Faiga faʻaliliuina o vailaʻau faʻasaina (2012)

Clin Psychopharmacol Neurosci. 2012 Tes;10(3):136-43. doi: 10.9758/cpn.2012.10.3.136. Epub 2012 Tesema 20.

Nestler EJ.

puna

Fishberg Matagaluega o Neuroscience ma Friedman Brain Institute, Mount Sinai School of Medicine, Niu Ioka, ISA.

lē faʻatino

O le faʻatonutonuina o faʻamatalaga o kenera e manatu o se auala faʻapitoa o vaisu o vailaʻau pe a tuʻuina atu le mautu o amioga faʻaletonu e faʻamatalaina ai se tulaga o vaisu. Le tele o faʻamatalaga faʻamatalaga, polotini e fusifusia i vaega faʻatonutonu o kenera patino ma faʻapea ona pulea tulaga o latou faʻaaliga, ua aʻafia i le faiga o vaisu i le sefulu tausaga talu ai pe lua. O iinei tatou te iloiloina ai le faʻatupulaia o faʻamaoniga mo le matafaioi o loʻo faia e le tele o faʻamatalaga iloga, e aofia ai le Fos family protein (ΔFosB), cAMP response element binding protein (CREB), ma le nuclear factor kappa B (NFκB), faatasi ai ma le tele o isi, i vaisu fualaau faasaina. . E pei ona va'aia, o mea ta'itasi e fa'aalia ai tulafono fa'apitoa e ala i vaila'au o le fa'aleagaina i totonu o le fa'asologa o taui a le fai'ai, ma fa'afeso'ota'i vaega ma'oti o le phenotype o vaisu. O taumafaiga o lo'o i ai nei o lo'o fa'atatau i le malamalama i le tele o kenera fa'atatau e maua mai ai a'afiaga fa'agaioiga e nei mea fa'aliliuga ma le fa'aogaina o masini mole o lo'o a'afia ai. O lenei galuega o loʻo folafola mai e faʻaalia ai se malamalamaaga fou i le faʻavae mole mole o vaisu, lea o le a fesoasoani i le faʻaleleia atili o suʻesuʻega faʻataʻitaʻiga ma togafitiga mo faʻafitauli o vaisu.

uputatala: Fa'asologa o tusitusiga, Nucleus accumbens, Ventral tegmental area, Orbitofrontal cortex, Chromatin remodeling, Epigenetics
Alu i le:

FAATOMUAGA

O le suʻesuʻeina o faiga faʻaliliuga o mea ua fai ma vaisu e faʻavae i luga o le manatu e faapea o le faatonutonuina o le faʻaaliga o le kenera o se tasi lea o auala taua lea e faʻaalia ai le masani ai i se vailaʻau o le faʻaleagaina e mafua ai suiga umi i le faiʻai e faʻavaeina ai amioga faʻaletonu e faʻamatalaina ai se tulaga o vaisu.1,2) O se taunuuga o lenei manatu e faapea o suiga e mafua i le faagaoioiga o le tele o neurotransmitter system, ma i le morphology o nisi ituaiga sela neuronal i totonu o le faiʻai, e ala i le puleaina o fualaau faasaina e faatalanoaina i se vaega e ala i suiga i le faʻaaliga o kenera.

O le mea moni, e le o fa'a'au'au fa'a'au'au fa'a'au'au fa'a'au'au ma palasitika amio e fa'atalanoaina i le maualuga o le fa'aaliga o le kenera, e pei ona tatou iloa le sao taua o le fa'aliliuga ma le fa'aliliuina o suiga ma le fefa'ataua'iga o porotini i mea fa'apitoa e feso'ota'i ma vaisu. I le isi itu, o le faʻatonutonuina o faʻamatalaga o kenera o se tasi o masini tutotonu ma e foliga mai e taua tele mo faʻalavelave faʻaletonu o le olaga e faʻaalia ai vaisu. O le mea moni, o tulafono faatonutonu tusitusia e maua ai se faʻataʻitaʻiga o loʻo faʻaogaina ai isi masini.

O galuega i le taimi ua tuanaʻi ~ 15 tausaga ua tuʻuina atu ai faʻamaoniga faʻateleina mo se matafaioi o le faʻaalia o le kenera i vaisu o vailaʻau, ona o le tele o faʻamaumauga - o polotini e fusifusia i elemene tali faʻapitoa i vaega faʻalauiloa o kenera taulaʻi ma faʻatonutonu na faʻaaliga 'genes - ua aʻafia. i le gaioiga o fualaau faasaina. E tusa ai ma lenei polokalame, o loʻo faʻaalia i Mati. 1, fualaau o le sauaina, e ala i a latou uluai gaioiga i le synapse, e maua ai suiga i totonu o neu e faʻailo i le nucleus ma faʻatonutonu le gaioiga o le tele o faʻamatalaga tusitusia ma le tele o isi ituaiga o palatini faʻatonutonu faʻaliliuga.3) A O nei suiga faaniukilia e faasolosolo malie ma faasolosolo ona fausia faatasi ai ma le faʻaalia pea o fualaau faʻasaina ma faʻavae suiga mautu i le faʻaalia o kenera faʻapitoa lea, i le isi itu, e saofagā i suiga tumau i le neural function e tumau ai se tulaga o vaisu.1,4)

O se faila i fafo o loʻo i ai se ata, faʻataʻitaʻiga, ma isi mea. Igoa mea o le cpn-10-136-g001.jpg

Gaioiga fa'aliliuga o fualaau fa'asaina. E ui lava o fuala'au fa'a'au'auna e fa'atino muamua i luga o latou polotini fa'atatau i le synapse, o latou a'afiaga fa'aumiumi o lo'o fa'atalanoaina i se vaega e ala i le fa'atonutonuina o ala fa'ailoga i lalo e liliu i luga o le nucleus cell. O iinei, o le faatonutonuina o fualaau faasaina o transfactors e taitai atu ai i le faatonutonuina mautu o kenera patino ma i amioga le lelei tumau e iloa ai vaisu.

O lenei iloiloga o loʻo taulaʻi atu i le tele o faʻamaumauga, lea na faʻaalia e faia ai sao taua i vaisu. Matou te taulaʻi atili i faʻamatalaga faʻatulafonoina faʻatulafonoina i totonu o le taʻavale taui a le faiʻai, vaega o le faiʻai e masani ona faʻatonutonuina tali a le tagata i taui faʻanatura (faʻataʻitaʻiga, meaʻai, feusuaʻiga, fegalegaleaiga faʻaagafesootai), ae ua faʻaleagaina e ala i fualaau faʻasaina masani e mafua ai vaisu. O lenei taʻavale taui o le faiʻai e aofia ai neurons dopaminergic i totonu o le vaeluagalemu o le midbrain ma le tele o itulagi o le limbic forebrain latou te faʻaogaina, e aofia ai le nucleus accumbens (ventral striatum), prefrontal cortex, amygdala, ma le hippocampus, ma isi. E pei ona vaʻaia, o le tele o suʻesuʻega i luga o faiga faʻaliliuga o vaisu e oʻo mai i le taimi nei ua taulaʻi i luga o le nucleus accumbens.

Alu i le:

ΔFosB

ΔFosB ua fa'ailogaina e le FosB ga'o ma fa'asoa fa'atasi fa'atasi ma isi fa'ailoga fa'aliliuga a aiga Fos, e aofia ai c-Fos, FosB, Fra1, ma Fra2.5) O nei polotini a le aiga Fos e heterodimerize ma Jun aiga polotini (c-Jun, JunB, poʻo JunD) e fausia ai le activator activator protein-1 (AP1) transcription mea e fusifusia i AP1 nofoaga o loʻo i ai i le faʻalauiloaina o nisi kenera e faʻatonutonu a latou tusitusiga. O nei polotini a le aiga Fos e vave fa'aosoina ma fa'atumau i vaega fa'apitoa o fai'ai pe a mae'a le fa'atonuina o le tele o vaila'au fa'aleagaina (Mati. 2).2) O nei tali e sili ona iloga i le nucleus accumbens ma le dorsal striatum, ae o loʻo vaʻaia foi i le tele o isi vaega o faiʻai.6) O nei fesuiaiga uma o aiga Fos, e ui i lea, e matua le maluelue ma e toe foi atu i vaega o le toto i totonu ole itula ole pulega o fualaau faasaina.

O se faila i fafo o loʻo i ai se ata, faʻataʻitaʻiga, ma isi mea. Igoa mea o le cpn-10-136-g002.jpg  

Tu'ufa'atasi mea fa'aletino ole tulafono faatonutonu ole ΔFosB vs. CREB. (A) ΔFosB. O le kalafi pito i luga o loʻo faʻaalia ai le tele o galu o polotini a le aiga Fos (e aofia ai le c-Fos, FosB, ΔFosB [33 kD isoform], Fra1, Fra2) faʻaosoina i totonu o le nucleus accumbens e ala i le faʻaaogaina o fualaau faʻasaina. O lo'o fa'aosoina fo'i mea fa'aola fa'aola fa'afoma'i o le ΔFosB (35-37 kD); e fa'aosoina i la'asaga maualalo e ala i le tu'uina atu o fualaau fa'asaina, ae tumau pea i le fai'ai mo se vaitaimi umi ona o lo latou mautu. O le kalafi pito i lalo o loʻo faʻaalia ai o le faʻaauau (faʻataʻitaʻiga, faalua i aso taʻitasi) le faʻaaogaina o vailaʻau, o mea faʻamalosi taʻitasi e faʻaosofia ai le maualalo o le ΔFosB isoforms mautu. O loʻo faʻaalia lenei mea i le seti pito i lalo o laina faʻapipiʻi, lea e faʻaalia ai le ΔFosB faʻaosoina e taʻitasi faʻamalosi. O le iʻuga o le faʻasolosolo malie o le aofaʻi o le ΔFosB faʻatasi ai ma faʻalavelave faʻasolosolo i le taimi o togafitiga masani. O lo'o fa'aalia lea i le fa'atuputeleina o laina la'a i le kalafi. (B) CREB. Fa'agaoioia o le CRE transcriptional activity, fa'atalanoaina e ala i le phosphorylation ma le fa'agaoioia o le CREB ma atonu e ala i le fa'auluina o nisi ATF, e tupu vave ma le tumau i totonu o le nucleus accumbens i le tali atu i le fa'atonuina o fualaau fa'asaina. O lenei fa'asologa o le fa'agaoioiga o lo'o fa'aauau pea e ala i le fa'aalia o fualaau fa'asaina, fa'atasi ai ma le maualuga o le fa'aliliuga o le CRE e toe fa'afo'i i le masani i totonu ole 1-2 aso talu ona fa'amuta fualaau.

E ese le eseesega o tali e vaaia pe a uma ona faʻaaogaina fualaau faʻasaina o le sauaina (Mati. 2). Faʻataʻitaʻiga masani o suiga o le ΔFosB (Mr 35-37 kD) fa'aputu i totonu o le fai'ai e tasi pe a uma ona fa'aalia fa'asolitulafono, ae o tagata uma o le aiga o Fos e fa'aalia le fa'apalepale (o lona uiga, fa'aitiitia le fa'aalumaina pe a fa'atusatusa i le fa'aalia muamua o vaila'au).7-9) O lea faaputuputuina o le ΔFosB ua matauina mo toetoe lava o fualaau faasaina uma o le sauaina, e ui lava o fualaau eseese e eseese i le fua faatatau o le induction vaaia i le nucleus accumbens core vs. shell, dorsal striatum, ma isi itulagi faiʻai.2,6) A itiiti mai mo nisi vailaʻau o le faʻaleagaina, o le faʻauluina o le ΔFosB e foliga mai e filifilia mo le dynorphin-o loʻo i ai se vaega o neu spiny medium - o loʻo faʻaalia le D1 dopamine receptors - i totonu o vaega faʻafefe. O le 35-37 kD isoforms o le ΔFosB dimerize tele ma JunD e fausia ai se faʻalavelave AP-1 malosi ma umi i totonu o nei faiʻai,7,10) e ui lava e iai nisi faʻamaoniga mai i vitro suʻesuʻega e mafai e le ΔFosB ona fausia homodimers.11) O le faʻaaogaina o vailaʻau o le ΔFosB i totonu o le nucleus accumbens e foliga mai o se tali i mea tau vailaʻau o le vailaʻau. taʻitasi ma e le fesoʻotaʻi ma le faʻaaogaina o fualaau faasaina, talu ai o manu e pulea e ia lava cocaine poʻo le mauaina o tui faʻasaina o loʻo faʻaalia tutusa le faʻaogaina o lenei faʻasologa o tusitusiga i lenei itulagi faiʻai.6) I se faʻatusatusaga, ΔFosB induction i isi itulagi, mo se faʻataʻitaʻiga, orbitofrontal cortex, e manaʻomia ai le faʻatonuina o fualaau faasaina.12)

O le 35-37 kD ΔFosB isoforms e faʻaputuina ma faʻamaʻi faʻamaʻi faʻamaʻi ona o le umi o le afa-ola.7-13) O se taunuuga o lona mautu, o le ΔFosB protein e faʻaauau pea i neu mo le itiiti ifo ma le tele o vaiaso talu ona faʻagata le faʻaalia o fualaau. Ua matou iloa nei o lenei mautu e mafua mai i mea e lua: 1) o le toesea i le ΔFosB o lua degron domains, lea o loʻo i ai i le C-terminus o le umi atoa FosB ma isi foʻi uma o le aiga Fos ma faʻamoemoeina na polotini i le vave faʻaleagaina, ma 2) le phosphorylation o le ΔFosB i lona N-terminus e casein kinase 2 ma atonu o isi protein kinases.14-16) O le mautu o le ΔFosB isoforms e maua ai se masini mole mole fou lea e mafai ona faʻaauau ai suiga faʻaosoina o vailaʻau i le faʻaaliga o kene e ui lava i taimi uumi o le faʻamavaeina o vailaʻau. O lea la, ua matou faʻatulagaina o le ΔFosB o loʻo galue o se "mole mole mole" e fesoasoani e amata ona faʻatumauina ai lea o se tulaga ua fai ma vaisu.1,2)

Matafaioi i Vaisu

O le malamalama i le matafaioi a le ΔFosB i vaisu o fualaau faasaina e tele lava ina maua mai i le suʻesuʻeina o isumu bitransgenic lea e mafai ai ona faʻaosoina le ΔFosB i totonu o le nucleus accumbens ma le pito i tua o manu matutua.17) O le mea e sili ona taua, o nei isumu e sili atu le faʻaalia o le ΔFosB i totonu o le dynorphin-containing medium spiny neurons, lea e talitonu ai vailaʻau e faʻaosofia ai le polotini. ΔFosB-overexpressing isumu o loʻo faʻaalia ai le tele o tali o locomotor i cocaine pe a uma le faʻamaʻi ma le faʻamaʻi.17) Latou te faʻaalia foʻi le faʻaleleia atili o le lagona i le tauia o aʻafiaga o cocaine ma le morphine i nofoaga faʻatulagaina suʻega,17-19) ma fa'atonu e le tagata lava ia tui maualalo o cocaine, ma galue malosi mo cocaine, nai lo le littermates e le soona fa'aalia le ΔFosB.20) E le gata i lea, o le ΔFosB overexpression i totonu o le nucleus accumbens e faʻateleina ai le atinaʻeina o le faʻalagolago i le tino ma faʻalauteleina le faʻapalepale o le analgesic opiate.19) I se faʻatusatusaga, ΔFosB faʻaalia isumu e masani lava i le tele o isi vaega o amioga, e aofia ai aʻoaʻoga faʻapitoa e pei ona iloiloina i le Morris vai paso.17) O le faʻamoemoega faʻapitoa o le faʻaalia o le ΔFosB i le nucleus accumbens, e ala i le faʻaogaina o le faʻaliliuina o kenera viral-mediated, ua maua mai ai faʻamatalaga tutusa.19)

I se faʻatusatusaga, o le faʻatatauina o le ΔFosB faʻamatalaga i le enkepahlin-o loʻo i ai i totonu o le nucleus accumbens ma le dorsal striatum (o loʻo faʻaalia le D2 dopamine receptors) i laina eseese o isumu bitransgenic e le mafai ona faʻaalia le tele o nei amio.19) I le faʻatusatusaina o le faʻaalia o le ΔFosB, o le faʻaalia o le mutant Jun protein (ΔcJun poʻo le ΔJunD) - o loʻo galue o se faʻalavelave le lelei o le AP1 faʻasalalau faʻasalalauga - e ala i le faʻaogaina o isumu bitransgenic poʻo viral-mediated gene transfer, e maua ai aʻafiaga faʻafeagai.18,19,21) O nei faʻamatalaga o loʻo faʻaalia ai o le faʻaosoina o le ΔFosB i totonu o le dynorphin-containing medium spiny neurons o le nucleus accumbens e faʻapupulaina ai le lagona o se manu i cocaine ma isi vailaʻau o le faʻaleagaina, ma e mafai ona fai ma sui o se masini mo le faʻaumiumi o le lagona i vailaʻau.

O le matafaioi na faia e le ΔFosB induction i isi vaega faiʻai e le o malamalama lelei. O suʻesuʻega talu ai nei ua faʻaalia ai o le ΔFosB induction i le orbitofrontal cortex e faʻafeiloaʻi ai le faapalepale i nisi o aʻafiaga faʻalavelave faʻaleagaina o le faʻaalia o le cocaine, lea e mafai ona faʻalauteleina le faʻaogaina o fualaau faasaina.12,22)

ΔFosB Sini Sini

Talu ai o le ΔFosB o se faʻamatalaga tusitusia, e foliga mai e maua ai lenei uiga manaia o amioga i totonu o le nucleus accumbens e ala i le faʻaleleia poʻo le taofiofia o faʻamatalaga o isi genes. I le faʻaaogaina o a matou isumu e mafai ona faʻaaogaina, bitransgenic e faʻaalia ai le ΔFosB poʻo lona leaga ΔcJun, ma le suʻesuʻeina o faʻamatalaga o kenera i luga o meataalo Affymetrix, na matou faʻaalia ai - i totonu o le nucleus accumbens i vivo -ΔFosB o loʻo galue muamua e avea o se faʻagaioiga transcriptional, aʻo avea o se faʻalavelave mo se vaega laiti o kenera.18) O lenei suʻesuʻega na faʻaalia ai foi le taua tele o le ΔFosB i le faʻatalanoaina o aʻafiaga o le cocaine: ΔFosB e aʻafia i le latalata i le tasi-kuata o genes uma e aʻafia i le nucleus accumbens e le cocaine masani.

O lenei genome-lautele auala, faʻatasi ai ma suʻesuʻega o le tele o kenera sui faʻatusa, ua faʻatuina ai le tele o kenera taulaʻi o le ΔFosB e fesoasoani i lona uiga faʻaalia. O le tasi gene sui o le GluA2, o le AMPA glutamate receptor subunit, lea e faʻaosoina i totonu o le nucleus accumbens e le ΔFosB.17) Talu ai ona o le GluA2-o loʻo i ai le AMPA o loʻo i ai se faʻataʻitaʻiga sili ona maualalo pe a faʻatusatusa i laina AMPA e le o iai lenei vaega laiti, o le cocaine-ma le ΔFosB-faʻasalalau faʻasalalauga o GluA2 i totonu o nucleus accumbens e mafai ona faʻamatalaina, a itiiti mai i se vaega, mo le faʻaitiitia o tali glutamatergic vaaia i totonu. o nei neu pe a uma ona faʻaalia fualaau faasaina.23)

O le isi sui tauva o le ΔFosB i le nucleus accumbens o le opioid peptide, dynorphin. Manatua o le ΔFosB e foliga mai o loʻo faʻaosoina e vailaʻau o le faʻaleagaina aemaise lava i sela e gaosia ai le dynorphin i totonu o lenei faiʻai. O vaila'au o le fa'aleagaina e iai a'afiaga lavelave ile fa'aaliga o le dynorphin, fa'atasi ai ma si'itia pe fa'aitiitia e va'aia e fa'atatau ile togafitiga na fa'aaogaina. Ua matou faʻaalia o le faʻauluina o le ΔFosB e taofia ai le faʻaaliga o le dynorphin i totonu o le nucleus accumbens.19) O le Dynorphin e manatu e fa'aagaoioia le κ opioid receptors i luga o le ventral tegment area (VTA) dopamine neurons ma faʻalavelaveina le dopaminergic transmission ma faʻaitiitia ai le faʻaogaina o taui.24,25) O le mea lea, o le ΔFosB o le taofiofia o le dynorphin expression e mafai ona saofagā i le faʻaleleia atili o auala taui e faʻatalanoaina e lenei faʻamaumauga. O loʻo i ai nei faʻamaoniga tuusaʻo e lagolagoina ai le aʻafia o le dynorphin gene repression i le ΔFosB's behavioral phenotype.19)

O lo'o fa'ailoaina pea ni kenera fa'aopoopo. ΔFosB taofia le c-Fos ga'o lea e fesoasoani i le fa'atupuina o le suiga mole - mai le fa'aosoina o le tele o polotini a le aiga Fos pupuu pe a uma ona fa'aalia fualaau fa'asaina i le fa'aputuina tele o le ΔFosB pe a mae'a fa'amasani fualaau fa'asaina - ta'ua muamua.9) I se faʻatusatusaga, o le cyclin-dependent kinase-5 (Cdk5) o loʻo faʻaosoina i totonu o le nucleus accumbens e le cocaine masani, o se aafiaga na matou faʻaalia e faʻasalalau e ala i le ΔFosB.18,21,26) O le Cdk5 o se sini taua o le ΔFosB talu ai o lona faʻaaliga ua fesoʻotaʻi saʻo i le faʻateleina o le dendritic spine density o le nucleus accumbens medium spiny neurons,27,28) i totonu o le nucleus accumbens o loʻo fesoʻotaʻi ma le faʻaogaina masani o cocaine.29,30) O le mea moni, o le ΔFosB induction ua faʻaalia talu ai nei e manaʻomia uma ma lava mo le tuputupu aʻe o le dendritic spine-induced cocaine.31)

Talu ai nei lava, na matou faʻaogaina ai le chromatin immunoprecipitation (ChIP) sosoo ai ma le faʻalauiloaina o chip (ChIP-chip) poʻo le faʻasologa loloto (ChIP-seq) e faʻamaonia atili ai ΔFosB faʻasologa o kenera.32) O nei suʻesuʻega, faʻatasi ai ma faʻasologa o faʻamatalaga DNA na taʻua muamua, o loʻo tuʻuina atu se lisi mauoa o le tele o kenera faʻaopoopo e ono faʻatatau - tuusaʻo pe leai - e le ΔFosB. Faatasi ai ma nei kenera o loʻo iai faʻaopoopoga neurotransmitter receptors, polotini o loʻo aʻafia i galuega muamua ma postsynaptic, le tele o ituaiga o ion channels ma intracellular signaling proteins, polotini e faʻatonutonu ai le neuronal cytoskeleton ma le tuputupu aʻe o sela, ma le tele o polotini e faʻatonutonu le fausaga o le chromatin.18,32) E mana'omia nisi galuega e fa'amautu ai nei polotini se tele e pei o ma sini o cocaine galue e ala i le ΔFosB ma ia faʻavae le sao saʻo o le porotini taʻitasi e faia i le faʻatalanoaina o le neural ma amioga faʻapitoa o le gaioiga o le cocaine.

Alu i le:

CREB

Cyclic AMP response element binding protein (CREB) o se tasi lea o mea e sili ona suʻesuʻeina i tusitusiga i le neuroscience ma ua aʻafia i vaega eseese o neural plasticity.33) E fausia ai homodimers e mafai ona fusifusia i kenera i cyclic AMP response elements (CREs), ae muamua faʻagaoioia transcription pe a uma ona phosphorylated i Ser133 (e soʻo se tasi o protein kinases), lea e mafai ai ona faʻafaigaluegaina le CREB-binding protein (CBP) ona sosoo ai lea. fa'alauiloa fa'aliliuga. O le masini e faʻaogaina ai le CREB e taofiofia ai le faʻaalia o nisi genes e le o malamalama lelei.

O mea uma e lua o le psychostimulants (cocaine ma amphetamine) ma opiates e faʻateleina ai le CREB, faʻasolosolo ma faʻasolosolo - e pei ona fuaina i le faʻateleina o le phospho-CREB (pCREB) poʻo le fai lipoti o gaioiga faʻatupu i le CRE-LacZ transgenic mice - i le tele o vaega o faiʻai, e aofia ai le nucleus accumbens ma le dorsal striatum. .34-36) O le taimi o lenei faʻagaioiga e matua ese lava mai le faʻaalia e le ΔFosB. E pei ona faaalia i Mati. 2, O le fa'agaoioia o le CREB e matua le tumau i le tali atu i le fa'atonuina o fualaau fa'asaina ma toe fa'afo'i i tulaga masani i totonu o le aso po'o le lua pe a uma ona fa'amuta. E le gata i lea, o le faʻagaioiina o le CREB e tupu i le dynorphin ma le enkephalin subtypes o le medium spiny neurons.34) E ese mai i cocaine ma opiates, o le CREB o loʻo faʻaalia atili lavelave ma eseese tali i isi vailaʻau o le faʻaleagaina.4)

O faʻataʻitaʻiga e aʻafia ai le faʻaalia o le CREB poʻo se mutant le lelei tele i isumu bitransgenic poʻo faʻatasi ai ma viral vectors ua faʻaalia ai o le faʻagaoioia o le CREB - i le eseʻesega ma le ΔFosB - i totonu o le nucleus accumbens e faʻaitiitia ai le tauia o aʻafiaga o cocaine ma opiates e pei ona iloiloina i le tulaga tulaga. su'ega.37,38) Ae ui i lea, o le faʻamalosia o le CREB, pei o le ΔFosB induction, faʻamalosia le puleaina o fualaau faasaina.39) O le mea e sili ona taua, o a'afiaga o le CREB le lelei ua fa'amaonia i le tu'itu'i fa'aosoina ole gaioiga ole CREB.39-41) E mata'ina le fa'aogaina o vaila'au fa'amalosi e lua; masalo o le ΔFosB e faia e ala i le faʻamalosia lelei, ae o le CREB e faʻaosoina lenei phenotype e ala i le faʻamalosia le lelei. O le mea mulimuli e mafai ona ogatasi ma le tele o fa'amaoniga o le CREB i totonu o lenei fai'ai e mafua ai le le lelei o lagona.34,42)

O le gaioiga a le CREB o loʻo fesoʻotaʻi saʻo i le gaioiga galue a le nucleus accumbens medium spiny neurons. Fa'ateleina le fa'aalia o le CREB, a'o fa'aitiitia le CREB pule-leaga, o le fa'aogaina o le eletise o neu vili va'aia.43) E le'i su'esu'eina le eseesega o le dynorphin ma le enkephalin neurons. O le matauina o le faʻaalia o le viral-mediated o se K+ alavai i totonu o le nucleus accumbens, lea e faʻaitiitia ai le gaogao o le neurons medium spiny neuron excitability, faʻaleleia tali o locomotor i cocaine e taʻu mai ai o le CREB e galue o se malologa i le faʻaalia o amioga i le cocaine e ala i le faʻaleleia o le faʻaogaina o le neuron.43)

O vaila'au fa'aleagaina e fa'agaoioia ai le CREB i le tele o vaega fai'ai i tua atu o le nucleus accumbens. O se tasi o faʻataʻitaʻiga o le ventral tegmental area, lea e faʻaaogaina ai le cocaine poʻo le opiates e faʻagaoioia le CREB i totonu o le dopaminergic ma non-dopaminergic neurons. O lenei a'afiaga e foliga mai e fa'aolaina pe fa'aitiitia ai tali fa'amalieina o vaila'au o le fa'aleagaina e fa'atatau i le vaega pito i lalo ole vaega o le ventral tegmental e a'afia.

Le tele o kenera taula'i mo le CREB ua fa'ailoaina, e ala i auala e lua e tatala ma sui tauva, e fa'atalanoaina nei ma isi a'afiaga ile nucleus accumbens medium spiny neurons ma le fa'ai'uga o le CREB amio phenotype.18,32,36) O faʻataʻitaʻiga iloga e aofia ai le opioid peptide dynorphin,37) lea e fafaga i tua ma taofiofia le faailo o le dopaminergic i le nucleus accumbens e pei ona taʻua muamua.24,25) E fa'apea fo'i ona a'afia ai nisi vaega ole su'esu'ega glutamate, e pei ole vaega ole GluA1 AMPA ma le GluN2B NMDA subunit, fa'apea fo'i ma le K.+ ma Na+ ion channel subunits, lea fa'atasi o le a fa'amoemoe e pulea le nucleus accumbens cell excitability.43,44) O le BDNF o se isi faʻasologa o kenera mo CREB i totonu o nucleus accumbens, ma e aʻafia foi i le faʻatalanoaina o le CREB amio phenotype.35) O le CREB induction ua fa'aalia foi e saofagā i le fa'aosoina o le cocaine o tui o le dendritic i luga o le nucleus accumbens medium spiny neurons.45)

O le CREB ua na'o se tasi o polotini feso'ota'i e fusifusia ai CRE ma fa'atonutonu le fa'aliliuina o kenera fa'atatau. Ole tele o oloa ole cyclic AMP response element modulator (CREM) gene e fa'atonutonuina le CRE-mediated transcription. O nisi o oloa (faataitaiga, CREM) o transcriptional activators, ae o isi (eg, ICER poʻo le inducible cyclic AMP repressor) o loʻo galue e avea ma faʻalavelave faʻaleagaina. E le gata i lea, o le tele o mea e fa'agaoioia ai tusitusiga (ATFs) e mafai ona a'afia ai le fa'aaliga o gene i se vaega e ala i le fusifusia i nofoaga CRE. O su'esu'ega talu ai nei na a'afia ai nei mea fa'aliliuga eseese i tali o vaila'au. O le Amphetamine e fa'aosofia ai le fa'aaliga o le ICER i totonu o le nucleus accumbens, ma le fa'aalia o le ICER i lenei itulagi, e ala i le fa'aogaina o le fa'aliliuina o kenera viral-mediated, e fa'ateleina ai le lagona o se manu i a'afiaga o amioga a le vaila'au.46) E o gatasi lea ma su'esu'ega, o lo'o ta'ua i luga, o le fa'aalia o le fa'alotoifale o fa'aletonu CREB mutants po'o le tu'itu'i fa'apitonu'u o le CREB e fa'apena a'afiaga. O le Amphetamine e fa'aosoina ai fo'i le ATF2, ATF3, ma le ATF4 i totonu o le nucleus accumbens, ae leai se a'afiaga e va'aia mo le ATF1 po'o le CREM.47) ATF2 overexpression i lenei itulagi, pei o le ICER, faʻateleina tali amio i amphetamine, ae o le ATF3 poʻo le ATF4 overexpression ei ai le faʻafeagai. E itiiti lava se mea e iloa e uiga i kene fa'atatau mo nei polotini aiga CREB eseese, o se itu taua mo su'esu'ega i le lumana'i.

Alu i le:

NFκB

Nuclear factor-κB (NFκB), o se transcription factor e vave faʻagaoioia e ala eseese faʻaosofia, e sili ona suʻesuʻeina mo lana matafaioi i le mumu ma tali puipuia. Ua fa'aalia talu ai nei e taua i le synaptic plasticity ma le manatua.48) O le NFκB o loʻo faʻaosoina i totonu o le nucleus accumbens e ala i le faʻaaogaina o cocaine faifaipea,49,50) lea e mana'omia mo le fa'aosoina o le cocaine o tui o le nucleus accumbens medium spiny neurons. O lea fa'aosoina o le NFκB e saofagā i le fa'alogoina o a'afiaga tauia o le vaila'au.50) O se sini autu o su'esu'ega o lo'o i ai nei o le fa'ailoaina lea o kenera fa'atatau lea e fa'atupuina ai e le NFκB lenei palasitika feavea'i ma amio.

O le mea e malie ai, o le cocaine induction o le NFκB o loʻo faʻatalanoaina e ala i le ΔFosB: ΔFosB overexpression i totonu o le nucleus accumbens faʻaosoina le NFκB, ae o le faʻaalia o le ΔcJun pulepulega leaga poloka le faʻaogaina o le cocaine o le transcription factor.21,49) Faʻatonutonuina o le NFκB e le ΔFosB o loʻo faʻaalia ai le lavelave o faʻasalalauga faʻasalalau o loʻo aʻafia i gaioiga faʻasaina. E le gata i lea, o le NFκB ua aʻafia i nisi o aʻafiaga o le neurotoxic o le methamphetamine i itulagi striatal.51) O le matafaioi a le NFκB i le medium spiny neuron spinogenesis talu ai nei na faʻalauteleina i faʻataʻitaʻiga o le atuatuvale ma le atuatuvale,52) ose su'esu'ega e taua tele pe a fua i le fa'alavelave fa'aletonu ma vaisu, ma le su'esu'ega lelei o le fa'alavelave fa'atupu fa'alavelave i le fa'aaogaina o fualaau fa'asaina.

Alu i le:

MEF2

Myocyte Enhancing Factor-2 (MEF2) na maua mo lana matafaioi i le puleaina o le myogenesis cardiac. Talu ai nei, MEF2 ua aʻafia i le faiʻai.53) E tele MEF2 isoforms o loʻo faʻaalia i le faiʻai, e aofia ai i totonu o le nucleus accumbens medium spiny neurons, lea latou te fausia ai homo-ma heterodimers e mafai ona faʻagaoioia pe taofiofia le faʻasologa o gene e faalagolago i le natura o polotini latou te faʻafaigaluegaina. O galuega talu ai nei o loʻo faʻamatalaina ai se auala e mafai ai e le cocaine masani ona taofiofia le MEF2 i totonu o le nucleus e faʻaputuina i se vaega e ala i le D1 receptor-cAMP-faʻalagolago i le taofiofia o le calcineurin, a Ca2+-faalagolago i le porotini phosphatase.28) Cocaine tulafono faatonutonu o le Cdk5, lea foi o se taulaiga mo cocaine ma le ΔFosB e pei ona taʻua muamua, e ono aʻafia ai foi. O lenei faʻaitiitiga i le MEF2 gaioiga e manaʻomia mo le faʻaogaina o cocaine o tui o le dendritic i luga o neu spiny medium. O se taulaiga taua o le galuega o loʻo i ai nei o le faʻailoaina o kenera taulaʻi e ala i le MEF2 e maua ai lenei aafiaga.

Alu i le:

FESOASOANI LONA LUMA

O fa'amatalaga tusitusia o lo'o talanoaina i luga e na'o ni nai mea o le tele na su'esu'eina i le tele o tausaga i fa'ata'ita'iga o vaisu. O isi o loʻo aʻafia i vaisu e aofia ai le faʻaogaina o le glucocorticoid, nucleus accumbens 1 transcription factor (NAC1), vave faʻatupulaia mea e tali atu ai (EGRs), ma faʻailoga faʻaliliu ma faʻagaioiga o tusitusiga (STATs).1,2) E naʻo se tasi faʻataʻitaʻiga, o le glucocorticoid receptor e manaʻomia ile dopaminoceptive neurons mo le sailiga o cocaine.54) O le sini o suʻesuʻega i le lumanaʻi o le mauaina lea o se vaaiga sili atu ona atoatoa o faʻamatalaga faʻaosoina i totonu o le nucleus accumbens ma isi vaega o taui o le faiʻai e tali atu ai i le faʻaalia masani i vailaʻau o le faʻaleagaina ma faʻamalamalamaina le tele o kenera taulaʻi latou te aʻafia e saofagā i le amio phenotype. o vaisu.

O le isi sini autu o su'esu'ega i le lumana'i o le fa'amanino lea o la'asaga mole mole sa'o lea e fa'atonutonu ai e nei mea fa'aliliu eseese a latou kenera fa'atatau. O le mea lea, ua tatou iloa nei o faʻamatalaga tusitusia e pulea ai le faʻaalia o kenera e ala i le suʻeina o latou kenera taulaʻi se faasologa o le co-activator poʻo le co-repressor proteins lea e faʻamaopoopo faʻatasi ai le fausaga o le chromatin faataamilo i genes ma le faʻafaigaluegaina mulimuli ane o le RNA polymerase II complex lea e faʻamalosia. fa'aliliuga.4) Mo se faʻataʻitaʻiga, o suʻesuʻega talu ai nei ua faʻaalia ai o le gafatia o le ΔFosB e faʻaosoina le cdk5 gene e tupu faʻatasi ma le faʻafaigaluegaina o se acetyltransferase histone ma faʻafesoʻotaʻi chromatin remodeling proteins i le gene.55) I se faʻatusatusaga, o le malosi o le ΔFosB e taofiofia ai le c-Fos gene e tupu faʻatasi ma le faʻafaigaluegaina o se histone deacetylase ma atonu o le tele o isi polotini faʻalavelave e pei o le repressive histone methyltransferase (Mati. 3).2,9,31) Ona o le fiaselau o polotini faʻatonutonu chromatin e foliga mai e faʻapipiʻiina i se kene faʻatasi ma lona faʻagaoioia poʻo le taofiofia, o lenei galuega ua naʻo le pito o le aisa o le tele o faʻamatalaga e manaʻomia ona maua i tausaga oi luma.

Mati. 3    

Epigenetic mechanisms of ΔFosB action. O le ata o loʻo faʻaalia ai le eseʻese o taunuuga pe a fusifusia le ΔFosB i se kene e faʻagaoioia (faʻataʻitaʻiga, Cdk5) fa'asaga i fa'alavelave (fa'ata'ita'iga, c-Fos). I le Cdk5 promoter (A), ΔFosB recruits histone ...

A'o aga'iga'i i luma i le fa'ailoaina o kenera fa'atatau mo fa'aupuga fa'atulafono fa'atulafonoina, o lenei fa'amatalaga o le a maua ai se fa'ata'ita'iga fa'aopoopo atili atoatoa e mafai ona fa'aoga e ta'ita'ia ai taumafaiga e su'e vaila'au. O loʻo faʻamoemoe o le a fausia ni togafitiga fou e faʻavae i luga o nei tulaga alualu i luma i lo tatou malamalama i faiga faʻaliliu e faʻavae ai vaisu.

Alu i le:

mau faasino

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