- SUʻESUʻEGA SUʻESUʻEGA
- faʻamaonia faʻamatalaga - Mo Faamalosiaga Faʻamalosi, faʻafetai DeltaFosB
Nat Neurosci. 2010 Iuni; 13(6): 745-752. Lomia i luga o le initaneti 2010 May 16. Tui: 10.1038 / nn.2551
Vincent Vialou,1 Alfred J. Robison,1, * Quincey C. LaPlant,1, * Herb E. Covington, III,1 David M. Dietz,1 Yoshinori N. Ohnishi,1 Ezekiell Mouzon,1 Augustus J. Rush, III,2 Emily L. Watts,1 Deanna L. Wallace,2, § Sergio D. Iniguez,3 Yoko H. Ohnishi,1 Michel A. Steiner,4 Brandon Warren,3 Vaishnav Krishnan,2 Rachael L. Neve,5 Subroto Ghose,2 Olivier Berton,2, § Carol A. Tamminga,2 ma Eric J. Nestler1
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O le lomiga mulimuli a le tagata faʻasalalau lomiga o lenei tusiga o loʻo avanoa i Nat Neurosci
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lē faʻatino
I le eseesega ma le tele o tusitusiga e uiga i aʻafiaga i luga o le faiʻai, e itiiti lava se mea e iloa e uiga i le mole mole masini o le maufetuunaʻi, le mafai gafatia e nisi tagata ona sosola ese mai aafiaga matuia o le atuatuvale. Hae tatou te faʻaali atu o le faʻailoga o le transcript, ΔFosB, e faʻatautaia ai se metotia taua o le faʻaleleia o fuamoa. Faʻavae o le ΔFOSB i le nucleus accumbens, o le faiʻai o le faiʻai i le mafaufau autu, i le tali atu i le faʻaletonu masani o faʻafitauli faʻaleagafesoʻotaʻi e talafeagai uma ma talafeagai mo le faʻaleleia. E manaʻomia foʻi le induction o le ΔFOSB mo le mafai gafatia o le faʻamaʻi, fluoxetine, e fesuiai ai le faʻaleagaina o amioga e mafua mai i faʻaletonu faʻale-aganuʻu. ΔFosB e maua ai nei aʻafiaga e ala i le faʻaaogaina o le GluR2 AMPA glutamate receptor, lea e faʻaititia ai le tali mai o nucleus accumbens neurons i le glutamate, ma e ala i isi synaptic proteins. Faʻatasi, o nei suʻesuʻega e faʻatuina ai se auala alafua molelalalo o loʻo faʻalagolago i le faʻafouina o mea uma e lua ma le faʻaaogaina o mea e faʻaaogaina.
FAATOMUAGA
O tagata o loʻo feagai ma le ogaoga o faʻalavelave e faʻaalia ai le tele o tali eseese, faatasi ai ma nisi e mafai ona foia le faʻalavelave faʻafuaseʻi ae o isi e faʻapupulaina mafaufauga faʻapitoa e pei o le atuatuvale poʻo le faʻasologa o le faʻalavelave faʻafuaseʻi (PTSD). O le gafatia e faʻafetaui ai tulaga faʻalavelave, faʻapitoa, mausali, e faʻalagolago i le atinaʻeina o fetaui lelei o amio ma le mafaufau i le faʻalavelave masani1,2. O uiga faʻapitoa o mafaufauga e faʻateleina ai le faʻafetauia e aofia ai le tuuto, onosaʻi, manatu lelei, ma le taua o le tagata lava ia, faʻapea foi ma le gafatia e faʻafetaui ai lagona ma atinaʻe amioga faʻafefealoai talafeagai. O nei uiga e faʻaaogaina ai le vaʻaia o taui a le faiʻai, lea e foliga mai o se mea e sili ona taua mo le faʻaalia o faʻamaʻi pipisi ma aʻafiaga a le faiʻai3,4. O le neurobiological e faʻataunuʻuina le faʻaletonu poʻo le teteʻe i le atuatuvale ua faailoaina le 2 i tagata, ae o le lautele e mafua ai le mafuaʻaga poʻo le taunuuga o le gasegase e le o iloa5.
Faatasi ai ma faʻataʻitaʻiga o loʻo iai i le taimi nei o le atuatuvale ma le PTSD, o le faʻaletonu masani o le faʻamalosia o le atuatuvale o se auala faʻapitoa, o loʻo aʻafia ai le umi o le physiological6-8 ma amio9-11 suiga, e aofia ai le aloese mai le vafealoaloai, anhedonia, ma le popole-pei o faailoga, e aofia ai le toe faatoagaina o nisi o alalaupapa o le neural ma le neurochemical system12-15. O le faʻasalalauina o le aloese mai le vafealoaloai e ala i togafitiga masani, ae le o le togafitiga, e avea ma se faʻataʻitaʻiga lelei mo le suesueina o itu o le atuatuvale ma le PTSD i tagata11,16. O se vaega iloga (~ 30%) o 'au misi ua faʻavaivaia e aloese mai le tele o amioga le lelei o le faatoilaloina10, ma mafai ai ona faia suʻesuʻega suʻesuʻega o le toe faʻaleleia. E ui o le amataina o le tele o proteins i totonu o le nucleus accumbens (NAc), o le faila o le faiʻai i le mafaufau autu, ua faʻaalia e taua tele mo le faʻaalia o amioga faʻaletonu-pei o le faʻaleagaina10,11,17,18, e itiiti ifo lava le iloa e uiga i le faavae mole mole o le faʻaleleia e ala i lenei vaega faiʻai. O iinei, na tatou talanoaina ai lenei fesili e ala i le taulai atu i le ΔFosB, o le Fos family factor factor transcription i le NAc e fualaau faasaunoa, taui masani, ma le tele o ituaiga o popolega19-21.
TULAFONO
ΔFosB i le NAC e faʻamalosia ai le maufetuunaʻi i faʻafitauli faʻaleagafesootai
C57BL / 6J male mice na tuʻuina atu i aso faʻasefulu aso o le faʻaleagaina faʻale-aganuʻu10,11, ona vavaeese ai lea i ni fuainumera faigofie ma mafai ona toe faʻaleleia i luga o se fua o le aloese mai le vafealoaloai (Fig. 1a), lea e fetaui ma le tele o isi amioga e pei o le atuatuvale10. Na matou maua le faʻaopoopoga o le ΔFosB, fuaina e le immunohistochemistry, i le NAc ina ua maeʻa le faʻaleagaina faʻaletonu (Fig. 1b, i), faatasi ai ma ni fiva malolosi e faʻaalia ai le sili atu o le faʻavaeina o le ΔFosB i totonu o le faʻavae lua ma le atigi vaitafe NAc (Fig. 1b, i). E le gata i lea, na matou maitauina le malosi (p <0.01) faʻafesoʻotaʻiga i le va o maualuga o le ΔFosB ma fegalegaleaiga lautele (r = 0.80, NAc atigi; r = 0.85, NAc autu; r = 0.86, atoa NAc), fautuaina o le tikeri o le ΔFosB faʻatonutonu i NAc ono avea ma se faitioga mautinoa pe o se manu faʻaali se faigofie gafatia vs. resilient phenotype. Suʻesuʻega ole papalagi ile faʻafefeteina ole NAc o loʻo iai vaega autu ma atigi atigi faʻamaonia ΔFosB faʻasolosolo i isumu maufetuunaʻi. Faaopoopoga Ata 1).
ΔFosB induction i le NAc e ala i le faʻaleagaina faʻaletonu e faʻasalalau ai le maufetuunaʻi
Ina ia tofotofoina taunuuga aoga o le induction o le ΔFosB, matou te faʻaaogaina ni musele bitransgenic e faʻamalosia ai le mamafa o le ΔFosB aemaise i le tagata matua NAc ma le taʻavale22. O nei maunu na faʻaalia ai se faʻaitiitia o le malosi e atiae ai le aloese mai tagata lautele pe a maeʻa le fa pe sefulu aso o le faʻaleagaina faʻaletonu (Fig. 1d), ma fautuaina ai e faapea o le ΔFosB e faia se puipuiga e faasaga i le faʻalavelave faʻalapotopotoga. I le isi itu, matou te faʻaaogaina ni musika o le bitransgen e faʻamalosi ai le faʻamalosiina o le ΔcJun, o se tagata e le faʻamaonia le agavaʻa e faʻafefe ai le galuega a le AAG23,24. I le faatusatusa atu i le tele o fualaau oona ΔFosB, o le a sili atu le faigata o le ΔcJun nai lo le puleaina o le taofiofi ma faaalia le tele o amioga e aloese mai le 4 aso o le faatoilaloina (Fig. 1e). O le ΔcJun foi na faʻaalia le faateleina o le le tumau i se aso e tasi e faʻamalosia ai le aau, ma faʻaitiitia ai le fiafia i le sosolo, ua faʻamatalaina e pei o le faʻateteleina o le faʻavaivai-pei o amio (Faaopoopoga Fig. 2A, b). Ae ui i lea, o le ΔFosB poʻo le ΔcJun le faʻamalamalamaina e le i suia ai le tele o fuataga o gaoioiga o le locomotor poʻo amioga faʻafefete (Faaopoopoga Ata 2c-f). Faʻatasi, o nei suʻesuʻega ua fautua mai ai o le faʻaitiitiga o le ΔFosB i le NAc ma le taʻavale o loʻo faʻaitiitia ai tali lelei ma talafeagai, faʻaalia e pei o le "taulimaina7", I le ogaoga o le atuatuvale.
Faʻaititia le ΔFosB i le NAC e faʻamalosia le faʻafitauli
Mo le mauaina atili o faʻamatalaga i amioga a le ΔFosB ina ua maeʻa le atuatuvale, matou te faʻaaogaina se vaitaimi faaumiumi o le vavalalata faʻasalalauga i le taimi o le matua, lea e aʻafia ai le faʻalavelave-pei o mea faʻalavelave faʻafuasei i pepe25 ma o se itu taua tele mo le faʻalavelave faʻalavelave. Na matou matauina le faaitiitia o le maualuga o le Ava o le Ava i le NAc o laupega vavalalata lautele (Fig. 2a, b). Ua matou iloa foi o le vavalalata o maso e sili atu ona faigofie ona afaina i le faʻalauteleina o agavaʻa, ma o lenei faʻafitauli tuʻufua na faʻafanoina atoa e ala i le faʻamalosia tele o le ΔFosB i le NAc (Fig. 2c). I le isi itu, o le poloka poloka o le ΔFosB i le NAc, e ala i le faʻataʻitaʻiina o le ΔJunD, i totonu o kulupu o loʻo pulea i vaega e faʻaalia ai le faʻafitauli i le faʻaleagaina faʻaletino (Fig. 2c). ΔJunD, e pei o le ΔcJun, o se tagata e le o le N-termina o le mutun lea e galue o se tagata iloga-leai se leaga o le ΔFosB (Faaopoopoga Ata 3)23. O nei suʻesuʻega o loʻo aʻafia ai le maualuga o le maualuga o le taʻaloga o le ΔFosB i le NAc i le faʻafitauli faigata.
Aafiaga o le vavalalata faʻasalalau i le ΔFosB ma luga o le gasegase i le faʻaleagaina faʻaletonu
Ina ia suʻesuʻeina le talafeagai o nei suʻesuʻega, na fuaina le maualuga o le ΔFosB i le postmortem human NAc samples e maua mai maʻi ma faʻaoga tutusa. Ua matou mauaina se 50% paʻu i le tulaga o le ΔFosB i tagata mafatia (Fig. 2d), e lagolagoina ai se matafaioi mo le ΔFosB i le faʻalavelave tagata. O tagata mafatia na suʻeina e aofia ai tagata taʻitoʻatasi i luga poʻo le taofia foi o faʻamaʻi pipisi i le taimi o le oti (Faʻaopoopo Ripoti 1), ma matou te leʻi maua se fesoʻotaʻiga i le va o le ΔFosB maualuga ma le faʻaalia o le antidepressant. I le maitauina o le maitauina o togafitiga faʻasaina o le maualuga o le ΔFosB i le kopa NAc (silasila i lalo), o nei suʻesuʻega e taʻu mai ai o le toilalo e faatosina le ΔFosB i le NAc atonu o se mea e taua tele ona o le leai o ni faʻafofo i le tagata.
ΔFosB i le NAc e faʻasalalau le gaioiga faʻamalosi
O le togafitiga faʻasolosolo faʻafuaseʻi e faʻaaogaina ai le aloese o le aloese mai le aloese11. O le mea lea matou te suʻesuʻeina pe o le induction o le ΔFOSB i le NAc e mafai ona avea ma se masini e le gata mo le toe faʻaleleia, ae mo le faʻamalosia foi o gaioiga. O mice e leʻi faʻaaogaina na togafitiina ma le fluoxetine mo aso 20 na faʻaalia ai ni suiga i agafesootai, ae na faʻaalia ai se faaputuga o le ΔFosB i le NAC shell (Fig. 3a, b) ma le autu (Faaopoopoga Ata 4). Fluoxetine togafitiga o mice na mafai ona faʻafefeteina o latou lafoaʻiga lautele (Fig. 3a), e pei ona lipotia i le taimi muamua, ma faʻaleleia le maualuga o ΔFosB i le NAc (Fig. 3b, Faaopoopoga Ata 4).
ΔFosB induction i le NAc e faʻasalalau le aʻafiaga a le antidepressant o le fluoxetine
Ina ia faʻamaonia saʻo le aofia ai o le ΔFosB induction i amioga o le fluoxetine, ua tatou faʻamaonia manino ai le ΔJunD poʻo le GFP lava (o se taʻitaʻaiga) i le NAC o ni nai masini na manumalo muamua. O le afa o le isumu i vaega taʻitasi na togafitia mo vaiaso faaopoopo e tolu ma le fluoxetine poʻo le taavale. E pei ona faʻamoemoeina, o le togafitiga o fualaau oona i fafo o le GFP i le NAC na faʻaalia ai le fesuiaʻiga o le aloese mai le faʻalavelave faʻaleagaina e le faʻaleagaina faʻaletonu o tagata. I le eseesega, o le faʻamalamalamaina o le ΔJunD na taofia ai lenei togafitiga o le fluoxetine (Fig. 3c), e lagolagoina ai le manatu e faapea o le amataina o le ΔFosB i le NAc e manaʻomia mo gaoioiga e faʻasao ai. I le faaopoopo atu i ai, o le faʻaalia o le ΔFosB i le rat no le NAC na maua ai se aʻafiaga e pei o fuaina e ala i le faʻaitiitia o le taimi o le le tumau i le aso 2 o le suʻega faʻamalosi malosi (Faaopoopoga Ata 5a). O nisi faʻamatalaga o amioga i le taimi o lenei suʻega na faʻaalia ai le siitia o le ΔFOSB i le taele ma le aʻei luga (Faaopoopoga Ata 5b-d), o faʻatusa e fesoʻotaʻi ma suiga i faʻaoga o serotoneric ma noradrenergic26. O le mea e maofa ai, o faʻataʻitaʻiga mamafa o le ΔFosB i le NAC na faʻaalia ai le faʻaitiitia o le le tumau le taimi i le aso muamua o le suʻega, faʻamatalaina o se mea e faʻaosofia ai le vaʻaia (see Faʻamaumauga i le Initaneti ma Faaopoopoga Ata 5e-h).
O tulafono faatonutonu a le AMPA i le NAC e faʻatautaia ai le maumaututu
ΔFosB faʻasalalau le faʻaliliuga o le tele o genes i le NAc24,27. O se tasi o loʻo tuʻufaʻatasia ai le gutu o le AMPA glutamate receptor Subluit GluR2: o le malosi o le mice o le ΔFosB i le NAc ua maualuga le maualuga o GluR2, e leai ni aʻafiaga i luga o isi vaega o le sami o le receptor glutamate22. O lenei suiga fou o le GluR2 i le NAc ua fesoʻotaʻi atu i le faʻaleleia o fualaau faasaina ma taui faalenatura22,28. Ina ia faʻatalanoa le avanoa e mafai ai e le GluR2 ona fesoasoani i le faʻaleleia o le GluR2, o le suʻesuʻega lea o le GluR2 i le NAc ina ua maeʻa le faʻaleagaina faʻaletonu. O mice faatosina na faaalia ai se faʻaitiitia o le faʻaitiitia o le maualuga o le GluR2 i lenei vaʻa faiva e faʻatusatusa i le faʻatonuina, aʻo mice faʻamalosia na faʻaalia le maualuga o le maualuga o GluRXNUMX (Fig. 4a). E ui lava e le o iloa le faʻaaogaina o le GluR2 i mice vaivai, o le faʻaliliuina o le GluR2 o loʻo vaaia i laugutu fou e foliga mai e atagia mai ai se aafiaga tuusao o le ΔFosB i le GluR2 gene, aua na matou maua le faʻateleina o le fusia o le ΔFosB i le GluR2 faʻapitoa e ala i le faʻaaogaina chromatin immunoprecipitation (ChIP) (Fig. 4b), ma le quantitative PCR (qPCR) na faʻaalia ai le faʻavaeina o le maualuga o le GluR2 mRNA i le NAC o mice malolosi (Fig. 4c), lea e talitutusa ma le lagolagoina o le ΔFosB. O le mea e mataʻina ai, o GluR1 na faʻatulafonoina le faʻatonuina ina ua maeʻa le faʻaleagaina faʻale-aganuʻu: matou matauina le faʻalauteleina o le faʻaaliga i mice vaivai ma faʻaitiitia le faʻaalia i mumumu e mafai ona faʻaaogaina (Fig. 4a). Ae ui i lea, e leai ni suiga faʻatusatusa na faʻaalia i le GluR1 mRNA, faʻataʻitaʻi mai ai faʻasologa o faʻaliliuga. E le gata i lea, o le faʻaleleia o le fluoxetine o togafitiga o maso e leʻi faʻaaogaina na faʻaititia ai le maualuga o GluR2 i le NAc (Fig. 4d), ma le auʻiliʻiliga o le tagata postmory NAc mai maʻi mamaʻi na faʻaalia ai le faʻaititia o GluR2 maualuga pe a faatusatusa i pule (Fig. 4e). E leai ni suiga i le GluR1 maualuga na maua (Fig. 4e).
Pro-resilience, aʻafiaga e pei o le GluR2 i le NAc
O le i ai o GluR2 ei ai aafiaga ogaoga i faʻamaumauga a le AMPA: GluR2-leai ni AMP receptors o Ca2+-e faʻafiafiaina, ma faʻaalia le amio sili atu o le talipupuni ma le malosi o le faʻamautuina o galu, pe a faʻatusatusa i le GluR229. Ina ia fetaui ma a tatou suesuega o meaola, o lea na tatou faia ai ni puʻu vavalalata i le NAc o mice e le i faatoilaloina ma ina ua mavae le faʻaleagaina faʻaleagafesootai i manu uma e mafai ona toe faʻaleleia ma faʻaleagaina. O fesoʻotaiga i le taimi nei o voltage o le AMPA-faʻasalalau faʻasolosolo o gasegase postsynaptic (EPSC) na faʻaalia ai le sili atu o le faʻaleleia totonu i totonu o le gaʻo mafai (Fig. 5A-c) pe a faatusatusa i pulega, e tutusa ma le fua faatatau o le GluR1: GluR2 ua vaaia i lalo o nei tuutuuga. E ui o le numera o le faasaʻo i sela na faamaumauina mai mice mamaʻi na fesuisuiaʻi, ae na matou matauina se suiga sili ona taua i le faʻasaʻo pe a faʻatusatusa i le lua ma le faʻavaeina o kulupu. O le faifai pea o lenei sailiga ua faailoa mai e le mea moni e faapea, o le maualuga o le faasaʻoina o siama uma mai le mailei maso e sili atu nai lo le tau taua o loʻo vaaia mo sela. E le gata i lea, na matou iloa o le maualuga o le faʻasaʻoina na faʻamausali faʻatasi ma le aloese mai le vafealoaloai (Fig. 5d), ma fautua mai o suiga i le GluR1: GluR2 ratio e mafai ona puʻeina ai lenei amioga. Ina ia faʻamaonia le sili atu o le faʻaaogaina o le GluR2-leai ni atigipusa i fuamoa e ono mafai ona faʻaaogaina, matou te faʻafefiloi fasi pepa mai le siama ma le faʻafeiloaʻiga o fuamoa ma le 1-naphtylacetylsperimine (NASPM), o se tagata e filifili i le GluR2-leai ni AMP receptors. EPSC faʻasalalau i luga o neu ua faʻamaumauina mai mice vaivai (Fig. 5e-f) na faʻaitiitia le faʻaititia e le NASPM, faʻaalia ai o GluR2-leai ni AMP receptors e sili atu le saofaga i le faʻaaogaina o le glutamatergic i mice vaivai nai lo le pule. O le faʻamatalaga, o le aʻafiaga o le NASPM i mice vaivai e itiiti ifo nai lo le vaʻavaʻai i le tele o suiga ua matauina ile toe teuteu. Ae peitai, o lenei eseesega, e le o se mea fou30 ma e mafai ona mafua mai i suiga o le faaliliuga pe faʻamalosia le protein-protein e aofia ai GluR2 (silasila i le Talanoaga), pe naʻo le lautele o le faʻaaliga NASPM. O le faateleina o le faʻamalosia o le toe faʻaleleia o totonu o loʻo matauina i fuamoa na gasegase sa le i ai i ni mailei faʻataunuʻu (Fig. 5a-d), faʻatasi ma le faʻaitiitia o le matauina i le GluR1 ma faʻateleina i GluR2 i lalo o nei aiaiga. Ae ui i lea, matou te lei vaaia se faʻaitiitia o le faʻaogaina i totonu o niusiva faʻataunuʻu pe a faatusatusa i le pulea (tagai Talanoaga).
O le tuufaatasiga o le receptor AMPA e ese le faʻatonutonuina i mumumu e mafai ona gafatia ma toe faʻaleleia
O aʻafiaga e pei o aʻafiaga a le AMPA i le NAc
O nei faʻamatalaga e faʻamaonia ai o le faateleina o le galuega a le AMPA (siitia le GluR1: GluR2 ratio) i le NAc o mice gaogao e faʻateleina le aloese o tagata, ao le faʻaitiitiga o le AMPA (faʻaititia GluR1: GluR2 ratio) e fesoasoani i le toe faʻaleleia. Ina ia tofotofoina lenei manatu, matou te faʻaaogaina saʻo le NBQX i le NAc o le moa manumalo i luma o le suʻega aloese mai le aloaʻia. NBQX faʻateleina fegalegaleaiga faʻaagafesootai (Fig. 4f), o le faʻaalia o lena poloka o le saofaga vave i le NAc e teteʻe ai i le faʻaalia o lenei aafiaga matuia o le masaniga faʻagafesootai masani. NBQX e leʻi suia le gaoioiga faʻavaomalo lautele (Faaopoopoga Ata 6). I le faaopoopo atu i ai, o le aʻafiaga e pei o le antidpressant-se tasi o le NBQX i le aloese mai le va o tagata e umi le umi aʻo toe suʻesuʻeina ile i le vaiaso mulimuli ane na faʻaalia atili ai le faʻaleleia atili o fegalegaleaiga lautele.
Na matou vaʻavaʻai muamua le GluR2 i le NAC o mice e ono gafatia. Faʻaaliga GluR2 atoa lava le faʻafefeeseesega o le soʻotaga faʻaosofia e ala i le faʻasolosolo manuia o tagata lautele (Fig. 4g), e lagolagoina ai le manatu o le GluR2 upregulation i le NAc o se auala autu o le faʻaleleia. O le mea e maofa ai, o le aʻafiaga o le GluR2 o le faʻamalosia o le faʻamatalaga na tumau pea mo le le itiiti ifo i le 10 aso ina ua maeʻa le taotoga (Fig. 4g) pe a faʻaumatia atoa le faʻamatalaga GluR2 faʻamaonia. I le isi itu, i mumiti e mafai ona faʻaaogaina, o le faʻamalamalamaina o le ununited version of GluR2, GluR2Q, lea e tali tutusa ma GluR1 i suʻesuʻega faʻatinoga, na tuʻuina atu ai le maunu e sili atu ona faigofie i le faʻaleagaina faʻaletonu (Fig 4g), e lagolagoina ai le manatu e faapea, o le faateleina o le galuega a le absorptor AMPA i le NAc e fesoasoani i le ono mafai.
SC1, o le isi laʻasaga ΔFosB, o ia foi o se puluvaga o le maufetuunaʻi
Ina ia maua nisi faʻavae o le ΔFosB o aʻafiaga o loʻo fesoasoani i le faʻaleleia o mea, ua tatou faʻatusatusaina faʻamaumauga o laina eletise na maua mai le NAc o le feʻau o le bitransgenic faʻataʻitaʻiga ΔFosB ma mai le C57Bl / 6J mies 48 itula i le maeʻa ai o le faʻaleagaina faʻaletonu o tagata o loʻo faʻaalia ai le faʻaaogaina o le tino.10,24. Fig. 6a faʻaalia le tele (> 75%) fesiliaʻi i le va o genes faʻaosoina i le NAc uma e ΔFosB ma i le maufetuunaʻi. Faʻatasi ai ma nei ituaiga (lisi i totonu Faʻaopoopo Ripoti 2), matou te filifilia mo nisi faʻamatalaga SC1, faʻavae i luga o le tele o lona faʻaliliuga i le toe faʻaleleia ma luga o le ΔFosB o le faʻamatalaga. O le SC1, e lauiloa foi o Sparc (faalilolilo le polotini, acidic, mauoa i le cysteine) -e pei o le 1 poo le hevin, o se mea e puipuia ai le siama o le numera o le tino lea e maualuga lona faailoaina i le tagata matua matua, lea e maua ai i le postsynaptic density ma o loo i ai i le synaptic Palasitisi31. Ina ia iloilo tonu le tulaga gafatia o SC1 i le maufetuunaʻi, matou te faʻamaonia le SC1 i le NAc o mice e ono gafatia. O le SC1 na faʻaaogaina ai le faʻafefe o tagata lautele e ala i le faʻasolosolo faʻaletonu o agavaʻa faʻaletonu (Fig. 6b). Na faʻaalia foi e le SC1 o le faʻamalolosi le faʻaaogaina o le aʻafiaga i le aso 2 o le rat na faʻamalosia ai le suʻega o le aau (Fig. 6c ma Faaopoopoga Ata 7A-c), ae e leai sona aoga i gaoioiga basal locomotor ma amioga e popole ai (Faaopoopoga Ata 7d-g). E le gata i lea, na matou maua se tulaga malosi mo le faaitiitia o le SC1 maualuga i le tagata mulimuli mai NAc tissue mai maʻi mamaʻi (Fig. 6d).
Pro-resilience, aʻafiaga-pei o aʻafiaga a SC1 i le NAc
TALANOAGA
O taunuʻuga o le suʻesuʻega o loʻo i ai nei ua maua ai le faʻamaoniga muamua o le faʻaogaina o meaola faʻapitoa o loʻo tutupu i le vavao vavao o le NAc, lea e mafua ai le tali atu i le ogaoga o le atuatuvale ma e fesoasoani i togafitiga faʻaleagaina o togafitiga faʻasolosolo. Matou te faʻaalia o le maualuga o le ΔFosB i le NAC e faʻamautuina ai le muamua o le tagata lava ia i le faʻaleagaina o le faʻaleagaina, ma o le tikeri o le ΔFosB induction e tali atu ai i le faʻafitauli tumau e mafai ona faʻafesoʻotaʻi ma faʻafetaui tali i lena mafatiaga. Matou te faʻaalia atili o le toe fesuiaiga o amioga le lelei e mafua mai i manu e ono faʻavaivaia e ala i le pulega masani o le fluoxetine e manaʻomia ai le faʻaaogaina o le vailaʻau o le ΔFosB i lenei vaʻa faiva. O nei suʻesuʻega o loʻo faʻaalia ai o le induction o le ΔFOSB i le NAc o se masini e talafeagai ma talafeagai mo le toe faʻaleleia ma tali a le antidepressant. O le mauaina o tulaga maualalo o le ΔFosB i le NAC o tagata mafatia o loʻo lagolagoina le taua o nei faʻamatalaga i ata fusi i le faʻalavelave maʻi. ΔFosB faʻapitoa le galuega NAc e ala i le faʻaosoina poʻo le taofiofia o le tele o genes24,27. Matou te faailoaina le lua o ona aʻafiaga autu, o le AMPA o le sapalai o le GluR2 ma le SC1, o se protein matrix extracellular, ma tuusao saʻo ai i latou i le faʻatalanoaina o le maufetuunaʻi i le faʻaleagaina o mea faʻaletonu.
O lenei tulaga e mafai ona faʻaaogaina mo le ΔFosB i le faʻalavelave masani o se mea e fiafia i ai i le malamalama o se tamaoaiga o faʻamaoniga mo le aafia o le ΔFosB i le faatonutonuina o tali i fualaau faasaina o le faʻaleagaina ma taui masani e pei o meaai, feusuaiga, ma faamalositino19. ΔFosB faʻaauau i le NAc e fualaau faʻamaonia ma tau masani, ma faʻapupulaina tali lelei i nei fua. O lea ua mafua ai le avea o se puluvaga o nisi itu o le tagofia o fualaau faasaina. O faʻamatalaga i le taimi nei i faʻafitauli faigata e maua ai se malamalamaʻaga fou i le matafaioi a lenei protein i le faʻatonutonuina o amio faʻalagona faʻalagona. I lalo o tulaga masani, o le ΔFosB o loʻo faʻaalia i maualuga maualuga i le NAc pe a faatusatusa i isi isi itu faiʻai19. Matou te faʻamoemoe o laʻasaga o le ΔFosB i le NAc e taua tele i le faʻatulagaina o le maualuga o le faʻamalosia o le tagata ma le faʻalauteleina o amioga faʻaosofia e faʻatupulaia ai fua faʻatupulaia. O le aveesea o le siʻosiʻomaga o le siosiomaga i le taimi o le faaumiumi o le vavalalata e faʻaitiitia ai le maualuga ole maualuga o le ΔFosB i le kiota NAC, faʻaleagaina ai o latou faʻaosofia ma faateleina ai lo latou aʻafiaga i le faʻalavelave faʻaletonu masani, e pei ona tatou faʻaalia iinei. O le faaitiitia o le matauina o le ΔFosB levels i le postmortem NAc o tagata mamaʻi ua ogatasi ma lenei manatu, ma ua fautuaina ai se matafaioi a le ΔFosB i le lagona le lelei ma le taui ua vaaia i le toatele o tagata ma le atuatuvale. I le isi itu, o le mafai e faatosina ai le ΔFosB i le NAc i le tali atu i le mafatiaga masani e mafai ai e se tagata ona faʻaleleia le faaosofiaga ma le taui masani e ui lava i le faʻaauau pea o le atuatuvale, o se manatu e ogatasi ma manatu o loʻo i ai nei i le maufetuunaʻi i tagata1,2. Matou te faʻamaonia atili o le amataina o le ΔFosB i le NAC e ala i le masani ona faʻaalia i fualaau faasaina, o loʻo sili atu i le sili atu na i lo mea na vaaia i le atuatuvale poʻo taui faalenatura19, e mafua ai se tikeri faʻaleagaina o le faʻamalosia o le faʻaosofia i se auala e faʻaleagaina ai le matagaluega o taui i le malosi o le faʻamalosi o fualaau faasainai.
E manino lava, o vaega patino o lenei faʻaoga e manaʻomia ai se suʻesuʻega atili. O le faʻaaogaina o le ΔFosB i le NAC e ala i le faʻavaivaia poʻo le fluoxetine atonu o le a faʻamoemoe e faʻaleleia le tau o fualaau. O le mea moni, o le faʻaleagaina o le atuatuvale ma le tagofia o mea ua fai ma vaisu ua lelei ona faʻatutuina i totonu o tagata, ma le faʻasalalauga i le va o vailaʻau o le faʻaleagaina ma le atuatuvale ua faʻaalia i roi32-34. I le isi itu, o le atuatuvale ma le tagofia o mea ua fai ma vaisu e matua faigata tele lava, o eseesega eseese ma o le toatele o tagata ei ai le atuatuvale e leai ni vaisu ma lesi itu. E le gata i lea, o le fluoxetine e le aʻafia ai aʻafiaga i tali o fualaau i meaola, e le o se togafitiga lelei o mea ua fai ma vaisu i mea ua fai ma vaisu e le o atuatuvale foi. E ogatasi ma lenei faʻalavelave, ua matou iloa o le mea e ono mafai ona faʻaogaina, e le o ni mea e faʻaaogaina, i le faʻasologa o le faʻaleagaina o tagata e faʻaalia ai le faʻaleleia atili o tali i fualaau faasaina10. O le a fautua mai ai o le faʻaleleia atili o le aʻafiaga o siama e mafai ona faʻaaogaina i fualaau faasaina o le faʻataʻitaʻiina e ala i le tele o isi suiga na faia i le NAc ma isi nofoaga, e pei o se tasi faʻataʻitaʻiga, BDNF, lea e aʻafia ai i le le mafai ona faʻaleleia,vaʻai 10.
O le faʻamalamalamaga o le ΔFosB o loʻo faʻamalosia tulaga o le tagofia o mea ua fai ma vaisu, aʻo faʻalauteleina le gafatia o le faʻamalosi, e le o se mea e ofo ai talu ai ona o fesoʻotaʻiga vavalalata ua vaʻaia i le va o le fua o le protein i le NAc i mea faʻapitoa ma faʻataʻitaʻiga faʻafitauli. O nisi o puipuiga (faataitaiga, BDNF) e faʻaalia ai tali i fualaau faasaina ma le faʻamalosi, ao le tele o isi faʻamalositino e faʻaaogaina aʻafiaga i lalo o nei tulaga e lua: eg, CREB i le NAc e maua ai se faʻafitauli o le depression, ae le o tali atu i fualaau faasaina vaʻai 4,10.
O nei suʻesuʻega ua faamamafaina ai le manaʻomia o le suʻesuʻega atili i le faʻamaoniaina o le faʻavaeina o moliaga o amioga faʻalagona, ma le taua o le faʻaaogaina o le tele o faʻataʻitaʻiga o amioga i ia suʻesuʻega. O taunuʻuga e taʻu mai ai, e pei ona faʻamoemoeina, o le a le mafai ona faʻamatalaina e le ΔFosB le uiga atoa o le faʻavauvau ma le tagofia o mea ua fai ma vaisu, ae o le pule sili o le faʻalagolago i le NAC, ma e taua tele i le faʻatalanoaina o nisi vaega o tulaga uma e lua.
Ae peitai, o se faʻamatalaga autu o lenei talanoaga o ituaiga eseese ia o le DNA i totonu o le NAc lea o loʻo faʻaosoina ai le ΔFosB i faʻataʻitaʻiga ma faʻafitauli o vaisu. O fualaau o le sauaina ma taui faalenatura o le faatosinaina o le ΔFosB i le pito i lalo o le vavao vavao i le NAc e faailoa ai D1 suimeni o le dopamine19,22, ao faʻamalosia le faʻamalosi o le ΔFosB i le tutusa tutusa i totonu ole D1 ma le D2 taligalu-e aofia ai le vavalaʻau uumi20. O lenei eseesega induction e mafai ona i ai ni taunuuga mataʻina, ona o le mafai ona faatino e le ΔFosB e faʻaleleia ai le taui mo D1 vasega na o na o le vasega19.
O le faʻamaoniga o le GluR2 e avea o se kulupu faʻatautaia e aofia ai i le faʻasalalau o le faʻaogaina o le resitalaina o le ΔFosB, e faʻamalamalamaina ai nei manatu. Matou te faʻaalia o le gasegase o maso, ma le atuatuvale o le tagata, e fesoʻotaʻi ma le faateleina o le GluR1: GluR2 ratio i le NAc, o loʻo fautua mai ai le faateleina o le televave o le faʻaogaina o le neuron i le tali atu i le glutamate.
Na maua e le NAc le tele o mea e gaosi mai le tele o vaega o faiʻai, aemaise lava, cortex muamua, amygdala, ma le hippocampus35. O nei faʻasinomaga matamata e faʻafeiloaʻi ai le valence ma le faʻamalieina o mea faʻaleleia ma faʻalavelave faʻaosofia ma pulea ai amioga faʻaosofia36-38. O suʻesuʻega talu ai nei o loʻo o gatasi ma o tatou talitonuga e faʻaleleia atili ai le NAc le faʻaaogaina e mafai ona faʻateleina ai le faʻafitauli faigata. O le mamafa o le aau e faateleina ai le malosi o le synaptic ma le AMPA receptor function in NAc39, ao le fualaau suamalie i totonu o le NAc e faʻaitiitia ai le taʻavale i le faʻataʻitaʻiga o le aau, o se faʻalavelave faʻaoga40. I le tele o tulaga, o le faateleina o le NAc firing cododes states in kind of animal models41. O suiga i le NAc na gaosia i tagata gasegase ma le popole tele42 ma i vaega taua o fitafita na filifilia muamua ma aʻoaʻoina ina ia mafai ona faʻafetaui i le feagai ai ma se faʻalavelave ogaoga43. E pei foi o le loloto o le faiai o le faaosofia o le gaogaina o le cortex poo le NAc (o se taulaiga autu o le cingular cortex), o le gasegase e manatu e faaitiitia le gauai mai o le fofo o le mafaufau, ma faaitiitia ai le toilalo o togafiti togafiti3,44.
E pei foi o faʻafitauli faʻafitauli, o le faateleina o le tali atu o le glutamatergic i le NAc ua aʻafia foi i le tagofia o fualaau faasaina30,45-47. E aofia ai le faʻaopoopoga o le GluR2-leai ni faʻamaumauga a le AMPA i lenei vaʻa faiva30,47, e talitutusa ma mea tatou te lipotiina iinei mo le faʻafitauli. Faʻatasi, o nei faʻamatalaga e siitia ai le avanoa lelei e faʻaleleia atili ai le faʻataunuʻuina o le glutamatergic i le NAC e faʻalauteleina ai le faʻaletonu i le tagofia o mea ua fai ma vaisu ma le atuatuvale. O le suiga faʻafeagai, o lona uiga, o le faʻaitiitia o le GluR1: GluR2, o loʻo faʻaalia iinei i le NAC o mice malolosi, ua fautua mai ai o le faʻaitiitia o le glutamatergic function atonu e puipuia mai le leaga o aʻafiaga o faʻalavelave tumau. E o gatasi lenei ma mea na matauina e faʻaopoopoina ai le GluR2, poʻo le faʻaititia o le GluR1, i le NAc faʻaleleia le taui ma le faʻamalosiaga28,37,48. O le gafatia o le fluoxetine ina ia faʻaosofia ai le GluR2 faʻaaliga i le NAc, e mafai ona maua ai le avanoa e faʻaitiitia ai le faʻaaogaina o le glutamate o lenei fogaeleele e mafai foi ona saofagā i tali a antidepressant. O le mea moni, tatou te faʻaalia iinei o le le faʻatagaina o le galuega a le AMPA i totonu o le NAc e maua ai se tali malosi ma le umi-tali-tali-tali.
E ui lava o suiga tatou te faʻaalia i le faʻamatalaga o le taliaina o le AMPA i le NAC o fuamosa e mafai ona gafatia e ogatusa ma a tatou suesuega o le electrophysiological, o suiga ua matauina i le toe faaleleia e sili atu ona faigata. Matou te leʻi maua ni faʻamaoniga eletise mo le faʻaitiitia o le GluR2-leai ni AMP receptors i le NAC o mice faʻamalosi pe a faatusatusa i le pule. Matou te faʻamoemoe o le ΔFosB-faʻasalalau le faʻaaogaina o le GluR2 i le faʻaaogaina o se tasi o le tele o fetuunaiga o loʻo tutupu i le NAc e aafia ai le glutamatergic transmission ma, a o lenei fetuutuunaiga ua lava lea e suia ai le sili atu o le galuega a le receptor AMPA o loʻo vaaia i le gasegase, e le afaina ai suiga fesuisuiai i le isi itu. O le mea moni, oa matou faʻamatalaga o loʻo faʻaalia ai tulafono faʻapitoa o le faʻaaogaina o le glutamatergic i le NAc ina ua maeʻa le faʻalavelave faʻaletonu. O suiga feteʻenaʻi i le GluR1 faʻaaliga i lenei vaʻa faiva i le faʻafitauli ma le maufetuunaʻi e le o vaaia i le maualuga o le mRNA, e le o le laʻititi foi o le maualuga o le GluR2 i le gasegase o loʻo vaaia i le mita mRNA. E ogatusa lea ma suiga o le faaliliuga, e aofia ai suiga i le faʻatau fefaatauaiga a le AMPA, o loʻo taʻalo foi i se vaega taua, e pei ona matauina i le faʻaaogaina o fualaau oona.30,47.
O tulafono faʻapitoa o le faʻaogaina o le masini i le NAc e ala i le ogaoga o le atuatuvale ua faʻamaonia i le maua o le SC1 o se isi faʻalauiloaina mo le ΔFosB, lea, e pei o le fausiaina o le GluR2, faʻatautaiga o le aufaasālalau. Ua iloa le SC1 e faʻatonutonu ai le faʻamalosi faʻasili31. O le iʻuga o ana mea faʻapipiʻi, o le SC1 induction i le NAc e mafai ona mafua ai se siosiomaga e sili atu le malie mo suiga faʻavae e ogatasi ma le palasitene i le faʻaaogaina o synapses e foliga mai e taua tele mo le maufetuunaʻi. Mo se faʻataʻitaʻiga, o faʻamatalaga lata mai ua faaalia ai o le aveeseina o le extracellular matrix e mafai ai mo le faʻasalalau o faʻamaumauga o le AMPA ma faʻaalia ai le faʻamalosia o synaptic49.
I le aotelega, oa tatou taunuuga e lagolagoina ai se polokalame e mafai ai e le ΔFosB i le NAC ona faʻatautaia i le feagai ai ma le faʻalavelave tumau i se vaega e ala i le faʻaosoosoina o se ituaiga o gaioiga synaptic e faʻataʻitaʻia ai le malosi o aʻoaʻoga faʻafefegalea e tupu i totonu o fuamoa e ono gafatia. Mo se faʻataʻitaʻiga, o le faateleina o le GluR2-leai se AMPA faʻamaumauga i le NAc, lea tatou te vaaia i le mice e mafai ona gaogao, ua faʻaalia ai le faʻamalosia o tali i faʻamatalaga o le cocaine lea e faʻaalia ai le manaʻo ma le toe faʻafoʻi i faʻataʻitaʻiga o vaisu30,47. I le eseesega, o le faʻaitiitia o le kulutamatergic leo i mice toe faʻaleleia, e ala i le faʻaleleia o le GluR2 ma atonu o le faʻatupuina o le SC1, e mafai ona maua ai se faʻafiafiaga lelei, e pei o se kiore faʻapitoa i le faʻaleagaina o mea faʻaleagafesootai, le mafai ona faʻagaoioia NAc Neurons, ma mafai ai ona ausia le sini -o le amio na faʻaaogaina e faʻaauau pea e ui i le atuatuvale. O a tatou gafa o loʻo faʻaalia mai ai le ono aʻafia ai o le tele o faʻaopoopoga faʻaopoopo o le AAFOSB e fesoasoani i le toe faʻaleleia. O le matafaioi iloga na faia e le ΔFosB ma ona sini i le mafai e tagata taitoatasi ona fetuutuunai lelei i le ogaoga o le atuatuvale, e maua ai auala fou mo le atinaʻeina o togafitiga o vailaau.
METHODS
Metotia ma mau fesootai e maua i le initaneti o le pepa i http://www.nature.com/natureneuroscience/.
Faaopoopoga mea
Faletupe
Kiliki iinei e matamata ai.(1024K, doc)
Kiliki iinei e matamata ai.(136K, pdf)
tautinoga
O lenei galuega na lagolagosua i tupe faʻameaalofa a le National Institute of Mental Health ma se suʻesuʻega faʻatasi ma AstraZeneca. Matou te faafetai Drs. P. McKinnon ma H. Russell mo le meaalofa agalelei o le CDNA SC1. Matou te faafetai foi ia Mr. Maze, Drs. R. Oosting, S. Gautron ma D. Vialou mo fesoasoaniga ma talanoaga i tusitusiga.
Faamatalaga Faʻamatalaga
Tusitala Tusitala VV ma le EJN na nafa ma le faʻatinoga o suʻesuʻega. QL ma VV na fuafuaina, faʻataʻitaʻiina, ma auʻiliʻili suʻesuʻega a le RNA ma le ChIP. AJ Robison na fuafuaina, taitaia, ma auiliili suʻesuʻega o le electrophysiological. HEC ma VV na faʻatautaia ma faʻatautaia suesuega a le NBQX. QL, DMD, ELW, ma le VV na latou faia le taotoga o le tino. Ylon o le CDNXX cDNA i le vete HSV. Na faia e le YHO le AP1 luciferase assay. QL, DMD, DW, ma le VV na faʻatautaia ma faʻatautaia suʻesuʻega vavalalata. VV, ELW, ma AJ Rush na faʻatautaia le faʻamalositino faʻataʻitaʻiga ma le faʻasolosolo o le toto. SI, QL, BW, ma le VV na faia ma auiliili le taotoga o le rat ma le suʻeina o le aau. EM ma RN na tuʻuina atu vailaʻau vevela mo viral-transgenesis. MAS, VK, ma OB na aʻoaʻoina VV i le faʻaleagaina faʻale-aganuʻu ma suʻesuʻega o meaola o meaola ma tuʻuina atu le lelei o le puleaina o faʻamaumauga o le faʻaleagaina o tagata. O le SG ma le CAT na tuʻuina atu le tino o le mafaufau i tua o le tino. VV ma EJN na tusia le pepa ma le fesoasoani a isi tusitala.
Faamatalaga Tusitala E maua faʻamaumauga ma faʻatagaga i le www.nature.com/reprints.
faʻaopoopo Faamatalaga faaopoopo e fesoʻotaʻi atu i luga o le initaneti o le pepa i www.nature.com/natureneuroscience/.
mau faasino
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