Matafaioi Faʻatino o le N-Terminal Domain of ΔFosB i le Tali atu i le Faʻamalosi ma Fualaau Faʻaleagaina (2014)

Neuroscience. 2014 Oct 10. pii: S0306-4522(14)00856-2. doi: 10.1016/j.neuroscience.2014.10.002.

Ohnishi YN1, Ohnishi YH1, Vialou V2, Mouzon E2, LaPlant Q2, Nishi A3, Nestler EJ4.

lē faʻatino

O galuega muamua na aʻafia ai le transcription factor, ΔFosB, o loʻo galue i totonu o le nucleus accumbens, i le faʻatalanoaina o aʻafiaga faʻamanuiaina o vailaʻau faʻaleagaina e pei o cocaine faʻapea foʻi ma le faʻatalanoaina o le maufetuunaʻi i faʻalavelave faʻaagafesootai masani. Ae ui i lea, o le transgenic ma viral gene transfer models na faʻaaogaina e faʻavae ai nei ΔFosB phenotypes faʻaalia, faʻaopoopo i le ΔFosB, o se isi faʻaliliuga oloa o le ΔFosB mRNA, faʻaigoaina Δ2ΔFosB, lea e leai se N-terminal 78 aa o loʻo iai i le ΔFosB. Ina ia suʻesuʻeina le sao talafeagai o le Δ2ΔFosB i nei vailaʻau ma faʻamaʻi faʻamaʻi, matou te saunia se viral vector e faʻaalia ai se foliga mutant form o le ΔFosB mRNA lea e le mafai ona faia se isi faʻaliliuga faʻapea foʻi ma se vector e faʻaalia ai le Δ2ΔFosB naʻo ia. O a matou taunuʻuga o loʻo faʻaalia ai o le mutant form of ΔFosB, pe a faʻaalia i totonu o le nucleus accumbens, toe faʻaleleia le faʻaleleia o taui ma le maufetuunaʻi na vaʻaia ma a tatou faʻataʻitaʻiga muamua, e leai ni aʻafiaga na vaaia mo le Δ2ΔFosB. O le fa'aaliaina o le umi atoa FosB, o le isi oloa tele a le gene FosB, e leai fo'i sona aafiaga. O nei suʻesuʻega e faʻamaonia ai le tulaga tulaga ese o le ΔFosB i le nucleus accumbens i le puleaina o tali i vailaʻau o le faʻaleagaina ma le atuatuvale.

FAATOMUAGA

ΔFosB ua fa'ailogaina e le FosB ga'o ma fa'asoa fa'atasi fa'atasi ma isi fa'ailoga fa'aliliuga a aiga Fos, e aofia ai c-Fos, FosB, Fra1, ma Fra2. O polotini uma a le aiga Fos e fa'aosofia vave ma le tumau i vaega fa'apitoa o fai'ai pe a mae'a le tu'uina atu o le tele o vaila'au fa'aleagaina [va'ai ]. O nei tali e sili ona iloga i le nucleus accumbens (NAc) ma le dorsal striatum, o ni faufautua taua o le tauia ma le locomotor gaioiga o fualaau faasaina. O nei polotini uma a le aiga Fos, e ui i lea, e matua le mautu ma toe foʻi i le maualuga i totonu o itula o le faʻaaogaina o vailaʻau. I le eseesega, ΔFosB, ona o lona tulaga le masani ai i vitro ma in vivo (; Carle et al., 2006; ), fa'aputu fa'apitoa i totonu o le fai'ai lava e tasi pe a uma ona fa'aalia pea fualaau fa'asaina (; ; ). O suʻesuʻega talu ai nei ua faʻaalia ai o le faʻaalia faifaipea i nisi o faʻalavelave faʻalavelave e faʻaosoina ai le faʻaputuina o le ΔFosB i le NAc, ma o ia faʻalavelave e sili ona tupu i manu e matua tetee atu i aʻafiaga leaga o le atuatuvale (ie, manu faʻamalosi) (; , ).

Ua matou faʻaalia o le faʻaalia o le ΔFosB i le NAc, pe i totonu o isumu bitransgenic e mafai ona faʻaaogaina poʻo le faʻaliliuina o kenera viral-mediated i le lotoifale, e faʻateleina ai le lagona o se manu i le tauia ma le locomotor-activating aʻafiaga o cocaine ma isi vailaʻau o le faʻaleagaina (; ; ; ; Robison et al., 2013). O ia faʻauluina e faʻateleina ai le taumafaina ma faʻaosofia mo taui masani (; ; ; ; ; Pitchers et al., 2009; ), faʻateleina le taui faʻaosofia o le faiʻai i faʻataʻitaʻiga faʻaosofia o le tagata lava ia intra-cranial (), ma fa'aola atili ai manu i le tele o ituaiga o fa'alavelave fa'aumiumi (, ). E faʻapea foʻi, o isumu e leai se faʻamatalaga o le FosB atoa, ae faʻaalia le faʻaopoopoga o le ΔFosB, faʻaalia le faʻaitiitia o le lagona i le atuatuvale (). Faʻatasi, o nei suʻesuʻega e lagolagoina ai le manatu o le ΔFosB, o loʻo galue i le NAc, faʻaleleia le tulaga o le taui, lagona, ma le faʻaosofia o se manu.

Ae ui i lea, o se faʻamatalaga tele o nei suʻesuʻega o le isi oloa o le FosB gene, ua taʻua Δ2ΔFosB, o loʻo faʻaalia foi i nei mutant mutant uma ma viral vector systems, ma tuʻu ai le avanoa e mafai ai o le Δ2ΔFosB i le amio phenotypes matauina. Δ2ΔFosB ua faaliliuina mai se isi codon amata o loʻo i totonu ole ΔFosB mRNA tusitusiga (). O lenei isi faaliliuga e tau atu i le fausiaina o le Δ2ΔFosB, lea e leai se 78 N-terminal aa o le ΔFosB. I lenei suʻesuʻega, na matou suʻesuʻeina ai le matafaioi a le Δ2ΔFosB i le faʻaaogaina o fualaau faʻasaina ma faʻataʻitaʻiga faʻalavelave e ala i le soona faʻaalia, poʻo le ΔFosB poʻo le FosB, faʻatasi ai ma AAV (adeno-associated virus) vectors; na matou faʻaaogaina se foliga mutant o le ΔFosB mRNA e le mafai ona fa'aogaina lenei faiga fa'aliliuga. O a matou faʻaiʻuga e faʻamaonia ai o le taui ma le faʻamalosia o gaioiga o loʻo vaʻaia i suʻesuʻega muamua e moni lava faʻatalanoaina e ala i le ΔFosB ae le o isi mea e lua o le protenproducts. FosB gene, FosB atoa po'o le Δ2ΔFosB.

METHODS

manu

Aʻo leʻi faia le faʻataʻitaʻiga, 9- i le 11-vaiaso le matua C57BL / 6J tamaʻi isumu (The Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME, ISA) sa faʻapipiʻiina i le lima i le fale puipui i totonu o se potu kolone seti i le vevela tumau (23 ° C) i luga. e 12 itula le malamalama/pouliuli (e moli i le 7 i le taeao) fa'atasi ai ma le avanoa fa'apitoa i mea'ai ma vai. O nisi suʻesuʻega na faʻaogaina ai isumu bitransgenic lea o loʻo faʻaalia ai le ΔFosB i lalo o le pule a le tetracycline gene regulation system, e pei ona faʻamatalaina (). Na fa'aogaina isumu i le doxycycline (e fa'atumauina ai le fa'aaliga o le kenera) po'o le fa'aogaina o le doxycycline e mafai ai ona fa'aalia le ΔFosB. O fa'atonuga uma na fa'amaonia e le Komiti Fa'atonu Fa'atonu ma Fa'aaogā Manu (IACUC) i le Mauga o Sinai.

AAV vectors

Na matou faʻaogaina le AAV2 serotype mo le afifiina o veki AAV e faʻaalia ai le FosB, ΔFosB, poʻo le Δ2ΔFosB i lalo o le tagata faʻalauiloa vave cytomegalovirus (CMV) faʻatasi ai ma le Venus fluorescent protein na faʻapipiʻiina ina ua maeʻa se IRES2 faʻalavelave (i totonu o le ribosome re-entry site 2). O le AAV-ΔFosB fausia na faʻaalia se foliga mutant o le ΔFosB mRNA, lea na suia ai le codon e fai ma sui o le Met79 ia Leu e faʻaumatia ai le isi nofoaga amata faʻaliliuga e maua ai le Δ2ΔFosB.

Faʻafeiloaʻiina o le kenera faʻataʻitaʻi

O isumu na tuʻu i totonu o mea faʻataʻitaʻi manu laiti i lalo o le ketamine (100 mg / kg) ma le xylazine (10 mg / kg) faʻamaʻi, ma o latou pito i luga na faʻaalia. E tolusefulu-tolu gauge syringe nila na tuʻu i lalo i le NAc e faʻapipiʻi ai le 0.5 μl o le AAV vector i le 10 ° angle (tua / pito + 1.6; medial / lateral + 1.5; dorsal / ventral - 4.4 mm). Infusions na tupu i se fua faatatau o le 0.1 μl / min. O manu na maua tui AAV na faʻatagaina e toe faʻaleleia mo le itiiti ifo i le 24 itula pe a uma le taotoga. Mo le faʻamaoniga o faʻamatalaga, o isumu na faʻamaʻi ma faʻafefe i totonu o le loto ma le 4% paraformaldehyde / PBS (phosphate-buffered saline). O faiʻai na puipuia ile 30% sucrose, ona faʻaisa ai lea ma teu ile -80°C seʻia faʻaoga. O vaega o Coronal (40 μm) na tipiina i luga o se cryostat ma faʻagasolo mo le suʻeina e le microscopy confocal.

Suʻega faʻapitoa

Na suʻesuʻeina isumu i le tele o suʻesuʻega o amioga masani e tusa ai ma faʻasalalauga faʻasalalau e pei ona taua i lalo:

Tu'u (10 aso) fa'alavelave fa'aagafesootai sa faia tonu e pei ona faamatalaina (; ). I se faapuupuuga, e tasi le isumu faataitai ma le CD1 agresor na tuufaatasia mo le 5 minute i totonu o le fale o le CD1 o le fale. Ona tu'ueseeseina lea e se vase palasitika, lea na fa'a'afi ina ia mafai ai ona fa'afeso'ota'i lagona mo le fa'amanatuina o le aso. O taeao uma lava mo le 10 aso, e ave le isumu fa'ata'ita'i i totonu o le pa o le isumu fa'atupu fa'alavelave. O isumu e le'i fa'ato'ilaloina na feagai ma fa'aaliga tutusa, ae fa'atasi ai ma isi isumu C57BL/6J. Su'ega mo fegalegaleaiga lautele sa faia e pei ona faamatalaina muamua (; ). I se faapuupuuga, o le isumu suʻega sa tuʻuina i totonu o se malae talatala e aofia ai se tamai fale i le tasi itu. O le gaioi (fa'ata'ita'iga, mamao le malaga, fa'aalu le taimi i tafatafa o lenei tamai pa) na mata'ituina muamua mo le 150 sec pe a gaogao le tamai pa, soso'o ma le 150 sec fa'aopoopo ma se isumu CD1 i totonu o lena fale. Na maua faʻamatalaga faʻamatalaga e faʻaaoga ai le EthoVision 5.0 software (Noldus).

Sa matou faʻaaogaina se tulaga masani, le faʻaituau nofoaga e iai le mea e manaʻo iai (CPP) taualumaga (; Robison et al., 2013). I se faapuupuuga, na muai faʻataʻitaʻiina manu mo le 20 min i totonu o se atigipusa e mataʻituina le tolu-potu pusa ma avanoa saoloto i potu faʻapitoa i le siosiomaga. Ona vaevae lea o isumu i vaega e pulea ma fa'ata'ita'i fa'atasi ai ma togi fa'atusa. Ina ua maeʻa faʻataʻitaʻiga faʻataʻitaʻiga, na faia e isumu ni aʻoaʻoga fa 30 min (fesoʻotaʻi cocaine ma saline pairing). I le aso o le suʻega, o isumu na maua le 20 min o le le faʻatapulaʻaina avanoa i potu uma, ma o le sikoa CPP na fuafuaina e ala i le toesea o le taimi na faʻaalu i totonu o le potu paʻu-cocaine faʻaitiitia le taimi faʻaalu i le potu paʻu saline. Na fuaina le gaioiga o le locomotor e faʻaosoina i le cocaine e ala i le va o le photobeam i totonu o le pusa CPP mo le 30 min pe a maeʻa tui taʻitasi.

Si'itia ma le paso na faia su'ega e fa'aaoga ai le Plexiglass uliuli fa'apipi'i i lalo papa'e pito i lalo e maua ai le fa'atusatusaga (). Na tu'u isumu i le ogatotonu o le paso fa'aopoopo ma fa'ataga e su'esu'e sa'oloto le paso mo le 5 min i lalo o tulaga moli mumu. O le tulaga o isumu taʻitasi i le taimi i luga o lima matala ma tapuni na mataʻituina i meafaigaluega e puʻeina vitio (Ethovision) ma se mea puʻe faʻaalo.

General, ambulatory gaioioiga locomotor i le taimi o le po na iloiloina i totonu o fale fale ma se masini photocell grid (Med Associates Inc., St. Albans, VT, ISA) lea na faitauina le numera o le ave o ata faʻataʻitaʻi i le taimi o le 12 itula.).

Itu i sisifo

Na faʻataʻitaʻiina faʻataʻitaʻiga a le NAc i Western blotting e pei ona faʻamatalaina (, ). O faʻamaʻi faʻamaʻi NAc na faʻapipiʻiina i le 100 μl o le paʻu o loʻo i ai le phosphatase inhibitor cocktails I ma II (Sigma, St. Louis, MO, ISA) ma protease inhibitors (Roche, Basel, Suiselani) faʻaaogaina se masini ultrasonic (Cole Parmer, Vemon Hills, IL). , ISA). O faʻatonuga o porotini na faʻamoemoeina e faʻaaoga ai se suʻega porotini DC (Bio-Rad, Hercules, CA, ISA), ma le 10-30 μg o le polotini na utaina i luga o le 12.5% ​​poʻo le 4% -15% gradient Tris-HCl plyacrylamide gels mo le faʻavasegaina o le electrophoresis (Bio). -Rad). Ina ua maeʻa ona tuʻuina atu polotini i filiga nitrocellulose, na faʻapipiʻiina ia faamama i se anti-FosB antibody e iloa uma. FosB gene oloa, sosoo ai ma le antibody lona lua, ma mulimuli ane fuaina e faaaoga ai le faiga Odyssey (Li-Cor) e tusa ai ma tulafono gaosi oloa.

sitatisika

ANOVAs ma tamaiti aʻoga t-suʻega na faʻaaogaina, faʻasaʻoina mo tele faʻatusatusaga, ma le taua faʻatulagaina i p <0.05.

TULAFONO

E pei ona faʻaalia i Ata 1A, o le FosB gene fa'ailoga mRNA mo FosB atoa ma mo le ΔFosB. ΔFosB O le mRNA e maua mai i se isi mea faʻapipiʻi i totonu o le Exon 4 o le FosB tusi muamua; e mafua ai le faʻatupuina o se codon taofi vave ma i le porotini ΔFosB ua tipi, lea e leai se C-terminal 101 aa o loʻo iai i FosB. FosB ma le ΔFosB O le mRNA e tutusa le ATG amata codon, o loʻo tu i le 3' pito o Exon 1. Ua lauiloa talu mai le uluai kopiina o FosB oloa o lo'o fa'asoa fo'i e mRNA e lua isi nofoaga amata fa'aliliuga i totonu o le Exon 2, e ta'ua o le Δ1, Δ2, ma le Δ3 ATGs. O galuega muamua na faʻaalia ai o se meaʻai polotini laʻititi e gaosia mai le ΔFosB mRNA, ae leai FosB mRNA, e ala i le Δ2 ATG; o lenei polotini e taʻua o le Δ2ΔFosB ma e leai se vaega 78 aa N-terminal o le ΔFosB (). I le eseesega, o le Δ1 ma le Δ3 ATGs e foliga mai e le leoa, talu ai e leai se faʻamaoniga mo lo latou faʻaaogaina i le faaliliuga o le FosB poʻo le ΔFosB tusitusiga.

Ata 1 

Tulaga fa'aaliga o FosB mea tau kenera

Ata 1B fa'aalia le fa'aulufaleina o FosB gene oloa i le NAc pe a maeʻa le faʻaaogaina o le cocaine faifaipea, faʻatasi ai ma manu na suʻesuʻeina 2 hr pe a maeʻa le fua o le cocaine mulimuli. I le taimi nei, o le ΔFosB ma le FosB proteins o loʻo faʻaalia le taua tele o le cocaine, e aunoa ma le faʻaogaina o le Δ2ΔFosB. Manatua o le induction o le ΔFosB ma le FosB e ese mai le mamanu o loʻo vaʻaia i le 24 hr pe sili atu pe a uma le vailaʻau faʻamaʻi mulimuli, pe a naʻo le ΔFosB e faʻaosoina ona o le tulaga tulaga ese o le ΔFosB protein (; ; ). Ae ui i lea, e ese mai i le leai o se induction o le Δ2ΔFosB e ala i le faʻaaogaina o cocaine faifaipea, o le bitransgenic mouse system lea na matou faʻaaogaina e faʻaalia ai le ΔFosB ma faʻapea ona suʻesuʻeina ona aʻafiaga o amioga (; ; ) e taʻitaʻia ai se tulaga taua, e ui lava i lalo ifo o le, faʻaalia o le Δ2ΔFosB faʻaopoopo i le ΔFosB (Ata 1C). O se tulaga tutusa o le induction o le Δ2ΔFosB o loʻo vaʻaia ma a tatou viral vectors e faʻaalia ai le wildtype ΔFosB (faataitaiga, vaai Ata 2). O nei faʻamatalaga ua tulaʻi mai ai le avanoa o nisi o gaioiga faʻatatau a le ΔFosB na lipotia muamua e mafai ona faʻatalanoaina i se vaega e ala i le Δ2ΔFosB.

Ata 2

Fa'aaliga filifilia o FosB gene oloa e iai veki AAV i sela Neuro2A

Ina ia iloa le eseesega o matafaioi a le ΔFosB versus Δ2ΔFosB, na matou fatuina ai se Vector AAV lea e faʻaalia ai le Δ2ΔFosB naʻo ia, faʻapea foʻi ma se veila fou e faʻaalia ai se foliga mutant o le ΔFosB mRNA (mΔFosB mRNA) lea e le mafai ona noatia i se isi faaliliuga e maua ai le Δ2ΔFosB. E fa'ailoa mai fo'i e ve'a uma ia Venus o se fa'ailoga o fa'amatalaga. Na matou faʻatusatusaina aʻafiaga o nei mea e lua i isi, lea e faʻaalia FosB faʻatasi ai ma Venus poʻo Venus naʻo ia o se pule. O le gafatia o nei Vectors AAV fou e filifili faʻasalalau a latou transgenes faʻamaonia o loʻo faʻaalia i totonu. Ata 2.

Sosoo ai, e su'e ai le aafiaga o mea taitasi FosB gene oloa, galue i le NAc. i luga o amioga faʻalavelave, matou te tuiina uma nei AAVs i totonu o le faiʻai eria faʻatasi o vaega eseese o isumu ma, 3 vaiaso mulimuli ane pe a maualuga le faʻaaliga transgene (Ata 3A), faia se maa o suʻega. Sa matou iloiloina muamua le gafatia o le FosB gaosiga o kenera e a'afia ai le pro-resilience phenotype na lipotia muamua mo le ΔFosB i le faʻataʻitaʻiga faʻaletonu agafesootai (, ), E pei ona faaalia i Ata 3A, pulea isumu fa'aalia Venus na'o fa'aalia le fa'aitiitiga fa'amoemoeina i amioga fa'aagafesootai, o se fa'ailoga fa'amautu lelei o le fa'aletonu (; ). O le faʻaalia o le mΔFosB na suia atoa ai lenei phenotype, faʻatusatusa i le Δ2ΔFosB ma FosB e leai se aoga.

Ata 3 

Aafiaga o FosB gene oloa i le NAc i tali amio i cocaine poʻo popolega lautele

E fa'ata'ita'i le sao fa'atatau o mea ta'itasi FosB gene oloa i aafiaga tauia o cocaine, na matou faʻaalia le Δ2ΔFosB lava ia, mΔFosB, poʻo le FosB faʻatasi i le NAc ma suʻesuʻeina manu i totonu o le nofoaga e sili ona fiafia i ai. E pei ona faaalia i Ata 3B, o le faʻaalia o le mΔFosB i le NAc e faʻateleina ai le faʻaogaina o aʻafiaga o le fua o le cocaine, lea e leʻi maua ai se nofoaga taua i Venus-faʻaalia manu pulea. I se faʻatusatusaga, o le faʻaalia o le Δ2ΔFosB poʻo le FosB e leai se aʻafiaga i luga o le cocaine place conditioning. Talu ai na matou faʻaaogaina le fua o le cocaine, lea e leʻi maua ai se nofoaga taua i manu faʻatonutonu, e le mafai ona matou faʻateʻaina le avanoa e ono faʻaitiitia ai e le FosB poʻo le Δ2ΔFosB aafiaga tauia o cocaine.

Mulimuli ane, e iloilo ai amioga fa'avae, sa matou su'esu'eina le gaioiga o le locomotor i totonu o le fale o manu fa'apea fo'i ma amioga fa'apopole i totonu o le paso maualuga. FosB, mΔFosB, poʻo le Δ2ΔFosB overexpression i le NAc na i ai se aʻafiaga i le gaioiga o le locomotor, e ui lava FosB ma le Δ2ΔFosB-ae le o le mΔFosB-na maua ai se faʻaititia itiiti ae taua tele i le popole-pei o amioga i le maualuga ma le paso (Ata 3D,E). O nei faʻamaumauga e fautuaina ai FosB fa'aaliga o kenera e le'o suia lelei le amio i lalo o tulaga masani.

TALANOAGA

O faʻaiʻuga o suʻesuʻega nei e faʻamaonia ai o le phenotype na lipotia muamua mo le ΔFosB e moni lava faʻasalalau e ala i le ΔFosB ae le o le Δ2ΔFosB, o se isi faʻaliliuga oloa o le ΔFosB mRNA e leai se ΔFosB's N-terminus. E ui o a matou meafaigaluega na faʻaaogaina muamua e faʻaalia ai le ΔFosB e mafua ai foi le faʻatupuina o tulaga maualalo o le Δ2ΔFosB, matou te faʻaalia iinei o le overexpression i le NAc o se ituaiga suiga o le ΔFosB mRNA, lea e le mafai ona faʻatupuina le Δ2ΔFosB ona o le fesuiaiga o le isi amataga codon o loʻo aʻafia ai, toe faʻaleleia le siʻitia uma i le cocaine taui ma le faʻamalosia i faʻalavelave faʻalavelave faʻaagafesootai na lipotia muamua mo le ΔFosB (; ). E le gata i lea, o le faʻaalia o le Δ2ΔFosB lava ia e leai se aʻafiaga i luga o cocaine poʻo tali faʻalavelave. Matou te faʻaalia foi, mo le taimi muamua, o le faʻaalia o le umi atoa FosB i le NAc e faʻapea foʻi e leai se aʻafiaga i tali o amioga i cocaine poʻo le atuatuvale.

E ui o nei faʻaiʻuga e le faʻasalaina ai le avanoa e Δ2ΔFosB, e avea o se meaʻai polotini laʻititi o le FosB gene, e mafai ona faʻaaogaina aʻafiaga i isi vaega o faiʻai poʻo i totonu o le tino, oa tatou suʻesuʻega e faʻamaonia ai le sao tulaga ese o le ΔFosB, galue i le NAc taui circuit, i le faʻalauiloaina o le cocaine taui ma le faʻalavelave faʻalavelave.

faatumutumuga

  • ΔFosB O le mRNA e maua ai le ΔFosB ma le laʻititi faʻaliliuina Δ2ΔFosB.
  • O le faʻaalia o le ΔFosB naʻo ia e faʻamaonia ai lona faʻataʻitaʻiga o le taui ma le faʻamalosia.
  • I se faʻatusatusaga, o le Δ2ΔFosB e leai se aʻafiaga i luga o le cocaine taui poʻo le faʻalavelave faʻalavelave.
  • FosB atoa, fa'ailoga e FosB mRNA, e le afaina foi le taui poʻo le maufetuunaʻi.

tautinoga

O lenei galuega na lagolagoina e fesoasoani mai le National Institute of Mental Health and National Institute on Drug Abuse, ma le Ishibashi foundation ma le Iapani Sosaiete mo le Faalauiloaina o Saienisi (JSPS KAKENHI numera: 24591735).

Faamatalaga Faʻamatalaga

Le Faʻalauiloa a le Lomitusi: O le PDF lenei o se tusitusiga e leʻi faʻaaogaina lea na taliaina mo le lolomiina. I le avea ai ma se tautua mo o tatou tagata faʻatau, o loʻo tatou saunia lenei uluai kopi o tusitusiga. O le tusitusiga o le a faʻaaogaina le kopiina, faʻavasegaina, ma le toe iloiloga o le faʻamaoniga ao leʻi faʻasalalauina i lona tulaga mulimuli. Faamolemole ia matau i le faagasologa o le gaosiga e mafai ona maua ai mea sese e mafai ona aafia ai le anotusi, ma o tulafono uma e le faatagaina e faatatau i le tusi o talaaga.

mau faasino

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