DeltaFosB: O se fomaʻi mole mole puipui mo vaisu (2001)

FAʻAALIGA: A o suʻesuʻe suʻesuʻega o le a faʻaalia ai DeltaFosB o le masani fesuiaʻi molelaʻau mo vailaʻau ma amioga ua fai ma vaisu. O se vaega tusia o lona uiga e afaina ai le a genes ua ki pe tapeina. E pei ona taʻua i se isi nofoaga, o vailaʻau faʻasasa, ua na ona faʻamalepeina o auala masani. Ole mafuaaga lena e valea ai le faʻapea e le mafai ona iai ni vaisu amioga.

 SUʻESUʻEGA SUʻESUʻEGA

Faʻaalia Natl Acad Sci US A. 2001 Setema 25; 98 (20): 11042-11046.

doi: 10.1073 / pnas.191352698.

Eric J. Nestler *, Michel Barrot, ma David W. Self

Matagaluega o Fomaʻi ma le Nofoaga Tutotonu mo Neuroscience, University of Texas Southwestern Medical Center, 5323 Harry Hines Boulevard, Dallas, TX 75390-9070

lē faʻatino

O le umi o le tele o faʻasologa o amioga e faʻaalia ai le tagofia o fualaau faasaina ua fautua mai ai o tulafono faatonutonu o faʻamatalaga o le gaʻo o le neural atonu e aofia ai i le gaioiga lea e mafua ai ona faʻaaogaina fualaau faasaina. O aʻuO le faʻamaonia o faʻamatalaga e taʻu mai ai o le faʻailoga ΔFosB o se tasi o auala e faʻaaogaina ai fualaau faasaina e maua ai ni suiga mausali i le mafaufau e fesoasoani i le faʻataʻitaʻiga o vaisu. ΔFosB, o se sui o le Fos aiga o mea na tusia, o loʻo faʻapupulaina i totonu o se vaega o le neurons o le nucleus accumbens ma le tuatusi (o le mafaufau e taua tele mo le tagofia o mea ua fai ma vaisu) pe a maeʻa ona faʻafoʻiina le tele o vailaau faʻasaina. O le faʻaopoopoina o le ΔFosB e tupu pe a uma le faʻamalosi, o loʻo fautua mai ai e mafai ona faʻaopoopo le ΔFosB i le tele o ituaiga o amioga faʻamalosi. O le mea tāua, o le ΔFosB o loʻo tumau pea i luga o neusini mo vaitaimi uumi ona o lona tulaga mausali. O le mea lea, o le ΔFosB o se masini molécula lea e mafai ona amataina ma lagolagoina suiga i faʻamatalaga o le kuluga e tumau pea ina ua maeʻa le faʻamaʻiina o le vailaʻau.. O suʻesuʻega i fualaau feʻaveaʻi faʻamalosi e faʻamalosi pe o le ΔFosB poʻo le inhibitor sili ona leaga o le polotini e maua ai faʻamaoniga tuusaʻo o le ΔFosB e mafua ai le tele o lagona i amioga o fualaau faʻasaina ma faʻamalosia, faʻateleina le sailia o fualaau oona. O lenei galuega e lagolagoina ai le manatu o le galuega a le ΔFosB o se ituaiga o "masini komika" e lagolagoina e faasolosolo malie ona liliu mai tali gasegase i totonu o ni suiga talafeagai e fesoasoani i le umi o le olaga faafomaʻi ma amioga e maua ai le vaisu.

O suesuega o mea ua fai ma vaisu e taulaʻi i le malamalama i auala faigata e suia ai e le fualaau faasaina le faiʻai e afaina ai amioga le talafeagai e iloagofie ai vaisu. O se tasi o luitau ogaoga i le fanua o le faailoaina lea o suiga o fualaau faasaina i totonu o le faiʻai ina ia faʻamaonia ai na faʻalavelave faʻaleagaga e sili ona umi. Mo se faʻataʻitaʻiga, o se tagata ua avea ma mea e ono aʻafia ai tagata e mafai ona i ai i le tele o aʻafiaga mo le toe foʻi atu e tusa lava pe ua mavae tausaga o le faʻasaʻo.

O le mausali o nei faaletonu o amioga ua mafua ai le fautuaga e ono mafai ona latou faʻasalalau, a itiiti mai i se vaega, e ala i suiga i faʻamatalaga o le gene (1-3). E tusa ai ma lenei manatu, o le faʻaalia pea o le faʻaleagaina o vailaʻau faʻaleagaina e faʻalavelave faʻafefe ai le tuʻuina atu i ni synapses i totonu ole mafaufau e nofouta i fualaau faasaina. O nei faʻavevesi e iu lava ina faʻamaonia e ala i vavalaʻau avefeʻau i le nucleus, i le mea e muamua latou te amataina ona tausia lea o suiga i le faʻamatalaga o genes patino. O se metotia autu e ala i le auala e faʻaalia ai auala o fefaʻatauaʻiga e faʻaalia ai le faʻaalia o le kulupu o le faʻatonutonuga o mea taua o le tusiga, o palatini e fusifusia i tulafono faatonutonu o genes ma sui a latou tusitusiga.

O le tasi o sini o le sailiiliga o mea ua fai ma vaisu, o le mea lea, o le faailoaina lea o mea taua na faaliliuina i itu o le mafaufau e aafia i le tagofia o mea ua fai ma vaisu pe a uma le puleaina masani o fualaau faasaina. O nisi o mea taua na tusia i le sefulu tausaga talu ai (1-6). O le taulaiga o lenei iloiloga o loʻo i luga o se tasi o faʻamaumauga patino e taua o le ΔFosB.

Manua o le ΔFosB e Vailaau Faasaunoa

ΔFosB, faʻapipiʻiina e le fosB gene, o se sui o le Fos aiga o mea na tusia, lea e aofia ai foi C-Fos, FosB, Fra1, ma Fra2 (7). O nei fulu aiga puipuia o le heterodimerize ma le puipuiga a le aiga Jun (c-Jun, JunB, poʻo le JunD) e fausia ai mea taua o le AP-1 (activator protein-1) faʻaliliuga e fesoʻotaʻi i itulau AP-1 (faʻasalalauga faʻatasi: TGAC / GTCA) o tagata e faalauiloaina nisi o ituaiga e pulea ai a latou tusitusiga.

O nei aiga puipuia o le Fos e vave ona oʻo mai i totonu o vaega o faiʻai faapitoa pe a maeʻa le faʻaaogaina o le tele o vailaʻau faʻasauaina (Fig 1) (8-11). O le tele o itulagi o le tumutumu o le tumutumu ma le taʻavale, o ni tagata faufautua taua o tali o amioga i fualaau faasaina, aemaise lava, o latou taui ma le faʻaleleia o le faʻamalosia (12, 13). O nei palatini e toe foi atu i vaega o le toto i totonu o itula o le puleaina o fualaau faasaina.

 

 

Ata 1

Fuafuaga o loʻo faʻaalia ai le faaputuputuina faifaipea o le ΔFosB e fesoʻotaʻi ma le faʻavavevaveina ma le faʻavaveina o le faʻaaogaina o isi protein o le Fos i le tali atu i fualaau faasaina. (A) O le autoradiogram o loʻo faʻaalia ai le eseesega o le faʻavaeina o nei puipuiga e ala i le faʻaosoosoina o le tino (1-2 hr i le maea ai o le faʻamaʻiina o fualaau faʻasaina) faʻatasi ai ma le faʻaosoosoina masani (1 aso pe a uma ona faʻaalia faʻamaʻi). (B) O nisi o galu o fano-like proteins (aofia ai le C-Fos (52- i le 58-kDa isoforms), FosB (46- i le 50-kDa faʻasologa), ΔFosB (33-kDa isoform), ma Fra1 poʻo Fra2 ( 40 kDa)] o loʻo faʻaosoina i totonu o le tumutumu o faʻamaʻi ma le taʻavale e ala i le pulea lelei o fualaau faasaina. E faʻapipiʻiina foi foliga o suiga o le ΔFosB (35-37 kDa); O latou foi, o loo faatosinaina (e ui lava i tulaga maualalo) pe a uma le puleaina o fualaau faasaina, ae tumau pea i le mafaufau mo ni taimi uumi ona o lo latou mautu. (C, Faʻataʻitaʻiga, faalua i aso taʻitasi) le faʻamalositisi o fualaau faʻasaina, o mea taʻitasi e faʻaosofia ai le maualalo o le maualuga o le faʻataʻitaʻiga o le ΔFosB, lea o loʻo faʻaalia i le pito i lalo o laʻau e faʻaogaina ai le ΔFosB faʻaosoina e ala i mea faʻaleleia taʻitasi. O le taunuuga o le siitia malie lea o le maualuga o le ΔFosB ma faʻaopoopoga faifaipea i le taimi o le togafitiga masani, lea o loʻo faʻaalia e le faateleina o le laasaga i le kalafi.

E ese le eseesega o tali o loʻo vaaia pe a maeʻa le faʻaaogaina o fualaau faʻasaina o le faʻaleagaina (Fig 1). O foliga o le ΔFosB (mole moleulamu 35-37 kDa) faʻaputuina i totonu o le isi lava oʻai faila pe a uma ona faʻateleina fualaau faʻasaina, aʻo isi uma o le aiga o le Fos e faʻaalia le faapalepale (o lona uiga, faʻaitiitia le faʻavae pe a faʻatusatusa i faʻamatalaga muamua o fualaau faʻasaina). O lea faʻaopoopoga o le ΔFosB ua matauina mo le cocaine, morphine, amphetamine, ava malosi, nicotine, ma le phencyclidine (11, 14-18). O loʻo i ai ni faʻamaoniga e filifili lenei initaneti mo le vailaʻau / vailaʻau P-o loʻo i ai le vaega laiti o vavao faʻaogaina i totonu o nei faiʻai (15, 17), e ui lava e manaʻomia nisi galuega e faʻamautinoa ai lenei mea. O le 35- i le 37-kDa faʻasologa o le ΔFosB faʻafiafia tele ma le JunD e fausia ai le complexes AP-1 faʻamalosia ma tumau-tumau i totonu o nei atunuʻu (19, 20). O nei faʻavasegaga ΔFosB e faʻaputuina ma faʻamaʻi faʻamaʻi ona o lo latou ola umi (21), ma o lea ia tumau pea i totonu o neusini mo le itiiti ifo ma le tele o vaiaso talu ona maeʻa le faʻaaogaina o fualaau. E manaia le maitauina o nei ‗FFBB o ni oloa faʻamaualuga o se vave gene muamua (fosB). O le faʻamautuina o le ΔFosB isoforms ua maua ai se masini mole mole molelaina lea e mafai ai e le fesuiaiga o fualaau faasaina i le gagana ona faʻamalosi pea e ui lava i taimi uumi o le faʻamavaeina o fualaau.

E ui o le nucleus accumbens e matua taua tele i le tauia o fualaau faasaina o le sauaina, e talitonu e galue masani e ala i le faatonutonuina o tali i tagata e masani ai, e pei o meaai, meainu, feusuaiga, ma fegalegaleaiga lautele (12, 13). O se taunuuga, e matua tele lava le fiafia i se gaioiga talafeagai o lenei vaega o faiʻai i isi amioga malolosi (faʻataʻitaʻiga, togafiti faʻamaʻi, taaloga tau tupe, faʻamalositino, ma isi). Mo lenei mafuaʻaga, matou te suʻeina pe ua faʻatonutonuina le ΔFOSB i se faʻataʻitaʻiga manu o le faʻatosina malosi. O le mea moni lava, o le 35-37-kDa faʻasologa o le ΔFosB o loʻo faʻaaogaina ma le filifilia i totonu o le nucleus accumbens i kio o loʻo faʻaalia ai amioga faʻamalosi. †

Faʻamatalaga o meaola o le Stable ΔFosB Faʻamatalaga

E pei ona taʻua i luga, o le ΔFosB isoforms e faʻapipiʻi ina ua maeʻa le faʻaaogaina masani o se vailaʻau o le faʻaleagaina po o le taumafai malosi e faʻaalia ai se masini mole mole o 35-37 kDa. E mafai ona vaʻavaʻai mai le 33-kDa o le ΔFosB lea e vave faʻaosoina ae faʻasolosolo ina ua maeʻa le faʻaalia o fualaau faʻasaina (Fig 1) (14, 19, 22). O faʻamatalaga nei o loʻo faʻaalia ai o le 33-kDa isoform o le ituaiga lea o le polotini, lea ua suia ina ia maua ai le oloa 35- i 37-kDa sili atu ona lelei (19, 21). Ae ui i lea, o le natura o le suiga o meaola o meaola e faaliliuina ai le 33-kDa i le falemaʻi 35- i le 37-kDa o loʻo tumau pea le le mautonu. Ua taumateina faapea o le phosphorylation e mafai ona tali atu (11). Mo se faʻataʻitaʻiga, o le faʻaaogaina o le ΔFosB o loʻo faʻaaogaina i mumua e le maua le DARPP-32, o se protein faʻateleina (23, 24). Talu ai ona o le DARPP-32 e faatonutonu ai le gaoioiga catalytic o le protein phosphatase-1 ma le protein kinase A (25, 26), o le manaoga mo lenei protein mo le faaputuputu masani o le stable ΔFosB isoforms ua fautuaina ai se tulaga talafeagai mo le phosphorylation i le fausiaina o nei oloa mausali.

Matafaioi a le ΔFosB i le Behavioral Plasticity to Drugs of Abuse

O le mafaufau i le matafaioi a le ΔFosB i le tagofiaina o fualaau faasaina na mafua mai lava i le suesuega o mice felafoaʻi lea e mafai ona faatosinaina ai le ΔFOSB i totonu o le tumutumu o le tumutumu ma isi vaega o tagata matutua (27, 28). O le mea e sili ona taua, o nei mio e sili atu ona mamafa ΔFosB i le vailaʻau / vailaʻau P-o loʻo i ai ni uili vavalaʻau faʻalogo, pe a faʻatusatusa i vailaʻau e aʻafia ai le polotini. O le faʻasologa o le amio o le ΔFosB-overexpressing souris, lea i le tele o auala e foliga tutusa ma manu pe a uma le faʻalauiloaina o fualaau oona, o loʻo aoteleina i le Table 1. O ata o manu e faʻaalia ai le faʻatupulaia o tali i luga o le koko i le koko i le maeʻa ai o le faʻatonuina ma le faʻagasolo taimi (28). Latou te faʻaalia foi le faʻaleleia atili o le lagona lelei i aʻafiaga o le cocaine ma le morphine i le tulaga-faʻamalosia o suʻega (11, 28) ma o le a faia e le tagata lava ia mea maualalo o le cocaine nai lo tagata e le o mamafa tele ΔFosB. ‡ I le eseesega, o nei manu e faʻaalia le locomotor masani lagona i le cocaine ma aʻoaʻoga faʻavaomalo masani i le masini vai o Morris (28). These faʻamaumauga faʻailoa mai o le ΔFosB faʻateleina le lagona o le manu i le cocaine ma atonu o isi vailaʻau o le sauaina ma ono avea ma sui o se metotia mo fai si faʻalauteleina le faʻamalieina o vailaʻau..

Laulau 1
Faʻaauau le gaosiga o le eletise e le ΔFosB i le nucleus accumbens-dorsalstriatum

 

Faʻateleina le faʻatoagaina o le locomotor i le tali atu i pulega faʻasolosolo ma le faifai pea.
Faʻateleina tali tali atu i cocaine ma morphine i le tulaga-faʻamalosia o suʻega.
Faʻateleina le pulea e le tagata lava ia o laʻititi maualalo o cocaine.
Faʻateleina le faʻaosofia o le koko i le alualu i luma o fuataga.
Faʻateleina tali tali popole i le ava malosi.
Faʻateleina le faʻatupulaia o amioga masani.

Faʻavae i luga o faʻamatalaga i faʻamatalaga. 28 ma 29.† ‡ §

 

Faʻaauau le gaosiga o le eletise e le ΔFosB i le nucleus accumbens-dorsal striatum

In faaopoopo, o loʻo i ai le faʻamaoniga muamua o aʻafiaga o le ΔFosB e mafai ona lautele atu i fafo atu o tulafono faatonutonu o le fualaau oona ona o amioga e sili atu ona faigata e fesootaʻi ma le faiga o vaisu. O tamaʻitaʻi e faʻaalia le ΔFosB e sili atu ona faigata le faʻafoeina o le cocaine i le alualu i luma o fuafaatatau o le pulea e le tagata lava ia, suGringing e mafai e le ΔFOSB ona faʻalauteleina manu i mea faʻamalosi faaosofia o cocaine ma faʻapea ona oʻo atu ai i se mea e tatau ai mo le toe faʻafoʻi pe a uma le faʻamaʻiina o fualaau faasaina.l. ‡ ΔFosB-faʻaalia o miona faʻaalia foi le faʻalauiloaina o le popole o le ava malosi, § o se mea faʻapitoa lea e fesootaʻi ma le faateleina o le ava i totonu o tagata. Faʻatasi, o nei suʻesuʻega muamua ua fautua mai ai o le ΔFosB, e faaopoopo atu i le faateleina o le lagona lelei i fualaau faasaina o le faasaunoa, e maua ai suiga talafeagai i amioga e uunaia ai le sailia o fualaau faasaina. O le mea lea, e mafai ona galue le ΔFosB o se "masini komika" tumau e fesoasoani e amata ona tausia ai lea o itu taua o le tulaga o mea ua fai ma vaisu. O se fesili taua i lalo o suʻesuʻega nei o le faʻaosoosoina o le ΔFOSB i le taimi o faʻamaʻi faʻasaina e faʻamalosia ai le sailia o fualaau faʻamaʻi pe a maeʻa ona faʻaitiitia le taimi, e tusa lava pe a maeʻa ona faʻatulagaina le maualuga o le ΔFosB (silasila i lalo).

tagata matua O fualaau e sili ona mamafa i le ΔFosB i totonu o le tumutumu o le tumutumu ma le taʻavale o loʻo faʻaalia ai le malosi tele e faʻatusatusa i le puleaina o le va o tagata. † O nei manatu e siitia ai le avanoa e mafai ai e le ΔFosB faaputuputuina i totonu o nei mea ona sili atu ona lautele i le fausia ma le tausiga o manatuaga masani ma le malosi amioga, atonu e ala i le faʻamalosiina o le aoga o gaioiga uʻamea o loʻo galue ai na neurons.

ΔFosB faʻapopoʻopo i nisi o potu faiʻai i fafo atu o le tumutumu o le tumutumu ma le taʻavale i tua pe a maeʻa ona faʻaalia i cocaine. Folafolaina i nei mea itulagi o le amygdala ma le medial frontfront cortex (15). O se sini autu o suʻesuʻega o loʻo i ai nei, o le malamalama lea i saofaga a le ΔFosB i totonu o nei itulagi i le faʻataʻitaʻiga o mea ua fai ma vaisu.

O galuega muamua i isumu fosB knockout na faʻaalia ai o nei meaola ua le mafai ona tupuola le lagona i le locomotor aafiaga o le cocaine, e ogatusa ma mea na maua e le ΔFosB-overexpressing isumu na taʻua i luga (22). Peitaʻi, o le fosB mutants na faʻaalia le faʻalauteleina o le lagona malamalama i aafiaga o le cocaine, ia e le ogatasi ma nei isi sailiiliga. Faʻauigaina o sailiga ma fosB mutants, e ui i lea, e faigata ona o le mea moni o nei manu le maua e le gata ΔFosB, ae atoa-umi FosB faʻapea foi. E le gata i lea, o le mutants leai ni polotini uma i le faiʻai ma mai le amataga o laʻasaga o atinae. O le mea moni, talu ai nei galuega lagolagoina faaiuga mai le ΔFosB soʻona faʻamatalaina isumu: inducible overexpression o se truncated mutant o c-Jun, lea e avea o se sili tetee leaga tetee o ΔFosB, filifilia i nusipepa accumbens ma dorsal striatum faʻaalia faaitiitia lagona malamalama i le taui faʻamanuiaga o le cocaine .¶ O nei sailiiliga faʻamamafaina le faʻaeteetega e tatau ona faʻaaogaina i le faʻauigaina o iʻuga mai isumu ma faʻavaeina suiga ma faʻamatalaina le taua o isumu ma le mafai ona faʻaaogaina ma sela ituaiga-faʻapitoa suiga i suʻesuʻega o palasitika i le matua faiai.

Faiga Faʻavae mo le ΔFosB

Talu ai ona o le ΔFosB o se fuaitau tusitusia, masalo o le protein e mafua ai le amio palasitisi e ala i suiga i le faʻamatalaga o isi genes. O le ΔFosB e mafua mai i le suia o le fosB gene ma e leai se vaega o le C-terminal interactivation o loʻo i ai i le FosB atoa. O se taunuuga, na muai fautuaina e faapea o galuega a le AFOSB o se tusitala o le transcriptal (29). Ae ui i lea, o le galue i le aganuu vavalalata ua faʻaalia manino mai ΔFosB e mafai ona faʻamalosi pe faʻamalosi AP-1-mediated transcript e faalagolago i luga o le AP-1 faʻapitoa sa faʻaaogaina (21, 29-31). O le FosB atoa e umi lava ona faʻaaogaina ia lava aafiaga e pei o le ΔFosB i nisi o vaega o le faʻalauiloa, ae o aʻafiaga eseese i luga o isi. O isi galuega e manaʻomia e malamalama ai i auala e faʻavae ai nei suiga eseese o le ΔFosB ma le FosB.

O la matou kulupu na faʻaaogaina auala e lua e faʻailoa ai le kenera autu mo ΔFosB. Tasi o le sui tauva auala auala. Na matou muamua iloiloina α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid (AMPA) glutamate taliaina e avea o ni faʻamoemoega taua, ona o le taua o le faʻatinoina o le glutamatergic i le nucleus accumbens. O galuega e oʻo mai i le taimi nei ua faʻailoa mai ai o le AMPA glutamate receptor subunit, GluR2, atonu o se faʻamoemoe maualuga mo bFosB (Fig 2). O le faʻaaliga GluR2, ae le o le faʻaaliga o isi AMPA receptor subunits, ua faʻateleina i le tumutumu o le accumbens (ae le o le dorsal striatum) i luga o le soona faʻamatalaina o le osFosB (28), ma le faʻaalia o se sili malosi le mutant faʻaleagaina le mafai o le cocaine e faʻaoso ai le polotini. I se faʻaopopoga, o le faʻalauiloa le gafa GluR2 o loʻo iai le maliega AP-1 'upega tafaʻilagi e fusia ΔFosB (28). O le soona faamamafa o le GluR2 i le vaega o loʻo faʻaaogaina, e ala i le faʻaaogaina o le fesoʻotaʻiga o vaega o le viral, e faʻateleina ai le mataala o le manu i faʻamanuiaga o le cocaine, ma faʻataʻitaʻia ai se vaega o le phenotype o loʻo vaaia i ΔFosB-faʻamatalaina isumu (28). O le faʻatinoina o le GluR2 e mafai ona faʻaititia mo le faʻaititia o le electrophysiological lagona o le nusipepa accumbens neu i le AMPA receptor agonists i le maeʻa ai o le cocaine administration (32), aua o AMPA o loʻo maua ai le GluR2 o loʻo faʻaalia ai le faʻaititia o le taʻiala atoa ma faʻaititia Ca2 + permeability. Faʻaitiitia le tali atu o nei neo i le faʻaosofia o mea e faʻaulufaleina ai ona mafai lea ona faʻateleina tali i se vailaʻau o le sauaina. Ae ui i lea, o auala e faʻatonutonu ai amio faʻatamaʻi na le iloa le toto o le dopaminergic ma le glutamatergic. lenei o le a manaʻomia se neural matagaluega tulaga o le malamalama, lea e le o avanoa.

 Ata 2

O le AMPA glutamate receptor subunit, GluR2, o se faʻatutu lelei mo ΔFosB. Faʻaalia o le ΔFosB-faʻatonutonu faʻatonutonuina o GluR2 mafai suia ai le faʻafesoʻotaʻi tali atu o nusipepa accumbens neu ma taʻitaʻia ai i tali faʻapitoa i fualaʻau o le saua. E tusa ai ma lenei polokalame, fualaʻau o le sauaina maua ai a latou ogaoga faʻamalosia aafiaga ala i le taofiofia o nucleus accumbens neu. Faʻatasi ma le faʻaalia soʻo, o vailaʻau faʻatosina ΔFosB, lea e faʻatonutonu ai le tele o genes faʻatutuina, aofia ai GluR2. O lenei mea e faʻateleina ai le aofaʻi o AMPA receptor (AMPA-R) i luga o nusipepa accumbens neurons o loʻo iai le vaega ole GluR2, e mafua ai le faʻaititia o le AMPA i le taimi nei ma faʻaititia Ca2 + nei. Lenei faʻaititia excitability mafai ona maua ai le neurons sili atu maaleale i le matuitui taofiofia aʻafiaga o fualaʻau ma lea i fualaʻau 'faʻamalosia aafiaga.

O le isi setara target mo le ΔFosB o le gene lea e faʻapipiʻi le dynorphin. E pei ona taʻua i luga, o le dynorphin o loʻo faʻaalia i le vaega o laina eletise o loʻo faʻaalia ai le faʻaaogaina o le ΔFosB. O le Dynorphin e foliga mai e galue i se faasologa o le tali atu i le intercellular: o lona faamatuu atu e faalavelaveina ai le nonoa o le dopaminergic lea e tosoina ai le vavao toto, e ala mai i le op opioid o loo i ai i le faamai o le nerve dopaminergic i totonu o le tumutumu o tumutumu ma faapena foi i luga o tino cell ma dendrites i le vaega faateleina o le lautele (Fig 3) (33-35). O lenei manatu e ogatusa ma le mafai gase o le kenekite, ma le puleaina i totonu o nei ituaiga o faiʻai e lua, ina ia faʻaitiitia ai le fualaau oona.d (35).

Rgaluega faʻavae ua faʻaalia e faapea o le ΔFosB faʻaititia le faʻamatalaga o le dynorphin, "lea e mafai ona fesoasoani i le faʻaleleia o auala tau taui na faʻaalia i le ΔFosB induction. O le mea e mataʻina ai, o se isi faʻasologa o fualaau faʻasaina, ole CREB (faʻaaogaina o le protein e fusia ai le protein) (2, 3), e faʻaaogaina le isi itu: e faʻaosoina ai le faʻamatalaga o le dynorphin i totonu o le tumutumu ma faʻaitiitia ai le tauia o le cocaine ma le morphine (4) **

Be mafua mai i le faʻamalosia o fualaau faʻasaina o le CREB faʻavave vave ona faʻamautuina fualaau faasaina, o tulafono faatonutonu faʻafeiloaʻi o le dynorphin e le CREB ma le ΔFosB e mafai ona faʻamatalaina suiga suiga o amio e tutupu i le taimi vave ma le tuai o taimi o le tosoina, ma aʻafiaga faʻalagona ma le faʻaitiitia o le fualaau oona e faʻaolaina i taimi amata o le toina i tua, ma le faʻalauteleina i le tauleleia ma le faʻamalosia o aʻafiaga o vailaʻau faʻateleina i taimi mulimuli ane.

 

 

Ata 3

 Dynorphin o se faʻatulagaga putura mo le ΔFosB. O loʻo faʻaalia mai o se vaega faʻalauiloa faʻavaomalo (VTA) dopamine (DA) i totonu o le tautua o le vasega o nucleus accumbens (NAc) GABAergic projection neuron e faʻaalia ai le dynorphin (DYN). E faʻaaoga e Dynorphin se masini faʻaalia i le matagaluega lenei: dynorphin, faʻasaʻo mai i faʻamaʻilagi o le neo neo NAc, e gaoioi i k opioid receptors o loʻo i luga o faʻamaʻi gata ma tino cell o le neurons DA e taofiofi ai a latou galuega. ΔFosB, i le faʻasaina o le faʻamaoniga o le dynorphin, e ono faʻavaeina ai le faʻaogaina o lenei faʻaaliga ma faʻaleleia ai meatotino tauia o fualaau faasaina. E le o faʻaalia o le faʻaoga tutusa o le CREB i luga o lenei faiga: O le CREB faʻalauteleina le faʻamatalaga o le dynorphin ma faʻapea ona faʻaitiitia ai le tauia o meatotino o fualaau faasaina (4). GABA, γ-aminobutyric acid; CD, suimeni dopamine; POO, opioid receptor.

O le auala lona lua na faʻaaogaina e faʻailoa mai ai ia genes mo ΔFosB e aofia ai le DNA microarray analysis. O le soʻona faʻamatalaina o le ΔFosB e faʻateleina pe faʻaititia ai le faʻaalia o le tele o genes i le nucleus accumbens (36). E ui ina manaʻomia le tele o galuega ile taimi nei e faʻamaonia ai nei genes e avea ma taulaʻiga o le ΔFosB ma ia malamalama i lo latou sao ile mea ua fai ma vaisu, ose tasi autu taua ole Cdk5 (cyclin-depend kinase-5). O le mea lea, Cdk5 na muamua faʻailoaina o le ΔFosB-faʻatonutonuina i le faʻaaogaina o microarrays, ma mulimuli ane faʻaalia e faʻaosofia i le nucleus accumbens ma dorsal striatum i le maeʻa ai o le cocaine masani (37). ΔFosB faʻagaoioia le cdk5 kenera ala i le AP-1 'upega tafaʻilagi o loʻo i totonu o le gen's promoter (36). Faʻatasi, o nei faʻamaumauga lagolagoina se polokalame lea e faʻaosofia ai le cocaine faʻaoso Cdk5 faʻaaliga i nei faiʻai itulagi ala ΔFosB. Induction o Cdk5 foliga mai e suia dopaminergic signaling le itiiti ifo i se vaega e ala i le faʻateleina phosphorylation o DARPP-32 (37), lea na liua mai le inhibitor o polotini phosphatase-1 i se inhibitor o polotini kinase A i luga o lona phosphorylation e Cdk5 (26).

Matafaioi a le ΔFosB i le Faasalalauga "Tumau" Tumau i Vailaau Faasaunoa

E ui o le ΔFOSB o se faailo umi, e le tumau. ΔFOSB faʻaitiitia lemu ma e le mafai ona toe iloa i le faiʻai ina ua mavae le 1-2 masina o le faʻamaloseina o fualaau faasaina, e ui lava o nisi mea faʻaletonu amio e tumau mo le tele o taimi. O le mea lea, o le a le foliga mai o le a le mafai e le AFOSB ona faʻatalanoaina nei mea e le masani ai. O le faigata i le sailiga o fetuunaiga o meaola faʻasolosolo e faʻavaeina ai suiga masani o amio e fesootaʻi ma vaisu e tutusa ma luitau o loʻo feagai ma le aʻoga ma le mafaufau. E ui o loʻo i ai ata faʻaalia o le aʻoaʻoina ma le mafaufau, e le mafai ona faʻataʻitaʻiina le faʻaalia o fuainumera molemole ma telefoni feaveaʻi e lava le umi o ola i le tala mo manatuaga lelei o amio. O le mea moni, ΔFosB o le umi-ola fetuʻunaʻi iloa e tupu i tagata matua faiʻai, e le gata i tali atu i fualaʻau o le sauaina, ae i soʻo se isi faʻalavelave (e le aofia ai faʻamaʻa) faʻapena foi. Lua fuafuaga na alualu i luma, i le vaisu ma le aʻoaʻo ma manatuaina fanua, e faʻamatala ai mo lenei eseesega.

O se tasi mea e ono tupu, o le tele o suiga le tumau i faʻamatalaga o le gene, e pei o faʻataʻitaʻiga e ala i le ΔFosB poʻo isi faʻamatalaga o tusitusiga (eg, CREB), e mafai ona faʻatalanoaina ni suiga uumi i le faʻaogaina o le tino ma le faʻatautaia o synaptic. Faataitaiga, o se faʻaopoopoga o le maualuga o vailaʻau dendritic (aemaise lava le faʻaopoopoga o vaʻalo e lua ulu) faʻatasi ma le faʻalauteleina le aoga o fusi o le glutamatergic synapses i le hippocampal pyramidal neurons i le taimi umi umi (38-40), ma e tutusa ma le faʻaleleia o le amio faʻapitoa i le cocaine faʻasalalau i le maualuga o le vavalaʻau o le nucleus accumbens (41). E le o iloa pe o na suiga faʻavae e lava le umi o ola i le tala mo suiga tele o le amio, e ui lava o loʻo faʻamauina pea e le suʻega mo le 1 masina o le faʻamaloloina o fualaau faasaina. O faʻamatalaga lata mai ua mafua ai le mafai ona maua e le ΔFosB, ma lona fausiaina o le Cdk5, se tasi o puluvaga o suiga o fualaau faasaina i le faatulagaga synaptic i le nucleus accumbens (Fig. 4). ‡ v O le mea lea, o le afaina o le inhibitor Cdk5 i totonu gafatia o le faʻaalia pea o le cocaine e faʻateleina ai le maualuga o le viliina o le sine i totonu o lenei eria. E o gatusa lenei ma le manatu o le Cdk5, lea e faʻamalosia i le faiʻai, e faʻasolosolo ai le fausaga fausaga ma le tuputupu ae (silasila i le ata 36 ma le 37). E mafai, e ui lava ina leai se mea e faʻamaonia, o ia suiga i le faʻaogaina o le tino e mafai ona faʻamaonia le faailo o le ΔFosB.

 Ata 4

Faatonutonuina o dendritic fausaga e fualaʻau o le sauaina. Faʻaalia o le faʻalauteleina o le neuron's dendritic laau ina ua maeʻa faʻailoaina i se fualaʻau o le sauaina, e pei ona maitauina ma cocaine i le nucleus accumbens ma prefrontal cortex (41). O vaega o le faʻateleina faʻaalia ai le faʻateleina o dendritic spines, lea o loʻo faʻatutuina e tupu faʻatasi ma le faʻaaogaina o neura. Ole faʻateleina ole dendritic spine density e ono faʻatonutonuina e ala ile ΔFosB male faʻaiʻuga ole Cdk5 (vaʻai tusitusiga). O ia suiga i le dendritic fausaga, e tutusa ma na maitauina i nisi aʻoaʻoga faʻataʻitaʻiga (eg, umi-taimi malosi), e mafai ona faʻatonutonuina tali atu umi-taimi sensitized tali atu i fualaʻau o le sauaina poʻo siosiomaga faʻailo. [Toe gaosia ma le faʻatanaga mai ia ref. 3 (Pule Tau Fatuga 2001, Macmillian Magazines Ltd.)].

O le isi mea e mafai ona fai, o le faʻaaogaina o se faʻailoga tusitusia (eg, ΔFosB, CREB) e taʻitaʻia ai le tele o suiga tumau i faʻamatalaga o le gene e ala i le fesuiaiga o chromatin. O nei ma le tele o isi tusitusiga e talitonuina ua faʻaagaoioia poʻo le taofiofia le faʻaliliuga o se faʻaaogaina o le gene e ala i le faʻalauiloaina o le acetylation poʻo le diaacetylation, i le faasologa, o tala faʻasolopito i le va o le gene (42). E ui lava o lea ituaiga o faʻasalaga ma le faʻasalalauina o histones e foliga mai e vave ona tutupu vave, e mafai ona mafai e le ΔFosB poʻo le CREB ona faʻaogaina le umi o le faʻaogaina i le masini eletise e faʻatautaia ai le talafaasolopito o measina. ΔFosB poʻo le CREB e mafai foi ona faʻaolaina le umi o suiga i le faʻavaeina o le gene e ala i le faatonutonuina o isi suiga o le chromatin (eg, DNA poʻo le histone methylation) lea na aʻafia i suiga tumau i le gafa o le gafa lea e tupu i le taimi o le atinaʻe (tagaʻi i le 42 ma le 43) . E ui lava o nei mea e ono tumau pea le taumatemate, e mafai ona latou maua se faʻaogaina lea e faʻafetaui ai suiga i se vailaʻau o le faʻaleagaina (poʻo nisi mea faʻafefe) e oʻo atu ai i ni aʻafiaga masani i le olaga.

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