fuataga: p = 0.002). O lenei aafiaga o le keloxone na faapitoa mo aafiaga tau feusuaʻiga, e pei o le naloxone togafitiga na o ia lava e le afaina ai le maualuga ole suauu TH-IR i tagata e faʻafeusuai i le galoxone feusuaiga e faʻatusatusa i togafitiga e togafitia i saline (Mati. 1E,F). E le gata i lea, o le aʻafiaga o le keloxone i le faʻaitiitia o le faʻaitiitia o le amataina o le tino e le mafua mai i aʻafiaga o le keloxone i amioga tau feusuaiga, aua e le eseese le amio i le va o le keloxone- ma tagata e togafitia i le salima, sei vagana ai se taimi umi e amataina ai le mating after ejaculation (faʻasolo le taimi ejaculation) i tamaloloa o le keloxone i le taimi o le muamua ma le lima tausaga o le paga matua (p = 0.03 ma p = 0.004, i le faasologa). O tamaʻi saline-maloxone na togafitia i le gaioiga i le taimi o taimi taʻitasi e lima.

Feusuaʻiga-faʻaosoina le faʻamalologa o le morphine

O aafiaga o aafiaga feusuaʻiga i luga o le VA dopamine amata i le gaioiga a le EOP i le VTA e talitutusa lava ma lipoti na lipotia mai mo auvaʻa vaʻaia (Sklair-Tavron et al., 1996; Russo et al., 2007). O le mea lea, na tofotofoina pe o aʻafiaga faalenatura o le VTA dopamine cellity plasticity e aafia ai le taui mo le opiate morphine. O le mea moni, o mea tau feusuaiga na mafua ai le faapalepale i le morphine, e tutusa ma aʻafiaga o le au masani (Russo et al., 2007). O tamaʻitaʻi faʻafeusuaiga na le mafai ona faia se CPP mo le 0.5 mg / kg dose o le morphine; e ui i lea, na faia e tamaʻitaʻi taufeusuaʻi le CPP mo lenei fuataga, e pei ona faʻaalia e ala i le faʻaaluina o le tele o le taimi i le potu o le morphine e faʻatusatusa i le potu o le saline i le taimi o le faʻataʻitaʻiga (Mati. 3; p = 0.039). O tamaʻitaʻi e toʻalua ma faʻapitoa na latou faʻaaluina le tele o le taimi i totonu o le potu o le morphine e faʻatusatusa i le potu o le saline e sili atu ona maualuga o le morphine: 5.0 mg / kg (Mati. 3; Naïve: p = 0.029; Faʻamatalaga: p = 0.012) ma 10.0 mg / kg (Mati. 3; Naïve: p <0.001; Exp: p = 0.002).

Ata 3. 

O aʻafiaga o aafiaga tau feusuaʻiga i le taui o morphine. Taimi e faʻaalu i saline- (Sal) poʻo morphine-paired (Mor, 0.5, 5 poʻo 10 mg / kg bodyweight) potu i le taimi o le faʻataʻitaʻiga i nai mea tau feusuaʻiga (Naive, n = 10-13) poʻo le poto masani (Exp, n = 9-13) tane. Faʻamatalaga na tuʻuina mai e pei o le ± SEM; * faʻaalia se eseʻesega faʻatusatusa i le potu Sal-pairedi i totonu o manu lava e tasi. NS, E le taua.

O faʻamatalaga faʻafeusuaiga-faʻafaigofieina le faʻatautaia o amioga faʻafaʻaipoipo e faalagolago i le activation o le faʻataʻitaʻiga opioid

O nei suʻesuʻega o loʻo faʻaalia ai o le EOP o loʻo galue i le VTA i le taimi o le 5 aso faʻapitoa poto e mafua ai le palasi o le VTA dopamine neurons e talitutusa ma aafiaga o le chronic morphine poʻo le heroin self-administration (Russo et al., 2007; Mazei-Robison et al., 2011). Matou te maitauina o le VTA dopamine faʻaitiitia le faʻaitiitia o le matua taua mo le aʻoaʻoina o taui ma faapitoa mo le faʻafeusuaiga-faʻaosofia le faʻafaigofieina o amioga tau feusuaiga i tulaga o le faaosofiaga ma le faʻatinoga. O lenei talitonuga na tofotofoina e ala i le taofia o le MOR e faʻaaoga ai le keloxone i le taimi o le vaʻai ma le suʻesuʻeina o aʻafiaga i le faʻafaigofieina o amioga tau feusuaʻiga e mafua mai i feusuaʻiga masani i le lima aso o le tafaoga. Faʻamaumauga i totonu Ata 4 mo le taimi muamua ma le lima tausaga o le matua, ona o faamatalaga ia e sili ona lelei le faʻamatalaina o le poto masani-faʻafaigofieina le faʻatautaia o amioga faʻafaʻaipoipoga. E le gata i lea, o aʻafiaga umi o le faʻasolosolo o le keloxone i le taimi o faʻatalanoaga, e tofotofoina i le tausiga o le faʻamalosia o le faʻafaigofieina o amioga faʻasolosolo, i le taimi o le suʻega faaiu mulimuli o 1. Ata 4A faʻaalia le mamanu faʻataʻitaʻiga. Sa i ai se taua taua tele o le faatasiga o le vasega i luga o tulaga uma o amio o feusuaiga (mauga faatapulaa: F(2,55) = 11.286, p <0.001; latency ulufale mai: F(2,55) = 8.767, p <0.001; faʻamalolo latete: F(2,55) = 10.368, p <0.001) ma togafitiga naloxone i latencies e faʻapipiʻi (F(1,55) = 6.585, p = 0.013) ma le faʻasalaga (F(1,55) = 7.863, p = 0.007). Faʻatasi pe faʻatusatusaina na faʻaalia ai o le naloxone togafitiga e aafia ai amioga feusuaʻiga i le taimi o le uluaʻi vasega o le vavao talu ai o manu naloxone na sili atu le umi o le taʻaloga e muamua ai (p = 0.002) ma le faʻasalaga (p = 0.002) faʻatusatusa i le saline control i le aso muamua o le matua. O le faʻaaogaina o le keloxone i le uluai amio o le fafine e faʻaleagaina i aafiaga tau feusuaʻiga ma e leʻi matauina i le taimi o soʻo se taimi mulimuli ane o le taimi o le faatina (Laulau 1). E le gata i lea, o le pulega o le keloxone aʻo leʻi oʻo i le lima taimi o le taʻaloga e leʻi taofia ai le faʻamalosia muamua o amioga tau feusuaiga ma le faʻafeusuaiga. E o gatasi ma le faʻamalosia o aʻafiaga tau feusuaʻiga, o tamaʻitaʻi na togafitia i le saline na faʻaalia ai le faʻaititia o laasaga i luga o mauga (Mati. 4B; p = 0.032) faʻasalaga (Mati. 4C; p = 0.033) ma le ejaculation (Mati. 4D; p <0.001) i le taimi o le sauniga paʻu lona lima faʻatusatusa i le uluaʻi sauniga paʻaga, lea na faʻaalia ai le faʻafaigofieina o amioga faʻafeusuaiga. Faʻapena foi, naloxone-togafitia tama faʻaalia tele puʻupuʻu latencies e faʻapipiʻi (Mati. 4B; p <0.001), ulufale mai (Mati. 4C; p <0.001), ma le faʻamalosiʻaga (Mati. 4D; p = 0.017) i le lima lona faʻatusatusa i le aso muamua. E le gata i lea, o tamaloloa na togafitia i le kelo e ese mai le puleaina o le saline i soʻo se tasi o le tino i le taimi o le lima tausaga.

Ata 4. 

E tatau ona faia e le endogenous opioids se vaega taua i le faʻaosofiaina o le faʻatautaia o amioga tau feusuaiga. A, Faʻailoga faʻapitoa. B-D, Tafaʻaiga faʻafeusuaiga mo tama ua togafitia i le saline (Sal, paʻu paʻepaʻe, n = 11) poʻo le keloxone (NLX, paʻu uli, n = 12) faʻatasi ma le faʻaleleia o le tino. O faʻamatalaga ua faʻaalia o le taofiofia i mauga (B; sekone), faʻasalaga (C; sekone), ma le ejaculation (D; sekone) i aso 1 ma 5 o aso sosoo e lima o le matua. I le faʻaopoopoga, o faʻamaumauga o loʻo faʻaalia mo le suʻega faʻasolo mulimuli, 7 d i le maeʻa o le lima tausaga. O faʻamatalaga o loʻo tuʻuina atu e pei o le ± SEM; + ua faaalia ai se eseesega tele i le va o aso 1 ma 5 i togafitiga; * faailoa ai le eseesega i le va o le aso ma le aso o le 5 i togafitiga; # faʻaalia le eseesega tele i le va o le keloxone ma saline i totonu o le aso.

Vaʻai i lenei laulau: 

Laulau 1. 

Naloxone pulega aʻo leʻi faʻataʻitaʻiina le faʻateleina o laitaga e faʻaulu ma faʻamalolo i le aso muamua o le matua

I le eseesega, o le naloxone togafitiga i le taimi o le masani ai i feusuaiga na faʻalavelaveina ai le tausia o le poto masani e faʻatautaia ai amioga tau feusuaiga i le aso o le suʻega faaiu. O le aso o le suʻega sa faia 7 d i le maeʻa ai o le faʻataʻitaʻiga i le leai o se tui naloxone. O tane pulea lelei e pei o Saline na latou faʻaalia le mea na faʻamoemoeina-faʻaosofia le faʻamalosia o amioga feusuaʻi. Aemaise lava, o le nofo i luga o le mauga, faʻasalaga, ma le ejaculation e leʻi eseese i le va o le lima tausaga o le paga ma le aso faʻataʻitaʻiga mulimuli (Mati. 4B-D). O le mea lea, o tane naloxone-treated na faʻaalia le maualuga o le faʻagasologa o taotoga e faʻasolo ai (Mati. 4B; p = 0.033), faʻasalaga (Mati. 4C; p = 0.036) ma le ejaculation (Mati. 4D; p = 0.049) i le aso o le suʻega e faʻatusatusa i le lima tausaga o le paga. E le gata i lea, i le aso o le suʻega, na maua ai le tele o manu naloxone e sili atu le solomuli nai lo tagata e togafitia i le susu e pei ona faʻaalia e le umi o le vao e alu i luga (Mati. 4B; p = 0.017) ma le faʻasalaga (Mati. 4C; p = 0.043). O le mea lea, o le naloxone togafitiga na taofia ai le tausiga, ae le o le amataga, atinaeina o le poto masani e faaosofia ai le fausiaina o amioga tau feusuaiga. O nei suʻesuʻega ua faʻaalia ai se taua tele mo le VA dopamine neuroron plasticity i totonu o le EOP, i faʻamatalaga umi o le faʻamalosia o amioga masani faale-natura.

E tele nisi faʻataʻitaʻiga na faʻatautaia na faia ina ia iloa ai o aʻafiaga o le faʻataʻitaʻiga o le opioid e poloka i le leiloa o le faʻamalosia o le feusuaʻiga i luga o le taimi umi, na tupu mai i le le lava o le naloxone administration i le aso o le suʻega faaiu (Mati. 5A,B), na patino i le leiloa o se taimi uumi, ae le o se taimi puupuu o le tausia o le faʻafaileleina o matamuli (Mati. 5E,F), e le mafua mai i aso taitasi na o le naloxone na o ia (Mati. 5C,D), ma e le mafua mai ona o le leiloa o taui tau feusuaʻiga i tamaloloa na togafitia (keloxone)Mati. 5G,H). Muamua, ia faʻaalia o amioga feusuaʻiga faasolosolo i le suega faʻataʻitaʻiga mulimuli e le mafua mai i le leai o le keloxone, pe na faʻaaogaina le naloxone poʻo le saline i le aso mulimuli o le suʻega o mea e paʻu ai manu i manu na maua le mating paipa ma le naloxone ao latou maua le faʻafeusuaiga masani (Mati. 5A). Sa i ai se taua taua tele o le aso o le vavalalata i luga o luga o nofoaafi e alu aʻe (Mati. 5B; F(2,27) = 30.031, p = 0.038) ma le faʻasalaga (Laulau 2; F(2,27) = 10.686, p = 0.048). E leai se aafiaga autu o le aso o le vavalalata i luga o le gaogao i le faʻamalosi (Laulau 2; F(2,27) = 2.388, p = 0.109) E tutusa ma le faamatalaina i luga, o le togafitiga o le naloxone i le taimi o le feusuaiga e leʻi afaina ai le faafaigofieina o amio feusuai i le taimi o uluaʻi sauniga masani e lima. O vaega uma e lua (vaega o saline-maloxone e pei ona fuafuaina i togafitiga na maua i le taimi o le suega faaiu, na maua uma le naloxone i le taimi o le matua) na faʻaalia ai amioga faʻafeusuaiga i le aso 5 faʻatusatusa i le aso 1 ma faʻaalia ai le puupuu o le nofosala i luga muamua (Mati. 5B; saline: p = 0.033; naloxone: p = 0.014) ma le faʻasalaga (Laulau 2; saline: p = 0.034; naloxone: p = 0.026). O manu na maua i le naloxone poʻo le saline i le aso mulimuli o le suʻeina o le matua, e umi le umi e alu ai (Mati. 5B; saline: p = 0.018; naloxone: p = 0.029) ma le faʻasalaga (Laulau 2; saline: p = 0.019; naloxone: p = 0.020) faʻatusatusa i le lima o aso o le faʻalavelave matutua. O le mea lea, o le faʻaleleia o le keloxone poo le saline i le aso o le suʻega aʻo le i faʻamalosia le faʻataʻitaʻiga o le naloxone togafitiga i taimi o feusuaiga ma le tosoina o le faʻamalosia vave o amio feusuaʻiga e tutusa ma le mea na faʻaalia i manu e leʻi mauaina ni tui i le aso mulimuli o le suʻega (mating test)Mati. 4).

Ata 5. 

E taua tele i le faʻataʻitaʻiga umi o faʻamatalaga masani-faʻaosofia le faʻafeusuaiga o amioga feusuaʻi. A, Fuafuaga faʻapitoa mo le faʻataʻitaʻiga i le aafiaga o le togafitiga NLX i le aso o suʻega. B, Luga o le latency i aso 1 ma 5 o aso sosoo e lima o le taʻaloga ma le aso faʻasologa faʻataʻitaʻiga (Suʻega) mulimuli i le saline (gutu) poʻo le keloxone (iniseti) inisi. O faʻamatalaga o le uiga o le ± SEM. * faʻaalia se eseesega tele i le va o le 1 ma le aso 5 i totonu o togafitiga. # faʻaalia se eseesega tele i le va o le Suʻega o le Suʻe ma le Aso 5 i togafitiga. C, Fuafuaga faʻapitoa mo le suʻega e suʻe ai le aafiaga o le naloxone muamua-togafitiga naʻo ia e aunoa ma se faʻafeusuaiga faʻafeusuaiga i amioga faʻafeusuaiga. D, Luga o le mauga i le aso mulimuli ole suʻega, 7 aso mulimuli i le 5 aso o le saline poʻo le naloxone injection i le leai o se matai. O faʻamatalaga o le uiga o le ± SEM. E, Polokalame faʻapitoa mo le suʻega e suʻe ai pe o le naloxone togafitiga e aʻafia ai le faʻaalia puupuu o amioga faʻafeusuaiga i manu feʻai. F, Luga o le latency i le aso 1 ma le aso 5 o aso sosoo e lima o le taʻaloga ma le aso faʻamaonia mulimuli, 1 i lea aso ma lea aso 5 i luma o le saline (gutu) poʻo le keloxone (inisi) inisi. O faʻamatalaga o le uiga o le ± SEM. * faʻaalia se eseesega tele i le va o le 1 ma le aso 5 i totonu o togafitiga. G, Mamanu faʻataʻitaʻiga mo le suʻega e suʻe ai pe o leloloone togafiti e taofia ai le tauia o amioga tau feusuaʻiga. H, Taimi faʻaalu i le mating paiga potu (i se sekone) i le taimi o le pretest (paʻepaʻe) ma le faʻasolosolo (togitogi) mo meaola e maua i le naloxone poʻo le saline aʻo leʻi faʻaipoipo. O faʻamatalaga e faʻatusa ai lona uiga ± SEM; * faʻaalia se eseesega tele faʻatusatusa i le faʻataʻitaʻiga.

Vaʻai i lenei laulau: 

Laulau 2. 

O faʻamatalaga o loʻo faʻaalia i le faʻamaonia ma le faʻamalosia (sekone) mai le faʻataʻitaʻiina o faʻataʻitaʻiga na faia e fuafua ai o aʻafiaga a le MOR i le leiloa o le faʻamalosia tumau o amioga feusuaʻiga na tulai mai ona o le le lava o le pule o le keloxone i le aso o le suʻega faaiu

I le fuafuaina pe o le naloxone togafitiga pe a fetaui ma aafiaga masani ma e le toe faia i le naloxone mo se mea na mafua ai le faaleagaina o uiga feusuaiga 7 d i le maea ai o togafitiga mulimuli, na maua ai e manu feʻaveaʻi i le lima ni iniseti masani o le keloxone poʻo le saline muamua aʻo leʻi faia se suʻega faaiʻu finafinau 7 mulimuli ane (Mati. 5C). Leai se eseʻesega taua na mafai ona iloa mo soʻo se matai mating i le va o saline ma naloxone pretreated groups (Mati. 5D; mauga vaivai; taofiofia faʻalavelave: saline 139.7 ± 40.3 vs naloxone 121.83 ± 42.55; Vaʻaia ejaculation: saline 887.9 ± 70.0 vs naloxone 1050.8 ± 327.31). O nei taunuʻuga e iloa ai naʻo le naloxone e le lava e sui ai amioga mulimuli tau feusuaiga, e tutusa ma le le lava o aʻafiaga o le naloxone na o VTA dopamine neuron plasticity.

Matou te faʻamoemoe o le naloxone togafitiga i le taimi o le mauaina o faʻafitauli faʻafeusuaiga e faʻalavelaveina ai le faʻaaliga umi o le tulaga o feusuaiga-faʻafaigofieina le faʻamalosia o amioga feusuaʻi. Ina ia toe tofotofoina lenei mea, o aʻafiaga o le naloxone togafitiga i le taimi o le feusuaiga sa tofotofoina i amioga mulimuli tau feusuaiga i le taimi o le suega faaiu, lea sa naʻo le 1 d i le maea ai o le tausaga mulimuli (mamanu faataitai; Mati. 5E). Sa i ai se taua tele o le aso o le vavalalata i le mauga (Mati. 5F; F(2,20) = 19.780, p <0.001) ma faʻalavelave faʻafuaseʻi (Laulau 2; F(2,20) = 19.041, p <0.001). E leai se taua taua aafiaga o le aso i le ejaculation latency (Laulau 2; F(2,20) = 3.042, p = 0.070). E tutusa ma le faamatalaina i luga, o tane uma (tusa lava pe togafitiga o le saline poʻo le naloxone) na faʻaalia ai feusuaiga faʻafeusuaʻiga i le taimi o le lima faʻalavelave masani faʻalauiloa e pei ona faʻaalia mai i le puupuu o le faʻatapulaʻaina e faʻasolo (Mati. 5F; saline: p = 0.002; naloxone: p = 0.018) ma le faʻasalaga (Laulau 2; saline: p = 0.006; naloxone: p = 0.009) i le aso 5 faʻatusatusa i le aso 1. I se tulaga talitutusa, o le faʻamalosia o amioga tau feusuaʻiga na faʻaalia i le aso o suʻega e faʻatusatusa i le aso 1 o loʻo faʻaalia mai i le puupuu o le nofosala i luga o mauga (Mati. 5F; saline: p = 0.001; naloxone: p = 0.020) ma le faʻasalaga (Laulau 2; saline: p = 0.004; naloxone: p = 0.009). O le mea e sili atu ona taua, o le naloxone togafitiga i le taimi o le paga faaipoipo e leʻi afaina tele ai le aafiaga o le kenera-faʻaaogaina le faʻafeusuaiga o amioga feusuaʻi pe a tofotofoina le 1 d pe a uma ona faia le feusuaʻiga, e tutoatasi mai le naloxone togafitiga i lenei aso faʻasologa mulimuli.

I le iʻuga, sa matou faʻataʻitaʻiina le ono mafai e le naloxone ona afaina ai le faʻaaogaina o amioga feusuaʻi ona o le polokaina o le naloxone i uiga taualoa o amioga tau feusuaiga. Ae peitai, naloxone faʻatautaia vave aʻo le i faʻaipoipo e leʻi suia le fausia o le CPP mo le faʻaipoipo (Mati. 5G), ma fai mai o le naloxone togafitiga e leʻi suia ai taui tau feusuaʻiga. O vaega uma e lua o le saline ma le naloxone na maua ai se CPP taua mo amio feusuai e pei ona faailoa mai e le tele o le taimi na faʻaalu i le potu faʻafeusuaʻiga (Mati. 5H; saline: p = 0.038; naloxone: p = 0.002) i le taimi o le faʻataʻitaʻiga faʻatusatusa i le faʻataʻitaʻiga. O le mea lea, o le naloxone e le faʻaaogaina lona aafiaga leaga i le tausiga o le faʻamalosia o amioga tau feusuaiga e ala i le taofia o taui e fesoʻotaʻi ma amioga tau feusuaiga.

O le faʻamalosia o amioga tau feusuaʻiga e faʻalagolago i gaoioiga a le EOP i le VTA

Ina ia faʻamaonia e faʻapea o le EOP e faia faapitoa i le VTA e faʻaosofia ai le faʻatautaia o amioga tau feusuaiga, o le faʻataʻitaʻiga mamanu o loʻo otooto atu i le Ata 3A na toe faia i le intra-VTA naloxone infusions nai lo le iniseti. O taunuuga na tutusa lelei ma le faʻaleleia o le faʻaogaina o loʻo faamatalaina i luga. Sa i ai se taua taua tele o le aso o le vavalalata i luga o tulaga uma o amio o feusuaiga (Mati. 6A, mauga leisa: F(2,33) = 4.494, p = 0.019; B, taofiofia le faʻamaonia: F(2,33) = 4.042, p = 0.027; C, taofiga ejaculation: F(2,33) = 5.309, p = 0.010) ma le intra-VTA naloxone togafitiga i luga o le vao i le mauga (F(1,33) = 7.345, p = 0.011) ma le faʻasalaga (F(1,33) = 6.126, p = 0.019). O le nalaxone Intra-VTA na le taofia ai le uluai fausiaina o le faia o amio feusuaʻi i le 5 d o le mating, ao faʻaalia e leloxone male faʻaalia le faʻaitiitia o laasaga i le mauga (Mati. 6A; p = 0.001), faʻasalaga (Mati. 6B; p <0.001), ma le faʻamalosiʻaga (Mati. 6C; p = 0.001) i le aso 5 faʻatusatusa i le aso 1. O tamaloloa na togafitia i le Naloxone e le ese mai tagata e togafitia i le susu i le aso lona lima o mating i soo se tasi o maʻi. O togafitiga i le Intra-VTA, e pei o le faʻaleleia o le tino, na mafua ai ona faʻatupulaʻia le maualuga (Mati. 6A; p <0.001) ma faʻalavelave faʻafuaseʻi (Mati. 6B; p <0.001) i le aso muamua feusuaʻi faʻatusatusa i saline-togafiti tama, lea e leʻi maitauina i taimi mulimuli ane feusuaʻiga (i le taimi na naloxone- ma saline togafitia tane e leʻi eseesega). Tasi le maitauina le maitauina o lenei faʻataʻitaʻiga, saline-togafitia tama e leʻi faʻaalia faʻamaumauga taua o le faʻatulagaina poʻo le faʻalavelave faʻasolosolo (e pei ona faʻaalia i faʻataʻitaʻiga uma o loʻo faʻamatalaina i luga), ma naʻo le ejaculation latency na puʻupuʻuina i le aso lima faʻatusatusa i le aso muamua (masima: p = 0.001).

Ata 6. 

E faʻaaogaina e le Endogenous le poto masani i le vavalalata a le VTA-faʻafaigofieina le faʻamalosia o amioga tau feusuaiga ma lana tausiga umi. Taʻiala o amioga tau feusuaʻiga mo tama ua togafitia i le saline (Sal, paʻu paʻepaʻe, n = 8) poʻo le NLX (faʻamau paʻu, n = 6) ma le pulega i totonu ole VTA. O faʻamatalaga ua faʻaalia o le taofiofia i mauga (A), faʻasalaga (B), ma le faʻamalosia (C) i aso 1 ma 5 o aso sosoo e lima o le matua. I le faʻaopoopoga, o faʻamaumauga o loʻo faʻaalia mo le aso o le suʻega faaiu, 7 o le aso 5 mulimuli i le leai o le saline poʻo le naloxone inisi. O faʻamatalaga e faʻatusa ai lona uiga ± SEM; + ua faaalia ai se eseesega tele i le va o aso 1 ma 5 i togafitiga; * faailoa ai le eseesega i le va o le aso ma le aso o le 5 i togafitiga; # faʻaalia le eseesega tele i le va o le keloxone ma Sal i totonu o le aso. O ata tusi o vaega o le VTA (H, -4.60; I, -5.00; J, -5.25 mai le bregma) e faailoa ai iniseti intra-VTA mo manu uma i le Faʻataʻitaʻiga 5 (saline, paʻepaʻe; naloxone, black; Missed, gray) faʻaaoga ata ata mai Swanson Brain Maps (Swanson, 2004). O Cannulas na vaeluaina, ae o nofoaga o inisiua o loʻo faʻatusalia faʻatasi mo le faafaigofieina o le faatinoga. fr, Fasciculus retroflexus; ML, Medial lemniscus; SN, substantia nigra.

O le Intra-VTA naxolone togafitiga na taofia ai le tausiga o amioga masani feusuaiga na matauina i tamaʻitaʻi feusuai, e tutusa ma aafiaga o le naloxone. Aemaise lava, i le aso mulimuli o le suʻega, o tane na togafitia i le leloxone na umi atu le umi o laʻau e teu ai (Mati. 6A; p = 0.011), faʻasalaga (Mati. 6B; p = 0.010), ma le ejaculation (Mati. 6C; p = 0.015) pe a faatusatusa i le latou taimi lona lima ma faatusatusa i tane e togafitia i le vai i le aso mulimuli o le suʻega (Mati. 6A, p = 0.006; B, p = 0.008). I le eseesega, o manu e togafitia i meaʻai e leʻi eseese i le faʻasaina i luga o le mauga ma le faʻamaʻi i le va o le aso mulimuli o le suʻega ma le aso 5 o mating. O nei aʻafiaga e patino i le tuʻuina atu o le keloxone i le VTA, i le avea ai ma tane ma vaʻalele vavalalata vavalalata ae leʻo le VTA (Mati. 6D; n = 3) faʻaalia le umi o faʻatautaia amioga faʻafeusuaiga e pei o togafitiga e togafitia i le saline (ML, IL = 53 ± 6.245, EL = 389 ± 299.5 ma matua ese lava pe a faatusatusa i manu vavalalata VTA naloxone i le aso o le suʻega faaiu (ML, IL: p = 0.029; EL: p = 0.0395).

E tatau ona faia se gaioiga mo le faʻamalosia o le faʻaogaina o le faʻaogaina o le faʻafeusuaiga

E faavae i luga o sailiiliga e oo mai i le taimi nei, matou te maitauina o le EOP e faʻaosoina i le VTA i le taimi o le poto masani ma le mulimuli i le VTA dopamine o le faʻaitiitia o le faʻaitiitia o le matua e taua tele mo le faʻamalosia o le soifua maloloina i le faʻaaogaina o taui faʻatau ma mafua ai, le tausiga o le faʻamalosia o amioga tau feusuaiga. Ina ia suʻeina lenei manatu, o aʻafiaga o le polokaina o faʻataʻitaʻiga o le opioid i le taimi o faʻamatalaga matutua i luga o le faʻaaogaina o le gaioiga na mafua ona o le faʻaalia mulimuli ane i faʻamatalaga faʻapitoa o faʻamatalaga tau feusuaʻiga. O manu feʻai faʻafeusuaiga sa faʻaalia foi i le faʻaogaina o le siosiomaga, ae e le o fesoʻotaʻi ma aafiaga o le matamea talu ai, o le mea lea e le mautonu. I le mea mulimuli, o le maualuga o le PERK maualuga na faʻamoemoeina i le faʻafeusuaiga masani ma le faʻaaogaina o nai vaega o loʻo tumau i totonu o fale fale ma e le faʻaalia i soʻo se faʻaaliga (-No Cue). Faʻamaonia ma faʻateleina mea na maua muamua (Balfour et al., 2004), o le faʻaalia i faʻamatalaga faʻanatura e fesootaʻi ma le taui o le sex i aso ua mavae, na faʻaateleina ai le faʻamaoniga o le PERK i tamaʻitaʻi faʻafeusuaiga i le NAc (Mati. 7) ma le mPFC (Mati. 8A-I), ae leʻi mafua ai le faʻafouina o le neuronal i le BLA (Mati. 8D) poʻo CPu (faʻamatalaga e le o faʻaalia). Sa iai aʻafiaga autu o le faʻaalia o le faʻaaliga i le NAc core (F(1,12) = 12.1941, p = 0.004), ACA (F(1,12) = 5.541, p = 0.038), ma PL (F(1,12) = 5.241, p = 0.041), ma le naloxone togafitiga ile tino NAc (F(1,12) = 6.511, p = 0.025), ACA (F(1,12) = 15.242, p = 0.002), ma PL (F(1,12) = 7.336, p = 0.019). Sa i ai le tele o fegalegaleaiga i totonu o le NAc core (F(1,12) = 10.107, p = 0.008), ACA (F(1,12) = 16.060, p = 0.002), PL (F(1,12) = 8.235, p = 0.014), ma le IL ((F(1,12) = 6.965, p = 0.022). Muamua, o le faʻaalia o le Cue e fesoʻotaʻi vavalalata faʻalauteleina le PERK i manu feusuaʻiga e faʻafeiloaʻi i saline (Exp Sal ​​+ Cue) faʻatusatusa i taʻiala e leʻi faʻaalia i soʻo se faʻaaliga ma ave mai le fale o le fale (Exp Sal-No Cue) i le NAc matua (Mati. 7A; p <0.001), ma mPFC subregions ACA (Mati. 8A; p = 0.001), PL (Mati. 8B; p = 0.003), ma le IL (Mati. 8C; p = 0.029). I le eseesega, o manu feusuaʻi e togafitia i le saline, o le faʻaalia i faʻamatalaga faʻale-aganuʻu, e leʻi fesootaʻi ma taui tau feusuaʻiga, e leʻi faʻaosoina i soʻo se vaega ole mafaufau (Naive Sal + Cue faʻatusatusa i le naive Sal-No Cue; Fua. 7, 8), o le faʻaalia o le faʻavaeina o le PERK e faʻamaonia i le faʻaalia o le feusuaʻiga masani-fesoʻotaʻiga. E le gata i lea, o tulaga tau feusuaiga na o ia lava e le suia ai le faaupuga o le pERK i soo se itu o le faiʻai, aua e leai se eseesega i le va o vaega na ave mai fale o le fale, tusa lava po o le faʻafeusuaiga poʻo le poto masani, ma togafitia i le saline poʻo le keloxone.

Ata 7. 

E tatau ona faia le gaoioiga o le Endogenous opioid mo le faʻafouina o le tino i le NAc e faʻaosoina e ala i feusuaʻiga. Numera o vela pERK-IR i le mm2 i totonu o le nucleus accumbens core (A) ma le atigi (B) i mea tau feusuaʻiga (paʻepaʻe) ma e masani (Exp black) manu na faʻataʻitaʻiina i le NLX poʻo le saline (Sal) i le taimi o mating (Exp males) poʻo le faʻatautaia o taimi (Naiva male). O kulupu na faʻaalia i le faʻamatalaga (Cue), o faʻamatalaga e fesoʻotai i matai i le Exp male ma mea e le faaituau i Naive manu, pe aveesea mai le fale (No Cue, faʻaalia mai le leai o le igoa Cue). O faʻamatalaga o loʻo tuʻuina atu e pei o le ± SEM; * faʻaalia se eseesega tele e faʻatusatusa i faʻataʻitaʻiga saline e leai ni faʻaaliga faʻaalia (Naive Sal-No Cue ma Exp Sal-No Cue); # faʻaalia se eseʻesega faʻatusatusa i le faʻatusatusaina o le faʻaaliga a le C-e faʻaalia (Exp Sal ​​+ Cue). Sui o ata o vela PERK-IR i le mm2 i le maualuga o le NAc o tamaʻitaʻi faʻafeusuaiga masani ma Sal (C, D) poʻo le NLX (E, F) na ave mai le fale o le fale (No Cue, C, E), poʻo le faʻaalia i faʻamatalaga faʻale-aganuʻu e fesoʻotaʻi faʻatasi (Cue; D, F). N = 4 vaega taʻitasi sei vagana Naive NLX (No Cue), n = 3. ac, Anterior commissure. Laina sikuea, 100 μm.

Ata 8. 

O aʻafiaga o le keloxone i luga o faʻamatalaga o le PERK i totonu o isi matāʻupu o le VTA. Numera o vela pERK-IR i le mm2 i mea tau feusuaʻiga (paʻepaʻe) ma faʻapitoa (Exp black) manu na faʻataʻitaʻiina i le tino NLX poʻo le Saline (Sal) i taimi o mating ma na faʻaalia i le faʻaaogaina o le Cue poʻo le fale (no cues) i le ACA (A), PL (B), IL (C), ma BLA (D). O faʻamatalaga o loʻo faʻatusaina lona uiga ± SEM; * faʻaalia se eseesega tele e faʻatusatusa i faʻataʻitaʻiga saline e leai ni faʻaaliga faʻaalia (Naive Sal-No Cue ma Exp Sal-No Cue); # faʻaalia se eseesega tele pe a faʻatusatusa i le faʻafeiloaʻiina o togafitiga faʻafeusuaʻiga (Naive Sal + Cue).

I le lagolagoina o lo tatou talitonuga, togafitiga o le keloxone i le taimi o feusuaʻiga e matua faʻaaogaina le pERK faʻatoʻaina e faʻamaumauga e faʻafeiloaʻi e le fafine. O le faʻamalamalamaga o nei faʻaaliga i nei tamaloa ua faʻaalia i le naloxone (Exp NLX + Cue) e le ese mai le faʻamatalaga pERK o le laina i soʻo se vaega o le faʻafeusuaʻiga poʻo le faʻataʻitaʻiina o vaega na ave mai i fale (Naive Sal-No Cue poʻo Naive NLX- Leai se mea). E le gata i lea, o le faʻaaliga i le naloxone-o loʻo faʻaalia e le tamaloa (Exp NLX + Cue) na sili atu ona maualalo pe a faʻatusatusa atu i manu e faʻaalia i le saline (Exp Sal ​​+ Cue) i le NAc core (Mati. 7A; p = 0.002) ma sousregiona mPFC (Mati. 8A, ACA: p <0.001; B, PL: p = 0.002; C, IL: p = 0.015).

I le anga o le NAc, o le suʻesuʻega a le ANOVA e lua auala na le maua ai ni fuainumera taua tele o mafuaʻaga e faʻaalia ai le faʻaaliga ma togafitiga naloxone. Ae ui i lea, o se faʻatusatusaga faʻalua na faʻaalia ai o le faʻaalia o le faʻamaʻi na faʻaaogaina ai le pERK i totonu o le kulupu e togafitia i le saline (Exp SAL + Cue) pe a faʻatusatusa atu i le leai o se faʻataʻitaʻiga a Saline (control of naive control group)Mati. 7B; Naive SAL-No Cue: p = 0.0163).

Talanoaga

O suʻesuʻega o loʻo i ai nei o loʻo faʻamaonia ai o le EOP o loʻo galue i le VTA i taimi o amioga tau feusuaiga, o se taui masani o taui, na mafua ai le faʻaitiitia o le faʻaitiitia o le lapisi o le VTA dopamine. O le faaitiitia o le lapopoʻa e leʻi matauina i le VTA non-dopamine neurons, poo le dopamine neurons i le latalata ane ole nigra, e fautua mai ai o lenei suiga na patino lava i VSA dopamine. O lenei vailaau o le dopamine Vamine dopamine foliga tutusa e pei ona aʻafia ai e ala i le faʻalauiloaina o le opia (Sklair-Tavron et al., 1996; Russo et al., 2007; Mazei-Robison et al., 2011) ma mafua ai ona maua le faapalepale ile taui o le opiate (morphine). Matou te faʻaalia le taua o le VTA dopity plasticity mo le umi (tausiga) ae le o se taimi pupuu (atinaʻe), faʻamalosia o amioga tau feusuaʻiga ma gaioiga faʻataunuʻuina i totonu o le VTA faʻapitoa: NAc ma le mPFC. O nei suʻesuʻega o loʻo faʻamaonia ai se matafaioi mo le Vista dopamine plasticity i le faʻaaliga umi o le soifua maloloina o le taui faʻanoanoa taulaʻi faʻamuamua poʻo le manatuaina o taui.

Ua lelei ona tusia e faapea o aafiaga tau feusuaʻiga e mafua ai le faʻafaigofieina o amioga faʻafeusuaʻi, e aofia ai le vave tele o le faʻavaeina o le faʻalua ma le faʻatupulaia o faʻatinoga (Balfour et al., 2004; Pitchers et al., 2010a,b, 2012). Ole faʻafaigofieina poʻo le faʻamalosia o amioga tau feusuaʻiga e tausia mo le itiiti ifo 28 d i le maeʻa ai o le faʻaluaina (Pitchers et al., 2012). E le gata i lea, ua faaalia ai o amioga feusuaiga ma tulaga taumatematega o le faia o feusuaiga e mafua ai le MOR internalization i totonu o le VTA ma faatosina ai le faatoaagaina o le pepe i le faagasologa o le mesolimbic, e aofia ai VTA (dopamine ma nondopamine neurons), NAc, PFC, ma BLA (Balfour et al., 2004, 2006). Ua lelei ona faavaeina VTA dopamine neurons e taua tele i le aʻoaʻoina ma le faʻamaonia o le soifua maloloina o le faʻaosofiaina o taui e faʻaaogaina taui (Berridge ma Robinson, 1998; Berridge et al., 2009; Flagel et al., 2011) ma e taua tele mo faʻamatalaga taui (Schultz, 2010). O faʻamatalaga lata mai o loʻo faʻalauteleina i luga o lo tatou silafia oi ai nei e ala i le faʻamaonia o le neuroplasticity VTA e taua tele mo nei galuega tauave, ma e faalagolago i le faʻamalosia o le MOR e le EOP i le VTA. E le o iloa i le taimi nei le EOP o le MOR ligand o loʻo galue i totonu o le VTA i le taimi o amioga taufeusuaiga. E ui lava o le bb endorphin ma le enkephalin ua mafua ona o le faaosofia o le faʻamalosia o faʻamalosi meaai (Hayward et al., 2002), o lenei mea e totoe e tatau ona faʻatuina mo amioga tau feusuaʻiga alii. Ua matou faaali muamua atu e le o faʻaaogaina ni neo β-endorphin i le taimi o mating, e leai foi se faateleina i le POMC mRNA; o lea, ua fautua mai ai o le β o le taofiofi atonu e le o le taua o le EOP o loʻo galue i totonu o le VTA i le taimi o le vaʻai (Davis et al., 2007). O lenei vailaau eletise o le dopamine VTA e taua mo gaioiga i totonu o le mPFC, NAc, ma le VTA pe a uma ona aafia i le tau feusuaʻiga-e vaʻai ai faʻaaliga o le siosiomaga. E le gata i lea, o le VTA dopitin plasticity na taua tele mo le faʻaaliga umi o le faʻalauteleina o le amataga ma le faatinoga o amioga tau feusuaiga. I le eseesega, o le neuroplasticity VTA e mafua mai i feusuaiga e le manaomia mo le tali mai o le tali o le taui o le fafine (fuafuaina e le CPP) ma le faanatinatiina o le faaosofiaina o feusuaiga ma le faatinoga (i le taimi o feusuaiga male 1 mulimuli ane)Mehrara ma Baum, 1990). Nai lo lena, o faʻamatalaga e faʻamaonia ai o le neuroplasticity VTA dopamine e faʻasalalau le umi umi (7 d i tua o le mea na tupu mulimuli ane i le vaʻalele; Pitchers et al., 2012) faʻamatalaga o le "manaʻo" o le feusuaʻiga ma le faʻamalosia o tali i faʻamatalaga mating (Miller ma Baum, 1987; Berridge ma Robinson, 1998).

O manu feʻai faʻafeusuaiga na faʻaalia le felagolagomaʻi i le taui o le morphine, e tutusa ma aafiaga o le uila o taʻavale i isumu, o se isi amioga masani tauia, o se aʻafiaga ua poloka i le togafitiga o le keloxone (Lett et al., 2001, 2002) ma fuafua e faʻalagolago ile VIA dopamine cellity plasticity (suʻesuʻega o loʻo i ai nei). E talitutusa lava ma taui masani, o le toe faʻaalia i le opiates morphine poʻo le heroin e mafua ai le faʻaitiitia faʻaitiitia o le VA dopamine amata (Sklair-Tavron et al., 1996; Spiga et al., 2003; Russo et al., 2007; Mazei-Robison et al., 2011). E le gata i lea, o le vavalalata ile vavalalata e mafua ai le faapalepale, e pei ona aʻafia i tulaga maualuga o fualaau faasaina e manaʻomia e fausia ai faʻasalaga taui (Shippenberg et al., 1987; Russo et al., 2007), ma mafua ai le faʻafoeina e le tagata lava ia o manu e faʻateleina le faʻaaogaina o fualaau faasaina (Ahmed et al., 2000; Walker et al., 2003). O le mea lea, o le EOP ma opiates e galulue i luga o mea faʻapipiʻi masani e faʻamalosia ai le faapalepale i le taimi o le tolopo vave, lea e mafai ona atagia ai se faʻaaogaina o le homeostatic e faʻafefe ai le faʻamalosia e ala i le faʻaalia soo (Koob ma Le Moal, 2005). I le eseesega, i le taimi o le ola faʻataʻitaʻi o le faʻamalolo, o le faapalepale e fesuisuiai i se lagona lelei i meatotino tauia i le fualaau faasaina (Harris ma Aston-Jones, 2003; Aston-Jones ma Harris, 2004; Harris ma Gewirtz, 2004). O le mea e malie ai, o aafiaga faʻafeusuaiga na mulimuli mai i le vaitaimi o le faʻasologa o le sexus 7-28 d ua maua e mafua ai le faʻafesoʻotaʻiga mo le taui o le psychostimulant (Pitchers et al., 2010a), lea e faʻalagolago i faʻamatalaga deltaFosB faʻatasi ma le faʻataʻitaʻiina ma le faʻamaʻiina o le DNN receptor i le NAc (Pitchers et al., 2013). O le mea lea, o le taui tau i feusuaiga e mafua ai ona maua le taui o le faapalepale ma le psychostimulant, e ui lava o le umi o le gasegase o le vavalalata i le morphine taui tumau e tumau pea ona tofotofoina. Matou te manatu o nei aʻafiaga faʻafeagai i luga o fualaau oona e mafai ona faʻasalalau i ituaiga eseese o le paʻu plastika i vaega eseese o le mesolimbic system: O le VTA EOP ma le dopamine plasticity e faʻatautaia ai le faʻapalepale taui taui (suʻesuʻega o loʻo i ai nei), ao le NAc deltaFosB faʻamatalaga e faʻafoʻiina ai le psychostimulant sensitization (Pitchers et al., 2013). O nei mea uma e lua e mafai ona fesoasoani i le faʻateleina o fualaau oona (Ahmed ma Koob, 1998, 1999; Ahmed et al., 2000, 2002, 2003; Walker et al., 2003).

O le mole mole masini e mafua ai ona le iloa e le EOP ia laina VTA dopamine i le taimi o le taui masani. O le ala o le IRS2-Akt-mTORC2 o se matai sili o le faʻaititia o le matua amata i le VTA mafua mai i le morphine faifaipea (Jaworski et al., 2005; Russo et al., 2007; Mazei-Robison et al., 2011). O le faia o le morphine administration e mafua ai suiga i le telē o le dopamine neurons i le VTA e mafai ona puipuia e infra-VTA infusions ole mafuaʻaga o le mafaufau (BDNF; Sklair-Tavron ma Nestler, 1995). BDNF faʻamalosia lenei ala e ala i le faailoilo TrkB (Russo et al., 2007), o se faʻafitauli le taliaina ma le maualuga maualuga mo le BDNF ma se vaega o le ala IRS2-Akt (Seroogy ma Gall, 1993; Numan ma Seroogy, 1999), ma faʻaalia i dopamine ma neva GABA i le VTA. O le faʻasalalauina o vaega eseese o le auala IRS2-Akt e faʻaaoga ai vailaʻau vevela vevela vevela e faʻaaogaina ai aʻafiaga o faʻatautaia o le opia. E le gata i lea, e mafai ona laveaʻiina aʻafiaga o vaʻalele e ala i le toe faʻaleleia o lenei auala faʻaaliga (Russo et al., 2007) ma le faʻailoaina o se vaega o le mTORC2 e taofia ai le faʻaitiitia o le VTA dopamine (reduction in reduction)Mazei-Robison et al., 2011). O le mea lea, o le suʻesuʻeina muamua o aʻafiaga a le au faʻasolosolo i luga o le VTA dopamine soma size ua faaalia ai o le solregulation faʻasolosolo o le auala o le IRS2-Akt-mTOR auala e lava ma talafeagai mo lenei aafiaga (Mazei-Robison ma Nestler, 2012). O le mea lea, o se mea faʻaosoosoga le taumatemate o aʻafiaga o feusuaiga i luga o le neuroplasticity VTA dopamine e talitutusa tutusa ma le BDNF ma le auala IRS2-Akt-mTORC2.

I le faaiuga, o suʻesuʻega o loʻo i ai nei na faʻamaonia ai o le neuroplasticity VTA e afua mai i le poto masani ma amio masani, faʻapitoa i le faia pea o amioga tau feusuaiga. O le mea moni lava, E faia le VTA i le VTA e faʻaitiitia ai le numera o le dopamine, lea e faʻamoemoeina e fesoʻotaʻi ma le faateleina o le faʻaogaina o le neura ma le itiiti ifo o le dopamine o mea e mafua ai se polokalama hypodopaminergic, ma faʻaaogaina ai le mesolimbic polokalama e tali atu ai i faʻamatalaga e vaʻaia ai taui tau feusuaʻiga. E le gata i lea, o le neuroplasticity VTA e taua tele mo le faaosofiaina o le faʻamalosia ma le taui taui, ae le o le aʻafiaga o le faʻafeusuaiga o amioga feusuaʻi. Ma le mea mulimuli, o le neuroplasticity VTA e mafua mai i le amio masani o le taui amio mulimuli mai i se pupuʻu puupuu o le faʻasaina o le faʻasalaga e aʻafia ai le taui opiate ma atonu e aʻafia ai le faʻafitauli i le atinaʻeina o vailaau faʻasaina.

Faamatalaga Faʻamatalaga

  • Maua Ianuari 12, 2014.
  • Toe maua le May 17, 2014.
  • Talia Me 20, 2014.

  • O lenei suʻesuʻega na lagolagoina e fesoasoani a le Canadian Institute of Health Research i le LMC ma le Natural Sciences and Engineering Research Council i KKP

  • O tusitala e leai se tauvaga tautupe tauva.

  • E tatau ona tuʻuina atu le faʻataʻitaʻiga ia Dr. Lique M. Coolen, Iunivesite o le Mississippi Medical Center, Matagaluega o Physiology and Biophysics, 2500 North State Street, Jackson, MS 39216-4505. [imeli puipuia]

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