Vaʻaia fualaau faʻapitoa i le epigenetically premiums Fansb gene generator i le rat nucleus accumbens (2012)

FAʻAALIGA: Faʻamaoniga e tuʻu ai e le deltafosb faʻailoga ua leva ona toe faʻaleleia mai vaisu. Aemaise o vaisu e mafua ai suiga epigenetic, lea e iu ai i le faʻavaveina o le deltafosb pe a toe tupu. O lo'o fa'amatalaina ai le toe fa'afo'i, tusa lava pe a mavae le tele o tausaga e mafai ona fa'avavevave ona fa'atupuina i se tulaga fa'amasani.

J Neurosci. Tusiga a le tusitala; avanoa ile PMC 2013 Ianuari 25.

J Neurosci. 2012 Iulai 25; 32(30): 10267-10272.

Tui: 10.1523 / JNEUROSCI.1290-12.2012

Diane Damez-Werno,^1,^§ Quincey LaPlant,^1,^§ HaoSheng Sun,¹ Kimberly N. Scobie,¹ David M. Dietz,¹ Ian M. Walker,² Ja Wook Koo,¹ Vincent F. Vialou,¹ Ezekiell Mouzon,¹ Scott J. Russo,¹ ma Eric J. Nestler^1,^*

Tusi tusitala ► Faamatalaga o le Puletaofia ma Laisene ►

O loʻo maua fua le kopi a le tagata lolomi mulimuli o lenei tusitusiga ile J Neurosci

Vaai i isi tala i le PMC faʻailoa le lomiga lolomi.

lē faʻatino

ΔFosB, a Fosb gene oloa, o loʻo faʻaosoina ile nucleus accumbens (NAc) ma le caudate putamen (CPu) e ala i le faʻaalia faifaipea i vailaʻau faʻaleagaina e pei ole cocaine. O lenei induction e saofagā i fa'asologa o le fa'aaliga o le kenera ma amioga fa'aletonu e va'aia pe a fa'aauau pea ona fa'aalia fualaau fa'asaina.

O iinei, na matou iloiloina ai pe o se tala faasolopito mamao o le faʻaalia o fualaau faasaina i isumu e ono suia ai le faʻaogaina o le Fosb kenera e mafua mai i le fa'aalia mulimuli ane o le cocaine. Matou te faʻaalia o le faʻaaogaina muamua o le cocaine, sosoo ai ma le faʻauluina o le faʻamavae, faʻateleina le faʻaogaina o Fosb i le NAc e pei ona faʻamaonia e ala i le tele o le faʻaogaina o le ΔFosB mRNA ma le vave faʻaputuina o le ΔFosB protein pe a uma ona toe faʻaalia le cocaine.. Leai se tulaga fa'apea Fosb na matauina le induction i le CPu, o le mea moni, o le faʻalavelave faʻafuaseʻi o le ΔFosB mRNA na taofia i le CPu.

O nei mamanu fa'aletonu o Fosb fa'amatalaga e feso'ota'i ma suiga chromatin i le Fosb fa'atupu kenera. O le faʻaaogaina muamua o le cocaine e faʻaosoina ai se faʻatupulaia umi o le RNA polymerase II (Pol II) o loʻo fusifusia i le Fosb fa'alauiloa i NAc na'o, o lo'o fautua mai ai o Pol II o lo'o "tuu" primes Fosb mo le induction i lenei itulagi pe a toe faʻaalia i cocaine. O se luʻitau cocaine ona faʻaosoina ai lea o le faʻasaʻolotoina o le Pol II mai le gene promoter, faʻatagaina mo le televave Fosb fa'aliliuga. O se lu'itau cocaine e fa'aitiitia ai fo'i suiga fa'asao i le Fosb faʻalauiloa i le NAc, ae faʻateleina ia faʻailoga faʻalavelave ma faʻaitiitia ai faʻailoga faʻagaoioia ile CPu.

O nei fa'ai'uga e maua ai se fa'amatalaga fou i le chromatin dynamics i le Fosb fa'alauiloa ma fa'aalia se faiga fou mo primed Fosb induction i le NAc pe a toe faʻaalia i cocaine.

faʻatomuaga

O vaisu o fualaau oona e fa'aalia e ala i le sa'ili ma le tagofia o fualaau fa'asaina e ui lava i a'afiaga ogaoga (Kalivas et al., 2005; Hyman et al., 2006). O le faʻalavelave faʻafuaseʻi o vailaʻau e mafua ai suiga faifaipea i le faʻaaliga o le kenera i totonu o le ventral striatum (poʻo le nucleus accumbens; NAc) ma le pito i tua (poʻo le caudate putamen; CPu), fausaga faʻasolosolo e aʻafia i taui o fualaau faasaina ma vaisu. (Freeman et al., 2001; Robinson ma Kolb, 2004; Shaham ma Hope, 2005; Maze ma Nestler, 2011). ΔFosB, o se polotini ua tipiina ma mautu ua fa'ailogaina e le gene vave-amata, Fosb, o se faʻailoga faʻamaonia lelei na aʻafia i le NAc ma le CPu e ala i le faʻaalia masani i le toetoe lava o vailaʻau uma o le faʻaleagaina, lea e faʻatalanoaina ai tali faʻapitoa i le faʻaaogaina o fualaau faasaina. (Nestler, 2008). Ae ui i lea, pe o le taimi muamua na faʻaalia i se vailaʻau o le faʻaleagaina e suia ai le faʻaaogaina o le ΔFosB e le o iloa.

Matou te manatu talu ai nei o suiga o le chromatin i le tali atu i le faʻaalia o fualaau faʻamaʻi masani e mafai ona suia ai le faʻaogaina o kenera patino i vaega o le faiʻai.Robison ma Nestler, 2011). O le faʻateleina o faʻamaoniga ua faʻaalia ai o vailaʻau o le faʻaleagaina pe a maeʻa le pulega masani e suia le fausaga ma le faʻaogaina o le chromatin e ala i le tele o ituaiga o suiga, e aofia ai le phosphorylation, acetylation, ma le methylation o siʻusiʻu histone. O galuega sili ona lata mai i faiga faʻaleaganuʻu feaveaʻi ua taulaʻi i le faʻafaigaluegaina o le RNA polymerase II (Pol II) i le faʻalauiloaina o genes "inducible" aʻo leʻi faʻaalia, faʻatasi ai ma Pol II o loʻo fusia faifai pea i itulagi faʻalauiloa lata ane ma faʻataʻamilo i le nofoaga e amata ai tusitusiga (TSS). ) i se tulaga “tuu” (Core ma Lis, 2008; Nechaev ma Adelman, 2008). O le faʻagaoioia o le Pol II ua faʻagata ona manatu e nafa ma lona sola ese mai le faʻalauiloaina ma le TSS itulagi ma lona faʻaliliuga o nei kenera "muamua" (Zeitlinger et al., 2007; Saha et al., 2011; Bataille et al., 2012).

O iinei, matou te faʻaalia ai o le faʻaalia muamua o le cocaine, sosoo ai ma le umi o le faʻamavaeina, e suia ai le le mautonu o le Fosb gene i le faʻatonuga mulimuli ane o le cocaine, faʻatasi ai ma le NAc o loʻo faʻamuamua mo le faʻauluina aʻo le CPu e leai. Ona matou iloa lea o saini chromatin eseese i le Fosb gene promoter i le NAc ma le CPu o loʻo fesoʻotaʻi ma le faʻaogaina o le aberrant inducibility o le Fosb gene, e aofia ai le faafaigaluegaina o stalled Pol II i le Fosb proximal promoter i le NAc naʻo suiga i le tele o faʻagaioiga poʻo faʻalavelave faʻasolosolo suiga i vaega uma o faiʻai. O nei fa'ai'uga e maua ai se fa'amatalaga fou i le malosi o le chromatin i le Fosb gene promoter ma faailoa mai mo le taimi muamua se masini e taofia ai le Pol II primes Fosb mo le faʻamalosia atili i le NAc pe a toe faʻaalia i cocaine.

Mea ma Metotia

manu

O iole tane Sprague Dawley (250–275 g; Charles River Laboratories), sa fa'aaogaina i su'esu'ega uma, sa fa'afaletaia i totonu o se potu e pulea le tau i le 12 itula o le malamalama/pouliuli (mo moli i le 7 i le taeao) ma avanoa i mea'ai ma vai ad libitum. O manu uma na tui faalua i le aso mo aso e sefulu i le cocaine (15 mg / kg, ip) poʻo le saline (ip) i totonu o latou fale. O su'esu'ega a manu na fa'amaonia e le Komiti Fa'atonu Fa'atonu ma Fa'aoga Manu (IACUC) i le Mauga o Sinai.

Fua o le locomotor

O manu na masani i totonu o le potu o locomotor i le aso muamua mo le 1 hr, ona mataʻituina lea mo le gaioiga o le locomotor pe a maeʻa le tui masima e faʻaaoga ai le Photobeam Activity System (San Diego Instruments). A maeʻa le 1 hr masani i totonu o potu o locomotor i aso taʻitasi, o le cocaine (15 mg / kg, ip) na faʻatinoina i aso uma mo 2 aso ma toe mataʻituina manu mo le gaioiga mo le 1 hr.

Immunohistochemistry

Na fa'ainu manu i le 24 itula talu ona fa'aalia i latou i fualaau fa'asaina. ΔFosB/FosB immunoreactivity na iloa e pei ona faamatalaina (Perrotti et al., 2004). Western blotting na faʻamaonia ai o le ΔFosB / FosB-pei o le immunoreactivity na matauina i le 24 itula pe sili atu pe a uma ona tuʻuina le cocaine e atagia ai le ΔFosB, ma le FosB e le mafai ona iloa (e le o faʻaalia).

RNA fa'aesea, fa'aliliuga fa'aliliu, ma le PCR

Bilateral 12-gauge punches o NAc ma dorsolateral/dorsomedial CPu na maua e pei ona faamatalaina (Perrotti et al., 2004), fa'aaisa i luga o le aisa matutu ma fa'agasolo e tusa ai ma fa'asalalauga fa'asalalau (Covington et al., 2011). O le ΔFosB ma le FosB mRNA na fuaina e faʻaaoga ai le PCR quantitative (qPCR) faʻatasi ai ma le isoform patino ΔFosB ma FosB primers (Alibhai et al., 2007). O le ΔFosB ma le FosB mRNA maualuga na faʻatulagaina i le GAPDH mRNA maualuga, lea e leʻi aʻafia i le faʻaalia o cocaine (e le o faʻaalia).

Itu i sisifo

NAc ma CPu tu'i na aoina e pei ona i luga ma fa'agasolo mo le pa'u i Sisifo e pei ona fa'amatalaina (Covington et al., 2011), faʻaaogaina faʻamaʻi e faasaga i le ERK44/42 [extracellular signal regulated kinase-44/42] ma le phosphoERK44/42 (pERK), AKT [thymoma viral proto-oncogene] ma le p-AKT, SRF (serum response factor), ma le pSRF, CREB [cAMP tali elemene fusifusia porotini], ma pCREB. O le aofaʻi o polotini na faʻamalo i luga o laina taʻitasi na faʻatulagaina i le maualuga o le actin poʻo le tubulin, lea e leʻi aʻafia i le faʻaalia o cocaine.

Chromatin immunoprecipitation (ChIP)

Na saunia tu'i NAc ma CPu fou fou mo le ChIP e pei ona fa'amatalaina (Maze et al., 2010). Sa su'esu'eina tulaga fa'ata'ita'i ta'i tolu mai vaega tuto'atasi o manu. Mo fa'ata'ita'iga ChIP ta'itasi, na tu'i fa'atasi le NAc ma le CPu e lua mai iole e lima (10 punches). O faʻamaʻi faʻaaogaina mo suiga faʻapitoa o histone e tutusa ma na faʻasalalau (Maze et al., 2010); antibodies i Pol II phosphorylated i Ser5 o lona carboxyl terminal domain (CTD) toe fai itulagi (Pol II-pSer5) na maua mai abcam 5131. E fa seti o ChIP primers na fuafuaina mo Fosb (Lazo et al., 1992; Mandelzys et al., 1997): 1F: GTACAGCGGAGGTCTGAAGG, 1R: GAGTGGGATGAGATGCGAGT; 2F: CATCCCACTCGGCCATAG, 2R: CCACCGAAGACAGGTACTGAG; 3F: GCTGCCTTTAGCCAATCAAC, 3R: CCAGGTCCAAAGAAAGTCCTC; 4F: GGGTGTTTGTGTGTGAGTGG, 4R: AGAGGAGGCTGGACAGAACC. O tulaga o suiga o le chromatin e fa'atusatusa i latou mo le fa'aogaina o DNA e pei ona fa'amatalaina (Maze et al., 2010).

Suʻega faʻamaumauga

O fa'atauga uma ua lipotia o lona uiga ± sem Fa'amaumauga mo gaioioiga o le locomotor ma le faitauina o sela sa su'esu'eina e ANOVA auala e lua ma togafitiga ma tui o ni mea taua. QPCR faʻataʻitaʻiga na suʻesuʻeina i taimi taʻitasi e ala i ANOVA faʻatasi ma togafitiga o se mea taua. Ina ua matauina a'afiaga taua tele (p<0.05), na faia su'esu'ega a Bonferroni post-hoc mo fa'atusatusaga i manu fa'amasima (^ i fa'atusa) ma manu fa'ama'i (* i fa'atusa). Sa fa'aogaina su'ega t-a'oga e le'i fa'aluaina mo le poloka i Sisifo ma fa'amaumauga ChIP, fa'atasi ai ma fa'asa'oga mo le tele o fa'atusatusaga.

i'uga

Sili Fosb inducibility i le NAc, ae le o le CPu, o isumu e maua i cocaine

Ina ia suʻesuʻeina le aʻafiaga o se faʻamaʻi masani o cocaine, sosoo ai ma se vaitaimi faaumiumi o le toesea, i luga o le faʻaogaina o le Fosb gene i le tali atu i se luʻitau cocaine mulimuli ane, o isumu na tui muamua ip faalua i aso uma ma le saline poʻo le cocaine (15 mg / kg) mo 10 aso na tuʻuina atu i ai luitau o le vailaʻau pe a uma le 28 aso o le toesea (Fig 1A). Na matou fuaina muamua tali o locomotor i se tasi vaega o manu e faʻamaonia ai le faʻaogaina o le faʻaogaina o le locomotor e ala i le faʻaalia muamua o le cocaine, o se taunuuga tumau o le puleaina o fualaau faasaina. Cocaine-experienced ma -naïve rats na faʻaalia tutusa le gaioiga o le locomotor, faʻatasi ai ma se luʻitau cocaine i manu faʻatau fualaau faʻateleina a latou locomotor (Fig 1B. Fua fai fa'alua ANOVA, togafiti: F_1,66 =30.42, p<0.0001; lu'i o cocaine: F_2,66=58.39, p<0.0001; togafitiga x lu'itau cocaine: F_2,66=8.56, p=0.0005, Bonferroni post-tests ^{^}p<0.001). O lenei lu'itau cocaine na fa'aosoina ai le tele o le gaioiga o le locomotor, e pei o le fa'alogoina, i isumu e maua i le cocaine (Bonferroni post-tests *p<0.001).

Aafiaga o le faʻaalia muamua o le cocaine i luga o gaioiga o locomotor ma Fosb induction i le NAc ma le CPu pe a toe faʻaalia i le vailaʻau

Ina ia iloilo aʻafiaga o lenei cocaine-pretreatment regimen i luga o le ΔFosB expression i le NAc ma le CPu, matou te fuaina le ΔFosB protein faʻatasi ai ma metotia immunohistochemical 24 hr ina ua uma ona togafitia manu cocaine-naive ma cocaine i le 0, 1, 3, poʻo le 6 luʻitau cocaine i aso uma. tui (15 mg/kg; va'ai Fig 1A). E pei ona faavaeina muamua (Gagana et al., 1995), 3 cocaine tui na lava e faʻaosofia ai le ΔFosB protein i le NAc ma le CPu o manu e leai ni vailaʻau ma o lona faʻaputuina na tumau pea le taua pe a maeʻa aso 6 o tui koko (Fig 1C. Fua fai fa'alua ANOVA, NAc core, togafitiga: F_1,28=23.5, p<0.0001; lu'i o cocaine: F_3,28=49.16, p<0.0001; togafitiga x lu'itau cocaine: F_3,28=6.83, p=0.0014; NAc atigi, togafitiga: F_1,28=18.69, p<0.0001; lu'i o cocaine: F_3,28=31.52, p<0.0001; togafitiga x lu'itau cocaine: F_3,28=3.21, p<0.05; CPu, togafitiga: F_1,28=9.47, p<0.001; lu'i o cocaine: F_3,28=19.74, p<0.0001; togafitiga x lu'itau cocaine: F_3,28=0.94, p>0.05. I totonu ole NAc, atigi, ma le CPu, Bonferroni post-tests ^{^}p<0.05). I manu faʻataʻitaʻiina cocaine, e leai se faʻamaoniga o le faʻaauau pea o le ΔFosB induction i le NAc poʻo le CPu pe a uma le 28 aso o le faʻauʻuina, e ogatasi ma lipoti muamua o le ΔFosB faʻailoga e faʻaumatia atoa i lenei taimi (Gagana et al., 1995), o le mafuaʻaga na faʻaaogaina ai lenei taimi i lenei suʻesuʻega. Ae ui i lea, o le mea e ofo ai, o isumu e maua i le cocaine na mauaina 3 poʻo 6 cocaine luʻitau tui na faʻaalia ai le sili atu o le ΔFosB protein induction i le NAc, o se aʻafiaga o loʻo aliali mai i totonu uma o vaega autu ma atigi.Fig 1C. Bonferroni post-tests *p<0.05). I se faʻatusatusaga, e leai se faʻalavelave sili atu o le ΔFosB protein na matauina i le CPu; nai lo lena, o le tutusa o le ΔFosB induction na vaaia i lenei itulagi ina ua maeʻa aso 3 poʻo 6 o tui faʻasagaga o le cocaine i kokaina-naive ma -experienced rats (Fig 1C).

Ina ia maua se malamalamaaga i suiga o tusitusiga o loʻo tutupu i le NAc ma le CPu i le tali atu i se luʻitau cocaine, matou te suʻesuʻeina le taimi (45, 90, ma le 180 min) o le faʻaogaina o ΔFosB ma FosB mRNA transcripts i luga o se tasi cocaine poʻo le tui saline na tuʻuina atu. i iole e leai se aoga ma le poto masani i iole pe a uma le 28 aso o le alu ese (vaai Fig 1A). E faʻatatau i se luʻitau saline, o se luʻitau cocaine na mafua ai le faʻavavevaveina o le maualuga o le ΔFosB ma le FosB mRNA i taimi uma e tolu i le NAc ma le CPu o manu e leai ni cocaine (Fig 1D. Fua fai fai tasi auala ANOVA ile taimi ole taimi; Bonferroni post-tests ^{^}p<0.05). I le NAc, na matou matauina le tele o le ΔFosB ma le FosB mRNA induction i manu faʻataʻitaʻi-cocaine pe a faʻatusatusa i manu cocaine-naive pe a uma le luʻitau cocaine, o le aʻafiaga e taua i le 90 min ae, i le eseesega, o le inducibility o le ΔFosB ma FosB mRNA i le CPu na matua taua tele. faʻaitiitia i manu faʻapitoa i cocaine (Fig 1D. Bonferroni post-tests ^%p=0.08, *p<0.05).

Fa'ailogaina o ala fa'ailoga i luga i le NAc ma le CPu o isumu e maua i cocaine

Tasi fa'amatalaga talafeagai mo le suiga o le inducibility o le Fosb gene i le NAc ma le CPu pe a maeʻa se faʻasologa masani o cocaine o se talaʻaga mamao o le faʻaalia o le cocaine e ono faʻaosofia ai suiga tumau i auala faʻailoga o loʻo i luga o le vaitafe. Fosb fa'atupuina o kenera e fa'aosoina ai e le lu'itau cocaine le gene i se tulaga fa'aletonu. Ina ia suʻesuʻeina lenei manatu, matou te suʻesuʻeina mea taua e lua, SRF ma CREB, lea na faʻaalia talu ai nei e manaʻomia mo le faʻaogaina o le cocaine o le ΔFosB i nei faiʻai.Vialou et al., 2012) faʻatasi ai ma kinases protein i luga, ERK ma AKT, faʻapea foʻi ona aʻafia i le gaioiga o cocaine (Valjent et al., 2000; Lu et al., 2006; Boudreau et al., 2009). Na matou le mafai ona iloa soʻo se suiga i le aofaʻi poʻo le phosphorylated maualuga o nei polotini eseese e mafai ona faʻamatalaina le suiga o le induciblility o Fosb matauina, e aofia ai le leai o ni suiga ile SRF, CREB, poʻo le AKT (Ata 2B, C). O le leai o se suiga i le pSRF ma le pCREB i le NAc i le tali atu i se luʻitau cocaine e ogatusa ma se lipoti talu ai nei, lea na maua uma na faʻaosoina naʻo le cocaine masani (Vialou et al., 2012).

Aafiaga o le faʻaalia muamua o le cocaine i luga o faʻailoga mole mole i luga o le NAc ma le CPu

I le NAc ma le CPu o manu e leai ni vailaʻau, 20 min ina ua maeʻa le faʻaalia muamua o fualaau (Fig 2A), o se luʻitau cocaine e tasi na faʻaititia ai le maualuga o pERK42/44 (Ata 2B, C. Su'ega-t a Tamaiti si'usiu lua: *p<0.05). O loʻo i ai lipoti muamua o le maualuga o le pERK i nei itulagi pe a maeʻa le faʻaogaina o cocaine (Valjent et al., 2000). E faigata ona faʻatusatusa i isi pepa o loʻo suʻesuʻeina le ERK phosphorylation i le NAc i le taimi o le alu ese mai le faʻaaogaina o cocaine faifai pea (Boudreau et al., 2007; Shen et al., 2009), e pei o la matou suʻesuʻega pERK na faʻamauina pe a maeʻa aso 28 o le faʻauʻuina ma pe a maeʻa se luʻitau cocaine poʻo saline. E fesoʻotaʻi ma manu e leai ni vailaʻau o loʻo maua i le cocaine mo le taimi muamua, toe faʻaalia i cocaine i isumu faʻapitoa i cocaine, i le maeʻa ai o aso 28 o le toesea, na mafua ai le maualuga o le pERK42 / 44 maualuga i le CPu (Ata 2B, C. Su'ega-t a le tamaititi i'u lua: *p<0.05).

laufanua Chromatin i le Fosb gene promoter i le NAc ma le CPu o isumu e maua i le koko

Na matou toe su'esu'e pe iai ni suiga i Fosb e feso'ota'i le fa'atupuina o kenele ma suiga i lona fausaga o le chromatin. O le ChIP na faia i luga o le NAc ma le CPu e faʻaaoga ai faʻamaʻi faʻasaga e faʻasaga i ituaiga e tolu lelei o faʻasologa o histone: trimethylation o Lys4 o le histone H3 (H3K4me3) e fesoʻotaʻi ma le faʻagaina o le kenera, ma le H3K27me3 ma le H3K9me2 e fesoʻotaʻi ma le faʻamaʻiina o gene. Na matou suʻesuʻeina le cocaine-naïve ma -experienced rats ina ua maeʻa aso 28 o le faʻauʻuina pe leai pe faʻatasi ma se luʻitau tui o cocaine, faʻatasi ai ma manu na suʻesuʻeina 1 itula mulimuli ane (Fig 3A). I le NAc, matou te leʻi mauaina ni suiga taua i le fusia o soʻo se tasi o nei suiga faʻasolopito e tolu i le Fosb faʻatupuina faʻatupuina i le leai o se luʻitau cocaine, e ui lava sa i ai se tulaga mo le faʻaitiitia o le maualuga o le H3K9me2 (Ata 3B-D. Su'ega-t a Tamaiti si'usiu lua. ^#p=0.2 fa'atusatusa i ta'iala ta'i Fua'au Naive). O lenei aafiaga na taua tele ina ua maeʻa se luʻitau cocaine ma sa faʻapitoa mo le faʻalapotopotoga faʻalauiloa lata ane o le gene (Fig 3C. *p<0.05). E ui ina maualalo le maualuga o le H3K9me2 i nisi o kenera, o le Fosb o loʻo faʻaalia e le gene promoter le maualuga o lenei faʻailoga i le NAc i lalo o tulaga pulea (Maze et al., 2010, fa'amatalaga e le o fa'aalia). I le faʻatusatusaga, i le CPu, na matou maua ai ni faʻaititia laiti ae taua tele i le H3K4me3 fusifusia, ma faʻateleina i le H3K27me3 fusia, i le Fosb fa'alauiloa i le leai o se lu'itau cocaine, a'afiaga e leiloa pe a uma le lu'i (Fig 3D. *p<0.05).

Aafiaga o le faʻaalia muamua o le cocaine i luga o le epigenetic priming o le Fosb gene i le NAc ma le CPU

Na matou toe suʻesuʻeina Pol II o loʻo fusia i le Fosb gene, faʻavae i luga o suʻesuʻega talu ai nei i le aganuʻu cell e faʻagata ai le Pol II i TSSs, lea e faʻaalia i lona phosphorylation i le Ser 5 i lona CTD toe fai itulagi, e fesoʻotaʻi ma le priming o kenera (silasila i le Folasaga). Na matou suʻesuʻeina le Pol II-pSer5 faʻapipiʻi i Fosb i vaega eseese e fa o le kenera (Fig 3B). O lenei auiliiliga na faʻaalia ai se faʻatamaoaigaina taua o Pol II-pSer5 i le Fosb ga'o i lona itu fa'alaua'itele fa'alatalata ma fa'ata'amilo i lona TSS i le NAc o manu fa'ata'ita'i i le cocaine, pe a mae'a fa'aumi le fa'amuta, i le leai o se lu'itau cocaine fa'atusatusa i fa'atonuga (Fig 3E. *p<0.05). O lenei fa'atamaoaigaina e le'i fa'aalia i vaega e lua o le tino o Fosb, e ogatasi ma Pol II stalling faʻamatalaina i faiga faʻataʻitaʻiga faigofie. O le mea e malie ai, ina ua maeʻa se luʻitau cocaine, na faʻaalia pea e le Pol II-pSer5 faʻailoga o le faʻatamaoaigaina, e ui lava e le o toe taua tele, i le Fosb itulagi fa'alatalata pito (Fig 3E. ^%p = 0.1), ae toe foʻi i tulaga faʻatonutonu i le TSS. O suʻesuʻega i le CPu na sili atu ona fesuisuiai, e aunoa ma se mamanu manino o le Pol II-pSer5 faʻamauina na matauina.

Talanoaga

O le su'esu'ega o lo'o iai nei e maua ai se fa'amatalaga fou ile fa'atonuga fa'aauau o Fosb vaiaso talu ona fa'agata le fa'aalia soo i cocaine. Matou te faʻaalia o le faʻatonuga masani o le cocaine e faʻaalia ai le Fosb e sili atu ona faʻaogaina i le NAc, e mafua ai le vave faʻaputuina o le ΔFosB pe a toe faʻaalia i le vailaʻau. Tuuina atu le tele o faʻamaoniga e faʻapea o le ΔFosB induction i le NAc e faʻatalanoaina tali faʻapitoa i le cocaine (Nestler, 2008), o a matou suʻesuʻega o loʻo faʻaalia ai se faiga fou mo le toe faʻaleleia vave o ia tali maʻaleʻale pe a maeʻa le umi o le faʻamavaeina.

Matou te faʻaalia o le faʻaleleia atili o le ΔFosB i le NAc e fesoʻotaʻi ma suiga o le chromatin i le Fosb o le kenera e fa'amoemoe e fa'auluina mo le fa'auluina atili. O le mea lea, matou te faʻaalia le faʻateleina o le Pol II o loʻo fusifusia i le proximal promoter ma le TSS itulagi o le gene o loʻo i ai pe a maeʻa le 4 vaiaso o le alu ese mai le faʻatonuga masani o cocaine. O lea fa'atamaoaigaina Pol II i le TSS ua vave ona leiloa i luga o lu'itau cocaine ma Fosb induction, e ogatasi ma se faʻataʻitaʻiga i le aganuʻu feaveaʻi na taofia Pol II ua faʻasaʻolotoina mai TSS i luga o le faʻagaina o kenera (silasila i le Folasaga). O se luʻitau cocaine e faʻaosoina ai foi le vave faʻaitiitia o le fusifusia o le H3K9me2-o se faʻailoga o le taofiofia o kenera-i le Fosb fa'alauiloa. I se faʻatusatusaga, matou te leʻi mauaina se faʻalavelave tumau o le tele o faʻamatalaga tusitusia, poʻo latou kinases i luga, lea e iloa e faʻasalalau. Fosb fa'atosina e cocaine. O nei taunuʻuga e lagolagoina ai lo tatou manatu o le faʻaleleia atili o le ΔFosB i le NAc o loʻo faʻatalanoaina e ala i le epigenetic priming o le Fosb gene ae le ala i le fa'atonutonuina o mea tutupu i luga.

E matua ese lava iʻuga na maua mo CPu. E leai se faʻamaoniga mo Pol II o loʻo taofi i Fosb i isumu e aʻafia i cocaine aʻo leʻi oʻo i se luʻitau cocaine, e ui lava sa i ai ni suiga laiti ae taua tele e ogatasi ma le faʻalavelave faʻatupuina: faʻateleina le fusifusia o le H3K27me3 ma faʻaitiitia le fusifusia o le H3K4me3. E leai fo'i se suiga i fa'ailoga fa'aliliuga i luga po'o kinases e tutusa ma fa'aitiitia Fosb fa'atosina. O nei suʻesuʻega o loʻo fautua mai ai pe a maeʻa le faʻaogaina o le cocaine masani, o suiga epigenetic e aoga e faʻafefe Fosb gene inducibility i CPu, faʻatusatusa i le faʻasologa o loʻo vaaia i le NAc. Ae ui i lea, e ui o nei aʻafiaga e taofiofia ai le ΔFosB mRNA induction pe a toe faʻaalia i cocaine, e leai se gau i le faʻaputuina o le ΔFosB protein. O le masini o loʻo faʻavaeina ai lenei faʻalavelave e manaʻomia nei suʻesuʻega atili.

E masani lava, o a tatou taunuuga e lagolagoina se faʻataʻitaʻiga lea o suiga i le laufanua chromatin i kenera patino e tali atu ai i le faʻaogaina o le cocaine masani e faʻaaogaina pe faʻamalo ai na kene mo le faʻaosoina mulimuli ane pe a toe faʻaalia i le vailaʻau. O ia suiga o le chromatin, lea e mafai ona vaʻaia o "epigenetic scars," o le a misia i suʻesuʻega o tulaga mRNA tulaga mautu o kenera. I lenei auala, o le faʻamalamalamaina o le epigenome o vaisu folafola e faʻaalia ai faʻamatalaga fou e uiga i le molecular pathogenesis o le maʻi, lea e mafai ona faʻaaogaina mo le atinaʻeina o togafitiga fou.

Faʻafetai

O lenei galuega sa lagolagoina e fesoasoani mai le National Institute on Drug Abuse.

mau faasino

Alibhai IN, Green TA, Potashkin JA, Nestler EJ. Faatonutonuina o le fosB ma le deltafosB mRNA: i vitio ma in vitro suesuega. Brain Res. 2007;1143: 22-33. [PMC free article] [PubMed]
Bataille AR, Jeronimo C, Jacques PE, Laramee L, Fortin ME, Vaomatua A, Bergeron M, Hanes SD, Robert F. A Universal RNA Polymerase II CTD Cycle O loʻo faʻatulagaina e fesoʻotaʻiga faʻalavelave i le va o Kinase, Phosphatase, ma Isomerase Enzymes i Genes. Cell mol. 2012;45: 158-170. [PubMed]
Boudreau AC, Reimers JM, Milovanovic M, Wolf ME. O loʻo maua i totonu o le kulupu o loʻo maua ai le AMPA i le rat rat accumbens i le taimi o le faʻamaʻiina o cocaine ae faʻatautaia pe a uma le faʻaaogaina o le kokeni e fesoʻotai ma le faʻagasologa o le faʻaaogaina o kinitetini mitogen-activated kinases. J Neurosci. 2007;27: 10621-10635. [PMC free article] [PubMed]
Boudreau AC, Ferrario CR, Glucksman MJ, Wolf ME. Faʻailogaina o auala faʻalelei ma palatini protein kinase O mea e fesoʻotaʻi ma le faʻaleleia o amioga i le koko. J Neurochem. 2009;110: 363-377. [PMC free article] [PubMed]
Autu LJ, Lis JT. Tulafono fa'aliliuga e ala i le fa'aola-la'i fa'agata le RNA polymerase II. Saienisi. 2008;319: 1791-1792. [PMC free article] [PubMed]
Covington HE, 3rd, Maze I, Sun H, Bomze HM, DeMaio KD, Wu EY, Dietz DM, Lobo MK, Ghose S, Mouzon E, Neve RL, Tamminga CA, Nestler EJ. O se matafaioi mo le faʻaleagaina o le histone methylation i le faʻalavelave faʻaosoina o cocaine i le atuatuvale. Neuron. 2011;71: 656-670. [PMC free article] [PubMed]
Freeman WM, Nader MA, Nader SH, Robertson DJ, Gioia L, Mitchell SM, Daunais JB, Porrino LJ, Friedman DP, Vrana KE. O suiga faifaipea e fa'asalalauina e le cocaine i totonu ole nucleus primate e le o se tagata e fa'atupuina ai fa'amatalaga o kenera. J Neurochem. 2001;77: 542-549. [PubMed]
Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ. Faʻaaogaina o mea e fai ma vaisu: o le matafaioi o aʻoaʻoga ma le manatua. Annu Rev Neurosci. 2006;29: 565-598. [PubMed]
Kalivas PW, Volkow N, Seamans J. Le faʻamalosia le faʻamalosia i vaisu: o se faʻamaʻi i le faʻasalalauga muamua-accumbens glutamate. Neuron. 2005;45: 647-650. [PubMed]
Lazo PS, Dorfman K, Noguchi T, Mattei MG, Bravo R. Faʻatulagaina ma faʻafanua o le fosB gene. FosB fa'alaloina le gaioiga a le fosB fa'alauiloa. Nucleic Acids Res. 1992;20: 343-350. [PMC free article] [PubMed]
Lu L, Koya E, Zhai H, Faamoemoe BT, Shaham Y. Matafaioi a ERK i mea ua fai ma vaisu o kokeni. Trends Neurosci. 2006;29: 695-703. [PubMed]
Mandelzys A, Gruda MA, Bravo R, Morgan JI. Leai o se fa'atupu pea le 37 kDa fos-related antigen ma le AP-1-pei o le DNA-saisai gaioiga i le fai'ai o kainic acid-togafitiga fosB null mice. J Neurosci. 1997;17: 5407-5415. [PubMed]
Mase I, Nestler EJ. Le laufanua epigenetic o vaisu. Ann NY Acad Sci. 2011;1216: 99-113. [PMC free article] [PubMed]
Maze I, Covington HE, 3rd, Dietz DM, LaPlant Q, Renthal W, Russo SJ, Mechanic M, Moulon E, Neve RL, Haggarty SJ, Ren Y, Sampath SC, Hurd YL, Greengard P, Tarakhovsky A, Schaefer A, Nestler EJ. Matafaioi taua o le histone methyltransferase G9a i le siakiina o siama. Saienisi. 2010;327: 213-216. [PMC free article] [PubMed]
Nechaev S, Adelman K. Promoter-proximal Pol II: pe a tuʻu faʻavave mea. Ta'amilosaga Cell. 2008;7: 1539-1544. [PubMed]
Nestler EJ. Iloiloga. Faiga faʻamatalaga o mea ua fai ma vaisu: matafaioi a DeltaFosB. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008;363: 3245-3255. [PMC free article] [PubMed]
Tuuina atu HE, Hope BT, Kelz MB, Iadarola M, Nestler EJ. O suʻesuʻega faʻamaloilo e uiga i le faʻatonutonuina o le faʻateleina o le antigen i le FOS e masani ona maua e le cocaine i le tumutumu ma le tumutumu. J Pharmacol Exp Ther. 1995;275: 1671-1680. [PubMed]
Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery PG, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, Nestler EJ. Faʻailoga o le deltaFosB i faʻaleleia o le faiʻai i le taui pe a mavae le faʻalavelave masani. J Neurosci. 2004;24: 10594-10602. [PubMed]
Robinson TE, Kolb B. Pisikisi faʻasaina e fesoʻotai ma le faʻaaogaina o fualaau faasaina. Neuropharmacology 47 Suppl. 2004;1: 33-46. [PubMed]
Robison AJ, Nestler EJ. Transcriptional ma epigenetic mechanisms of addiction. Nat Rev Neurosci. 2011;12: 623-637. [PMC free article] [PubMed]
Saha RN, Wissink EM, Bailey ER, Zhao M, Fargo DC, Hwang JY, Daigle KR, Fenn JD, Adelman K, Dudek SM. O fa'aliliuga fa'aoso fa'avavevave o Arc ma isi IEG fa'alagolago ile RNA polymerase II. Nat Neurosci. 2011;14: 848-856. [PMC free article] [PubMed]
Shaham Y, Faamoemoe BT. Le matafaioi o neuroadaptations i le toe faʻafoʻi atu i le suʻeina o vailaʻau. Nat Neurosci. 2005;8: 1437-1439. [PubMed]
Shen HW, Toda S, Moussawi K, Bouknight A, Zahm DS, Kalivas PW. Suia dendritic spine palasitika i isumu ua aveese mai cocaine. J Neurosci. 2009;29: 2876-2884. [PMC free article] [PubMed]
Valjent E, Corvol JC, Itulau C, Besson MJ, Maldonado R, Caboche J. Faʻaaofia o le extracellular signal-regulated kinase cascade mo cocaine-tauia meatotino. J Neurosci. 2000;20: 8701-8709. [PubMed]
Zeitlinger J, Stark A, Kellis M, Hong JW, Nechaev S, Adelman K, Levine M, Young RA. O le RNA polymerase o loʻo faʻafefe i kenera e pulea le atinaʻe i le Drosophila melanogaster embryo. Nat Genet. 2007;39: 1512-1516. [PMC free article] [PubMed]
Vialou VF, Feng J, Robison AJ, Ferguson D, Scobie KN, Mazei-Robison M, Mouzon E, Nestler EJ. Ole mea ole tali ole toto ma le cAMP tali ole elemene e fusifusia ai porotini e manaʻomia uma mo le faʻaogaina o cocaine o le ΔFosB. J Neurosci. 2012 taliaina. [PMC free article] [PubMed]