Aafiaga o le faʻaalia o le ΔFosB i luga o le opioid ma le cannabinoid faʻasalalau faʻamaonia i totonu o le nucleus accumbens (2011)

Neuropharmacology. 2011 Dec;61(8):1470-6. doi: 10.1016/j.neuropharm.2011.08.046.

Sim-Selley LJ, Cassidy MP, Sparta A, Zachariou V, Nestler EJ, Selley DE.

puna

Department of Pharmacology and Toxicology and Institute for Drug and Alcohol Studies, Virginia Commonwealth University School of Medicine, Richmond, VA 23298, USA.

lē faʻatino

O le faʻamaumauga o le faʻamaumauga o le ΔFosB o loʻo faʻaaogaina i totonu o le nucleus accumbens (NAc) e ala i le masani ona faʻaalia i le tele o vailaʻau faʻaleagaina, ma le faʻamatalaina o le ΔFosB i le striatum e faʻaleleia ai mea tauia o morphine ma cocainu. Ae ui i lea, o le faiga faʻavae mo nei matauga e le atoatoa ona malamalama. Sa matou faʻaaogaina se faʻataʻitaʻiga o le kiofiti faʻataʻitaʻiga ma faʻamatalaga faatosina o le ΔFosB i dopamine D (1) receptor / dynorphin e aofia ai ni fua ninii e fuafua ai le aafiaga o le ΔFosB expression i luga o le opioid ma le cannabinoid responsor signaling in the NAc. Iʻuga na faaalia ai na faʻaleleia le gaoioiga a le G-protein ma le inhibition o le cycse adenylyl i le NAC o mio na faʻaalia ai le ΔFosB. E tutusa foi, le kappa opioid le puipuia o le adenylyl cyclase na faʻaleleia atili i le ΔFosB faʻataʻitaʻi mice. I le eseesega, o le faʻamaonia o le initaneti e mafai ona faʻasalalauga e leʻi eseese i le va o fualaau oona mamafa o le ΔFosB ma le pulea o kio. TO nei suʻesuʻega e taʻu mai ai o le opioid ma le signnain signals signaling e faʻapitoa ona faʻaogaina e ala i le faʻamaoniga o le ΔFosB, ma taʻu mai o le expression ΔFosB e mafai ona maua ai nisi o ona aʻafiaga e ala i le faʻalauiloaina o le mu ma kappa opioid signaling signaling in the NAc.

uputatala: G-protein, adenylyl cyclase, striatum

1. faʻatomuaga

Opioid responsive ma le cannabinoid CB₁ talini (CB₁R) o aʻafiaga o le neurobiology mo vasega e lua faʻaaoga fualaau faasaina e aofia ai le morphine, heroin ma le opioids, ma le mariuana (Δ⁹-tetrahydrocannabinol (THC)), faasolosolo. O aʻafiaga ogaoga o opioids ma cannabinoids e faʻatautaia e le G-protein-faʻapipiʻi faʻatasi e faʻaagaga muamua G_{i / o} puipuiga ma maua mai tali i lalo mai fafo e pei o le le faʻamaina o le cycse adenylyl (Childers, 1991, Childers, et al., 1992, Howlett, et al., 2002). O le afi, faʻalavelave mafaufauina ma le faʻaaogaina o le amio a le Δ⁹-O le CC e gaosia e le CB₁R (Huestis, et al., 2001, Zimmer, et al., 1999), lea e tufatufa atu i le faiʻai, ma maualuga maualuga i galalia basal, hippocampus ma cerebellum (Herkenham, et al., 1991). O faʻalavelave faʻamalosi ma tauia o le tele o faʻasolosolo faʻamalositino ma faʻaleagaina o fualaau oona o loʻo faʻasalalau e masani ona maua e le opioid receptors (MOR)Matthes, et al., 1996), o loʻo faʻatamaoaigaina i le tino o le tino ma le faiʻai (Mansour, et al., 1994). O le mesolimbic system, e aofia ai vailaau dopaminergic mai le faʻalauteleina o le faʻalapotopotoga (VTA) i le nucleus accumbens (NAc), e taʻalo taua tele i le tauia o le opioids ma le cannabinoids (Bozarth ma le Atamai, 1984, Vaccarino, et al., 1985, Zangen, et al., 2006), faapea foi ma isi vailaʻau faasaunoa (Koob ma Volkow, 2010). E le gata i lea, o aʻafiaga o le opioid ma le cannabinoid e aofia ai i aʻafiaga o le tele o vasega o fualaau faʻamalosi (Maldonado, et al., 2006, Trigo, et al., 2010). O le mea lea, e taua tele le faʻavaeina o auala e faʻaaoga ai opioid ma CB₁R o le faailo e faʻatonutonu i le NAc.

O se fesili tutotonu i le faʻaaogaina o fualaau faasaina o le faailoaina lea o puipuiga e faʻatalanoaina le suiga mai le oʻo atu i aʻafiaga umi o fualaau oona. O le AP-1 faʻaliliuga o le tusi ΔFosB e sili ona manaia aua o se suauu faʻamalosi e faʻaogaina ai oloa o le fosb gaʻo lea e faʻapupulaina i luga o le faʻateleina ona faʻaalia i fualaau faʻatauā poʻo le taui masani (McClung, et al., 2004, Nestler, 2008, Nestler, et al., 1999). Ua matou mauaina o le ΔFOSB o loʻo faʻaosoina i le faiʻai ina ua uma ona faʻaalia i le morphine, Δ⁹-O le CC, cocaine poʻo le ethanol, faʻatasi ai ma fualaau faasaina e maua ai se mamanu tulaga faʻaitulagi o le ΔFosB expression (Perrotti, et al., 2008). O se suʻesuʻega faifai pea i luga o fualaau faasaina o le ΔFosB na maualuga lona fausiaina i totonu o le nofoaga, lea na faʻailoa ai e le fa fualaau faʻasaina le ΔFosB i le NAc ma mea uma sei vagana ai Δ⁹-O le CC na matua faʻaogaina i totonu o le NAc shell ma le caudate-metamen.

O suʻesuʻega faʻamaloilo e faʻaalia ai le galulue faʻatasi o le dopamine D₁ talini (D₁R) o le SCH 23390 na taofia le ΔFosB induction i le NAc ma le caudate-metamena pe a maeʻa le cocaine e le masani ai poʻo le puleaina o morphine, e fautuaina ai le taua tele o le D₁R-faʻaalia o neuron (Muller ma Unterwald, 2005, Gagana, et al., 1995). O le aʻafiaga o le atinaʻe o le ΔFosB i luga o fualaau faʻasaina ua suʻesuʻeina e ala i le faʻaaogaina o mice feʻau e faʻaalia ai le ΔFosB i fuainumera patino o le neo o le NAc ma le dorsal striatum (Chen, et al., 1998). Mumu na faʻaalia le ΔFosB i le dynorphin / D₁O laina lelei i le NAc ma le taʻavale (laina 11A) o loʻo faʻaalia ai suiga fesuiaʻi i fualaau o le sauaina, aemaise lava le faʻaleleia o le lagona lelei i aʻafiaga o le cocaine poʻo le morphine (Colby, et al., 2003, Kelz, et al., 1999, Zachariou, et al., 2006). O nei suiga na tutupu i le leai o ni suiga i tulaga o le MOR poʻo vaega eseese G-protein. Ae peitaʻi, o laʻasaga o le mRNA i le Dynorphin na faʻaitiitia i le NAc o le ΔFosB o faʻamatalaina maile (Zachariou, et al., 2006), ma fautua mai o le tasi o mea autu o le ΔFosB o se kene e fetogi ai se peptide opioid pito sili. O le inisinia o le ΔFosB e mafai foi ona maua ai suiga o amioga e ala i le faatonutonuina o le faʻamaufaʻailoga o loʻo iloa i le NAc, ae o lenei avanoa e leʻi suʻesuʻeina. O le mea lea, o suʻesuʻega nei sa faʻaaogaina ai le ata bitigagenic mouse e fuafua ai pe o le faʻaalia o le ΔFosB i le dynorphin / D₁R e aofia ai ni vailaʻau faʻamalosi e faʻaaogaina ai le G-protein ma MOR-ma le KOR-faʻasalalauga adenylyl cyclase i le NAc. Le aʻafiaga o le ΔFosB ile CB₁Na suʻesuʻeina foi R-e faʻasaga i le G-protein ona o le Δ⁹-O le taʻitaʻiga a le ITC ΔFosB i le NAc (Perrotti, et al., 2008) ma o le endocannabinoid mea e masani ona faʻatautaia ai taʻaloga taui o faiʻai (Gardner, 2005, Maldonado, et al., 2006), ae o le aʻafiaga o le ΔFOSB i le endocannabinoid e leʻi suʻesuʻeina.

2. Mea ma Metotia

2.1. Tali

[³⁵S] GTPγS (1250 Ci / mmol), [α-³²P] ATP (800 Ci / mmol) ma [³H] cAMP (26.4 Ci / mmol) na faatauina mai PerkinElmer (Shelton, CT). ATP, GTP, GDP, CAMP, vailaʻau vavalavine vine, creatine phosphokinase, papaverine, imidazole ma WIN-55212-2, na faatauina mai Sigma Aldrich (St. Louis, MO). GTPγS na faʻatau mai le Roche Diagnostic Corporation (Chicago, IL). Na tuʻuina atu le DAMGO e le Polokalama Faʻatau Tau Tatau a le National Institute on Drug Abuse (Rockville, MD). O le Econo-1 o le scintillation fluid na maua mai le Scientific Fisher Scientific (Norcross, GA). Na maua mai le suavai e maua mai i le ICN (Costa Mesa, CA). O isi vailaʻau na maua mai Sigma Aldrich poʻo le Scientific Scientific Fisher.

2.2. Munu

Male mai i le NSE-tTA (laina A) × TetOp-ΔFosB (laina 11) na gaosia e pei ona faamatalaina i Kelz et al. (Kelz, et al., 1999). Na fananau mice o le Bitransgenic ma faʻavae i luga o le doxycycline (100 μg i le inu vai) e faʻaitiitia ai le faʻaaliga o transgene. I le 8 vaiaso o le matua, na aveesea ai le doxycycline mai le vai mo le afa o le isumu ina ia mafai ai ona faʻaalia le tele o fualaau, ae o loʻo totoe pea le maile i luga o le toxiccycline e taofia ai le transgene. Na faʻapipiʻiina pene i le 8 vaiaso mulimuli ane, o le taimi lea e sili atu ai le aafiaga o faʻamaumauga o le ΔFosB (McClung ma Nestler, 2003). O le laina lona lua o laina kione na faʻaaogaina lea na faʻaalia ai le Δc-Jun, o se tagata sili ona leaga o le c-Jun, i le D₁R / dynorphin ma le D₂R / enkephalin sela o le striatum, hippocampus ma le paietal cortex (Peakman, et al., 2003). C-Jun ma fesoʻotaʻiga faʻatasi a le Jun e faʻamalosia ma Fos family proteins ma fusifusia i le AP-1 'upega tafaʻi o aʻafiaga autu e faʻatonutonu ai tusitusiga. Ae ui i lea, o le N-terminus o le C-Jun (Δc-Jun) e faʻaaogaina ai le faʻamaonia o le faʻamalosia o le DNA o faʻamalosi AP-1. Male mai i le NSE-tTA (laina A) × TetOp-FLAG-Δc-Jun (laina E) na gaosia e pei ona faamatalaina i le Peakman et al. (Peakman, et al., 2003). Na fananau mice o le Bitransgenic ma faʻavae i luga o le doxycycline (100 μg i le inu vai) e faʻaitiitia ai le faʻaaliga o transgene. O susu na susu mai i le 3 vaiaso, genotyped, ma vaevaeina i ni vaega, ma le afa e tumau i luga ole vai vai ma le afa i luga o vaiinu masani e faatosina ai le expression FLAG-Δc-Jun. Na faʻapipiʻiina pene i 6 vaiaso mulimuli ane, o le taimi lea na fuaina ai le maualuga o le FLAG-Δc-Jun (Peakman, et al., 2003). O faʻataʻitaʻiga uma o manu na faʻatautaia e tusa ai ma le National Institute of Health Health Guide mo le Tausia ma le Faʻaaogāina o Fale Laboratory.

2.3. Sauniuniga o Faʻamaumauga

Sa taofi paʻu i -80 ° C seia oʻo i le aso o le suʻega. Aʻo le i faia se faʻataʻitaʻiga, na gaogao uma faiʻai, ma na faʻasese le NAc i luga o le aisa. O faʻataʻitaʻiga taitasi na faʻatusatusa i le 50 mM Tris-HCl, 3 mM MgCl₂, 1 mM EGTA, pH 7.4 (paʻu membrane) faʻatasi ai ma taʻaʻiga 20 mai se homogenizer tioata ile 4 ° C. O le homogenate na centrifuged i le 48,000 × g i le 4 ° C mo le 10 min, faʻafoʻi i totonu o le paʻu o le membrane, toe faʻafoʻi i le 48,000 × g i le 4 ° C mo 10 min ma toe faʻaaoga i le 50 mM Tris-HCl, 3 mM MgCl₂, 0.2 mM EGTA, 100 mM NaCl, pH 7.4 (faʻamaumauga fesoasoani). O le maualuga o le puipuia o le maualuga na fuafuaina i auala a Bradford (Bradford, 1976) faʻaaoga le bovine serum albumin (BSA) e fai ma tagavai.

2.4. Agonist-Stimulated [³⁵S] GTPγS Sini

Na muaʻi faʻafeiloaʻi sui mo minute 10 i le 30 ° C ma le adenosine deaminase (3 mU / ml) i le faʻamalosi. Na faʻafesoʻotaʻi le Membranes (5-10 μg protein) mo le 2 hr i le 30 ° C i le faʻamalosi o loʻo i ai 0.1% (w / v) BSA, 0.1 nM [³⁵S] GTPγS, 30 μM GDP ma le adenosine deaminase (3 mU / ml) ma ma aunoa ma ni faʻasalalauga talafeagai o le DAMGO poʻo le WIN55,212-2. O le faʻamaumauga le saʻo na fuaina i le 20 μM GTPγS. Na faʻamutaina le faʻaaogaina e ala i le filiga e ala i le filiga fiber GF / B, sosoo ai ma le 3 faʻamafulu ma le 3 ml 50 mM Tris-HCl, pH 7.4. O le taofiofia o le eletise na fuafua i le spectrophotometry o le suavai i le maea ai o le aveesea o le filters i le Econo-1 fluid scintillation.

2.5. Adenylyl Cyclase Assay

O masini (5-25 μg protein) na faʻapipiʻiina i le adenosine deaminase e pei ona faamatalaina i luga, ona faʻaaogaina lea mo le 15 min i 30 ° C i luma poʻo le leai o 1μM forskolin, faʻatasi ma le DAMGO, U50,488H poʻo le WIN55,212-2, 50 μM ATP, [α-³²P] ATP (1.5 μCi), 0.2 mM DTT, 0.1% (w / v) BSA, 50 μM AMP cyclic, 50 μM GTP, 0.2 mM Papa, 5 mM phosphocreatine, 20 units / ml creatine phosphokinase and adenosine deaminase (3 mU / ml) i se voluma mulimuli o 100 μl. I lalo o nei tuutuuga, atoa [α-³²P] cAMP na toe maua mai e masani lava ona itiiti ifo i le 1% o le aofai atoa o mea faaopoopo [α-³²P] ATP i faʻataʻitaʻiga taʻitasi. Na faʻamutaina le tali e ala i le kuka mo 3 min ma [³²P] Cyclic AMP na vavaeeseina e le koluma lua (Dowex ma alumina) auala a Salomon (Sālomona, 1979). [³H] cAMP (10,000 dpm) na faʻaopoopoina i ipu taitasi muamua aʻo leʻi faʻasolosolo le chromatography e pei o se faʻavae totonu. Ole televise na fuafuaina ile spectrophotometry eletise (45% efficiency for ³H) ina ua uma ona solo le 4.5 ml o le tima i le 14.5 ml o le Ecolite scintillation fluid.

2.6. Faʻamatalaga faʻamatalaga

Seʻi vaganā ua faʻaalia, o faʻamaumauga e lipotia o fua faʻatatau ± SE o le 4-8 faʻataʻitaʻiga eseese, ia taʻitasi na faia i le tolu piliona. Net-faaosofia [³⁵S] GTPγS le faʻamauina o le faʻamalosia o le agonist e faʻapipiʻiina le fusifusia o le basal. Net forskolin-faaosofia ai le adenylyl cyclase activity o loʻo faʻamatalaina o gaoioiga forskolin-faaosofia - gaoioiga basal (pmol / mg / min). O le faʻasaina o le faʻaaogaina o le adenylyl cycse activity o le forskolin-faaosoina o le gaioiga e pei o le (net forskolin-stimulated activity i le leai o se tagata ola - net forskolin-stimulated activity i luma o agonist / net forskolin-stimulated activity i le leai o se tagata ola) × 100. O suʻesuʻega faʻapitoa ma faʻasinomaga na faia e faʻaaogaina ai le Prism 4.0c (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA). O suʻesuʻega faʻapitoa na faʻataʻotoina e ala i le faʻaogaina o le faʻaogaina ole laina ole ala e maua ai EC₅₀ ma le E_Max taua. O le taua o fuainumera o le faʻamaumauga o faʻamaumauga na faʻamoemoeina e ala i le lua-way analysis of variance (ANOVA), e faʻaaoga ai le faʻasalaga o le agonist ma le gafa (i luga poʻo fafo) e avea ma mea autu. Fuainumera faamaumauina o le taua-talafeagai-taua (E_Max poʻo le EC₅₀) na fuafuaina e le suʻega lua-siʻusiʻu Tamaiti Aʻoga-suʻega, faʻaaogaina le faʻasaʻoga a Welch poʻo le sikuea aʻa fesuiaʻiga o faʻamatalaga pe a manaʻomia e faʻasaʻo ai mo le tutusa tutusa (maitauina e le F-suʻega) i le EC₅₀ taua.

3. Iʻuga

3.1. Aafiaga o le expression ΔFosB i luga o le opioid ma le cannabinoid responsive-mediated G-protein activation

Le fuafuaina pe MOR- poʻo le CB₁R-faʻafefeteina G-protein activation na suia e ala i le faʻaaogaina o foliga o le ΔFosB i le NAc, faʻaosofia le agonist [³⁵S] GTPγS faʻamaumauga na suʻesuʻeina i ni vaʻavaʻavaʻavaʻa saunia mai lenei vaega o mice o le bitransgenic e faʻaalia ai (ΔFosB on) poʻo le faʻaalia (ΔFosB off) le ΔFosB transgene. O le MOR-selective anakephalin analog DAMGO sa faʻaaogaina e faʻaagaoioia ai le MOR ma le cannabinoid aminoalkylindole WIN55,212-2 na faʻaaogaina e faʻagaoioia ai CB₁R. O nei fusi na muai faaalia o le a avea ma tagata totoa i MOR ma le CB₁R, i le faasologa (Breivogel, et al., 1998, Selley, et al., 1997). E le mafai ona suʻeina le G-protein i le KOR-faʻalavelave ona o le faailo e maualalo tele i le mafaufau o le uʻamea (Childers, et al., 1998). Iʻuga na faʻaalia ai le faʻaosofia o le faʻatupuina o le G-protein e le DAMGO ma le WIN55,122-2 i le NAC mai le ΔFosB ma le ΔFosB i luga o mice (Ata 1). Mo gaoioiga faʻaosofia a le DAMGO (Ata 1A), lua-ala ANOVA o faʻamaumauga-faʻamaumauga faʻamaonia faʻaalia taua tele aʻafiaga o le tulaga osFosB (p <0.0001, F = 22.12, df = 1) ma le DAMGO faʻasologa (p <0.0001, F = 29.65, df = 5) ma leai taua fesoʻotaʻiga (p = 0.857, F = 0.387, df = 5). Nonlinear regression analysis of the concentr-effects curves faʻaalia ai le sili atu tele DAMGO E._Max taua i le ΔFosB i mice (E_Max = 73 ± 5.2% faʻamalosi) e fesoʻotaʻi atu i le ΔFosB off sour (E_Max = 56 ± 4.1% faʻaosofia; p <0.05 eseʻese mai ΔFosB i isumu e le T-faʻataʻitaʻiga a Tamaiti Aoga). DAMGO EC₅₀ o tau e leʻi eseese i le va o ΔFosB i luga ma ΔFosB mice mumusu (302 ± 72 nM i le 212 ± 56 nM, faasolosolo, p = 0.346).

Aafiaga o le faaupuga a le ΔFosB i luga o le faʻaosofia o le agonist [³⁵S] GTPγS faʻamau i le NAc. O faʻamatalaga mai le ΔFosB-faʻaalia (ΔFosB on) poʻo le pulea (ΔFosB off) o maunu na faʻataʻitaʻiina e pei ona faʻamatalaina i Metotia e faʻaaoga ai faʻaoga eseese ...

E ese mai i taunuʻuga na maua i le DAMGO agonist MOR, e leai ni eseesega faʻalagolago i le tulaga o le ΔFOSB i le faʻamalosia o le G-protein na matauina ma le WIN55,212-2 agonist Cannabinoid (Ata 1B). Lua-ala ANOVA o le WIN55,212-2 faʻamaumauga-faʻatauaina faʻamaumauga faʻaalia ai le taua tele aʻafiaga o WIN55,212-2 faʻasologa (p <0.0001, F = 112.4, df = 7), ae le o le tulaga ΔFosB (p = 0.172 , F = 1.90, df = 1) ma e leai se fesoʻotaʻiga (p = 0.930, F = 0.346, df = 7). E faʻapena foi, e leai se aʻafiaga o le tulaga ΔFosB ile WIN55,212-2 E_Max tau (103 ± 6% i le 108 ± 8% faʻamalosi i le ΔFosB i luga ma le mice, faasolosolo, p = 0.813 e le T-test) poʻo le EC₅₀ tau (103 ± 20 nM ma le 170 ± 23 nM i le ΔFosB i luga ma le mice, faasolosolo, p = 0.123).

E faʻavae i luga o foliga o pupuni ma le mea moni o a matou suʻesuʻega talu ai na faʻaalia ai pisapisaini o le WIN55,212-2 o le biphasic i le mafaufau (Breivogel, et al., 1999, Breivogel, et al., 1998), na suʻesuʻeina foi le au WIN55,212-2 e faʻaoga ai faʻataʻitaʻiga e lua nofoaga. O le faʻamalamalamaina o faʻamaumauga maualalo na faʻaalia ai sina faʻaleleia lelei o le lelei e fetaui i le faʻaogaina o ata e lua (R² = 0.933 ma le 0.914, aofaiga o sikuea = 3644 ma 5463 i le ΔFosB i luga ma le mice, i le faasologa) faʻatusatusa i le faʻafanua taʻitasi (R² = 0.891 ma le 0.879, aofaʻi sikuea = 6561 ma 6628 i le ΔFosB i luga ma le iʻuga o lau pepe). Ae ui i lea, e leai se eseʻesega taua na maua i le va o le ΔFosB i luga ma le ova i totonu o le E_Max poʻo le EC₅₀ tulaga faatauaina o nofoaga maualuga po o le vaivai (Faʻaopoopo Ripoti 1), e ui lava o loʻo i ai se faʻagasolo i se laʻititi maualalo₅₀ taua i le tulaga maualuga o le gaioiga o masini ma le ΔFosB i (EC₅₀maualuga = 28.0 ± 10.6 nM) faʻatusatusa i latou o loʻo i ai le ΔFosB (EC₅₀maualuga = 71.5 ± 20.2 nM; p = 0.094). E le gata i lea, e leai se aoga o le tulaga o le ΔFosB i le basal [³⁵S] GTPγS o loʻo fusifusia i membconi NAc (253 ± 14 i le 226 ± 14 fmol / mg i le ΔFosB i luga ma le mice, faasolosolo, p = 0.188). O nei faʻamaumauga o loʻo faʻaalia ai o faʻamatalaga faʻapitoa o le ΔFosB i le NAC o mio na faʻatupulaʻia le G-protein i le MOR e aunoa ma le aafia tele i le CB₁R-puluvaga poʻo le faʻaaogaina G-protein.

3.2. Aafiaga o le ΔFosB i luga o le opioid ma le cannabinoid faʻasaina le faʻasaina o le adenylyl cyclase

Le iloiloga o le aafiaga o le faʻaaogaina o le faʻaalia o le ΔFosB i le faʻaogaina o le galuega i lalo ifo o le MOR ma le CB₁R, o le puipuia o le 1 μM moskolin-faaosofia le adenylyl cyclase gaoioiga na suesueina i membconi NAc. E faʻaopoopo i le MOR- ma le CB₁Na faʻatautaia e R-faʻasalalauga le faʻasalaga o le adenylyl cyclase, o aʻafiaga o le KOR faʻataʻitaʻiga e faʻaaogaina le KOR-selective full agonist U50,488 (Zhu, et al., 1997), talu ai o faʻamatalaga na maua ai muamua, o le dynorphin mRNA o se taulaiga o le ΔFosB i le ata bitransgenic (Zachariou, et al., 2006). Iʻuga na faaalia ai o DAMGO, U50,488 ma WIN55,212-2 o latou taʻitasi na maua ai le faʻalogoina o le faʻatonuga o le gaoioiga a le adenylyl cyclase i le ΔFosB ma le ΔFosB i luga o mice (Ata 2). Faʻalauiloa e lua o le ANOVA o faʻamaumauga faʻamalosia a le DAMGO (Ata 2A) faʻaalia taua taua o le tulaga ΔFosB (p = 0.0012, F = 11.34, df = 1) ma le DAMGO faʻasologa (p <0.0001, F = 29.61, df = 6), ae leai se taua fegalegaleaiga (p = 0.441, F = 0.986 , df = 6). Nonlinear regression analysis of DAMGO concentr-effects curves na faʻaalia ai le matua maualalo ole DAMGO EC₅₀ taua i le ΔFosB i isumu (101 ± 11 nM) faʻatusatusa i le ΔFosB ese isumu (510 ± 182 nM, p <0.05 e le faʻataʻitaʻiga a tamaiti aʻoga). Peitai, e leai se eseesega taua i le DAMGO E._Max tau (20.9 ± 1.26% agai i 19.8 ± 1.27% faʻamalo i le ΔFosB i luga ma le mice, taʻitasi, p = 0.534).

Aafiaga o le faaupuga a le ΔFosB i le taofia o le gaoioiga adenylyl cyclase i le NAc. O faʻamatalaga mai le ΔFosB-faʻaalia (ΔFosB i) poʻo le pulea (ΔFosB off) maso sa tofotofoina e pei ona faamatalaina i Metotia i luma o 1 μM ...

KOR-faʻasalalau adenylyl cyclose inhibition e eseese foi e pei o se gaioiga o faʻamatalaga faʻafeiloaʻi o le ΔFosB (Ata 2B). Lua-ala ANOVA o U50,488 faʻamaumauga-faʻatauaina faʻamaumauga faʻaalia taua taua tele o le tulaga ΔFosB (p = 0.0006, F = 14.53, df = 1) ma U50,488 faʻasologa (p <0.0001, F = 26.48, df = 3) , ma leai se taua fesoʻotaʻiga (p = 0.833, F = 0.289, df = 3). Nonlinear regression analysis of concentrations-effects curves na faʻaalia le sili atu U50,488 E._Max taua i le ΔFosB i isumu (18.3 ± 1.14% taofiofia) faʻatusatusa i le ΔFosB ese isumu (12.5 ± 2.03% taofi; p <0.05 eseʻese mai ΔFosB luga e Tamaiti Aʻoga t-suʻega), e leai se taua tele i U50,488 EC₅₀ tau (310 ± 172 nM ma le 225 ± 48 nM i le ΔFosB i luga ma le mice, faasolosolo, p = 0.324).

I le faatusatusa atu i aafiaga na maitauina ma le MOR ma le KOR, e leai se aafiaga taua o le faaupuga o le ΔFosB i luga o le inhibition o le adenylyl cyclase e le agonist cannabinoid WIN55212-2 (Ata 2C). Lua-ala ANOVA o WIN55,212-2 faʻamaumauga-faʻatauaina faʻamaumauga faʻaalia ai le taua aafiaga o fualaʻau faʻasalaga (p <0.0001, F = 23.6, df = 2), ae le o le ΔFosB tulaga (p = 0.735, F = 0.118, df = 1) e leai foʻi se fesoʻotaʻiga taua (p = 0.714, F = 0.343, df = 2). E le gata i lea, e leai se aʻafiaga o le tulaga ΔFosB i le basal poʻo le forskolin-stimulated adenylyl cyclase gaoioiga i le leai o se agonist. Basal adenylyl cyclase gaioiga sa 491 ± 35 pmol / mg / min i ΔFosB i isumu faʻatusatusa i le 546 ± 44 i le osFosB ese isumu (p = 0.346 e le faʻataʻitaʻiga a tamaiti aʻoga). E faʻapena foi, adenylyl cyclase gaioiga i le i ai o le 1 forM forskolin o le 2244 ± 163 pmol / mg / min i le osFosB i isumu faʻatusatusa i le 2372 ± 138 pmol / mg / min i le osFosB o isumu (p = 0.555).

3.3. Aafiaga o le ΔcJun i luga o le opioid ma le cannabinoid faʻasaina le faʻasaina o le adenylyl cyclase

Talu ai ona o le faʻaogaina o le faʻaliliuga o le ΔFOSB faʻamalosia le faʻaliliuina o le faailoilo mai le MOR ma le KOR i le adenylyl cyclase i le NAC, sa i ai le naunau e fuafua pe o se inhibitors le lelei o le PADF-mediated transcription o le a suia ai le opioid signaling signaling i se auala faʻafeagai. Ina ia faʻatalanoaina lenei fesili, o le faʻamaoniaina o gaoioiga mo le adenylyl cycse stimulated adenylyl e le DAMGO ma le U50,488 na faʻataʻitaʻiina i totonu o faʻataʻitaʻiga na saunia mai le NAc o sourice o le bitransgenic e faʻaalia ai le ΔcJun. O taunuʻuga na leai se aafiaga taua o le faʻataʻitaʻiga a le ΔcJun i le faʻagataina o le gaoioiga a le adenylyl cyclase e le MOR poʻo le KOR (Ata 3). Lua ala ANOVA o DAMGO faʻataʻitaʻiga aafiaga o aafiaga faʻaalia ai le taua tele aʻafiaga o DAMGO faʻasologa (p <0.0001, F = 20.26, df = 6), ae le o le ΔcJun tulaga (p = 0.840, F = 0.041, df = 1) ma e leai se taua fesoʻotaʻiga (p = 0.982, F = 0.176, df = 6). E faʻapena foi, e leai se eseʻesega taua i le E._Max poʻo le EC₅₀ taua i le va o mice ma le ΔcJun luga (E_Max = 23.6 ± 2.6%; EC₅₀ = 304 ± 43 nM) poʻo le ΔcJun (E_Max = 26.1 ± 2.5%, p = 0.508; EC₅₀ = 611 ± 176 nM, p = 0.129). O tali tutusa na vaʻaia ma le U50,488, faʻapea o le ANOVA e lua itu o faʻataʻitaʻiga o aafiaga na faʻaalia ai le taua tele o le faʻasologa (p <0.0001, F = 11.94, df = 6), ae le o le tulaga ΔcJun (p = 0.127 , F = 2.391, df = 1) ma e leai se taua fesoʻotaʻiga (p = 0.978, F = 0.190, df = 6). E faʻapena foi, e leai ni eseʻesega taua i le E_Max poʻo le EC₅₀ taua i le va o mice ma le ΔcJun luga (E_Max = 14.8 ± 2.9%; EC₅₀ = 211 ± 81 nM) pe alu ese (E_Max = 16.7 ± 1.8%, p = 0.597; EC₅₀ = 360 ± 151 nM, p = 0.411).

Aafiaga o le ΔcJun faʻamatalaga i luga o le faʻasaina o le adenylyl cyclase activity i le NAc. O faʻamatalaga mai le ΔcJun-faʻaalia (ΔcJun luga) poʻo le pulea (ΔcJun off) mice sa faʻafefiloi i luma o le DAMGO (A), U50,488H (B) poʻo le WIN55,212-2 ...

ΔcJun faʻaaliga faʻapea foi e le afaina tele taofiofia o adenylyl cyclase i le NAc e le cannabinoid agonist. Lua-ala ANOVA o le WIN55,212-2 faʻaletonu aafiaga faʻaali mai na faʻaalia ai se taua tele aʻafiaga o WIN55,212-2 faʻasologa (p <0.0001, F = 15.53, df = 6), ae le o genotype (p = 0.066, F = 3.472, df = 1) ma e leai se taua fesoʻotaʻiga (p = 0.973, F = 0.208, df = 6). E faʻapena foi, e leai ni eseʻesega taua i le WIN55,212-2 E_Max tau (13.0 ± 2.3% ma le 13.6 ± 0.9% inhibition i le ΔcJun i luga o mice e fufulu, faasolosolo, p = 0.821) ma le EC₅₀ tau (208 ± 120 nM ma le 417 ± 130 nM i le ΔcJun i luga o mice e fufulu, faasolosolo, p = 0.270). O le mea lea, e ui ina sa i ai se foliga itiiti i le faaitiitia o le malosi o le WIN55,212-2 i mumiti o loo faamatalaina ai le ΔcJun, o le transgene e le o matua suia ai le cannabinoid le taofia o le adenylyl cyclase. E le gata i lea, e leai se aoga o le tulaga o le ACE i luga o le basal poo le forskolin-faʻaosofia ai le adenylyl cyclase activity. O le Basal adenylyl cyclase o le 1095 ± 71 pmol / mg / min ma le 1007 ± 77 pmol / mg / min (p = 0.403) i mumini ma le ΔcJun i luga ma le mamao. Adenylyl cyclase gaoioiga na uunaia e le 1 μM moskolin o 4185 ± 293 pmol / mg / min e tusa ma le 4032 ± 273 pmol / mg / min (p = 0.706) i mumini ma le ΔcJun i luga ma le mamao.

3.4. Talanoaga

O taunuʻuga o lenei suʻesuʻega na faʻaalia ai le faʻateleina o le G-protein ma le faʻasaina o le adenylyl cyclase i le NAC o mio ma le faʻamalamalamaina o le faʻaaliga o le ΔFosB i le dynorphin / D₁R aofia ai neu. KOR-faʻasalaina le faʻasaina o le adenylyl cyclase activity na faʻaleleia foi i le NAc o le ΔFosB o faʻalauiloa mai lau, ma fai mai o le ΔFOSB e faʻatautaia le finiogenous opioid system i le NAc. Le DAMGO E_Max sili atu le tau mo MOR-faaosofia [³⁵S] GTPγS, ma lona EC₅₀ o le tau e maualalo mo le adenylyl cyclase inhibition, i le ΔFosB e sili atu i le faʻaalia o mio pe a faatusatusa i souris. O nei suʻesuʻega ua fautuaina ai le avanoa mo le faʻaagaga o le faʻaagaga mo le faʻaleleia o le faʻaogaina ae le o le G-protein faʻamalosia i lalo ole tulaga o suʻega sa suesueina. O le suʻesuʻeina o le faʻamalosia o le faʻasalaga o le adenylyl cycse e le KOR agonist na aʻafia i le faʻamaoniga a le ΔFosB o loʻo maua ai se resitala mo le maualalo o le resitala mo le tali a le KOR, e tusa ai ma laʻititi laʻititi o nofoaga e fusifusia ai le KOR i le oona (Unterwald, et al., 1991). I le eseesega, CB₁R-faʻafefeteina G-protein ma le faʻalavelaveina o le cycse adenylyl e le afaina i le ΔFosB expression, o loʻo fautua mai e eseese auala o le opioid ma le cannabinoid i la latou tali i le ΔFosB i nei neo neo.

O le aafiaga o le ΔFosB i le opioid receptor-signaling signaling e ogatusa ma la tatou lipoti talu ai o le expression ΔFosB i le vaega na suia ai aafiaga ogaoga ma le tumau o le morphine (Zachariou, et al., 2006). O se tasi o sailiiliga o lena suesuega, o le maunu ma le faʻaaliga o le ΔFosB i le dynorphin / D₁E sili atu ona sili atu le nofouta o neuroneta i le morphine i le tulaga e sili atu nai lo le pule. E le gata i lea, o lenei aafiaga na mimicked e ala i le vililly mediated expression o le ΔFosB e ala i le initaneti faapitoa tuiina i le NAc. O nei faʻamatalaga e ogatasi ma faʻamaumauga o loʻo iai nei o loʻo faʻaalia ai le faʻaleleia o le MOR i le NAc.

Na matou muai iloaina le gene o loʻo fodula o le avea o se taulaiga o le ΔFosB, ma fuafua o le faaitiitia o le dynorphin o le a ogatusa ma le faaleleia o meatotino tauleleia o le morphine i ΔFosB biticegenic sourice (Zachariou, et al., 2006). O loʻo iai i le taimi nei o le faʻamaoniaina o le faʻasaina o le adenylyl cycse i le NAc, ua faʻaleleia i le ΔFosB e faʻaalia ai lau, lea e ono atagia ai le faateleina o le faʻaleleia o le KOR senituri pe a faʻaititia le dynorphin. O suʻesuʻega talu ai na faʻaalia ai o le KOR na faʻamauina i nisi o potu o faiʻai o pepe kopa tuitui, e aofia ai le NAc (Clarke, et al., 2003).

I le faatusatusa atu i le ΔFosB, faʻamatalaga faʻafeiloaʻiga o le ΔcJun, o le sui iloga le lelei o le sui ΔFosB o le paʻaga o le CJun, e le suia le adenylyl cyclase e le MOR poʻo le KOR agonists. O nei taunuuga e taʻu mai ai o le maualuga o le ΔFosB expression, lea e maualalo tele, e le taua tele i le tausisia o le signipid signaling signaling i lenei vaega o le faaliliuga o le faailo i le NAc. O le mea moni o le aʻafiaga faʻamalieina o le morphine na faʻaititia i le ΔcJun faʻamatalaga i la matou suʻesuʻega muamua (Zachariou, et al., 2006) e taʻu mai pe o le amataina o le tamaʻitaʻi o le ΔFOSB i le taimi o le faʻatulagaga e taua tele i le faʻatautuina o tali amio i le vailaau faʻasaina po o na tusitusiga o aafiaga o le ΔFosB e ese mai i na aʻafiaga vaʻaia e le opioid e ono aʻafia ai le taui opioid. I soʻo se mea na tupu, o faʻaaliga o lenei suʻesuʻega o loʻo faʻaalia manino ai, pe a faʻaalia le ΔFosB expression i luga aʻe o basal i le dynorphin / D₁R-faʻaalia o le neuron, o loʻo i ai se faʻatupulaia malosi o le faʻalagolago o le MOR ma le KOR i le faʻasaina o le adenylyl cyclase i le NAc.

O faiga na faʻaalia e le MOR- ma le KOR-faʻamatalaga faʻamaonia e faʻaleleia atili e le ΔFosB o upu e le manino, ae ua matou faʻaalia muamua o le maualuga o le MOR, na iloiloina e [³H] naloxone e fusifusia, e le eseese i le NAc o le ΔFosB i luga o ni mice fufulu ese (Zachariou, et al., 2006). O le suʻesuʻega lava e tasi na maua ai Ga_i1 ma le 2 protein maualuga e lei aafia i lenei itulagi e le ΔFosB expression. Ae ui i lea, o faʻamatalaga muamua o faʻamatalaga o faʻamatalaga faʻavae na faʻaalia ai Ga_o MRNA na faʻamauina i le NAC o le ΔFosB i luga o moa (McClung ma Nestler, 2003). O le a fiafia i suʻesuʻega i le lumanaʻi e faʻataʻatia atili ai le aafiaga o le faaupuga o le ΔFosB i luga o le G-protein i lalo o le palatini faʻapea foʻi ma le faʻamatalaga o le tele o palatini o le G-protein.

E manaia tele le faʻamalamalamaina o le ΔFosB e le CBB₁R-faʻasalalauga faʻaaliga i le NAc. E mafai ona faia suiga i le CB₁R o le faailoga e tupu mai i se faitau aofaʻi o le neurons e faʻamalamalamaina i le sauniuniga atoa a le NAc. Mo se faʻataʻitaʻiga, puleaina o le Δ⁹- THC matua faʻaosofia ΔFosB i le autu, ae le o le atigi, o le NAc (Perrotti, et al., 2008). O aʻuma ua faaalia ai o le luʻitau i le Δ⁹-O le faʻasologa o le toe faia o le Δ⁹-O le siitia o le dopamine i le tino o le NAc, ae faʻaititia le faʻamalolo i le atigi (Cadoni, et al., 2008). E taua foi le maitauina o le 11A laina o feʻau o fefaʻatauaʻiga e faʻaalia le ΔFosB i na o le dynorphin / D₁R lelei fesoʻotaʻiga vavalaʻau o le 'au, ae CB₁R o loʻo faʻaalia i le dynorphin / D₁R ma le enkephalin / D₂R tauau uʻamea lelei (Hohmann ma Herkenham, 2000), faapea foi i luga o le mutaaga o vaʻavaʻa o le vaʻaia (Robbe, et al., 2001). O le faʻamatalaga o le pulega sili ona leaga o le ΔFosB-transcription transcription, ΔcJun, sa leai foi sona aafiaga taua i le faailoilo o le receptor cannabinoid, e ui lava o le ΔcJun ua faʻaalia manino i le D uma₁ ma le D₂-o loʻo aofia ai le faitau aofaʻi o niu vavalaʻau faʻaoga i nei moa (Peakman, et al., 2003). Ae ui i lea, e mafai, peitaʻi, o le basal ΔFosB expression e lava le maualalo e le aʻafia ai e le ΔcJun le faʻamaufaʻailoga, e pei ona fautuaina mai iʻuga ma MOR ma KOR. E mafai foi e CB₁O le faailo o le R e faʻalelei lona faʻaleleia e ala i le faʻavae o le ΔFosB, e pei o le faʻateleina o le faʻaalia o le ΔFosB poʻo le taofia o ana gaioiga ma le ΔcJun e na o ni nai aafiaga laiti e le oʻo i le maualuga o fuainumera. O le lagolago tuusaʻo mo lenei faʻamatalaga e mafai ona vaaia i le faʻatusatusaina o le WIN55,212-2 EC₅₀ tulaga taua i le va o laulei o loʻo faʻaalia le ΔcJun versus ΔFosB. Le fua o le WIN55,212-2 EC₅₀ taua mo le adenylyl cyclase inhibition i mumumu ma le faʻaaogaina o le ΔcJun i lona EC₅₀ le taua mo le faʻamalosia o le G-protein i mumumu ma le faʻaaogaina o le ΔFosB o le 4.0, ae o le fua tutusa i mumumu e aunoa ma le induction o le transgene o 1.2.

I se isi itu, o cannabinoids e ono aʻafia ai le ΔFosB faʻaupuga e aunoa ma se aafiaga tuusao ile CB₁R faailo. I lenei faʻataʻitaʻiga, o cannabinoids e mafai ona faʻafetaui ai le tali atu i aafiaga faʻaletino o isi fualaau faʻataʻitaʻi e ala i le tulafono faatonutonu o le transcriptal ΔFosB-mediated. O aʻun mea moni, pulega o Δ⁹-O le CC e maua ai le fesoʻotaʻiga i le opioids ma le amphetamine (Cadoni, et al., 2001, Lamarque, et al., 2001), ogatasi ma lenei manatu. E le gata i lea, na lipotia mai le faʻateleina o le puleaina o le CPNNUMX o le cannabinoid e faʻalauteleina ai le G-protein i le NAC, faʻapena foi i mumua e faʻaalia ai le ΔFosB i le suʻesuʻega nei (Vigano, et al., 2005). Le aʻafiaga o le ΔFosB expression ile Δ⁹-E le o faʻataʻitaʻiina amioga a le CC-mediation, ae o le taimi o loʻo i ai nei e le faʻagata ai se fegalegaleaiga. Oʻuga o lenei ma a matou suʻesuʻega muamua (Zachariou, et al., 2006) faʻaalia le suiga o le ΔFOSB i MOR ma le KOR / dynorphin i totonu o le striatum. O aʻafiaga faʻamanuiaina o le Δ⁹-THC, e pei ona fuaina i le mea e fiafia i ai, ua soloia i Muse nunu, ae o le soloia o le KOR ua toesea Δ⁹-O le nofoaga o le ACE ma faʻaalia ai le Δ⁹-O le nofoaga e sili ona fiafia i ai le USC (Ghozland, et al., 2002). I se tulaga talitutusa, o se tulaga faʻapitoa i le tulaga o le Δ⁹-O le toesea o le SCC i le komipa faʻasolosolo pe a faatusatusa i ni ituaiga o masi vao (Zimmer, et al., 2001). O nei faʻamaumauga e fautuaina ai le Δ⁹-E mafai ona sili atu le tauia o le THC pe a maeʻa le ΔFosB induction ma mafua ai le faʻatagaina o le MOR faʻamaonia ma le faʻaitiitia i le faʻamatalaga dynorphin.

I le otootogay, o taunuʻuga o lenei suʻesuʻega na faʻaalia ai le faʻaalia o le ΔFosB i le D₁R / dynorphin o neo alofilima lelei ua faʻaleleia le MOR- ma le KOR-faʻasalalauga i le maualuga o le G-protein faʻasaina le faʻasalaga o le adenylyl cyclase activity i le NAc. O lenei sailiga e ogatasi ma suʻesuʻega ua faʻataʻitaʻiina ai se matafaioi mo le finiogenous opioid system i taui (Trigo, et al., 2010), ma tuʻuina atu se masini masini mo ΔFosB-aafiaga faʻafesoʻotaʻi i taui. I le eseesega, CB₁O le faʻamaonia o le R-faʻasalalauga i le NAc e leʻi afaina tele i faaupuga a le ΔFosB i lalo o tuutuuga na suesueina, e ui lava o nisi suʻesuʻega e tatau ona fuafuaina le aʻafiaga o le induction o le ΔFosB i le system endocannabinoid.

Faʻamatalaga Suesuega

O le faailoga o le MOR ua faʻaleleia i le tumutumu o le maile e faʻaalia ai le ΔFosB
KOR faʻamaʻiina o le adenylyl cyclase e faʻaleleia atili i mumini e faʻaalia ai le ΔFosB
Faʻaaliga o le ΔFosB e le suia le CB₁R faailo i le nucleus accumbens

Faaopoopoga mea

01

Kiliki iinei e matamata ai.^{(45K, pdf)}

Faʻafetai

Na faafetai atu tusitala ia Hengjun He, Jordan Cox ma Aaron Tomarchio mo fesoasoani faʻapitoa i le [³⁵S] GTPγS suʻega faʻamaonia. O lenei suʻesuʻega na lagolagoina e USPHS Grants DA014277 (LJS), DA10770 (DES) ma le P01 DA08227 (EJN).

Faamatalaga Faʻamatalaga

Le Faʻalauiloa a le Lomitusi: O le PDF lenei o se tusitusiga e leʻi faʻaaogaina lea na taliaina mo le lolomiina. I le avea ai ma se tautua mo o tatou tagata faʻatau, o loʻo tatou saunia lenei uluai kopi o tusitusiga. O le tusitusiga o le a faʻaaogaina le kopiina, faʻavasegaina, ma le toe iloiloga o le faʻamaoniga ao leʻi faʻasalalauina i lona tulaga mulimuli. Faamolemole ia matau i le faagasologa o le gaosiga e mafai ona maua ai mea sese e mafai ona aafia ai le anotusi, ma o tulafono uma e le faatagaina e faatatau i le tusi o talaaga.

mau faasino

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