Jussi Jokinen, Adrian E. Boström, Andreas Chatzittofis, Diana M. Ciuculete, Katarina Görts Öberg, John N. Flanagan, Stefan Arver, Helgi B. Schiöth
FAIA: http://dx.doi.org/10.1016/j.psyneuen.2017.03.007
faatumutumuga
- • O tagata gasegase faʻamausalisa ua faʻaitiitia le maualuga o le methylation i se nofoaga o le CRH gene.
- • O tagata maʻi faʻamausitane e sili atu ona maualuga (TNF) -i tulaga faʻatusatusa i tagata volenitia maloloina.
lē faʻatino
O le faʻafitauli o le gasegase faʻaleagaina (HD) ua faʻamalamalamaina o le le faʻafefeina o manaʻoga faʻafeusuaiga i le vaega o le faʻamalosi, le gasegase ma le faʻaleagaina o amioga, ma ua fuafuaina e avea ma se siama i le DSM 5, e fefaʻasoaaʻi nisi o mea o loʻo faʻaogaina i le faʻaaogaina o vailaau faʻasolosolo e aofia ai le neurotransmitter system ma le dysregulated hypothalamic-pituitary -sologa (HPA) galuega o le axis. I lenei suʻesuʻega, e aofia ai le 67 HD tagata maʻi ma le 39 male 'auʻaunaga soifua maloloina, matou te faʻamoemoe e faʻamalamalamaina tuatusi HPA-faʻapipiʻi CpG, ia suiga o le epigenetic profile e fesoʻotaʻi ma le feusuaʻiga.
O le mamanu o le methylation genome na fuaina i le toto atoa e faaaoga ai le Illumina Infinium Methylation EPIC BeadChip, fuaina le tulaga o le methylation o luga atu o 850 K CpG sites. Aʻo le i faʻatalanoaina, o le lalolagi DNA methylation muamua sa faʻatautaia e tusa ai ma faʻataʻitaʻiga masani ma fetuutuunai mo le faʻavaveina o le toto toto. E aofia ai nofoaga o le CpG i totonu o le 2000 bp o le amataga o le vaega o le HPA-axis coupled genes: Corticotropin release hormone (CRH), corticotropin e faʻamalo ai le hormone binding protein (CRHBP), 1 (CRHR1) receptor hormone release corticotropin, corticotropin release hormone talini 2 (CRHR2), FKBP5 ma le glucocorticoid rescepor (NR3C1). Na matou faia le tele o faataitaiga o le puleaina o laina methylation M-values i se fesuiaiga eseese o le feusuaiga, fetuutuunai mo le atuatuvale, dexamethasone tulaga e le taofiofia ai, Tulaga o le Childhood Trauma Questionnaire le aofaʻi o sikoa ma plasma o le TNF-alpha ma le IL-6.
O le 76 na suʻesuʻeina tulaga taʻitasi CpG, e fa sa taua tele (p <0.05), e fesoʻotaʻi ma genes CRH, CRHR2 ma NR3C1. Cg23409074 – tu ai 48 bp luga o le faʻamatalaga tusiga amata site o le kenera CRH - na matuā faʻaogaina i le gasegase o gasegase ina ua maeʻa faʻamaonia mo le tele o suʻesuʻega e faʻaaoga ai le FDR-metotia. O le maualuga o le methylation o le cg23409074 na fesoʻotaʻi lelei ma le faʻaalia o le gene gene CRH i totonu o se kuluma tutoatasi o 11 tane soifua maloloina. O le maualuga o le methylation i luga o le upega tafaʻilagi a le CRH, cg23409074, na matua faʻamaopoopoina i le va o le toto ma vaega eseese ole mafaufau.
O le CRH o se mea taua tele o tali o le neuroendocrine i le faiʻai, ma o se vaega taua i le faiga o vaisu. O a matou tali e faʻaalia ai suiga o le epigenetic i le CRH gene e fesoʻotaʻi ma le faʻafesoʻotai o feusuaʻiga i alii.
Talanoaga
I lenei suʻesuʻega, na matou iloa ai o tamaʻi gasegase ua maualalo le methylation i le nofoaga o le methylation locus (cg23409074) o loʻo maua ai le 48 bp i luga aʻe o le faʻamatalaga o le transcription o le gene CRH. E le gata i lea, o lenei nofoaga o le methylation sa matua lelei lava le fesootaʻi ma le faʻaalia o le faʻavae o le CRH i se vaega tutoʻatasi o tane soifua maloloina. I lo matou iloa, o le lipoti muamua lenei i suiga epigenetic e fesootaʻi ma le faʻafitauli o feusuaiga. Sa matou faʻaaogaina meataalo methylation genome-wide ma luga o 850K CpG sites, ae ui i lea, e faʻavae i luga oa matou suʻesuʻega muamua i le HSS dysregulation i tamaʻitaʻi e maua ai le faʻafitauli o feusuaiga (Chatzittofis et al., 2016), na matou faʻaogaina se faʻalauiloaina o metotia o sui o sui o le HPA axis.
CRH o se taua tuʻufaʻatasia o neuroendocrine faʻateʻa tali atu i le faiʻai, modulate amio ma le autonomic neura (Arborelius et al., 1999), faʻapea foi ma neuroplasticity (Regev & Baram, 2014). Mafaufau i le gasegase feusuaʻi i le faʻafitauli o mea ua fai ma vaisu neurobiology, ua mautu lelei o le CRH o loʻo i ai le taua i le faʻagasologa o mea ua fai ma vaisu (Zorrilla et al., 2014). I rodent models, o le CRF system e faʻatosina ai vaisu e ala i gaioiga i le ogatotonu o le amygdala, o le faatupuina o ni uiga e pei o le popole, o le le lava o le taui, o le faʻamalosia o se fualaʻau faʻatonutonu lava ia ma le faʻamalosiina e faʻamalosi ai i le sailia o amioga (Zorrilla et al., 2014) E le gata i lea, o le faʻagaoioia o CRF neurons i le medial prefrontal cortex e mafai ona saofaga i le leiloa o le vaʻaia vaʻaia i HD mataupu. Na faʻaalia mai o le faʻaaogaina pea o fualaʻau e mafua ai le maualuga o le HPA-axis ma le faʻateleina o le maualuga o le ACTH, ae o le CRH o loʻo avea ma vaega taua i le faʻatonutonuina o le le lelei o tali atu i faʻafitauli i le taimi o le aveʻesea o vailaʻau. 2008). I se tulaga faʻapena, o le hyperactive HPA-axis ma maualuga maualuga ACTH ma epigenetic suiga i le CRH gene i tamaʻi tagata gasegase ma le gasegase faʻaletonu ono taitai atu ai i se liʻo o le manaʻo ma toe paʻu, ma se fou le lelei lagona lagona allostatic tulaga, faʻatautaia amioga faʻafeusuaiga i se taumafaiga le aoga i taui mo se tulaga faʻaletonu lagona. Le toe faia faʻasolosolo i feusuaiga manaʻoga, uunaiiga poʻo amioga i le tali atu i lagona faʻaletonu tulaga ma / pe i le tali atu i faigata olaga tutupu o faʻailoga taua i le fuafuaina faʻavasega aiaiga o le faʻamaʻi feusuaʻi (Kafka, 2014). O a matou sailiga o le hypomethylation o le CRH gene fesoʻotaʻi methylation locus ulugaliʻi lea sa fesootaʻi faʻatasi ai ma le faʻaalia o le faʻavae i se tino tutoʻatasi, e faaopoopo atu i faʻamaumauga muamua o le HSS axis dysregulation i tagata gasegase o loʻo i ai le faʻafitauli o feusuaʻiga i luga o se vaega sikolasipi. O Heroin lava le pulea o amioga sa fesootaʻi ma le eseʻesega o le faʻaalia o le faʻailoga a le CRH o loʻo faʻasolosoloina e le methylation ua suia i se meaola manu (McFalls et al., 2016) ma le promoter methylation ua lipotia mai e aʻafia ai i le faʻataʻitaʻiga o le CRH (Chen et al., 2012). Ae ui i lea, o le tele o le eseesega o le methylation i nofoaga o le CRH gene (cg23409074) sa maualalo (eseese uiga e pei o 1.60%), ma le taua o le fesuiaiga o le methylation suiga e leʻo faʻatuputeleina. Ae ui i lea, o loʻo i ai se tino o tusitusiga i luga genes patino, e taʻu mai ai le lautele o tusitusiga ma faaliliuga faaliliuga o le faʻaaogaina suiga o le methylation (1-5%), aemaise lava i faʻalavelave faʻalavelave faʻateleina e pei o le atuatuvale poʻo le fomaʻi (Leenen et al., 2016).
I lenei suʻesuʻega, na matou faia ai le mea e sili ona taua, e pei o le atuatuvale, le tulaga o le DST, le CTQ aofaʻi atoa ma le maualuga o le plasma o le TNF-alpha, i le iloiloga, i le va o suʻesuʻega i le va o le methylation o le HPA-axis related genes and sexuality disorder . O le mea e maofa ai, o tagata gasegase o le gasegase o feusuaʻiga na sili atu ona maualuga (TNF) -i tulaga faʻatusatusa i tagata volenitia maloloina (Jokinen et al., 2016). Talu ai i le vavalalata i le va o glucocorticoids and inflammation and the group differences in TNF-alpha ma le IL-6 maualuga i le va o gasegase ma togafitiga maloloina, matou te faʻaaogaina faailoilo faʻaola e pei o le vavalalata i ia amanaʻia le ono faʻaleagaina o le neuroinflammation laiti. O le tino o le dysregulation e taua tele i le pathophyiology e mafua ai le tele o le mafaufau i le mafaufau e aofia ai le tele o le atuatuvale, maʻi pipili ma le schizophrenia (Danzer et al., 2008). O le neuroinflammation i lalo ifo o le kenera e masani lava ona maua i tagata mamaʻi e pei o le HPA axis dysregulation (Horowitz et al., 2013) ma le mafaufauga o le inflammatory e faamamafaina ai le matafaioi o le mafaufau o le psycho-neuroimmunological (Zunszain et al., 2013). E ono mafai e le mumū ma le glucocorticoid faʻamaonia ona galue tutoʻatasi i luga o faʻavae ma gaioiga lava e tasi e aunoa ma ni fegalegaleaiga tuusaʻo e mafua ai i le faʻaleagaina o aʻafiaga faaopoopo; i lenei vaega o tagata gasegase faʻatasi ma HD na sili atu le maualuga o maualuga o le TNFa faʻatusatusa i tane soifua maloloina lelei e tusa lava pe o le HPA-axis dysregulation (Jokinen et al., 2016). As na lipotia muamua (Chatzittofis et al., 2016), vailaau faʻasaina poʻo le atuatuvale na le e faʻapitoa i le faʻatinoga o galuega a le HPA i lenei faitau aofaʻi suʻesuʻega.
E le gata i lenei suʻesuʻega, talu ai o le mea moni na gasegase lipotia le tele o le popofou olaga faigata pe a faatusatusa i soifua maloloina pulea ma le lauiloa aʻafiaga o tamaiti aʻafiaga i luga o epigenome, na matou faʻaaogaina le amataga o le olaga faigata i le regression faʻataʻitaʻiga e amanaʻia ono faʻanenefuina aʻafiaga o tamaiti faʻalavelave i methylation mamanu. Ole faʻasologa ole HPA-axis e faʻatatau ile amataga ole olaga e atagia ai le vaivai ma le taumafaiga mo le taui o aʻafiaga o tamaiti (Heim et al. 2008) ma le amataga ole faigata e fesoʻotaʻi ile epigenetic suiga o HPA-axis e fesoʻotaʻi genes (Turecki & Meaney, 2016).
O le faʻamatalaga o le maʻi faʻafeusuaʻiga ua tele na finauina ma e ui lava e leʻi aofia i le DSM-5 le suʻesuʻeina, o le suʻesuʻega ua faʻaalia ai le maualuga ma le faʻamaoni mo tulaga o suʻesuʻega mo le faʻaleagaina o feusuaʻiga (Reid et al. , 2012).
O le malosi o le suʻesuʻega o se tagata faʻatusatusa i suʻesuʻega maeʻa o le faʻafeusuaiga o feusuaiga, o le tausaga e tutusa lelei le vaega o tagata vaʻaia soifua maloloina, e le oi ai i le taimi nei le maʻi o le psychiatric faʻapea foi le leai o se talafaasoloʻaga o le tele o faʻafitauli o le psychiatric ma faʻalavelave matuia. E le gata i lea, o le iloiloga o tagata e faʻalavelave faʻaleagaina e pei o faigata o le tamaitiiti, atuatuvale, faailoga o le neuroinflammatory ma le dexamethasone e mafai ona iloa o le malosi.
O nisi o tapulaʻa: o le lipoti a le tagata lava ia i le amataga o le olaga ma faigata ma le ata o le suʻesuʻega, e le mafai ai ona faia ni faaiuga e uiga i le mafuaʻaga. E le gata i lea, talu ai o le suʻesuʻega muamua lea e suʻesuʻeina ai epigenomics i tamaʻitaʻi e iai feusuaʻiga feusuaʻiga, o le a taua tele le faʻataʻitaʻia oa tatou sailiga i se vaega tutoʻatasi o mataupu HD. I le faʻaopoopoga, ao faʻaalia le cg23409074 e faʻafetaui ma le faʻaalia o le gene gene CRH i faʻamaʻi maloloina, e le o faʻaalia i le tele o lenei mea e mafai ona atagia ai suiga e tutupu i mataupu HD ma o se fuataga o le CRF e ono aoga mo le suʻesuʻega. O isi suʻesuʻega e manaʻomia e suʻe ai faʻamatalaga eseese o faʻataʻitaʻiga o le CRH i aliʻi ma HD. An Ole fesili taua pe afai o le toto atoa o le methylation meli o le CRH e atagia ai aʻafiaga i luga o le faiʻai. Faʻaaogāina o se meafaigaluega faʻalagolago e faʻatusatusa ai le methylation i le va o le toto atoa ma le faiʻai, o le mita o le methylation i o le saite CRH ua iloa, cg23409074, na matua fesoʻotaʻi lelei i le va o le toto ma le fa faiʻai o le faiʻai, faʻatasi ai ma le faʻamalosiaga sili mo le pito i luma, le pule sili o le tali atu i le popole. O lenei mea e maua ai le lagolago e mafai ona iloa le tulaga o le methylation eseese i le toto atoa atagia ai suiga e tutupu i nisi o potu faiʻai. E le gata i lea, o le faʻatalatalanoaga a le aufaʻatasi o le methylation ma le faʻataʻitaʻiga sa faia i totonu o se vaega laʻititi o volenitia soifua maloloina ma sa taua tele i mamanu malolosi, ae le o faʻamalamalamaga a Pearson. O lenei feteʻenaʻiga e mafai ona faʻamatalaina i totonu o le faʻaogaina o mamanu faʻataʻitaʻiga e fautuaina e faʻaaogaina i le tulaga o se laʻititi laʻititi, e faʻasoa ai soʻo se isi tagata poʻo se faʻasalalauga i faʻamatalaga e ono aʻafia ai (Joubert et al., 2012). I le faʻaopoopoga, e ala i le faʻatinoina o faʻasalaga faʻasalalauga faʻapitoa, tatou te faʻaititia tele le ono faʻafememeaʻi ona o le feeseeseaiga, O isi mea e le mafaamatalaina e fenumiai ai, e mafai foi ona aʻafia ai suiga i mamanu o mamanu, e pei o mamanu taumafa po o setete (Rask-Andersen et al., 2016) ae leai le puleaina o concents de plasma dexamethasone i le DST (Menke et al., 2016).
I le faaiuga o le maua o le epigenetic tulaga i le gene CRH, e fesoʻotaʻi atu i tusitusiga i luga o le neurobiology o mea ua fai ma vaisu, i tane e maua i le feusuaʻiga, e mafai ona saofagā i le faʻavasegaina o togafitiga pathophysiological o le feusuaʻiga feusuaʻiga.
;