Le Journal of Neuroscience, 6 Setema 2006, 26 (36): 9196-9204; Nu: 10.1523 / JNEUROSCI.1124-06.2006
Peter Olausson1, J. David Jentsch2, Natalie Tronson1, Rachel L. Neve3, Eric J. Nestler4, ma Jane R. Taylor1
1.E tatau ona faʻatautaia Fesoʻotaʻiga ia Jane R. Taylor, Matagaluega o Fomaʻi, Vaevaega Faʻapitoa mo Tagata Fomaʻi, Yale University of Medicine, Ribicoff Research Facilities, Connecticut Mental Health Centre, 34 Park Street, New Haven, CT 06508.[imeli puipuia]
lē faʻatino
O suiga i le uunaiga na aafia i le pathophioiology o le tele o faaletonu o le mafaufau, e aofia ai le faʻaaogaina o vailaau ma le atuatuvale. Faʻaauau ona faʻaalia i vailaʻau o le faʻaleagaina po o le atuatuvale ua iloa e faʻaosoosoina le faʻailoga o le ΔFosB i totonu o le nucleus accumbens (NAc) ma le taʻavale, o aʻafiaga ua faʻamauina e saofaga ai i le neuroadaptations i le faʻamaonia o le dopamine. Ae peitai, e itiiti se mea e iloa, e uiga i le patino o le auai o le ΔFosB i le fesuisuiai o amioga faaosofia faaosofia. Matou te faʻaali atu iinei le faʻamalosagaina o le ΔFosB i le NAc ma le ogatotonu o mice o le bitransgenic, poʻo le faapitoa i le NAc o matua e ala i le faʻaaogaina o le gaosiga o le gaosiga o vailaʻau, faʻateleina le faʻaleleia o mea taumafa ma le alualu i luma alualu i luma. E iai ni aafiaga faʻapena na maua ina ua uma ona faʻaalia muamua le cocaine, amphetamine, MDMA [(+) - 3,4-methylenedioxymethamphetamine], poʻo le nicotine i ni manoa. O nei taunuʻuga o loʻo faʻaalia ai le tulafono faatonutonu malosi o le faatinoga o le faaosoosoina e le ΔFosB, ma tuʻuina atu faʻamaoniga e faʻaaogaina le vailaʻau faʻasaina i le faʻavaeina o le kenera e ala i le faʻaaogaina o le ΔFosB i totonu o le tino o le NAc atonu e taua tele i le aʻafiaga o faatosinaga faʻaosofia i luga o mea faigaluega.
faʻatomuaga
O fualaau faasaina e mafua ai le suia o le tino i suiga ole gaioiga lea e maua ai le tumau o le neuroadaptations i totonu o le nucleus accumbens (NAc)Nestler, 2004). O lenei vaega o faiʻai e tele sona sao i togafitiga faʻamalosi ma togafitiga faalenatura (Kelley ma Berridge, 2002), e ui lava e itiiti se mea e iloa e uiga i faʻamatalaga o tusitusiga lea e aʻafia ai i le amio e mafua mai i le nondrug, o mea faʻamalosi malosi e pei o meaai. ΔFosB o se faʻaliliuga faʻasolosolo ua faʻaaogaina i totonu o le NAc ma le dorsal striatum e ala i le faʻamaʻiina o fualaau faʻasaina (Konradi et al., 1994; Gagana et al., 1995; Chen et al., 1997; Pich et al., 1997; Shaw-Lutchman et al., 2003) ma le malosi o le uila-tamoe (Werme et al., 2002). O loʻo faʻapipiʻiina foi i nei itulagi e ala i le tele o faʻalavelave faʻavaivai masani (Perrotti et al., 2004). O le faʻaleleia atili o faiga faʻamalosia o fualaau faasaina e fesoʻotai ma le faʻavaeina o le ΔFosB faʻavae e faʻamautu lelei (Kelz et al., 1999; Colby et al., 2003; Zachariou et al., 2006). O aʻafiaga o maualuga maualuga o le ΔFosB levels i nei itulagi i luga o mea faigaluega na faʻamalosia e tagata faʻamalosi masani, e ui i lea, e le o iloa.
O le faʻaogaina o tali faʻapitoa o se vaega talafeagai o amioga faʻatau fualaau e mafai ona avea ma dysregulated poʻo le fesuisuiai ao agai i luma le fesuiaiga i vaisu (Jentsch ma Taylor, 1999; Berke ma Hyman, 2000; Berridge ma Robinson, 2003; Everitt ma Robbins, 2005). O le NAc e aofia ai i le tele o vaega o amioga lelei e talafeagai mo vaisu (Balleine ma Killcross, 1994; Corbit et al., 2001; de Borchgrave et al., 2002; Di Ciano ma Everitt, 2004b; Everitt ma Robbins, 2005). O le mea lea e ono mafai ai e le neuroadaptations faʻataʻitaʻiina i totonu o le NAc ona aʻafia ai le faatinoga o mea faigaluega. O le mea moni, o le faʻaleleia o le koko o le cocaine e faʻaleleia ai le faʻatautaia o meafaifaʻaili a le sucrose (Miles et al., 2004) ma togafitia le taofi o le neuroplasticity i totonu o le NAc, e aofia ai le puipuia o le PKA (protein kinase A) poo le synthesis synthesis, e faalavelave ai i meaʻai faʻaaogaina meaʻai (Baldwin et al., 2002a; Hernandez et al., 2002). O le NAc foi o loʻo faʻasalalau le aafiaga faʻaosofia o aʻafiaga faʻapitoa i luga o mea faigaluega (Parkinson et al., 1999; Corbit et al., 2001; Hall et al., 2001; Di Ciano ma Everitt, 2004a; Ito et al., 2004), ma maua ai se mea e le o le neurobiological e mafai ai e le ΔFosB induction ona aafia malosi le faatinoga o meafaigaluega ma le faaosofiaina o mea faʻaleleia e pei o meaai, vai, poʻo vailaʻau o le faʻaleagaina.
O lenei, matou te suʻesuʻeina aafiaga o le ΔFosB i luga o meaʻai e mafua ai le faʻaaogaina o ni auala se lua: (1) faʻamalosia le faʻamalamalamaina o le ΔFosB i totonu o le NAc ma le ogatotonu o mice bitransgenic (NSE-TTA × TetOp-ΔFosB) ma le 2 o le ΔFosB i le NAc core patino e ala i le faʻaaogaina o le gela-mediated gene transfer i kio. Na matou iloiloina foi pe o le taimi muamua na maua ai le cocaine, amphetamine, (+) - 3,4-methylenedioxymethamphetamine (MDMA), poo le nicotine, i lalo o tulaga na lipotia mai e siitia ai le ΔFosB, o le a faʻaleleia atili ai le faʻaaogaina o meaʻai ma / e pei ona faʻaalia mo le faʻamalosia o le pulea o fualaau faasaina (Horger et al., 1990, 1992; Piazza et al., 1990; Vezina et al., 2002; Miles et al., 2004). O a matou tali e faʻaalia ai aafiaga faifaipea o le ΔFosB i luga o mea faigaluega ma fautua atu e mafai ona galue lenei faʻailoga i le NAc e avea o se pule faʻatonutonu o galuega faʻatino.
Mea ma Metotia
Meaola ma le tausiga o manu
Na maua mai i le Charles River River Laboratories (Wilmington, MA) le faʻataʻitaʻiga faʻapitoa Sprague Dawley. Male microransransic 11A mice na mafua mai i se satauro i le va o musele transgenic o le homozygous e faʻaalia ai le seolase (NSE) -tTA tetracycline o le galalaiga tufatufa (laina A) ma mice e faʻaalia ai le TetOp (tetracycline-responsive promoter) -ΔFosB (laina 11); o laina o matua na tausia i luga o se mea na gaosia i fafo (50% ICR ma 50% C57BL6 × SJL) (Chen et al., 1998; Kelz et al., 1999). O nei mumusu o 11A e faʻaalia le ΔFosB pe afai: (1) e lua uma o loʻo iai i totonu o le potu lava e tasi, ma (2) o le faʻaliliuina o le transcriptional e le TTA e le mafai ona taofia e le tetracycline antibiotic e pei o le doxycycline. O le faʻaaogaina o le doxycycline i nei maunu e mafai ona faʻaaogaina ai le faʻaogaina o le ΔFosB ma faʻaaoga e puipuia ai le faʻamatalaga i taimi o atinaʻe; ioe, o le doxycycline administration e fesoʻotaʻi ma leai se faʻamaloiloina o le faʻaalia o le ΔFosB (Chen et al., 1998; Kelz et al., 1999). E le gata i lea, na filifilia le 11A laina o feʻau a le aulosolo mo suʻesuʻega o loʻo i ai nei, ona latou te faʻaalia se faʻataʻitaʻiga e masani ona faʻatapulaʻaina i neo neorons (o le NAc ma le dorsal striatum), e talitutusa lava ma le mamanu o le ΔFosB induction e fualaau faʻasolo faʻaalia (Kelz et al., 1999). E le gata i lea, o le faʻatulagaina o lenei faʻamaoniga o le ΔFOSB ua faʻataʻatia muamua (Chen et al., 1998; Kelz et al., 1999). O fualaau na gaosia i le Iunivesite o Texas i Saute sisifo ma tausia ma tofotofoina i nofoaga o Yale. I le gasolosolo ma le atinaʻeina, sa faʻaauau pea moa i luga o le toxiccycline seia oʻo i le 8-9 vaiaso o le matua i le faʻamamaina o le 100 μg / ml i le vaiinu, o tulaga e iloa ai le tausia o transgenes o le TetOp i le "off" state, ma le amataina o le 6 vaiaso ole toxycycline pe a oʻo ina faʻaalia le ΔFosB faʻamalosi (Kelz et al., 1999). O faʻataʻitaʻiga uma e aofia ai le faʻatusatusaina o le meli bitransgenic i luga o le offsite off doxycycline, lea e leai sona aafiaga i amioga faaosofia (Kelz et al., 1999; McClung ma Nestler, 2003; Zachariou et al., 2006).
O faʻataʻitaʻiga uma na tuʻuina i paga (kusi) poʻo vaega (muni, fa i le lima i le kalama) i lalo o le vevela o le vevela ma le faʻamamaina i lalo o le 12 H / uila (malamalama i le 7: 00 AM ma alu i le 7: 00 PM). Na faʻatagaina i latou e le itiiti ifo i le 7 d e faʻafetaui i fale ma fale aʻo leʻi faia suʻesuʻega. O manu na maua i le libitum avanoa i le vai i taimi uma ma le tapulaa avanoa i mea taumafa pei ona auiliili atu i lalo. Na faʻaaogaina manu uma e tusa ai ma le National Institute of Health Health Guide mo le Tausia ma le Faʻaaogāina o Fale Laboratory ma na faʻatagaina e le Komiti o Tausi Manu ma Faʻaaoga i le Iunivesite o Texas Southwestern ma Yale University.
fualaau faasaina
Cocaine hydrochloride [ua tuʻuina atu ma le agalelei e le National Institute on Drug Abuse (NIDA)], d-amphetamine sulfate (Sigma, St. Louis, MO), MDMA hydrochloride (faʻafetaiina e le NIDA), ma (-) - nicotine hydrogen tartrate (Sigma ) na faʻamaʻapeʻa i le saline o le physiological (0.9%) ma faʻaaogaina faʻapipiʻi i le volumes 5 ml / kg (mice) poʻo le 2 ml / kg (kio). O le pH o le nicotine solution na suia i le sodium bicarbonate aʻo leʻi tui.
Vailaʻau vevela
Na faʻaalia le faʻafeiloaʻiina o le kenera faʻataʻitaʻiina e pei ona faʻamatalaina muamua (Carlezon et al., 1998; Perrotti et al., 2004). I se faapuupuuga, o le CDNAs o loʻo fodulaʻi faʻamalamalamaga patino na faʻapipiʻiina i totonu o le Hesil simplex virus (HSV) amplicon HSV-PrPUC ma faʻapipiʻi i le siama e faʻaaoga ai le fesoasoani 5dl1.2. O vectors driving driving o le HSV-LacZ, faʻamaonia mo le protein β-galactosidase, poʻo le HSV-ΔFosB, faʻamaonia mo le ΔFosB, na mulimuli ane tuʻuina i totonu o le NAc core e tusa ai ma le faʻataʻitaʻiga faʻasologa.
Faataʻitaʻiga faʻapitoa
Otootoga.
Faʻataʻitaʻiga 1 suʻesuʻeina aʻafiaga o faʻamatalaga faʻaalia o fualaau faʻasaina i luga o le faʻaleleia o meaʻai ma le alualu i luma alualu i luma. O vae na vaevaeina faasolosolo i ni vaega faataitai se lima (n = 9-10 / vaega). O nei vaega na maua faalua i aso taʻitasi (inisetiuta; i le 9: 00 AM ma le 5: 00 PM) faʻatasi ma saline poʻo se tasi o fualaau nei: nicotine, 0.35 mg / kg; MDMA, 2.5 mg / kg; cocaine, 15 mg / kg; po o le amphetamine, 2.5 mg / kg mo 15 aso sosoo. Na filifilia suʻega e faʻavae i luga oa tatou faʻamaumauga ua uma ona lolomiina (Taylor ma Jentsch, 2001; Olausson et al., 2003), ma le siakiina o le locomotor i le fualaau oona sa mataʻituina i aso togafitiga 1 ma le 15. A maeʻa le 5 d o le toina i tua, sa aoaoina manu i meafaigaluega na tali atu mo 10 aso mulimuli ma mulimuli ane tofotofoina i le alualu i luma o le tali i le aso e sosoo ai. E lua manu na le aofia mai le auiliiliga o fuainumera faamaumauina aua latou te lei mauaina le tali o le meafaigaluega, aua le sili atu nai lo le tasi le tali malosi i luga o vasega taʻitasi e tolu.
O faʻamatalaga 2 ma 3 na suʻeina aʻafiaga o le faʻaaogaina o le ΔFosB i musika telefoni i mea faigaluega ma tali atu i le alualu i luma o le faʻamalosia. O le faʻailoaina manino o le ΔFosB i nei mio na muamua faʻataʻitaʻiina e faʻaalia ai aafiaga o le faʻateleina o fualaau faʻasaina i totonu o le galuega faʻasolosolo ma faʻalagolago e tuʻu ai mea e fiafia i ai (Kelz et al., 1999; Zachariou et al., 2006). O nei isumu e mafai ona tuʻuina atu faʻamatalaga mataʻutia e uiga i le saofaga o le AAFOS i tagata taʻitoʻatasi. Na faʻasolosolo pea i luga o le doxycycline male genotyped malele pe na fesuiaʻi e faʻafefe vai i le 8 vaiaso o le matua. O faʻataʻitaʻiga na amatalia ina ua mavae le 6 vaiaso o le tolopoina o le doxycycline, o le taimi lea e sili atu ai le faʻaliliuina o le faʻaliliuga (Kelz et al., 1999). I le faʻataʻitaʻiga 2, o manu (n = 16) o mea taumafa na faʻasaina ma aʻoaʻoina i luga o le auala gaioiga o loʻo faʻamatalaina i lalo (silasila i lalo, Suʻeina o mea faigaluega ma le alualu i luma alualu i luma) mo 10 aso sosoo. Ina ua maeʻa le faʻamalositino, o le suʻeina o le locomotor na maua ai le suʻega i nei moa. I le faʻataʻitaʻiga o 3, na aʻoaʻoina ai se vaega o niusi (n = 18) i luga o le mea faigaluega mo le 10 mulimuli sosoo i lalo o tulaga na faʻapipiʻiina ai le sili atu o 50 faʻamalosia. I le aso 11, o suʻe uma na tofotofoina i le alualu i luma o le tali. I le aso 12, na matou filifilia ai aʻafiaga o le faʻamalosia o le faʻamalosia e ala i le filifilia i le alualu i luma o le tali.
O faʻamatalaga 4 ma 5 na suʻeina aʻafiaga o le faʻamalamalamaina o le ΔFosB i totonu o le NAC. Faʻataʻitaʻiga 4 faʻataʻitaʻiina aʻafiaga o le faʻaalia o le ΔFosB i luga o meafaigaluega. O nei, na maua ai pusi i le HSV-ΔFosB (n = 8) poʻo le HSV-LacZ (n = 8) i le NAc ma aʻoaʻoina i luga o le mea faigaluega e amata i le 40 mulimuli ane. I le maeʻa ai o le 10 aso faʻaleaʻoaʻoga, o laʻasaga o galuega faʻavae sa iloiloina mo meaola uma i le mea e mataʻituina ai meafaigaluega e pei ona faamatalaina i lalo (silasila i lalo, galuega Locomotor). Faʻataʻitaʻiga 5 iloiloga o aʻafiaga o le NAc ΔFosB faʻamalamalamaga faapitoa i luga o le alualu i luma o le tali. O le mea lea, na muamua aʻoga ni kuli mo 15 aso mulimuli, tofia i vaega faataitai, ma mulimuli ane aofia ai le HSV-ΔFosB (n = 8) poʻo le HSV-LacZ (n = 7) i le tino o le NAc. O manu na totoe e leʻi faʻaaogaina ma e leʻi togafitia mo le 4 d e faʻataga ai le faʻaalia o le ΔFosB ile pito i luga. I le aso 5 ina ua maeʻa, na tofotofoina ai manu uma mo le faʻaaogaina o le faasologa o faasologa o fuainumera. Ina ua maeʻa le aso mulimuli o le suʻega, na fasiotia uma rato ma o le tuʻuina atu o cannula i totonu o le NAc e faʻamaonia le histochemically. E faʻavae i luga o le tuʻuina atu o cannula ua afaina, e lua ni kiore na vavaeeseina mai le faʻataʻitaʻiga 4 ma le tasi rat mai le faʻataʻitaʻiga 5.
O uiga o faʻamatalaga o le gene na faia i se isi vaega o meaola. O iinei, na tuʻuina atu le HSV-LacZ i totonu o le NAc ma na fasiotia ai manu 3 mulimuli ane. O le faaupuga o le β-galactosidase na mulimuli ane ona iloiloina immunohistochemically.
Galuega Locomotor.
O le gaoioiga Locomotor na fuaina e faʻaaoga ai mita o gaoioiga (Mataʻituina o le gaioiga o manu i le Digiscan; Omnitech Electronics, Columbus, OH). O faʻamalositiga o loʻo faʻapipiʻiina i laina e lua o faʻamatalaga uila, o laina taʻitasi e aofia ai eletise 16 ua tuʻuina le 2.5 cm. Na faʻatonutonuina le mita o gaoioiga i faʻamaumauga mai faʻataʻitaʻiga o gaoioiga o loʻo aoina e se komipiuta PC e faʻaaoga ai le Micropro software (Omnitech Electronics).
O manu faataitai na tuʻu i totonu o pusa palasitika (25 × 45 × 20 cm) na tuʻuina i totonu ole mita o galuega. O manu na faʻatagaina i le taimi muamua ona faʻaauau i le mea e faʻaaogaina ai masini komepiuta mo 30 min. I nisi o suʻega, o manu na mulimuli ane ave i fafo, tui i le cocaine, amphetamine, nicotine, poʻo le taavale e tusa ai ma le faʻataʻitaʻiga, ma toe tuʻu i totonu o pusa. Na faamauina le galuega mo le 60 min, amataina le 5 min ina ua uma le tuiina o le vailaau e aloese ai mai le leai o se faʻamalamalamaga o le hypermotility. O faʻataʻitaʻiga uma sa faia i le taimi o le lafu manu (i le va o 9: 00 AM ma le 6: 00 PM).
Faʻatinoina o mea faigaluega ma le alualu i luma alualu i luma.
O le taliina o tufuga sa iloiloina e ala i le faʻaaogaina o potu faʻataʻitaʻi mo rale (30 × 20 × 25 cm) poʻo mice (16 × 14 × 13 cm) e pulea e le MedPC software (Med Associates, St. Albans, VT). O potu taitasi sa nofo i totonu o se potu pito i fafo o loʻo faʻaogaina i se pusa paʻu paʻepaʻe ma se mea e faʻaitiitia ai le aʻafiaga o le leo i fafo. O se malamalama o le fale na faʻapipiʻi i le pito i tua na faʻamalamalamaina ai le potu. Na tuʻuina mai e se tagata e tufatufaina atu meaai meaai (20 poʻo 45 mg; Bio-Serv, Frenchtown, NJ) e avea ma faʻamalosi i le mekasini. O faʻamaumauga a le ulu na iloa e se ata vili luga o luga o le mea faʻapipiʻi. I totonu o lenei mekasini o se susulu malosi. Mo pusi, e tasi le lese na tuu i itu taʻitasi o le mekasini. Mo laumei, e lua ni pulufana lima na tuu i luga o le pito i tua o potu (ie, faʻafeagai ma le mekasini faʻamalosi).
I le 5 d vave ao lei amataina le aʻoga, sa faʻatapulaʻaina manu i le 90 min avanoa i meaʻai i le aso ma faʻaalia i paluga meaai (fatu, 20 mg, rats, 45 mg) io latou fale. I le taimi o le suʻega, e maua ai i totonu o le potu faʻatautaia ia pellets meaai e tusa ai ma le faʻasologa o amioga (silasila i lalo) faʻapea foʻi ma le le faʻamapulaʻaina o le fale mo le 90 min, amata 30 min i le maeʻa ai o le suʻega o aso taitasi. O lenei taimi e maua ai mea taumafa e mafai ai e tagata taitoatasi ona oʻo atu i le mea e tasi o le maelega ma faʻaititia ai le fesuiaiga e mafua mai i le tauvaga i le va o manu lauiloa ma lalo ifo. I o tatou lima, o lenei faʻataʻitaʻiga e mafai ai ona maua le maualalo o le tupe maua pe a maeʻa le gau o le mamafa ~85-90% o fuataga e leai se totogi. Sa siakiina le mamafa o manu i le taimi atoa o le suʻega.
O mataupu uma sa masani ona masani ai i le suʻega mo 2 d; ao faagasolo nei vasega, na tuʻuina atu pellets meaai i totonu o le mekasini faʻamalosi i se taimi faatulagaina 15 s (FT-15). Amata i le aso na sosoo ai, o mataupu na maua i aso taʻitasi o aoaoga mo 10 aso sosoo. O le tali atu mo meaai na faʻataʻitaʻiina e faʻavae i luga o faiga faʻapipiʻi faʻaonaponei faʻaonaponei na faʻaalia (Baldwin et al., 2002b). O le tali atu i le isu ma le isu sao (faʻamalosi), na faʻamalosia, ae o le tali atu i le isi (le toaga) le neu / isu ma le sosoʻo na le i ai ni polokalame e fai. O le tulaga o le isu malosi o le isu po o le leua (tauagavale / taumatau) na paleni mo vaega uma o faʻataʻitaʻiga. O le faʻamaeʻaina o le tali o le tali (silasila i lalo) na mafua ai le amataina o le mekasini e faʻamalosia ai le malamalama, mulimuli i le 1 s mulimuli ane i le tuʻuina atu o se tamaʻi meaai e tasi. Lua sekone mulimuli ane, na tape le moliuila. O faʻamalosi 10 muamua na maua mai i le maeʻa manuia o le tali atu e tusa ai ma le fua faʻatulagaina (FR1), lea na maua ai pellets pe a uma ona tali atu i le faasologa fetuunaiga (VR2). O le faʻatasiga na faʻamoemoe mo 15 min.
O faʻamatalaga 3 (mice) ma 5 (kio) na faʻaaogaina isi polokalame aʻoaʻoga e aloese mai ai i aʻafiaga o eseesega o mea faigaluega i le taimi o aʻoga i le faasologa alualu i luma alualu i luma (faʻamatalaina i lalo). I le faʻataʻitaʻiga 3, na aʻoaʻoina ai mice i le faʻatulagaga FR1 mo le 2 d ona sosoo ai lea ma se faʻatulagaga FR2 mo 8 d. O le 3 d muamua o le suʻega na faʻaaogaina le taimi o le 60 min. I le 7 50 mulimuli tausaga, na faʻamuta le vasega pe a maua le 5 faʻamalosia. I le faʻataʻitaʻiga 1, na toleniina rato i le FR2 / VR15 faʻatulagaga i taimi o le 150 min e pei ona faʻamatalaina i luga mo isi uma faʻataʻitaʻiga ma ni tuusaunoaga se lua. Muamua, o le numera maualuga o 5 pellets / session na tuʻuina mai. Lona lua, o nei manu na maua 15 aso faʻaopoopo o aʻoaʻoga (ie, le XNUMX d) atoa e mafai ai mo le faʻatūina o faʻatinoga faʻamausali ao le i faia togafitiga faʻapitoa.
Na tofotofoina foi manu i le tali atu mo meaai i luga o le faasologa o faasologa o taimi o le faamalosia. I lenei suʻega, o le tali na manaʻomia e maua mai ai meaai na amataina o se FR1 faʻatulagaina ae na faʻatupulaʻia le 2 faʻateleina e maua ai se faʻamalosia mulimuli ane (ie, 1, 3, 5, 7 ..., X + 2 tali). I le togafitiga o fualaau faʻatau e faʻaaoga ai manoa, na faasolosolo malie ona faʻatupulaia le faʻatulagaga e le 5, ma tuʻuina atu se faʻataʻaiga mulimuli o 1, 6, 11, 16 ..., X + 5. O isi matāʻupu uma na tausia tutusa i le faʻatinoga o aʻoaʻoga ua faʻamatalaina i luga. Na faʻamuta le suega pe a leai se tali malosi na faia mo 5 min.
Toe faʻamalosia le faʻamaonia.
O le aʻafiaga o le faʻamalosia o le faʻamalosiaga na suʻesuʻeina e ala i le faʻaaogaina faapitoa o le faʻamoemoe. O iinei, na faatagaina ai mice e 'ai fualaʻau taumafa e le faʻatapulaʻaina i totonu o lo latou fale i le 3 h aʻo leʻi suʻeina le faasologa o faasologa o le faʻamalosi e pei ona faamatalaina i luga.
Faiga faʻavae.
O manu na faʻaaogaina Equithesin [o se paluga pentobarbital (35 mg / kg) ma le chloral hydrate (183.6 mg / kg) i le ethanol (10% v / v) ma le propylene glycol (39% v / v); faʻatautaia i le 4.32 ml / kg, ip]. O Cannulas (Plastics One, Roanoke, VA) na faʻapipiʻiina i taotoga e sili atu nai lo le NAc, e faʻaoga ai le meafaigaluega a le Kopf. O faʻatautaia laugatasia na faʻaaoga e faatatau i le patgma e pei o: pito i luma / posterior, + 1.5 mm; lautele / medial, ± 1.5 mm; faʻailoa / faʻaoga, -6.0 mm (Paxinos ma Watson, 1986). O taʻavale na taula i le ulupulu e faʻaaogisa ai sikulima ma le fusi nifo. O loʻo tuʻuina i totonu o taʻiala taʻiala e taofia ai le poloka. Ina ua maeʻa le taotoga, sa faʻalagolagoina manu i le faʻatulagaina o taimi mulimuli ane ma ua faʻatagaina e toe maua mai mo 5 i luma o le amataga o soʻo se suʻega.
Infusions.
O faʻataunuʻu o vailaʻau vevela na faia i le faapaleniina 40 h i luma o le amataina o aʻoaʻoga (silasila i lalo). O le tuiina o tui (31), faʻalauteleina le 1 mm i lalo ifo o le pito i lalo ole taʻitaʻala taʻiala, na faʻanofo malie i lalo i le taimi tauagavale i le itu tauagavale ma le NAC, ma le 1.0 μl / itu i le taimi o le 4 min i le fua o le 0.25 μl / minu e faʻaaogaina ai se pamu microinfusion (PHD-5000; Faʻaaogaina o Harvard, Holliston, MA). O le fausiaina o nila na tuu i le nofoaga mo le 1 min ina ua maeʻa le faʻafefeteina, ma ua suia ia cannula paʻu. O faʻamaumauga o le Cannula na faʻamaonia i le talafaasolopito pe a maeʻa faʻataʻitaʻiga o faʻataʻitaʻiga (silasila i le Fig 6B), ma na o manu vaefa saʻo na tuʻuina i ai i le fuainumera fuainumera o faʻamatalaga faʻataʻitaʻi.
Suʻesuʻega o talaʻaga ma le faʻamalosi.
Ina ua maea le suʻega, o manu na maua ni taotoga e avea o se vaega o le suʻega na faʻaaogaina i le Equithesin ma faʻapipiʻi faʻatasi ma 0.1 m PBS (5 min) ma le 10% formalin (10 min) e tusa ai ma faiga masani. O paʻu na tuʻuina i le formalin ma tuʻuina mulimuli ane i se folasia o le gasegase (30%). Na faʻapipiʻiina uma mafaufauga i vaega 40 μm i luga o se microtome ma faʻaaoga mo suʻesuʻega o suʻesuʻega o le faʻaogaina o le cannula ma le protein.
O le tuʻuina o Cannula na faia i vaega ua faʻataʻatitia ma le mumu paʻu ma faʻapipiʻi i luga o sikolasipi o le microscope i totonu o le plasticizer ma le xylene (DPX) pe a uma le faʻamalolo o le ethanol. Na faia le Immunohistochemistry e pei ona faʻamatalaina muamua (Hommel et al., 2003). I le faapuupuuga, o le faaalia o le ß-galactosidase ina ua maeʻa le HSV-LacZ fusion na fuafuaina i le puipuia o le immunofluorescent e faaaoga ai le anti-β-galactosidase muamua antibody (1: 5000; Biogenesis, Kingston, NH). Ina ua maeʻa le po, ona fufulu lea o vaega ma mulimuli ane osofaʻi mai i se tamaʻi asini feusuaʻi o le asini e faʻasoa i Cy2 (1: 200, Jackson ImmunoResearch, West Grove, PA). O vaega na toe fufulu ma sosoo ai ma le faʻamalolo o le ethanol ma le faʻaosoina i le DPX. O vaega faʻataʻitaʻi faʻataʻitaʻiga sa togafitia faʻapitoa e aunoa ma le aofia ai o vailaʻau faʻamuamua. Ole suʻesuʻeina ole 520 nm ile faʻaaogaina ole a Zeiss (Oberkochen, Siamani) microscope ma le FITC faamama ma ata na puʻeina i taimi tutusa faʻaalia ma Zeiss Axiovision digital imaging system.
sitatisika
O faʻamatalaga mai faʻataʻitaʻiga uma na iloiloina faʻaaogaina ai le tasi, lua, pe tolu itu o le ANOVA sosoʻo ai ma le suʻega o le Scheffe's poʻo le Dunnett's post hoc, faʻasaʻoina mo le tele o faʻatusatusaga pe a talafeagai e faʻaaoga ai le faʻasologa o le teʻena a Holm. O le taua o le p ≤ 0.05 na taua tele faʻamaumauga.
i'uga
Faʻataʻitaʻiga 1: aʻafiaga o le faʻaalia o fualaau faʻasaina i luga o le mea faigaluega ma le alualu i luma alualu i luma tali
Ina ia faʻamaonia o le faʻaaogaina o fualaau oona na maua mai ai le taua o le neuroadaptations, na matou muai suʻesuʻeina le faʻaogaina o le locomotor e avea o se fua faʻataʻitaʻiga o amio o fualaau faasaina. E lua faʻaiʻuga o le aso na faʻataʻitaʻi ai le nicotine (0.35 mg / kg), MDMA (5 mg / kg), cocaine (15 mg / kg), poʻo le amphetamine (2.5 mg / kg), ma le suʻesuʻeina o le locomotor ina ua uma le injection muamua togafitiga 1 ma 15 (faʻaopoopoga numera 1A-E, o loʻo maua i www.jneurosci.org e pei o mea faaopoopo). O suʻesuʻega faʻamaumauga na faʻaalia ai se togafitiga taua i fegalegaleaiga i le aso (F(4,42) = 9.335; p ≤ 0.0001). E ese mai i le MDMA (p = 0.62), o fualaau uma e mafua ai le sili atu o le locomotor activity (ie, mea e sili ona lelei) i le aso 15 faʻatusatusa i le aso 1 (nicotine, p ≤ 0.001, cocaine, p ≤ 0.001; amphetamine, p ≤ 0.01). O le faʻaaogaina o tui oona e leai sona aoga. Leai se togafitiga o fualaau faasaina ua suia ai le gaoioiga o le locomotor ua fuaina i le taimi o le habituation i le aso 15 (numera faaopoopo 2A, e maua i www.jneurosci.org e pei o mea faaopoopo).
I le lima aso talu ona uma le tuiina mulimuli, na matou suʻesuʻeina ai aafiaga o le nicotine o loʻo taʻua muamua, MDMA, cocaine, poʻo le amphetamine e faʻaalia i luga o mea faʻaleleia meaʻai. O faʻamatalaga e tuʻuina atu mo vailaʻau taʻitasi i totonu Ata 1A-H e faʻaaoga ai le kulupu lava e tasi mo le faʻatusatusaga. Na matou iloa o le muamua o nei vailaʻau faʻamalosi ma faʻamalosia ai le faʻalauteleina o meaʻai faʻamalosia (faʻamalosia e lever i le aso aʻoga, F(36,378) = 1.683; p ≤ 0.01; faʻapipiʻi suʻesuʻega: nicotine, p ≤ 0.01; MDMA, p ≤ 0.05; cocaine, p ≤ 0.01; amphetamine, p ≤ 0.001). O le maualuga o le maualuga o le taliina o mea faigaluega na matauina i le gaioiga masani na fautuaina ai se faaleleia atili i le faaosofiaga, e o gatasi ma faʻalauiloa ua lipotia muamua talu ona faʻaalia le psychostimulant exposure (see Discussion). O lea na matou suʻesuʻeina ai pe faʻamalosia le faʻamalosia o faʻamalositino e faʻaaogaina ai le faasologa o le faasologa o fuainumera. Sa i ai se fuainumera fuainumera o le faʻamaʻiina muamua o fualaau oona i le tali atu i luga o le gaioiga malosi (togafitiga e lever interaction, F(4,42) = 3.340; p ≤ 0.05) (Mati. 2A) faʻapea foʻi ma le pito faʻamavae mulimuli (F(4,42) = 5.560; p ≤ 0.001) (Mati. 2B). O suesuega faaopoopo ua faaalia ai faapea o togafitiga uma na siitia ai le numera o tali malosi (nicotine, p ≤ 0.001, MDMA, p ≤ 0.05, cocaine, p ≤ 0.001; amphetamine, p ≤ 0.001) ma le vaega o le taofi (nicotine, p ≤ 0.001; MDMA , p ≤ 0.01; cocaine, p ≤ 0.0001; amphetamine, p ≤ 0.0001) e ogatasi ma le aoga o nei togafitiga i luga o mafuaaga. Ona o le leai o se aoga o fualaau oona i luga o le faasologa o le locomotor activity, ma le leai o se aafiaga i luga o masini eletise, e foliga mai o le faateleina o le tali atu mo meaai i lalo o nei tulaga e atagia ai le faateleina o le faateleina o le gaioiga afi.
Ata 1.
Aafiaga o faʻasalaga faʻaalia muamua o le nicotine (0.35 mg / kg), MDMA (2.5 mg / kg), cocaine (15 mg / kg), poʻo le amphetamine (2.5 mg / kg) faalua i aso uma mo le 15 i luga o mea faigaluega mulimuli ane. Sa tofotofoina manu, ae mo le manino o aʻafiaga o fualaau faasaina taitasi e tuʻuina eseese, e faʻaaogaina ai le kulupu e tutusa ma togafitiga. A (tali malosi) ma le B (tali le talafeagai) e faʻaalia ai aafiaga o le faʻaaliga o le nicotine talu ai; C, D, MDMA; E, F, cocaine; G, H, amphetamine. O faʻamatalaga o loʻo faʻatusalia e pei o le ± SEM.
Ata 2.
Aʻafiaga o togafitiga faʻasolosolo talu ai (faalua i aso uma, 15 d) ma saline, nikotini (0.35 mg / kg), MDMA (2.5 mg / kg), cocaine (15 mg / kg), poʻo le amphetamine (2.5 mg / kg) i mea fai tali. luga o se alualu i luma alualu i luma faʻatulagaina o le faʻamalosia. O faʻamatalaga e fai ma sui o ± SEM. *** p <0.001; ** p <0.01; * p <0.05. Sal, Saline; Nic, nikotini; Coc, kokaini; Amph, amphetamine; PR, faʻatusatusa alualu i luma.
O le faʻamaʻiina muamua o le faʻamaʻiina e leai se aoga i le mamafa o le tino ao leʻi faʻatagaina mea taumafa, i le aso muamua poʻo le aso mulimuli o aʻoaʻoga meafaigaluega, poʻo le taimi lava lea ao leʻi oʻo i le faʻasologa o fuataga (faʻaopoopoga numera 2B, avanoa i www.jneurosci.org e pei o mea faaopoopo). O le faʻasaina o mea taumafa mo 3 d na muamua faʻaitiitia ai le mamafa o le tino i luga o le 91-92% o fuataga e leai se totogi. I le faaiuga o suʻega o amioga, ua toe foʻi atu le mamafa i le 97-99% o le mamafa o le mamafa o le tino, ma e leai ni eseesega na matauina i le va o vailaʻau faʻasaina ma meaola e togafitia. O suiga i le mamafa o le tino ma eseesega i le fiaaai po o le fia ai, e le tatau ona saofagā tele i le faʻaleleia o le faʻaleleia o mea faigaluega poʻo le faʻamalosi.
Faʻataʻitaʻiga 2: faʻamatalaga faʻaalia o le ΔFosB i kiore o le telefoni; mea fai meafaigaluega
Na matou suʻesuʻeina mulimuli ane pe na faʻatupulaia foi le faatinoga o meafaigaluega i le telefoni feaveaʻi lea na mafua ai ona faʻamalosia le ΔFosB faatasi ai ma le filifilia o le NAc ma le taʻavale (Kelz et al., 1999). I lenei faʻataʻitaʻiga, na faʻatusatusaina ai sourʻa ΔFosB-overexpressing i pulega o le littermate lea e le o mamafa tele ΔFosB ona o loʻo tausia pea i luga o le doxycycline (silasila i Mea ma Metotia). Na matou iloa o le faʻailoaina atu o le ΔFosB na faʻateleina ai le faʻafeiloaʻi o meaʻai (faʻamatalaga o le gene i le lever i le aso aʻoga, F(9,126) = 3.156; p ≤ 0.01) (Mati. 3A). Ole numera ole tali mai ile atigilima na faia i le le gaioiga e le o vaʻaia e leʻi eseese i le va o vaega e lua (Mati. 3B). Faʻatasi, o nei faʻamaumauga o loʻo faʻaalia ai le faʻaalia o le ΔFosB faʻamatalaga i le NAc ma le taʻavale o le gaioiga na faʻaaogaina ma le filifilia le mea faʻaalia
Ata 3
Aafiaga o le faʻaalia o le faʻaalia o le ΔFosB i kiota feʻau i luga o mea faigaluega. A, Tali tali. B, Tali le talafeagai. O faʻamatalaga o loʻo faʻatusalia e pei o le ± SEM.
O le puleaina o le faʻaleleia o meafaigaluega i le ΔFosB-o manu feʻai e mafai ona faʻamatalaina e ala i suiga i le fiaʻai po o le fiaʻai, o le mamafa o le tino na faʻamaumauga ao leʻi faʻamaina mea taumafa ma i aso muamua ma aso mulimuli o aʻoaʻoga. O le ΔFOSB e leai sona aoga i le mamafa o le tino ao leʻi faʻamaonia meaʻai, e leʻi i ai foi se aafiaga i le mamafa o le tino ao faʻataʻitaʻiina amioga. O iinei, faʻatapulaʻaina ai le maua o meaai mo le 3 e faʻaitiitia ai le mamafa o le tino i le averesi o le 87-89% o fuataga e leai se totogi. I le faaiuga o le suʻega o amioga, o le mamafa o manu o 97-99% o le mamafa o le mamafa o le tino, faatasi ai ma suiga tutusa o loʻo vaaia i le ΔFosB ma mice e pulea (numera faaopoopo 3A, o loʻo maua i www.jneurosci.org e pei o mea faaopoopo). O le mea lea, e ono le mafai ai e aʻafiaga a le ΔFosB ona maua i luga o le fiaai po o le fia manaʻo ona mafai ona faʻaleleia le faʻaleleia o mea e tali atu ai.
A maeʻa suʻesuʻega i mea faigaluega na maeʻa, ua le suia le faatinoga o le locomotor i le taimi o le 30 min (numera faaopoopo 3B, e maua i le www.jneurosci.org e pei o mea faaopoopo). O lenei faʻamatalaga e lagolagoina ai le manatu o le suiga le talafeagai i le gaioiga e le saofaga i le faʻaleleia o meafaigaluega na faia i nei meaola. Ae ui i lea, ua lipotia mai le ΔFosB-overexpressing biticegenic souris e faʻaalia ai le faʻaopoopoga o le locomotor tali i le gaʻo maʻai faifai pea (Kelz et al., 1999). Talu ai na matou faʻaaogaina se faasologa laʻititi o taimi o le aveʻesea mai le doxycycline e faʻamalosi ai faʻamatalaga o le gene (6 vaiaso faʻatapulaʻa meaʻai), matou te faʻamaonia le faʻamaonia o lenei mea. O le mea moni lava, o le ΔFosB-overexpressing souris na faʻaalia ai se faʻaopoopoga sili atu i le gaoioiga o le locomotor pe a faʻapipiʻi ma le cocaine pe a faatusatusa atu i le puleaina o latou pule i luga o le doxycycline (togafitiga e ala i le faʻaalia o le gene, F(1,44) = 4.241; p ≤ 0.05) (numera faaopoopo 3C, o loʻo avanoa i www.jneurosci.org e pei o mea faaopoopo).
Faʻataʻitaʻiga 3: faʻamatalaga faʻaalia o le ΔFosB i kiore o le telefoni; alualu i luma alualu i luma
Avanoa o le faʻamaʻi muamua o fualaau faʻasaina e faʻaaogaina ai le ΔFosB (Nestler et al., 2001) ma na maua iinei ina ia faateleina le alualu i luma o le tali atu, matou te toe tofotofoina pe o faʻamalosia le tele o faʻamatalaga o le ΔFosB e faʻapupula foʻi le faʻatinoga i luga o le faasologa o le faasologa o le faʻamalosia. O se vaega fou o mio na aʻoaʻoina i luga o meafaigaluega i lalo o tulaga (silasila i Mea ma Metotia) e leʻi maua ai ni eseesega tele i mea faigaluega na faia aʻo leʻi faia suʻesuʻega i le alualu i luma o fuainumera (F(1,16) <1). Peitaʻi, i le faʻataʻitaʻiga o le faʻatatauga o le suʻega na matou maitauina ai le taua o le faʻaaliga o le kenera e ala i lever lever (F.(1,16) = 5.30; p ≤ 0.05) (Mati. 4A) ma iloa ai o le ΔFosB-overexpressing souris, pe a faatusatusa i mice o le controltermate o loʻo tumau i luga o le doxycycline, na faia ai se numera sili atu o tali malolosi (p ≤ 0.05), ae o le numera o tali le gaoioi e leʻi eseese. O le ΔFosB-mice overexpressing na oʻo atu i se nofoaga maualuga (F(1,16) = 5.73; p ≤ 0.05) (Mati. 4B). O nei faʻamaumauga e taʻu mai ai, e pei o le muamua o le psychostimulant, o le faʻamalosia o le ΔFosB e faʻateleina le faʻamalosi. Ona o le numera o tali le aoga e lei suia i le ΔFosB-overexpressing sour, o le faateleina o le faʻatupulaia o galuega e le mafai ona fesoasoani i nei aafiaga. O lenei vaaiga na lagolagoina atili e ala i iloiloga o le vaega o le locomotor lea e leai se eseesega i le va o le fua o le mimiti ΔFosB ma le ogatotonu o le pulea o le mailei o loʻo taofia i luga o le doxycycline. E leai se eseesega ogaoga o le mamafa o le tino i le va o ΔFosB-o le vevela ma le pulea o meaola na manino mai e pei ona fuaina i le aso o le suʻega. O le mea lea, e ui o le a faʻaaogaina e manu ΔFosB-overexpressing nisi faʻauluuluga o meaʻai, e foliga mai latou te le tele meaʻai pe a avanoa saoloto. O le faʻamatalaga sili ona talafeagai mo lenei mea, o le mea lea, e ui lava o le faaosofiaga e fuafua pe faapefea ona galue se manu e maua ai se faʻamalosi, tele mea faʻapitoa (fiaʻai, faʻaʻamuʻona, tulaga faʻasolosolo, ma isi) faʻaosofia le fafagaina o amioga ma le taumafa moni.
Ata 4.
Aʻafiaga o le faʻamatalaina soona faʻaalia o le FosB i isumu bitransgenic i mea faigaluega tali i luga o le alualu i luma fua faʻatulagaina o le faʻamalosia, muamua ma ina ua maeʻa satiety-faʻamalosia le faʻamalosia o le tuʻufaʻatasia. A, B, Faʻavae: tali fua (A), motusia togi (B). C, D, I le maeʻa ai o le faʻamalosia o le tuʻufaʻatasiga: tali lever (C), break point (D). O faʻamatalaga e fai ma sui o ± SEM. * p <0.05.
O le ΔFosB biticegenic souris faʻaaogaina iinei o loʻo faʻaalia ai le ΔFosB i totonu o le lototele. E ui lava o le tele o le vaʻaia (e aofia ai le NAc) na aʻafia i le faʻaosoosoina o faiga faʻavae, ae ua finau le taualuga i le mauaina o aga masani (Yin et al., 2004; Faure et al., 2005). E ui lava matou te leʻi matauina le eseesega o mea faigaluega i le taimi o le aʻoga aʻo faʻaaogaina se fua faʻatatau o fuainumera ma le faʻamalosia o le faʻamalosia, o tuʻusaʻuga e faʻapitoa i le atinaʻega o mea faigaluega (Dickinson, 1985), e mafai o le faʻavaeina o masaniga e mafai ona aʻafia ai le tali atu i lalo o le faasologa o le faasologa o taimi. O lenei tulaga na mafai ona tofotofoina tuusaʻo e ala i le iloiloina o le aafiaga o le faʻamalosia o le faʻamalosia o le tauvaga e ala i le sili i le alualu i luma o le tali. O le manaʻoga sili lea na faʻaaogaina le aafiaga o le ΔFosB i le alualu i luma o le tali, e aunoa ma se eseesega i le tali poʻo le vaʻavaʻaleʻaina o vaʻaia i le va o le ΔFosB-overexpressing ma sourice pulea (F(1,16) <1) (Mati. 4C, D). Faʻatasi, o nei faʻamatalaga e taʻu mai ai o le faʻaalia o le ΔFosB e le suia ai le lagona lelei i suiga i le tau o taui faʻamanuiaina e faʻaaoga ai lenei taimi faʻataʻitaʻiga. Nai lo o lea, o le meafaigaluega na tali mai i le alualu i luma o le suʻega e foliga mai o le taʻiala-ma o le maualuga o le vaʻaia o loʻo vaʻaia i le ΔFosB-overexpressing souris e ono mafua mai i le faʻatupulaia o le faʻaosofia ma e le maualuga le tali atu.
Faʻataʻitaʻiga 4: faʻamatalaga faʻaalia e le viral-ΔFosB i le NAc core: galuega faatino
O le iloiloga pe mafai e le ΔFOSB ona faʻamalamalama manino i le NAc ona mafai ona faʻataʻatia le amio na matauina i le souris bitransgenic, matou te faʻaaogaina le HSV-ΔFosB, poʻo le HSV-LacZ e fai ma taʻitaʻaiga, filifili i totonu o le NAc o matua ma suesue le aafiaga o lenei togafiti i meaai -gavaʻa faʻataʻitaʻiga meafaigaluega (Mati. 5A, B). I le maeʻa ai o aʻoaʻoga mekasini, HSV-ΔFosB poʻo HSV-LacZ na faʻaogaina i totonu o le NAc core 40 h aʻo leʻi amataina le suʻega o amioga. O le nofoaga o le fusi ma le lautele o faʻamatalaga faʻaalia o le gutu o vailaʻau e faʻaalia i totonu Ata 6, A ma le B. NAc infusions o le HSV-ΔFosB na maua ai le siʻitia o le numera o tali malosi na faia (faʻaalia o le gene expression by lever, F(1,12) = 8.534; p ≤ 0.05) (Mati. 5A), lea na faaauau pea i le taimi o le suʻega. O nei aʻafiaga na filifilia, aua e leai ni aʻafiaga taua o le ΔFosB o le faʻamatalaga i totonu o le NAc mo le numera o tali le lelei (Mati. 5B) poʻo luga o le faʻatulagaina o le locomotor gaoioiga na faʻamaumauina le aso ina ua maeʻa le faʻataʻitaʻiga (faʻamatalaga e le o faʻaalia). O le faʻamatalaina o le ΔFosB i le NAc ua mimicked ai le amio o aafiaga muamua o fualaau oona poʻo le faʻaalia o le ΔFosB.
Ata 5.
Aafiaga o le faʻaogaina o le HSV-ΔFosB i totonu o le NAc matua aʻo leʻi aʻoga i luga o meafaigaluega. A, Tali tali. B, Tali le talafeagai. O faʻamatalaga o loʻo faʻatusalia e pei o le ± SEM.
Ata 6.
A, Faʻatulagaina o nofoaga e faʻaogaina mo faʻamatalaga vevela vevela. Luga, O koluma uliuli paʻepaʻe e fetaui lelei ma le nofoaga na faʻatulagaina. E naʻo ni mea na faia i totonu o0.5 mm o lenei vaega (e pei o totonu o le NAc), e pei ona faʻaalia e le liʻo, na manatu e talia. E leai ni meaola na faia i fafo atu o lenei eria mai suʻesuʻega fuainumera. Lalo, Sitepu o le afaina i totonu o le NAc i totonu o se manu e sui. B, faʻamaoniga o le inisalistalmicals o faʻamatalaga o le protein i le maeʻa o le HSV-LacZ. O pito i luga o loʻo faʻaalia le β-galactosidase i totonu o le NAc core (2.5 ma 10 × magnification). O le pito i lalo o loʻo faʻaalia ai le leai o se afaina i le va o isi vaega e faʻaaogaina ai le mea e tasi e aunoa ma le aofia ai o le antibody.
Faʻataʻitaʻiga 5: faʻamatalaga faʻavavevaveina o le ΔFosB i le maualuga o le NAc: alualu i luma alualu i luma
O le suesuega faaiu na maitauina pe na faʻatapulaʻaina le faʻailoaina o le ΔFosB ile maualuga o le NAc e faʻaogaina ai le auala na tuʻuina atu i le viral-mediated le auala e faʻamalosia ai le faʻamalosi i tama. O le HSV-ΔFosB na faʻaaogaina na o le maeʻa ona maeʻa aʻoaʻoga faʻapitoa, faʻamalo le faʻaaogaina o aafiaga o le ΔFosB faʻamalo i le taimi aʻoga i le alualu i luma alualu i luma alualu i luma. O se vaega fou o tamaʻi na aoaoina, e pei ona i ai muamua, ma vaevaeina i vaega faapaleniina e faavae i luga oa latou faatinoga i aso mulimuli o aoaoga. O manu na mulimuli ane mauaina ni faʻalavelave faʻapitoa o le HSV-ΔFosB poʻo le HSV-LacZ i totonu o le NAc ma na tofotofoina i le alualu i luma o le tali i le 5 d o le faʻamatalaga. O le auʻiliʻili faʻamaumauga na faʻaalia ai se faʻaaliga iloga tele i fesoʻotaʻiga vavalalata (F(1,12) = 14.91; p ≤ 0.01) (Mati. 7A). O faʻataunuʻu na maua i le HSV-ΔFosB na faia tali sili atu ona lelei (p ≤ 0.01) faʻatusatusa ma i latou na faʻaogaina i le HSV-LacZ, ao le tali atu i le le galue malosi na le aafia. E tusa ai ma lenei faʻaopoopoga, o kusi na maua i le HSV-ΔFosB na i ai foi se mea maualuga maualuga (F(1,12) = 18.849; p ≤ 0.001) (Mati. 7B) nai lo meaola na maua i le HSV-LacZ. E leai se aafiaga o le ΔFosB i luga o le vaega o le locomotor na faʻataʻitaʻiina 1 h i luma o le suʻesuʻega o le alualu i luma (faʻaopoopoga numera 4A, o loʻo maua i www.jneurosci.org e pei o mea faaopoopo). E leai foi ni eseesega o le mamafa o le tino i le aso o le alualu i luma o le suega (faatusa faaopoopo 4B, o loo avanoa i www.jneurosci.org e pei o mea faaopoopo). O nei suʻesuʻega e lagolagoina ai a matou siakiga ma le ΔFosB-overexpressing souris, ma taʻu mai o le filifilia tele o le ΔFosB i le NAC ua lava lea e faʻaleleia ai le faʻamalosia o meaʻai.
Ata 7.
Aʻafiaga o infusions o HSV-ΔFosB 5 d luma o le suʻega i mea faigaluega tali i luga o le alualu i luma fua faʻatulagaina o faʻamalosia. A, tali fuaitau. E, Itu malologa. O faʻamatalaga e fai ma sui o ± SEM. *** p <0.001; ** p <0.01.
Talanoaga
O le suʻesuʻega o loʻo i ai nei o loʻo faʻaalia ai o le faʻailoaina o le ΔFosB i totonu o le NAC e faʻaleleia ai amioga faʻamalosia meaʻair. O le faʻaleagaina muamua o cocaine, amphetamine, MDMA, poʻo le faʻaleleia o le nicotine na maua ai se faʻateleina tumau o gaioiga mulimuli ane. O nei faʻamatalaga faʻamalositino na faʻapupulaina ai foi le amio-faaosofia amioga i lalo o le faasologa o faasologa o taimi o le faʻamalosia. O nei aʻafiaga o le faʻamaʻiina muamua o fualaau faʻasaina na mimicked e ala i le faʻamapulaʻaina o le faʻamalamalamaina o le ΔFosB i le striatum, e faʻaaoga ai le mailei bitransgenic (NSE-tTA × TetOP-ΔFosB) poʻo le faʻaaogaina o se vevela viral vevela e faʻaalia ai le ΔFosB selectively i le NAc. E le gata i lea, o le faʻailoaina o le ΔFosB i le NAc, i le maea ai o le mauaina o mea faigaluega, o le faʻamalosia atili o meaʻai i lalo o le faasologa o le faasologa o taimi. Faʻatasi, oa tatou sailiga e iloa ai le ΔFosB i le NAc core o se tagata faufautua gafatia o neuroadaptations e faʻamalosia ai fualaau faasaina lea e mafai ona faʻaleleia amioga faʻapitoa, faʻateleina le matafaioi mo lenei tusiga o le tusiga e aofia ai gaioiga e talafeagai ma faatosinaga faʻamalosi i luga o le faʻatinoina o amioga faʻamalosia. Latou te siitia foi le tulaga e mafai ai e tulaga e faatosinaina ai le ΔFosB i le NAc ona aafia ai le malosiaga faaosofia o tagata masani ma le malosi o fualaau faasaina.
ΔFosB faʻapupula i le dynorphin-faʻaalia o laʻau vavalaʻau o le NAc ma le dorsal striatum pe a maeʻa, ae le o se faʻalavelave, faʻafefe i fualaau faasaina. O lenei mamanu faatulagaina o faʻamatalaga o loʻo faʻapipiʻiina i le feʻau a le ΔFosB-overexpressing e faʻaaogaina iinei. I nei moa, maualuga maualuga striatal tulaga o ΔFosB faʻateleina le lagona o manu i le cocaine ma le morphine e fuaina e le nofoaga faʻapitoa manaʻomia (Kelz et al., 1999; Zachariou et al., 2006). O loʻo faʻatumuina ai foi le alualu i luma o le tali atu mo cocaine o loʻo fautua mai ai o le faaosofiaina o le suʻeina o oe lava ia cocaine e faʻaleleia e le televave ΔFosB overexpression (Colby et al., 2003). O iinei, na matou iloa ai o le tele o le tautalaga a le ΔFosB i nei mio na faʻalauteleina ai le alualu i luma o le tali atu mo se faʻamalosi meaai ma o nei aʻafiaga na toe faia i le faʻamapulaʻaina o le faʻaalia o le ΔFosB i le NAc core i le rat. O a tatou faʻamatalaga e fautua mai ai e mafai e le ΔFosB ona galue e avea o se tusitala transcriptal o le faʻamalosiaga mo tagata faʻamalosia muamua, ia avea ma meaʻai, fualaau, poʻo le faʻaaogaina, o se manatu e o gatasi ma faʻamatalaga muamua o faʻamaoniga o le ΔFosB e faʻaleleia pe a maeʻa le uʻamea taʻavale o loʻo faʻaauau pe inu (McClung et al., 2004). O nei faʻamatalaga e faʻamaonia ai le mafai e le NAC ona faʻaalia le ΔFosB ona faʻamalosia le aʻafiaga o le faʻaleleia ma le faʻamalosia o fualaau faasaina.
O vaega laiti o le NAc ua finau e eseese le vavalalataina o aafiaga o pavlovian poo meafaigaluega e faaosofia ai mea faatino (Corbit et al., 2001; de Borchgrave et al., 2002), ae o le tele o faatosinaga faʻaosofia i luga o mea fai meafaigaluega e mafai ona fesuiaʻi e isi itulagi e pei o le ogatotonu tutotonu o le amygdala (Corbit ma Balleine, 2005). Peitai, o le NAc core, ua iai foi se fuafuaga e avea ma nofoaga sili ona taua mo le mauaina o le aʻoaʻoga o meafaigaluega e faatonutonuina e sini (Smith-Roe ma Kelley, 2000; Baldwin et al., 2002a,b; Kelley, 2004). Matou te faʻaalia le tutusa o aafiaga o faʻamatalaga o vailaau faʻasaina muamua ma le faʻaaogaina o le ΔFosB i luga o le faʻaleleia o mea faigaluega. O faʻafitauli o le HSV-ΔFosB faʻatapulaʻaina i le NAc core na faʻateleina ai foʻi le tali atu i meaʻai. E ui lava o nei suesuega e le aofia ai se saofaga o le tele o nei amioga, ae latou te fautua mai e faapea o suiga a le ΔFOSB i faʻamatalaga o le gene i totonu o le NAC ua lava lea e faʻalautele ai le tali atu i meaʻai. Talu ai ona o le alualu i luma o le tali atu sa faaleleia atili ina ua faʻaalia le ΔFosB ina ua maeʻa ona ausia le faatinoga o meafaigaluega, o se matafaioi mo faʻamalosiaga faatosina i luga o mea faigaluega e foliga mai e ono tupu. O le mea e ono aʻafia ai a tatou manua e aʻafia ai foi i gaioiga o aʻoaʻoga gaosia, e mafai, ae peitai, e le o faʻamavaeina atoa. I le lagolagoina o a tatou faaiuga, o le siʻitia o meafaigaluega na faia na faʻatautaia ina ua mavae le faʻaalia o le koko (cocaine)Miles et al., 2004) ua fefinauai e aofia ai suiga o le faaosofiaga e o gatasi ma le gafatia o togafitiga o le nicotine masani e faateleina ai le alualu i luma faasolosolo e tali atu i mumumu (Brunzell et al., 2006). E le gata i lea, o le lipamine transporter souris outstream, lea o loʻo faateleina ai le maualuga o le dopamine, faʻaalia uma le faʻaleleia o le ΔFosB immunoreactivity ma le faʻamalosia o meaʻai, ae le o le suia o aʻoaʻoga (Cagniard et al., 2006). E le gata i lea, na matou iloa ai o le faʻailoaina atu o le ΔFosB i le mice e le aʻafia ai le gaioiga pe a "faʻaalu" meaai. O nei faʻamaumauga o loʻo faʻaalia ai o manu e malamalama lelei i le taua o le faʻamalosi ma o le tali atu o le sini faʻatulagaina.
O le faʻateleina o le faʻamaʻiina o fualaau faʻasaina e mafai foi ona faʻaleleia ai le pulea o amio e faʻatinoina e ala i fomaʻi faʻasolosolo e aʻafia ai ma le malosi o le natura, e fuaina i le pavlovian approach (Harmer ma Phillips, 1998; Taylor ma Jentsch, 2001; Olausson et al., 2003), faʻamalosia o aiaiga (Taylor ma Horger, 1999; Olausson et al., 2004), ma le pavlovian-to-instrumental transfer (Wyvell ma Berridge, 2001). O loʻo i ai nei le faʻamaoniga faʻamaonia o le NAc, e ese mai i le atigi, o loʻo aʻafia i le pulea o fualaau faasaina e ala i pavlovian conditioned stimuli (Parkinson et al., 1999, 2002; Hall et al., 2001; Dalley et al., 2002; Ito et al., 2004). O a matou tali e mafai ona fautua mai o le induction o le ΔFosB i le NAc e mafai ona avea ma se masini e tasi lea e faʻaleleia atili ai le amio i nei faiga. E mafai foʻi ona maua e pavlovian tulaga faʻasolosolo i luga o le tino, e fai ma faʻamalosi faʻamalosia, e saofaga i aʻafiaga o amioga i le taimi nei. O le faʻaleleia atili o le amio e ala i le faʻaleleia atili o le malosi o le ΔFosB e mafai foi ona saofagā i le aʻafiaga o le polotini i luga o nofoaga e faʻamalosia ai fualaau faʻasaina. (Kelz et al., 1999; Zachariou et al., 2006) ma le alualu i luma alualu i luma tali mo le koko (Colby et al., 2003). O fesuiaiga i faiga e faaosofia ai le mafaufau ua manatu e saofagā i le atinaʻeina ma le tausiga o amioga ua fai ma vaisu (Robinson ma Berridge, 1993; Jentsch ma Taylor, 1999; Robbins ma Everitt, 1999; Nestler, 2004). O faʻamatalaga o loʻo i ai nei e ogatusa ma isi talitonuga e faamamafa ai le tele o mea faigaluega ma pavlovian i amioga faʻafeusuai (Everitt ma Robbins, 2005). O nisi galuega faaopoopo ua manaʻomia nei e faʻamatalaina ai le taua o vailaʻau faʻasaina ma le ΔFosB-induced neuroadaptations i le NAc ma isi tulafono laiti ole lapoʻa e tusa ai ma mea patino e fesoʻotaʻi ai poʻo mea faʻamalosi e mafai ona faʻafaigofieina ai meafaigaluega ma saofagā ai i amioga faʻamalosia.
E ui lava o masini molécula maoti lea o suiga i totonu o le NAc e aʻafia ai amioga e faʻamalosiina e tagata faʻamalosia muamua poʻo le faʻalagolagoina e le o iloa (Kelley ma Berridge, 2002), o le GABAergic medium spiny neurons o le NAc ua manatu o se mea taua tele mo fualaau faasaina-ma le poto masani i le poto masani. O iinei, faʻasalaga dopaminergic mai le faʻalauteleina o le faʻaleleia o le faʻalauiloa ma le faʻaaogaina o le glutamatergic mai i corticolimbic o loʻo fesoʻotaʻi atu i luga o vailaʻau masani ma dendritic spines (Sesack ma Pickel, 1990; Smith ma Bolam, 1990). Faʻailoga o le psychostimulant faʻapupulaina le tele o na vavao i luga o neurons i le kolisi NAc ma le autu (Robinson ma Kolb, 1999; Robinson et al., 2001; Li et al., 2003, 2004). Talu ai nei, o le faʻavaeina o le faʻalapotopotoga faʻapitoa e fesoʻotaʻi faʻatasi ma le faʻaopoopoga o vailaʻau o le dendritic i totonu o le NAc core (Li et al., 2004). O le mea e sili ai, o le faʻateleina o le cocaine e faʻateleina ai le maualuga o le vaʻai e naʻo le D1-o faʻamatalaga e faʻaaogaina ai le ΔFosB (Robinson ma Kolb, 1999; Lee et al., 2006). O le ΔFosB i le tino o le NAc e mafai ona saofagā i le faʻamalosi faʻamalosi tumau e mafai ona aʻafia ai i mea faigaluega. O le mea moni, o se matafaioi taua mo le dopamine-glutamate neurotransmission (Smith-Roe ma Kelley, 2000), protein kinase O se gaoioiga (Baldwin et al., 2002a), ma le novo faʻasologa faʻamalosia (Hernandez et al., 2002) i totonu o le NAc autu i luga o meafaigaluega na faia muamua na lipotia. Matou te faʻaalia nei le ΔFosB e avea o se faʻailoga tusitusia lea e mafai ona faʻaauau le faʻaleleia o meaʻai-faʻamalosia le tali atu pe a faʻaalia manino i le NAc core. O aʻaʻo patino poʻo aʻafiaga o loʻo aafia i nei aʻafiaga e tumau pea ona faʻamalamalama lelei. ΔFosB faʻafoe le faʻamatalaga o le tele o proteins i le NAc e aofia i le neuroplasticity (McClung ma Nestler, 2003). O se iloiloga lata mai o le microarray analysis na faʻaalia ai le faʻaalia o mamanu i totonu o le NAc o le 'souris bitransgenic' ua faʻaalia ai le ΔFosB o loʻo faʻaaoga iinei, ma faailoaina se vaega o genes na faʻatulafonoina e ala i faʻaaliga puupuu o le ΔFosB (McClung ma Nestler, 2003). O le BDNF o se tasi o le gafa, ma o le BDNF i lenei auala uumi ua iloa e faaleleia ai le tali atu mo fualaau faasaina-ma mea e fesootai i meaʻai (Horger et al., 1999; Grimm et al., 2003; Lu et al., 2004). O se isi geneni faaopoopo o le 5 aiga o le cyclin-based family (Bibb et al., 2001), lea o loʻo faʻaosoina foi e le ΔFosB, ma e mafai ona faʻafoeina uma le lakapi o loʻo i totonu o le cocaine (Norrholm et al., 2003) ma le faʻamalosiaga e fuaina i le alualu i luma alualu i luma e tali atu ai mo tagata masani poʻo fualaau faʻamalosi (JR Taylor, faʻamatalaga e leʻi faʻalauiloaina). Ae o isi sui auai o le vaega ole GluR2 o le AMPA glutamate receptors (Kelz et al., 1999) ma le numera o le transcript NFκB (fausaga eletise κB) (Ang et al., 2001). O le a taua tele le iloiloina o nei ma isi puipuiga faʻapitoa i lalo o le tulafono a le NAc e avea ma sui mo le aufaasālalauina o amioga a le ΔFosB i mea faigaluega ma le faʻamalosi.
le o nei faʻataʻitaʻiga o loʻo tuʻuina atu ai faʻamaoniga e faʻapea, o le faʻaalia o le ΔFosB i totonu o le NAC e mafai ona faʻaleleia ai amioga e mafua ai meaʻai ma faʻatautaia ai galuega faatino, e pei ona faʻaalia muamua mo fualaau faasaina. O nei faʻamaumauga o loʻo tuʻuina mai ai faʻamaoniga fou e mafai ona galue le ΔFOSB e avea ma fomaʻi kulupu lautele e fesoʻotaʻi ma faʻaleleia i tulaga faʻamalosia o le faʻamalosi i luga o amioga faʻatonutonuina sini. O a matou suʻesuʻega e maua ai le avanoa o le amataina o le NAc ΔFosB, e fai ma faʻataʻitaʻiga, fualaau faʻamaʻi, atuatuvalega, poʻo ni mea e sili ona tauia, e ono avea ma se faitioga ogaoga lea e mafua ai tulaga faaletonu o le mafaufau e mafua ai le le atoatoa o le mafaufau e fesoʻotai ma amioga faʻamalosia.
Faamatalaga Faʻamatalaga
o Maua Mati 15, 2006.
o Toe maua le Iuni 23, 2006.
o Talia Aokuso 2, 2006.
O lenei galuega na lagolagoina e fesoasoani mai le National Institute on Medicine Abuse, le National Institute of Health Health, ma le National Institute of Alcohol Abuse and Alcoholism. Matou te faailoa atu ma le agaga faafetai le fesoasoani taua a Dilja Krueger, Drew Kiraly, Dr. Ralph DiLeone, Robert Sears, ma Dr. Jonathan Hommel i le Matagaluega o Fomai Faapitoa, Yale University. Matou te faafetai foi ia Dr. Jennifer Quinn ma Dr. Paul Hitchcott mo le tuuina mai o tali fesoasoani i lenei tusitusiga.
E tatau ona faʻatautaia Fesoʻotaʻiga ia Jane R. Taylor, Matagaluega o Fomaʻi, Vaevaega Faʻapitoa mo Tagata Fomaʻi, Yale University of Medicine, Ribicoff Research Facilities, Connecticut Mental Health Centre, 34 Park Street, New Haven, CT 06508.[imeli puipuia]
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