Mekanizmat transkripsion të varësisë: roli i ΔFosB (2008)

KOMENTE: Eric Nestler paraqet shumë nga detajet rreth DeltaFosB dhe varësisë. (Më shumë është zbuluar që nga ajo kohë.) Thënë thjesht, DeltaFosB ngrihet në qarkun e shpërblimit në përgjigje të konsumit kronik të ilaçeve të abuzimit dhe shpërblimeve të caktuara natyrore. Qëllimi i tij evolucionar është që ju ta merrni atë ndërsa marrja është e mirë (ushqim dhe seks) - domethënë, sensibilizoni qendrën e shpërblimit. Sidoqoftë, versionet super-normale të shpërblimeve natyrore mund të çojnë në konsum të tepërt dhe akumulim të DeltaFosB… dhe ndryshimeve të trurit që shkaktojnë më shumë dëshira dhe më shumë binging. Interesante, adoleshentët prodhojnë shumë më shumë DeltaFosB sesa të rriturit, e cila është një arsye pse ata janë më të ndjeshëm ndaj varësisë.

STUDIMI I PLOTË

Eric J Nestler*

10.1098 / rstb.2008.0067 Phil. Trans. R. Soc. B 12 tetor 2008 vol. 363 nr. 1507 3245-3255

+ Affiliations Autorit Departamenti i Neurosciences, Shkolla e Mjekësisë e Malit Sinai

New York, NY 10029, SHBA

Abstrakt

Rregullimi i shprehjes së gjeneve konsiderohet si një mekanizëm i besueshëm i varësisë nga droga, duke pasur parasysh qëndrueshmërinë e anomalive të sjelljes që përcaktojnë një gjendje të varur. Midis shumë faktorëve të transkriptimit të njohur për të ndikuar në procesin e varësisë, një nga më të karakterizuarit është ΔFosB, i cili induktohet në rajonet e shpërblimit të trurit nga ekspozimi kronik ndaj pothuajse të gjitha barnave të abuzimit dhe ndërmjetëson përgjigjet e sensibilizuara ndaj ekspozimit të ilaçeve. Meqë ΔFosB është një proteinë shumë e qëndrueshme, ajo përfaqëson një mekanizëm me anë të të cilit barnat prodhojnë ndryshime të qëndrueshme në shprehjen e gjeneve shumë kohë pas ndërprerjes së përdorimit të drogës. Janë duke u zhvilluar studime për të eksploruar mekanizmat e hollësishëm molekularë me të cilat ΔFosB rregullon gjenet e synuara dhe prodhon efektet e saj të sjelljes. Ne po i afrohemi kësaj pyetjeje duke përdorur vargjet e shprehjes së ADN-së të shoqëruar me analizën e remodeling-ndryshimeve në modifikimet posttranslational të histones në promotorët e gjeneve të rregulluara me drogë-për të identifikuar gjene që janë të rregulluar me drogë abuzimi nëpërmjet induksionit të ΔFosB dhe për të fituar depërtim në mekanizmat e hollësishme molekulare të përfshira. Gjetjet tona përcaktojnë rimëkëmbjen e kromatit si një mekanizëm të rëndësishëm rregullator që bazohet në plasticitetin e sjelljes së drogës dhe premton të zbulojë në thelb një pasqyrë të re mbi atë se si ΔFosB kontribuon në varësi duke rregulluar shprehjen e gjeneve specifike të synuara në rrugët e shpërblimit të trurit.

1. Paraqitje

Studimi i mekanizmave transkripsionale të varësisë bazohet në hipotezën se rregullimi i shprehjes së gjeneve është një mekanizëm i rëndësishëm me të cilin ekspozimi kronik ndaj një droge abuzimi shkakton ndryshime afatgjata në tru, të cilat i nënshtrojnë anomalitë e sjelljes që përcaktojnë një gjendje të varësisë (Nestler 2001). Një pasojë e kësaj hipoteze është se ndryshimet e nxitura nga droga në transmetimin dopaminergik dhe glutamatergik dhe në morfologjinë e llojeve të caktuara të qelizave neurone në tru, të cilat kanë qenë të ndërlidhura me një gjendje të varur, janë ndërmjetësuar pjesërisht përmes ndryshimeve në shprehjen e gjeneve.

Puna gjatë 15 viteve të fundit ka siguruar prova në rritje për një rol të shprehjes së gjeneve në varësinë nga droga, pasi disa faktorë të transkriptimit - proteina që lidhen me elemente specifike të përgjigjes në rajonet promovuese të gjeneve të synuara dhe rregullojnë shprehjen e atyre gjeneve - janë përfshirë në veprimi i drogës. Shembuj të shquar përfshijnë: ΔFosB (një proteinë e familjes Fos), proteina e lidhjes së reagimit të cAMP-it (CREB), induktivisht cAMP repressor early (ICER), aktivizimin e faktorëve të transkriptimit (ATFs), proteinat e reagimit të rritjes së hershme (EGRs), nucleus accumbens 1 (NAC1 ), faktori bërthamor κB (NFκB) dhe receptori glukokortikoid (O'Donovan etj. 1999; Mackler et al. 2000; Ang et al. 2001; Deroche-Gamonet et al. 2003; Carlezon et al. 2005; Green et al. 2006, 2008). Ky rishikim fokusohet në ΔFosB, i cili duket se luan një rol unik në procesin e varësisë, si një mënyrë për të ilustruar llojet e qasjeve eksperimentale që janë përdorur për të hetuar mekanizmat transkripsion të varësisë.

2. Induksioni i ΔFosB në nucleus accumbens nga drogat e abuzimit

ΔFosB kodohet nga fosB (figura 1) dhe ndan homologjinë me faktorët e tjerë të transkriptimit të familjes Fos, të cilat përfshijnë c-Fos, FosB, Fra1 dhe Fra2 (Morgan & Curran 1995). Këto proteina të familjes Fos heterodimerizohen me proteinat familjare Jun (c-Jun, JunB ose JunD) për të formuar faktorët transkriptues aktivë të proteinës-1 (AP-1) që lidhen me faqet AP-1 (sekuenca konsensus: TGAC / GTCA) nxitësit e disa gjeneve për të rregulluar transkriptimin e tyre. Këto proteina të familjes Fos nxiten me shpejtësi dhe kalimtare në rajonet specifike të trurit pas administrimit akut të shumë ilaçeve të abuzimit (figura 2; Graybiel et al. 1990; Young et al. 1991; Hope et al. 1992). Këto përgjigje janë parë më së shumti në nucleus accumbens dhe striatum dorsal, të cilat janë ndërmjetësues të rëndësishëm të veprimeve shpërblyese dhe locomotor të drogës. Të gjitha këto proteina të familjes Fos, megjithatë, janë shumë të paqëndrueshme dhe kthehen në nivele bazike brenda disa orëve nga administrimi i drogës.

Figura 1

Baza biokimike e stabilitetit unik të ΔFosB: (a) FosB (338 aa, M_r përafërsisht. 38 kD) dhe (b) ΔFosB (237 aa, M_r afërsisht 26 kD) janë të koduara nga gjeni fosB. ΔFosB gjenerohet nga bashkimi alternativ dhe i mungojnë aminoacidet C-terminale 101 të pranishme në FosB. Dihen dy mekanizma që llogarisin stabilitetin e ΔFosB. Së pari, ΔFosB i mungojnë dy fusha degronësh të pranishme në terminalin C të FosB me gjatësi të plotë (dhe gjenden edhe në të gjitha proteinat e tjera të familjes Fos). Një nga këto fusha degron synon FosB për ubiquitination dhe degradation në proteasome. Domeni tjetër degron synon degradimin e FosB nga një mekanizëm i pavarur nga ubiquitin dhe proteasome. Së dyti, ΔFosB fosforilohet nga kazeinë kinaza 2 (CK2) dhe ndoshta nga proteina kinaza të tjera (?) Në N-fundin e saj, gjë që stabilizon më tej proteinën. 

Figura 2

Skema që tregon akumulimin gradual të ΔFosB kundrejt induksionit të shpejtë dhe të përkohshëm të proteinave të familjes Fos në përgjigje të drogës abuzive. (a) Autoradiogram ilustron induktimin diferencial të proteinave të familjes Fos në bërthamë accumbens nga stimulimi akut (1-2 orë pas një ekspozimi të vetëm të kokainës) kundrejt stimulimit kronik (1 ditë pas ekspozimit të përsëritur të kokainës). (b) (i) Disa valë të proteinave të familjes Fos (që përmbajnë c-Fos, FosB, ΔFosB (33 kD isoform) dhe ndoshta (?) Fra1, Fra2) janë të induktuara në nucleus accumbens dhe neuronet dorsale striatale nga administrimi akut i një droga e abuzimit. Gjithashtu të nxitura janë isoformet e modifikuara biokimikisht të ΔFosB (35-37 kD); ato nxiten në nivele të ulëta nga administrimi i drogës akute, por vazhdojnë në tru për periudha të gjata për shkak të stabilitetit të tyre. (ii) Me administrimin e përsëritur të drogës (p.sh. dy herë në ditë), çdo stimul akuton një nivel të ulët të izoformave ΔFosB të qëndrueshme. Kjo tregohet nga grupi i poshtëm i vijave të mbivendosura që tregojnë ΔFosB të induktuar nga çdo stimul akut. Rezultati është një rritje graduale në nivelet totale të ΔFosB me stimulime të përsëritura gjatë një kursi të trajtimit kronik. Kjo tregohet nga rritja e shkallës në rritje në grafik.

Përgjigje shumë të ndryshme janë parë pas administrimit kronik të drogave të abuzimit (figura 2). Izolime të modifikuara biokimikisht të ΔFosB (M_r 35-37 kD) grumbullohen brenda rajoneve të trurit të njëjtë pas ekspozimit të përsëritur të drogës, ndërsa të gjithë anëtarët e tjerë të familjes Fos tregojnë tolerancë (p.sh. induksioni i reduktuar krahasuar me ekspozimet fillestare të barnave; Chen et al. 1995, 1997; Hiroi et al. 1997). Një akumulim i tillë i ΔFosB është vërejtur pothuajse të gjitha drogat e abuzimit (tabela 1; Hope et al. 1994; Nye et al. 1995; Moratalla et al. 1996; Nye & Nestler 1996; Pich et al. 1997; Muller & Unterwald 2005; McDaid et al. 2006b), ndonëse barnat e ndryshme ndryshojnë disi në shkallën relative të induksionit të parë në core nucleus accumbens kundrejt shell dhe striatum dorsal (Perrotti et al. 2008). Të paktën për disa ilaçe të abuzimit, induksioni i ΔFosB duket selektiv për nën-grupimin e dinorfinit të neuroneve të mesme të shtrirë që ndodhen në këto rajone të trurit (Nye et al. 1995; Moratalla et al. 1996; Muller & Unterwald 2005; Lee et al. 2006), megjithëse nevojitet më shumë punë për të vendosur këtë me siguri. Formulat 35-37 kD të ΔFosB dimerizojnë kryesisht me JunD për të formuar një kompleks aktiv dhe afatgjatë AP-1 brenda këtyre rajoneve të trurit (Chen et al. 1997; Hiroi et al. 1998; Pérez-Otao et al. 1998). Induksioni i drogës i ΔFosB në bërthamë accumbens duket të jetë një përgjigje ndaj vetive farmakologjike të drogës në vetvete dhe nuk ka të bëjë me marrjen e drogës vullnetare, pasi që kafshët që vetë-administrojnë kokainë ose marrin injeksione me yoked të drogës tregojnë indukimin ekuivalent të këtij faktori transkriptues në këtë rajon të trurit (Perrotti et al. 2008).

Tabela 1

Droga të abuzimit të njohur për të nxitur ΔFosB në bërthamë accumbens pas administrimit kronik.

·       ↵një Induksion i raportuar për drogën e vetë-administruar përveç drogës së administruar nga hetuesi. Induksioni i drogës i ΔFosB është demonstruar në të dy minjtë dhe minjtë, përveç sa vijon: vetëm miu, kanabinoidet; vetëm miu, metamfetamin, fenciklidin.

Tai 35-37 kD ΔFosB isoformet grumbullohen me ekspozimin kronik të drogës për shkak të jetëgjatësisë jashtëzakonisht të gjatë të tyre (Chen et al. 1997; Alibhai et al. 2007). Në të kundërt, nuk ka dëshmi se splicing e ΔFosB ose stabilitetin e saj ARNi është rregulluar nga administrimi i drogës. Si rezultat i stabilitetit të saj, pra, proteina ΔFosB vazhdon në neuronet për të paktën disa javë pas ndërprerjes së ekspozimit të drogës. Tani e dimë se kjo stabilitet është për shkak të dy faktorëve të mëposhtëm (figura 1): (i) mungesa e dy degoneve në ΔFosB, të cilat janë të pranishme në C-terminalin e FosB-së me gjatësi të plotë dhe të gjitha proteinat e tjera të familjes Fos dhe i drejtojnë këto proteina në degradim të shpejtë dhe (ii) fosforilimi i ΔFosB N-terminalin e kazein kinazës 2 dhe ndoshta kinazave të tjera proteinike (Ulery et al. 2006; Carle et al. 2007). Tai stabilitet i izoformave ΔFosB siguron një mekanizëm të ri molekular me anë të të cilit ndryshimet e nxitura nga droga në shprehjen e gjeneve mund të vazhdojnë edhe përkundër periudhave relativisht të gjata të tërheqjes së drogës. Prandaj, kemi propozuar që ΔFosB të funksionojë si një "kalim molekular" i qëndrueshëm që ndihmon inicimin dhe pastaj mbajtjen e një shteti të varur (Nestler et al. 2001; McClung et al. 2004).

3. Roli i ΔFosB në nucleus accumbens në rregullimin e përgjigjeve të sjelljes ndaj drogave të abuzimit

Vështirësia në rolin e ΔFosB në varësinë e drogës ka ardhur kryesisht nga studimi i minjve bitransgenic në të cilat ΔFosB mund të nxitet selektivisht brenda bërthamës accumbens dhe striatum dorsal të kafshëve të rritur (Kelz et al. 1999). E rëndësishmja, këto minj overexpress ΔFosB në mënyrë selektive në neuronet e mesme që përmbajnë dynorfin, ku mendohet se drogat nxisin proteinën. Fenotipi i sjelljes i minjve ΔFosB, që në mënyrë të caktuar i ngjan kafshëve pas ekspozimit kronik të drogës, përmblidhet në: tabela 2. Minjtë tregojnë shtim të përgjigjeve lokomotore ndaj kokainës pas administrimit akut dhe kronik (Kelz et al. 1999). Ata gjithashtu tregojnë ndjeshmëri të shtuar ndaj efekteve të dobishme të kokainës dhe morfines në teste të kondicionimit të vendndodhjes (Kelz et al. 1999; Zachariou et al. 2006), dhe vetë-administrojnë doza më të ulëta të kokainës se sa shokët e mbeturinave që nuk e ekspresojnë ΔFosB (Colby et al. 2003). Po ashtu, shprehja e madhe e ΔFosB në nucleus accumbens ekzagjeron zhvillimin e varësisë fizike të opiates dhe nxit tolerancën analgjezike të opiates (Zachariou et al. 2006). Në të kundërt, minjtë shprehës ΔFosB janë normale në disa fusha të tjera të sjelljes, përfshirë mësimin hapësinor siç vlerësohet në labirintin e ujit Morris (Kelz et al. 1999).

Mekanizmat transkripsion të varësisë: roli i ΔFosB

Tabela 2

Fenotipi i sjelljes pas induksionit ΔFosB në dynorfin + neuronet e nucleus accumbens dhe striatum dorsal^a.

·       ↵a Fenotipet e përshkruara në këtë tabelë përcaktohen me mbizotërim të indoktivitetit të ΔFosB në minjtë bitransgjenik ku shprehja ΔFosB është në shënjestër të dinorfinës + neuroneve të bërthamës accumbens dhe striatumit dorsal; disa nivele më të ulëta të ΔFosB janë parë në hippocampus dhe korteksin frontal. Në shumë raste, fenotipi lidhet drejtpërdrejt me shprehjen ΔFosB në nucleus accumbens në vetvete duke përdorur transferimin e gjenit të ndërmjetësuar nga virale.

Qëllimi specifik i shprehjes së tepërt të ΔFosB ndaj bërthamës accumbens, duke përdorur transferimin e gjeneve të ndërmjetësuara nga viruset, ka dhënë të dhëna ekuivalente (Zachariou et al. 2006), që tregon se ky rajon i caktuar i trurit mund të llogarisë fenotipin e vëzhguar në minj bitransgenic, ku ΔFosB është shprehur edhe në striatum dorsal dhe në një masë më të vogël në disa rajone të trurit të caktuar. Për më tepër, duke synuar neuronet me përmbajtje enkefaline në bërthamë accumbens dhe striatum dorsal në linja të ndryshme të minjve bitransgjenë që nuk arrijnë të tregojnë shumicën e këtyre fenotipeve të sjelljes, në mënyrë specifike implikon neuronet e dynorphin + nucleus accumbens në këto fenomene.

Në kontrast me shprehjen e tepërt të ΔFosB, tejpërcaktimi i një proteine ​​mutante Jun (ΔcJun ose ΔJunD) - e cila funksionon si një antagonist negativ dominant i transkriptimit të ndërmjetësuar nga AP-1 - nga përdorimi i minjve bitransgjenike ose transferimi i gjeneve të ndërmjetësuara nga virusi prodhon të kundërtën efektet e sjelljes (Peakman et al. 2003; Zachariou et al. 2006). Ttë dhënat e kësaj tregojnë se induktimi i ΔFosB në neuronet mesatare me gjemba që përmbajnë dynorfinë të bërthamës akumbens rrit ndjeshmërinë e një kafshe ndaj kokainës dhe ilaçeve të tjera të abuzimit dhe mund të përfaqësojë një mekanizëm për sensibilizimin relativisht të zgjatur të barnave.

Efektet e ΔFosB mund të shtrihen edhe përtej rregullimit të ndjeshmërisë së drogës në vetvete ndaj sjelljeve më komplekse që lidhen me procesin e varësisë. Mice që shprehin peshë të madhe ΔFosB punojnë më shumë për të vetë-administruar kokainën në proporcione progresive të vetë-administrimit të testeve, duke sugjeruar që ΔFosB mund të sensibilizojë kafshët në pronat nxitëse motivuese të kokainës dhe në këtë mënyrë të çojë në një prirje për rikthim pas tërheqjes së drogës (Colby et al. 2003). Minjtë e ekspresionit ΔFosB gjithashtu shfaqin efekte të forta anksiolitike të alkoolit (Picetti et al. 2001), një fenotip që është shoqëruar me rritjen e konsumit të alkoolit tek njerëzit. Së bashku, këto zbulime të hershme sugjerojnë se ΔFosB, përveç rritjes së ndjeshmërisë ndaj drogës së abuzimit, prodhon ndryshime cilësore në sjellje që nxisin sjelljen e kërkimit të drogës dhe mbështesin pikëpamjen e lartpërmendur, që ΔFosB funksionon si një kalim i qëndrueshëm molekular për të varur shtet. Një pyetje e rëndësishme nën hetimin e tanishëm është nëse akumulimi i FosB gjatë ekspozimit të drogës nxit sjelljen e kërkimit të drogës pas periudhave të zgjatura të tërheqjes, edhe pas niveleve të ΔFosB janë normalizuar (shih më poshtë).

4. Induksioni i ΔFosB në nucleus accumbens nga shpërblimet natyrore

Bërthama accumbens besohet të funksionojë normalisht duke rregulluar përgjigjet ndaj shpërblimeve natyrore, të tilla si ushqimi, pija, seksi dhe ndërveprimet shoqërore. Si rezultat, ka një interes të konsiderueshëm për një rol të mundshëm të këtij rajoni të trurit në të ashtuquajturat varëshme natyrore (p.sh. overeating patologjike, kumar, stërvitje, etj.). Modelet e kafshëve të këtyre kushteve janë të kufizuara; megjithatë, ne dhe të tjerët kemi gjetur se nivelet e larta të konsumit të disa llojeve të shpërblimeve natyrore çojnë në akumulimin e formave të qëndrueshme 35-37 kD të ΔFosB në nucleus accumbens. Kjo është parë pas niveleve të larta të drejtimit të rrotave (Werme et al. 2002) si dhe pas konsumimit kronik të saharozës, ushqimit me yndyrë të lartë ose seksit (Teegarden & Bale 2007; Wallace et al. 2007; Teegarden et al. në shtyp). Në disa raste, ky induksion është selektiv për dinamikën + nënbashkën e neuroneve të mesme (Werme et al. 2002). Studimet e minjve inducible, bitransgjenike dhe të transferimit të gjeneve të ndërmjetësuara nga virusi kanë treguar se overexpression e ΔFosB në nucleus accumbens rrit drive dhe konsum për këto shpërblime natyrore, ndërsa overexpression e një proteine ​​dominante negative Jun ushtron effec kundërtt (tabela 2; Werme et al. 2002; Olausson et al. 2006; Wallace et al. 2007). Këto rezultate sugjerojnë se ΔFosB në këtë rajon të trurit sensibilizon kafshët jo vetëm për shpërblime të drogës, por edhe për shpërblime natyrore dhe mund të kontribuojnë në shtetet e varësisë natyrore.

5. Induksioni i ΔFosB në nucleus accumbens nga stresi kronik

Duke pasur parasysh provat thelbësore që ΔFosB nxitet në nucleus accumbens nga ekspozimi kronik ndaj shpërblimeve të drogës dhe natyrore, ishte interesante të vëzhgonim se ΔFosB është gjithashtu shumë e induktuar në këtë rajon të trurit pas disa formave të stresit kronik, duke përfshirë stresin e stresit, stresin kronik të paparashikueshëm dhe disfata sociale (Perrotti et al. 2004; Vialou et al. 2007). Ndryshe nga barnat dhe përfitimet natyrore, kjo induksion shihet më gjerësisht në këtë rajon të trurit në atë që është vërejtur dukshëm në të dyja bazat e dynorfinit + dhe enkefalanin +. Dëshmitë e hershme sugjerojnë se ky induksion i ΔFosB mund të përfaqësojë një përgjigje pozitive, të përballueshme që ndihmon një individ të përshtatet me stresin. Kjo hipotezë mbështetet nga gjetjet paraprake që tejpërçimi i ΔFosB në nucleus accumbens, nëpërmjet përdorimit të minjve të induktueshme, bitransgjenike ose të transferimit gjenetik të virusit, ushtron përgjigje të ngjashme me antidepresionin në disa teste të sjelljes (p.sh. humbjen sociale, testin e detyruar të notimit). Shprehja ΔcJun shkakton efekte pro-depresioni (Vialou et al. 2007). Për më tepër, administrimi kronik i ilaçeve antidepresante standarde ushtron një efekt të ngjashëm me stresin dhe shkakton ΔFosB në këtë rajon të trurit. Ndërkohë që nevojitet punë e mëtejshme për të vërtetuar këto gjetje, një rol i tillë do të ishte në përputhje me vëzhgimet që ΔFosB rrit ndjeshmërinë e qarkut të shpërblimit të trurit dhe në këtë mënyrë mund të ndihmojë kafshët të përballen me periudha stresi. Interesante, ky rol hipotetik për ΔFosB në nucleus accumbens është i ngjashëm me atë që është treguar kohët e fundit për gri periaqueductal ku faktori i transkriptimit është gjithashtu i shkaktuar nga stresi kronik (Berton et al. 2007).

6. Gjenet e synuara për ΔFosB në nucleus accumbens

Meqë ΔFosB është një faktor i transkriptimit, ai me sa duket prodhon këtë fenotip interesant të sjelljes në nucleus accumbens duke rritur ose shtypur shprehjen e gjeneve të tjera. Siç tregohet në figura 1, ΔFosB është një produkt i shkrirë i fosB gjenit që i mungon pjesa më e madhe e domain -it të transaktivimit C-të pranishëm në FosB të plotë-gjatësi, por ruan dimerizimin dhe domenet që lidhin ADN-në. ΔFosB lidhet me anëtarët e familjes Jun dhe dimeri që rezulton lidh AP-1 në ADN. Disa studime in vitro sugjerojnë se për shkak se ΔFosB i mungon pjesa më e madhe e domenit të transaktivimit, ai funksionon si një rregullator negativ i aktivitetit AP-1, ndërsa disa të tjerë tregojnë se ΔFosB mund të aktivizojë transkriptimin në faqet AP-1Dobrazanski et al. 1991; Nakabeppu & Nathans 1991; Yen et al. 1991; Chen et al. 1997).

Përdorimi i minjve tonë inducible, bitransgenic që overexpress ΔFosB ose ΔcJun e saj dominuese negative, dhe analizimin e shprehjes gjenit në patate të skuqura Affymetrix, ne kemi treguar se në nucleus accumbens in vivo, ΔFosB funksionon kryesisht si një aktivator transkriptues, ndërkohë që shërben si repressor për një nëngrup të vogël të gjeneve (McClung & Nestler 2003). unëNë mënyrë të veçantë, ky aktivitet diferencial i ΔFosB është një funksion i kohëzgjatjes dhe shkallës së shprehjes ΔFosB, me nivele afatshkurtra dhe më të ulëta që çojnë në represion më të madh të gjeneve dhe në nivele afatgjata dhe më të larta që çojnë në më shumë aktivizim të gjeneve. Kjo është në përputhje me konstatimin se shprehjet afatshkurtra dhe afatgjata të ΔFosB çojnë në efekte të kundërta mbi sjelljen: shprehja ΔFosB afatshkurtër, si shprehja e ΔcJun, zvogëlon preferencën e kokainës, ndërsa shprehja afatgjatë ΔFosB rrit preferencën e kokainës (McClung & Nestler 2003). Mekanizmi përgjegjës për këtë ndryshim aktualisht është nën hetim; një mundësi romane, e cila mbetet spekulative, është se ΔFosB, në nivele më të larta, mund të formojë homodimerë që aktivizojnë transkriptimin AP-1 (Jorissen et al. 2007).

Disa gjene të synuara të ΔFosB janë krijuar duke përdorur një qasje të gjeneve të kandidatëve (tabela 3). Një gjen kandidat është GluR2, nje acid alfa-amino-3-hidroksi-5-methyl-4-isoxazolepropionic (AMPA) subunit të receptorit të glutamatit (Kelz et al. 1999). Shpërndarja e madhe e ΔFosB në minj bitransgjente të induktueshme rrit selektivisht shprehjen GluR2 në nucleus accumbens, pa asnjë efekt të parë në disa subjekte të AMPA receptorit të glutamatit të analizuara, ndërkohë që shprehja ΔcJun bllokon aftësinë e kokainës për të përmirësuar GluR2 (Peakman et al. 2003). Komplekset AP-1 që përbëjnë ΔFosB (dhe më shumë gjasa JunD) lidhin një faqe konsensus AP-1 të pranishme në promotorin e GluR2. Për më tepër, tejpërhapja e GluR2 nëpërmjet transferimit të gjeneve të ndërmjetësuara me virus rritë efektet e dobishme të kokainës, shumë si zgjatja e tejzgjatur e ΔFosB (Kelz et al. 1999). Meqenëse kanalet AMPA që përmbajnë GluR2 kanë një sjellje të përgjithshme më të ulët në krahasim me kanalet AMPA që nuk e përmbajnë këtë nën-njësi, rritja e rregullimit të GluR2 në nucleus accumbens ndërmjetësuara nga kokaina dhe ΔFosB mund të llogarisin, të paktën pjesërisht, për përgjigjet e reduktuara të glutamatergjisë të shikuara në këto neurone pas ekspozimit kronik të drogës (Kauer & Malenka 2007; tabela 3).

Shembuj të objektivave të validuar për ΔFosB në nucleus accumbens^a.

·       ↵a Megjithëse ΔFosB rregullon shprehjen e gjeneve të shumta në tru (p.sh. McClung & Nestler 2003), tabela rendit vetëm ato gjene që plotësojnë të paktën tre nga kriteret e mëposhtme: (i) shprehja e rritur (↑) ose e zvogëluar (↓) mbi ΔFosB shprehja e tepërt, (ii) rregullimi reciprok ose ekuivalent nga ΔcJun, një frenues negativ dominant i transkriptimit të ndërmjetësuar nga AP-1, (iii) komplekset AP-1 që përmbajnë ΔFosB lidhen me vendet AP-1 në rajonin promovues të gjenit, dhe ( iv) ΔFosB shkakton një efekt të ngjashëm në aktivitetin e promovuesit të gjenit in vitro siç shihet in vivo.

·       ↵b Përkundër dëshmive që ΔFosB e shtyp gjenin dynorfin në modelet e abuzimit të drogës (Zachariou et al 2006), ekzistojnë prova të tjera që mund të veprojnë për të aktivizuar gjenin nën rrethana të ndryshme (shih Cenci 2002).

Tabela 3

Shembuj të objektivave të validuar për ΔFosB në bërthamën e akumulimit.

Një gjen tjetër objektiv i kandidatit të ΔFosB në nucleus accumbens është peptidi opioid, dynorphin. Kujtojnë se ΔFosB duket të jetë nxitur nga drogat e abuzimit në mënyrë specifike në qelizat që prodhojnë dynorfin në këtë rajon të trurit. Droga e abuzimit ka efekte komplekse në shprehjen e dynorfinës, me rritjen ose zvogëlimin e dukur në varësi të kushteve të trajtimit të përdorura. Gjenin e dynorfinit përmban faqet e ngjashme me AP-1, të cilat mund të lidhin komplekset AP-1 që përmbajnë ΔFosB. Për më tepër, ne kemi treguar se induksioni i ΔFosB shtyp manifestimin e gjeneve të dynorfinit në nucleus accumbens (Zachariou et al. 2006). Dinorfini mendohet të aktivizojë receptorët κ-opioid në neuronet dopamine të VTA dhe pengojnë transmetimin dopaminergjik dhe në këtë mënyrë të reduktojnë mekanizmat e shpërblimit (Shippenberg & Rea 1997). Hkështu, shtypja ΔFosB e shprehjes së dinorfinës mund të kontribuojë në rritjen e mekanizmave të shpërblimit të ndërmjetësuar nga ky faktor transkriptimi. Tani ka prova të drejtpërdrejta që mbështesin përfshirjen e shtypjes së gjenit dynorfinë në fenotipin e sjelljes του ΔFosB (Zachariou et al. 2006).

Dëshmitë e fundit kanë treguar se ΔFosB gjithashtu e shtyp gjenin c-fos që ndihmon në krijimin e kalimit molekular - nga induksioni i disa proteinave të familjes Fos të shkurtër, pas ekspozimit akut të drogës në akumulimin mbizotërues të ΔFosB pas ekspozimit kronik të drogës-Cituar më parë (Renthal et al. në shtyp). Mekanizmi përgjegjës për shtypjen ΔFosB të shprehjes c-fos është kompleks dhe është i mbuluar më poshtë.

Një tjetër metodë e përdorur për të identifikuar gjenet e synuara të ΔFosB ka matur ndryshimet e shprehjes së gjeneve që ndodhin mbi overexpression inducible të ΔFosB (ose ΔcJun) në nucleus accumbens duke përdorur vargjet e shprehjes së ADN, siç përshkruhet më herët. Kjo qasje ka çuar në identifikimin e shumë gjeneve që janë lart ose poshtë rregulluar nga shprehja ΔFosB në këtë rajon të trurit (Chen et al. 2000, 2003; Ang et al. 2001; McClung & Nestler 2003). Tgjenet wo që duket se induktohen përmes veprimeve të ΔFosB si një aktivizues transkriptues janë kinaza-5 (Cdk5) e varur nga ciklina dhe koefaktori i saj P35 (Bibb et al. 2001; McClung & Nestler 2003). Cdk5 gjithashtu nxitet nga kokaina kronike në bërthamë accumbens, një efekt i bllokuar me shprehjen ΔcJun, dhe ΔFosB lidhet dhe aktivizon gjenin Cdk5 përmes një vendi AP-1 në promotorin e tij (Chen et al. 2000; Peakman et al. 2003). Cdk5 është një objektiv i rëndësishëm i ΔFosB pasi shprehja e tij ka qenë e lidhur drejtpërdrejt me ndryshimet në gjendjen e fosforilimit të proteinave të shumta sinaptiake, duke përfshirë nën-njësitë e receptorit të glutamatit (Bibb et al. 2001), si dhe rritet densiteti i shtyllës së dendritit (Norrholm et al. 2003; Lee et al. 2006), në nucleus accumbens, të cilat janë të lidhura me administrimin kronik të kokainës (Robinson & Kolb 2004). Kohët e fundit, rregullimi i aktivitetit Cdk5 në nucleus accumbens ka qenë i lidhur drejtpërdrejt me ndryshimet në efektet e sjelljes së kokainës (Taylor et al. 2007).

Një tjetër objektiv i ΔFosB identifikuar nga përdorimi i microarrays është NFκB. Ky faktor transkriptimi induktohet në nucleus accumbens nga ekspresioni i ΔFosB dhe kokaina kronike, një efekt i bllokuar nga shprehja ΔcJun (Ang et al. 2001; Peakman et al. 2003) Dëshmitë e fundit kanë sugjeruar që induktimi i NFκB mund të kontribuojë gjithashtu në aftësinë e kokainës për të nxitur kurrizat dendritikë në neuronet e bërthamës akumbens (Russo et al. 2007). Përveç kësaj, NFκB është përfshirë në disa nga efektet neurotoksike të metamfetaminës në rajonet striatale (Asanuma & Kadet 1998). Vëzhgimi se NFκB është një gjen i synuar për ΔFosB thekson kompleksitetin e mekanizmave me të cilat ΔFosB ndërmjetëson efektet e kokainës në shprehjen e gjeneve. Kështu, përveç gjeneve të rregulluara nga ΔFosB direkt përmes vendeve të AP-1 në promotorët e gjeneve, ΔFosB pritet të rregullojë shumë gjene shtesë nëpërmjet shprehjes së ndryshuar të NFκB dhe me gjasë proteina të tjera rregulluese transkriptiales.

Listat e shprehjes së ADN-së ofrojnë një listë të pasur të shumë gjeneve shtesë që mund të jenë në shënjestër, drejtpërdrejt ose tërthorazi, nga ΔFosB. Midis këtyre gjeneve janë receptorët shtesë neurotransmitues, proteina të përfshira në funksionet para dhe postinaptike, shumë lloje të kanaleve jonike dhe proteina intracellulare sinjalizuese, si dhe proteinat që rregullojnë citoskeletin neuronal dhe rritjen e qelizave (McClung & Nestler 2003). Puna e mëtejshme nevojitet për të konfirmuar secilën nga këto proteina të shumta si objektiva të mirëfillta të kokainës duke vepruar nëpërmjet ΔFosB dhe për të përcaktuar rolin e saktë që secila proteina luan në ndërmjetësimin e aspekteve komplekse nervore dhe të sjelljes së veprimit të kokainës. Në fund të fundit, natyrisht, do të jetë vendimtare për të shkuar përtej analizës së gjeneve të synuar individualë në rregullimin e grupeve të gjeneve, rregullimi i koordinuar i të cilave është e nevojshme për të ndërmjetësuar në shtetin e varur.

7. Induksioni i ΔFosB në rajonet tjera të trurit

Diskutimi deri tani është fokusuar vetëm në nucleus accumbens. Përderisa ky është një rajon i rëndësishëm i shpërblimit të trurit dhe i rëndësishëm për veprimet addicting të kokainës dhe drogave të tjera të abuzimit, shumë rajone të tjera të trurit janë gjithashtu vendimtare në zhvillimin dhe mirëmbajtjen e një shteti të varësisë. Një pyetje e rëndësishme, atëherë, a është nëse ΔFosB që vepron në rajone të tjera të trurit përtej bërthamës accumbens mund të ndikojë gjithashtu në varësinë e drogës. unëNdërkohë, tani ekziston një evidencë gjithnjë e më e madhe se droga stimuluese dhe opiate e abuzimit shkakton ΔFosB në disa rajone të trurit të implikuar në aspekte të ndryshme të addiction (Nye et al. 1995; Perrotti et al. 2005, 2008; McDaid et al. 2006a,b; Liu et al. 2007).

Një studim i kohëve të fundit ka krahasuar sistematikisht induksionin ΔFosB në këto rajone të ndryshme të trurit në katër droga të ndryshme abuzimi: kokainë; morfinë; kanabinoidet; dhe etanoli (tabela 4; Perrotti et al. 2008). Të katër ilaçet nxisin faktorin e transkriptimit në shkallë të ndryshme në bërthamë accumbens dhe striatum dorsal, si dhe në korteksin paraballor, amygdala, hippocampus, bërthamën e krevatit të stria terminalis dhe bërthamës intersticionale të gjymtyrëve të pasme të komplimentit të mëparshëm. Vetëm kokaina dhe etanoli nxisin ΔFosB në seksionet laterale, të gjitha barnat përveç kanabinoideve nxisin ΔFosB në gri periaqueductal dhe kokaina është unik në indukimin e ΔFosB në qelizat ergike të acidit gama-aminobutirik (GABA) në zonën tegmentale të poshtme të barkut (Perrotti et al. 2005, 2008). Përveç kësaj, morfina është treguar të nxisë ΔFosB në pallidum ventral (McDaid et al. 2006a). Në secilën nga këto rajone, është 35-37 kD izoformat e ΔFosB që grumbullohen me ekspozim kronik të drogës dhe vazhdojnë për periudha relativisht të gjata gjatë tërheqjes.

Tabela 4

Krahasimi i rajoneve të trurit që tregojnë induksionin ΔFosB pas ekspozimit kronik ndaj ilaçeve përfaqësuese të abuzimit^a.

·       ↵a Tabela nuk tregon nivelet relative të induksionit ΔFosB nga barnat e ndryshme. Shih Perrotti et al. (2008) për këtë informacion.

·       ↵b Efekti i kokainës, etanolit dhe kanabinoideve në induksionin ΔFosB në pallidum ventral ende nuk është studiuar, por një induksion i tillë është vërejtur në përgjigje të metamfetaminës (McDaid et al 2006b).

·       ↵Induksioni i ΔFosB shihet në disa nënrajonë të korteksit paraballor, duke përfshirë infralimbikën (mediale prefrontale) dhe korteksin orbitofrontal.

Një objektiv madhor për hulumtimet e ardhshme është të kryejnë studime, analoge me ato të përshkruara më sipër për nucleus accumbens, për të përcaktuar fenotipet nervore dhe ato të sjelljes të ndërmjetësuar nga ΔFosB për secilën nga këto rajone të trurit. Kjo përfaqëson një ndërmarrje të madhe, megjithatë është thelbësore për të kuptuar ndikimin global të ΔFosB në procesin e varësisë.

Kohët e fundit kemi marrë një hap të rëndësishëm në këtë drejtim duke përdorur transferimin e gjenit të ndërmjetëm viral për të karakterizuar veprimet e ΔFosB në një nënregion të korteksit paraballor, domethënë, korteksit orbitofrontal. Ky rajon është përfshirë fuqimisht në varësi, në veçanti, duke kontribuar në impulsivitetin dhe kompulsivitetin që karakterizojnë një gjendje të varur (Kalivas & Volkow 2005). Interesante, ndryshe nga bërthama accumbens ku kokaina vetë-administruar dhe i shtyrë të shkaktojë nivele të krahasueshme të ΔFosB siç u përmend më herët, kemi vërejtur se vetë-administrimi i kokainës shkakton një induksion më të madh të ΔFosB në korteksin orbitofrontal, duke sugjeruar që kjo përgjigje mund të lidhet me aspekte vullnetare të administrimit të drogës (Winstanley et al. 2007). Ne pastaj i përdorim testet e brejtësve të vëmendjes dhe vendimmarrjes (p.sh. kohën e reagimit serik me pesë zgjedhje dhe testet e vonesave-zbritjes) për të përcaktuar nëse ΔFosB brenda korteksit orbitofrontal kontribuon në ndryshimet e shkaktuara nga droga në njohje. Ne kemi gjetur se trajtimi kronik i kokainës prodhon tolerancë ndaj dëmtimeve njohëse të shkaktuara nga kokaina akute. Zmadhimi i tepërt i virusit të ΔFosB brenda këtij rajoni imitoi efektet e kokainës kronike, ndërkohë që shprehja e tepërt e antagonistit dominant negativ, ΔJunD, pengon këtë përshtatje të sjelljes. Analizat e mikroarresë të shprehjes së ADN-së identifikuan disa mekanizma molekularë të mundshëm që i nënshtrohen këtij ndryshimi të sjelljes, duke përfshirë një rritje të ndërmjetësuar nga kokaina dhe ΔFosB në transkriptimin e receptorit metabotrofik të glutamatit mGluR5 dhe GABA_A receptori si dhe substanca P (Winstanley et al. 2007). Ndikimi i këtyre dhe shumë objektivave të tjerë të supozuar të ΔFosB kërkon hetim të mëtejshëm.

Këto rezultate tregojnë se ΔFosB ndihmon në ndërmjetësimin e tolerancës ndaj efekteve kognitive-ndërprerëse të kokainës. Përdoruesit që përjetojnë tolerancë ndaj efekteve dëmtuese të kokainës kanë më shumë gjasa të bëhen të varur nga kokaina, ndërsa ata që e gjejnë ilaçin më shkatërrues në punë ose në shkollë kanë më pak gjasa të bëhen të varur (Shaffer & Eber 2002). Toleranca ndaj ndërprerjes njohëse të shkaktuar nga kokaina akute në individë me kokainë mund të lehtësojë mbajtjen e varësisë. Në këtë mënyrë, induksioni ΔFosB në korteksin orbitofrontal mund të promovojë një gjendje të varur, e ngjashme me veprimet e saj në bërthamën accumbens ku ΔFosB promovon varësinë duke rritur efektet nxitëse dhe nxitëse motivuese të drogës.

8. Mekanizmat epigenetike të veprimit të ΔFosB

Deri vonë, të gjitha studimet e rregullimit të transkriptimit në tru janë mbështetur në matjet e niveleve të ARN-së në gjendje të qëndrueshme. Për shembull, kërkimi për gjenet e synuara të ΔFosB ka përfshirë identifikimin e mRNA të rregulluar lart ose poshtë rregulluar mbi mbishprehjen e ΔFosB ose ΔcJun, siç u tha më herët. Ky nivel i analizës ka qenë shumë i dobishëm në identifikimin e synimeve të supozuara për ΔFosB; megjithatë, ajo është e natyrshme e kufizuar në sigurimin e depërtimit në mekanizmat themelorë të përfshirë. Përkundrazi, të gjitha studimet e mekanizmave janë mbështetur në masa in vitro të tilla si lidhja ΔFosB me sekuencat promovuese të një gjeni në analizat e zhvendosjes së xhelit ose rregullimi ΔFosB të aktivitetit promovues të një gjeni në kulturën qelizore. Kjo është e pakënaqshme sepse mekanizmat e rregullimit të transkriptimit tregojnë ndryshime dramatike nga lloji i qelizës në llojin e qelizës, duke e lënë atë praktikisht plotësisht të panjohur se si një ilaç abuzimi, ose ΔFosB, rregullon gjenet e tij specifike në tru in vivo.

Studimet e mekanizmave epigenetike e bëjnë të mundur, për herë të parë, ta shtyjnë zarfin një hap më tej dhe të shqyrtojnë drejtpërdrejt rregullimin e transkriptimit në trurin e sjelljes së kafshëve (Tsankova et al. 2007). Historikisht, epigenetika termi përshkruan mekanizmat me të cilat tiparet qelizore mund të trashëgohen pa një ndryshim në sekuencën e ADN-së. Ne përdorim termin më gjerësisht për të përfshirë 'përshtatjen strukturore të rajoneve kromozomale në mënyrë që të regjistrohen, sinjalizojnë ose përjetojnë shtetet e ndryshuara të aktivitetit' (Bird 2007) Kështu, tani e dimë që aktiviteti i gjeneve kontrollohet nga modifikimi kovalent (p.sh. acetilimi, metilimi) i histoneve në afërsi të gjeneve dhe rekrutimi i llojeve të ndryshme të koaktivatorëve ose frenuesve thelbësorë të transkriptimit. Analizat e imunopresipitimit kromatin (ChIP) bëjnë të mundur përfitimin nga kjo njohuri në rritje e biologjisë së kromatinës për të përcaktuar gjendjen e aktivizimit të një gjeni në një rajon të veçantë të trurit të një kafshe të trajtuar me një ilaç abuzimi.

Shembuj se si mund të na ndihmojnë studimet e rregullimit të kromatinit të kuptojnë mekanizmat e hollësishëm molekularë të veprimit të kokainës dhe ΔFosB janë dhënë në figura 3. Siç u tha më lart, ΔFosB mund të funksionojë si një aktivator transkriptiv ose represor varësisht nga geni i synuar i përfshirë. Për të kuptuar këto veprime, ne kemi analizuar gjendjen e kromatinit të dy objekteve gjenetike përfaqësues për ΔFosB, cdk5 që është shkaktuar nga ΔFosB dhe c-fos që është shtypur në nucleus accumbens. Studimet e imunoprecipjencave të kromatonit treguan se kokaina aktivizon gjenin cdk5 në këtë rajon të trurit përmes kaskadës së mëposhtme: ΔFosB lidhet me gjenin cdk5 dhe pastaj rekruton acetil transferatet histone (HAT, të cilat acetilizojnë histone afërsisht) dhe faktorët SWI-SNF; të dyja veprimet promovojnë transkriptimin e gjeneve (Kumar et al. 2005; Levine et al. 2005). Kokaina kronike shton edhe më tej acetilimin e histonit nëpërmjet fosforilimit dhe ndalimit të deacetilazave të histonit (HDAC), të cilat zakonisht deacetilojnë dhe shtypin gjenet; Renthal et al. 2007). Në të kundërt, kokaina shtyp demetin c-fos: kur ΔFosB lidhet me këtë gjen ai rekruton një HDAC dhe ndoshta histone metiltransferazë (HMT, e cila metilon histone aty pranë) dhe në këtë mënyrë pengon transkriptimin c-fos (figura 3; Renthal et al. në shtyp) Një pyetje qendrore është: çfarë përcakton nëse ΔFosB aktivizon apo ndrydh një gjen kur lidhet me promovuesin e atij gjeni?

Figura 3

Mekanizmat epigenetike të veprimit të ΔFosB. Shifra ilustron pasojat shumë të ndryshme kur ΔFosB lidhet me një gjen që ai aktivizon (p.sh. cdk5) kundrejt shtypjeve (p.sh. c-fos). (a) Në promotorin cdk5, ΔFosB rekruton faktorë HAT dhe SWI-SNF, të cilat promovojnë aktivizimin e gjeneve. Ka gjithashtu dëshmi për përjashtimin e HDACs (shih tekstin). (b) Për dallim, në promotorin e c-fos, ΔFosB rekruton HDAC1, si dhe ndoshta HMT që shtypin shprehjen e gjeneve. A, P dhe M përshkruajnë respektivisht acetilimin e histonit, fosforilimin dhe metilimin.

Këto studime të hershme të mekanizmave epigjenetikë të varësisë nga droga janë emocionuese sepse premtojnë të zbulojnë informata thelbësisht të reja në lidhje me mekanizmat molekularë me të cilët barnat e abuzimit rregullojnë shprehjen e gjeneve në bërthamë accumbens dhe rajone të tjera të trurit. Kombinimi i vargjeve të shprehjes së ADN-së me të ashtuquajturat analiza ChIP në çip (ku ndryshimet në strukturën e kromatinës ose lidhja e faktorit të transkriptimit mund të analizohen në përgjithësi të gjenomit) do të çojë në identifikimin e gjeneve të targetuara të drogës dhe AphosB me nivele shumë më të larta të besimit dhe tërësisë. Përveç kësaj, mekanizmat epigjenetik janë kandidatë veçanërisht tërheqës për të ndërmjetësuar fenomene shumë të gjata që qëndrojnë në qendër të një shteti të varësisë. Në këtë mënyrë, ndryshimet e modifikuara të histonit dhe ndryshimet epigjenike të lidhura me drogën dhe ΔFosB sigurojnë mekanizma të mundshëm përmes të cilave ndryshimet e transkriptimit mund të vazhdojnë shumë pas ekspozimit të drogës dhe ndoshta edhe pasi ΔFosB degradon në nivele normale.

9. Përfundime

Modeli i induksionit të ΔFosB në bërthamën accumbens nga ekspozimi kronik ndaj shpërblimeve natyrore, stresit ose ilaçeve të abuzimit ngre një hipotezë interesante në lidhje me funksionimin normal të proteinave në këtë rajon të trurit. Siç përshkruhet në figura 2, ekziston një nivel i dukshëm i ΔFosB në bërthamën akumbens në kushte normale. Kjo është unike për rajonet striatale, pasi ΔFosB është praktikisht e pazbulueshme diku tjetër në të gjithë trurin në fillim. Ne supozojmë se nivelet e ΔFosB në bërthamën e akumbensit përfaqësojnë një lexim të ekspozimit të një individi ndaj stimujve emocionalë, pozitivë dhe negativ, të integruar për periudha relativisht të gjata kohore duke pasur parasysh vetitë e përkohshme të proteinave. Dallimet e pjesshme në specifikën qelizore të induksionit ΔFosB duke stimuluar kundrejt kundrejt ngacmuesve janë kuptuar dobët, dhe puna e mëtejshme është e nevojshme për të sqaruar pasojat funksionale të këtyre dallimeve. Ne supozojmë më tej se ndërsa nivelet më të larta të stimulimit emocional nxisin më shumë ΔFosB në neuronet e bërthamës akumbens, funksionimi i neuroneve ndryshohet në mënyrë që ata të bëhen më të ndjeshëm ndaj stimujve shpërblyes. Në këtë mënyrë, induksioni i ΔFosB do të promovonte kujtesën e lidhur me shpërblimin (dmth. Emocionale) përmes projekteve aferente të bërthamës accumbens. Në rrethana normale, induktimi i niveleve të moderuara të ΔFosB nga stimuj shpërblyes ose aversivë do të ishte adaptues duke rritur rregullimet e një kafshe në sfidat mjedisore. Sidoqoftë, induksioni i tepruar i ΔFosB i parë në kushte patologjike (p.sh. ekspozimi kronik ndaj një ilaçi abuzimi) do të çonte në sensibilizim të tepruar të qarqeve të bërthamës accumbens dhe në fund të fundit do të kontribuonte në sjellje patologjike (p.sh. kërkimi dhe marrja e barnave të detyrueshme) të shoqëruara me varësinë nga droga. Induksioni ΔFosB në rajone të tjera të trurit mund të kontribuojë në aspekte të dallueshme të një gjendje të varur, siç është sugjeruar nga gjetjet e fundit të veprimit ΔFosB në korteksin orbitofrontal.

Nëse kjo hipotezë është e saktë, ajo ngre mundësinë interesante që nivelet e ΔFosB në bërthamën e akumbensit ose ndoshta rajone të tjera të trurit mund të përdoren si biomarker për të vlerësuar gjendjen e aktivizimit të qarkut të shpërblimit të një individi, si dhe shkallën në të cilën një individ është 'i varur', si gjatë zhvillimit të një varësie ashtu edhe venitjes së tij graduale gjatë tërheqjes ose trajtimit të zgjatur. Përdorimi i ΔFosB si shënues i një gjendje varësie është demonstruar në modelet e kafshëve. Kafshët adoleshente tregojnë induksion shumë më të madh të ΔFosB në krahasim me kafshët e vjetra, në përputhje me dobësinë e tyre më të madhe për varësinë (Ehrlich et al. 2002). Përveç kësaj, zbutjen e efekteve të dobishme të nikotinës me një GABA_B receptor pozitiv allosteric modulator është i lidhur me bllokadën e induksionit nikotina të ΔFosB në nucleus accumbens (Mombereau et al. 2007). Megjithëse shumë spekulative, është e mundshme që një molekulë e vogël e ligand PET, me afinitet të lartë për ΔFosB, mund të përdoret për të ndihmuar në diagnostikimin e çrregullimeve të varësisë si dhe për të monitoruar progresin gjatë trajtimit.

Më në fund, vetë ΔFosB ose ndonjë prej gjeneve të shumta që rregullon - identifikuar përmes vargjeve të shprehjes së ADN-së ose ChIP në analizat e çipave - përfaqësojnë synime potenciale për zhvillimin e trajtimeve thelbësisht të reja për varësinë nga droga. Ne besojmë se është e domosdoshme të shikojmë përtej synimeve tradicionale të ilaçeve (p.sh. receptorët dhe transportuesit neurotransmetues) për agjentët e mundshëm të trajtimit për varësinë. Hartat transkriptuese në të gjithë gjenomin, të afta për teknologjitë e përparuara të sotme, ofrojnë një burim premtues të synimeve të tilla të reja në përpjekjet tona për të trajtuar dhe shëruar më mirë çrregullimet e varësisë.

Mirënjohje

Disclosure. Autori raporton asnjë konflikt interesi në përgatitjen e këtij shqyrtimi.

Shënimet

· Një kontribut prej 17 në një Çështje të Takimit të Diskutimit 'Neurobiologjia e varësisë: pamje të reja'.

· © 2008 Shoqëria Mbretërore

Referencat

1.    ↵

1. Alibhai IN,

2. AT e gjelbër,

3. Potashkin JA,

4. Nestler EJ

2007 Rregullimi i ekspresionit të fosB dhe ΔfosB mRNA: studime in vivo dhe in vitro. Brain Res. 1143, 22-33. doi: 10.1016 / j.brainres.2007.01.069.

CrossRefMedlineweb e Shkencave

2.    ↵

1. Ang E,

2. Chen J,

3. Zagouras P,

4. Magna H,

5. Holland J,

6. Schaeffer E,

7. Nestler EJ

Induksioni 2001 i NFκB në nucleus accumbens nga administrimi kronik i kokainës. J. Neurochem. 79, 221-224. doi: 10.1046 / j.1471-4159.2001.00563.x.

CrossRefMedlineweb e Shkencave

3.    ↵

1. Asanuma M,

2. Kadet JL

1998 Rritja e nxitur nga metamfetamina në striatumin e aktivitetit të lidhjes NFκB të ADN-së është zbutur në minj transgjenike të superoksideve të dismutidazës. Mol. Brain Res. 60, 305-309. doi:10.1016/S0169-328X(98)00188-0.

Medline

4.    ↵

1. Berton O,

2. etj.

Induksioni 2007 i ΔFosB në gri periaqueductal nga stresi nxit përgjigjet aktive të përballimit. Neuron. 55, 289-300. doi: 10.1016 / j.neuron.2007.06.033.

CrossRefMedlineweb e Shkencave

5.    ↵

1. Bibb JA,

2. etj.

2001 Efektet e ekspozimit kronik ndaj kokainës rregullohen nga proteina neuronale Cdk5. Nature. 410, 376-380. doi: 10.1038 / 35066591.

CrossRefMedline

6.    ↵

1. Zogu A

2007 Perceptimet e epigenetikës. Nature. 447, 396-398. doi: 10.1038 / nature05913.

CrossRefMedline

7.    ↵

1. Carle TL,

2. Ohnishi YN,

3. Ohnishi YH,

4. Alibhai IN,

5. Wilkinson MB,

6. Kumar A,

7. Nestler EJ

2007 Mungesa e domenit të konservuar të degronit C-terminal kontribuon në stabilitetin unik të ΔFosB. Eur J. Neurosci. 25, 3009–3019. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2007.05575.x.

CrossRefMedlineweb e Shkencave

8.    ↵

1. Carlezon WA, Jr,

2. Duman RS,

3. Nestler EJ

2005 Fytyrat e shumta të CREB. Trendet Neurosci. 28, 436-445. doi: 10.1016 / j.tins.2005.06.005.

CrossRefMedlineWeb e Shkencave

9.    ↵

1. Cenci MA

2002 Faktorët e transkriptimit të përfshirë në patogjenezën e diskinesisë së shkaktuar nga l-DOPA në një model miu të sëmundjes Parkinson. Aminoacidet. 23, 105–109.

CrossRefMedlineWeb e Shkencave

10. ↵

1. Chen JS,

2. Jo Ai,

3. Kelz MB,

4. Hiroi N,

5. Nakabeppu Y,

6. Shpresa BT,

7. Nestler EJ

Rregullimi 1995 i proteinave ΔFosB dhe FosB nga konfiskimi elektrokonvulsion (ECS) dhe trajtimet e kokainës. Mol. Pharmacol. 48, 880-889.

Abstrakt

11. ↵

1. Chen J,

2. Kelz MB,

3. Shpresa BT,

4. Nakabeppu Y,

5. Nestler EJ

1997 FRAs kronike: variante të qëndrueshme të ΔFosB të shkaktuara në tru nga trajtimet kronike. J. Neurosci. 17, 4933-4941.

Abstrakt / FALAS Tekst i Plotë

12. ↵

1. Chen JS,

2. Zhang YJ,

3. Kelz MB,

4. Steffen C,

5. Ang ES,

6. Zeng L,

7. Nestler EJ

2000 Induksioni i kinazës së varur ciklin 5 në hippocampus nga konfiskimet kronike elektrokonvulsive: roli i ΔFosB. J. Neurosci. 20, 8965-8971.

Abstrakt / FALAS Tekst i Plotë

13. ↵

1. Chen J,

2. Njutoni SS,

3. Zeng L,

4. Adams DH,

5. Dow AL,

6. Madsen TM,

7. Nestler EJ,

8. Duman RS

2003 Downregulation of CCAAT-enhancer beta proteinës detyruese në ΔFosB minj transgenic dhe nga konvulsionet elektrokonvulsive. Neuropsychopharmacology. 29, 23-31. doi: 10.1038 / sj.npp.1300289.

CrossRefweb e Shkencave

14. ↵

1. Colby CR,

2. Whisler K,

3. Steffen C,

4. Nestler EJ,

5. Vetë DW

2003 ΔFosB rrit nxitjen për kokainë. J. Neurosci. 23, 2488-2493.

Abstrakt / FALAS Tekst i Plotë

15. ↵

1. Deroche-Gamonet V,

2. etj.

2003 Receptori glukokortikoid si një objektiv i mundshëm për të reduktuar abuzimin me kokainë. J. Neurosci. 23, 4785-4790.

Abstrakt / FALAS Tekst i Plotë

16. ↵

1. Dobrazanski P,

2. Noguchi T,

3. Kovary K,

4. Rizzo CA,

5. Lazo PS,

6. Bravo R

1991 Të dy produktet e fosB gjenit, FosB dhe forma e saj e shkurtër, FosB / SF, janë aktivatues transkripsion në fibroblast. Mol. Cell Biol. 11, 5470-5478.

Abstrakt / FALAS Tekst i Plotë

17. ↵

1. Ehrlich ME,

2. Sommer J,

3. Canas E,

4. Unterwald EM

Minjtë 2002 Periadolescent tregojnë rritje të rritjes së AFAs në përgjigje të kokainës dhe amfetaminës. J. Neurosci. 22, 9155-9159.

Abstrakt / FALAS Tekst i Plotë

18. ↵

1. Graybiel AM,

2. Moratalla R,

3. Robertson HA

1990 Amfetamina dhe kokaina nxisin aktivizimin e drogës specifike të gjenit c-fos në ndarjet striosome-matrikse dhe nënndarjet limbike të striatumit. Proc. Natl Acad. Sci. SHBA. 87, 6912-6916. doi: 10.1073 / pnas.87.17.6912.

Abstrakt / FALAS Tekst i Plotë

19. ↵

1. AT e gjelbër,

2. Alibhai IN,

3. Hommel JD,

4. DiLeone RJ,

5. Kumar A,

6. Theobald DE,

7. Neve RL,

8. Nestler EJ

2006 Induksioni i shprehjes ICER në bërthamë accumbens nga stresi ose amfetamina rrit përgjigjet e sjelljes ndaj stimujve emocionalë. J. Neurosci. 26, 8235-8242.

Abstrakt / FALAS Tekst i Plotë

20. ↵

1. AT e gjelbër,

2. Alibhai IN,

3. Unterberg S,

4. Neve RL,

5. Ghose S,

6. Tamminga CA,

7. Nestler EJ

2008 Induksioni i faktorëve të transkriptimit aktivizues (ATF) ATF2, ATF3 dhe ATF4 në bërthamën e akumulimeve dhe rregullimi i tyre i sjelljes emocionale. J. Neurosci. 28, 2025-2032. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5273-07.2008.

Abstrakt / FALAS Tekst i Plotë

21. ↵

1. Hiroi N,

2. Brown J,

3. Haile C,

4. Ju H,

5. Greenberg ME,

6. Nestler EJ

1997 Minj mutantë FosB: humbje e induksionit kronik të kokainës të proteinave të lidhura me Fos dhe ndjeshmëri e shtuar ndaj efekteve psikomotorike dhe shpërblyese të kokainës. Proc Natl Akad. Shkencore SHBA. 94, 10 397–10 402. doi: 10.1073 / pnas.94.19.10397.

22. ↵

1. Hiroi N,

2. Brown J,

3. Ju H,

4. Saudou F,

5. Vaidya VA,

6. Duman RS,

7. Greenberg ME,

8. Nestler EJ

1998 Roli thelbësor i gjenit fosB në veprimet molekulare, celulare dhe ato të sjelljes së krizave elektrokonvulsuese. J. Neurosci. 18, 6952-6962.

Abstrakt / FALAS Tekst i Plotë

23. ↵

1. Shpresa B,

2. Kosofsky B,

3. Hyman SE,

4. Nestler EJ

Rregullimi 1992 i shprehjes IEG dhe lidhjes AP-1 nga kokaina kronike në nucleus accumbens të miut. Proc. Natl Acad. Sci. SHBA. 89, 5764-5768. doi: 10.1073 / pnas.89.13.5764.

Abstrakt / FALAS Tekst i Plotë

24. ↵

1. Shpresa BT,

2. Jo Ai,

3. Kelz MB,

4. Vetë DW,

5. Iadarola MJ,

6. Nakabeppu Y,

7. Duman RS,

8. Nestler EJ

1994 Induksioni i një kompleksi AP-1 afatgjatë të përbërë nga proteinat e ndryshuara të Fos-it në tru nga kokaina kronike dhe trajtime të tjera kronike. Neuron. 13, 1235-1244. doi:10.1016/0896-6273(94)90061-2.

CrossRefMedlineweb e Shkencave

25. ↵

1. Jorissen H,

2. Ulery P,

3. Henry L,

4. Gourneni S,

5. Nestler EJ,

6. Rudenko G

2007 Dimerizimi dhe vetitë e lidhjes së ADN-së të faktorit të transkriptimit ΔFosB. Biokimi. 46, 8360-8372. doi: 10.1021 / bi700494v.

CrossRefMedlineweb e Shkencave

26. ↵

1. Kalivas PW,

2. Volkow ND

2005 Baza nervore e varësisë: një patologji e motivimit dhe zgjedhjes. Jam. J. Psikiatria. 162, 1403-1413. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1403.

Abstrakt / FALAS Tekst i Plotë

27. ↵

1. Kauer JA,

2. Malenka RC

2007 Plastikiteti dhe varësia Synaptic. Nat. Rev. Neurosci. 8, 844-858. doi: 10.1038 / nrn2234.

CrossRefMedlineweb e Shkencave

28. ↵

1. Kelz MB,

2. etj.

1999 Shprehja e faktorit të transkriptimit ΔFosB në tru kontrollon ndjeshmërinë ndaj kokainës. Nature. 401, 272-276. doi: 10.1038 / 45790.

CrossRefMedline

29. ↵

1. Kumar A,

2. etj.

Remodeling 2005 Chromatin është një mekanizëm kyç që bazon plasticitetin e kokainës në striatum. Neuron. 48, 303-314. doi: 10.1016 / j.neuron.2005.09.023.

CrossRefMedlineweb e Shkencave

30. ↵

1. Lee KW,

2. Kim Y,

3. Kim AM,

4. Helmin K,

5. Nairn AC,

6. Greengard P

2006 Formimi i shtyllës së dendritit të shkaktuar nga kokaina në receptorët e D1 dhe D2 që përmbajnë receptorët dopaminë që përmbajnë neuronet e mesme të mprehtë në nucleus accumbens. Proc. Natl Acad. Sci. SHBA. 103, 3399-3404. doi: 10.1073 / pnas.0511244103.

Abstrakt / FALAS Tekst i Plotë

31. ↵

1. Levine A,

2. Guan Z,

3. Barco A,

4. Xu S,

5. Kandel E,

6. Schwartz J

Proteina 2005 CREB-detyruese kontrollon përgjigjen ndaj kokainës duke acetiluar histone në promotorin e fosB në striatumin e miut. Proc. Natl Acad. Sci. SHBA. 102, 19 186-19 191. doi: 10.1073 / pnas.0509735102.

32. ↵

1. Liu HF,

2. Zhou WH,

3. Selia e Zhu,

4. Lai MJ,

5. Chen WS

2007 Mikro-injektimi i M (5) muskarinik receptorit antisense oligonukleotid në VTA pengon shprehjen FosB në NAc dhe hippocampus të heroinës sensibilizuar rats. Neurosci. Bull. 23, 1-8. doi:10.1007/s12264-007-0001-6.

CrossRefMedline

33. ↵

1. Mackler SA,

2. Korutla L,

3. Cha XY,

4. Koebbe MJ,

5. Fournier KM,

6. Bowers MS,

7. Kalivas PW

2000 NAC-1 është një proteinë POZ / BTB e trurit që mund të parandalojë sensibilizimin e kokainës në miun. J. Neurosci. 20, 6210-6217.

Abstrakt / FALAS Tekst i Plotë

34. ↵

1. McClung CA,

2. Nestler EJ

2003 Rregullimi i shprehjes së gjeneve dhe shpërblimi i kokainës nga CREB dhe ΔFosB. Nat. Neurosci. 11, 1208-1215. doi: 10.1038 / nn1143.

35. ↵

1. McClung CA,

2. Ulery PG,

3. Perrotti LI,

4. Zachariou V,

5. Berton O,

6. Nestler EJ

2004 ΔFosB: një kalim molekular për përshtatjen afatgjatë në tru. Mol. Brain Res. 132, 146-154. doi: 10.1016 / j.molbrainres.2004.05.014.

Medline

36. ↵

1. McDaid J,

2. Dallimore JE,

3. Mackie AR,

4. Napier TC

Ndryshimet në pCREB akumuluese dhe pallidale dhe ΔFosB në minjtë morfinë të ndjeshme: korrelacionet me masat elektrofiziologjike të ndërruara nga receptorët në pallidumin e ventralit. Neuropsychopharmacology. 31, 2006a 1212-1226.

MedlineWeb e Shkencave

37. ↵

1. McDaid J,

2. Graham MP,

3. Napier TC

Ndjeshmëria e nxitur nga metamfetamina ndryshon në mënyrë diferenciale pCREB dhe ΔFosB në të gjithë qarkun limbik të trurit të gjitarëve. Mol. Pharmacol. 70, 2006b 2064-2074. doi: 10.1124 / mol.106.023051.

Abstrakt / FALAS Tekst i Plotë

38. ↵

1. Mombereau C,

2. Lhuillier L,

3. Kaupmann K,

4. Cryan JF

Bllokada 2007 GABAB receptor-pozitiv nga modulimi i pronave shpërblyese të nikotinës shoqërohet me një reduktim të akumulimit të bërthamës akumuluese ΔFosB. J. Pharmacol. Exp. Therapy. 321, 172-177. doi: 10.1124 / jpet.106.116228.

CrossRef

39. ↵

1. Moratalla R,

2. Elibol R,

3. Vallejo M,

4. Graybiel AM

1996 Ndryshimet në nivel rrjeti në shprehjen e proteinave Fos-Jun të induktueshme në striatum gjatë trajtimit dhe tërheqjes kronike të kokainës. Neuron. 17, 147-156. doi:10.1016/S0896-6273(00)80288-3.

CrossRefMedlineweb e Shkencave

40. ↵

1. Morgan JI,

2. Curran T

1995 Gjenet e menjëhershme-të hershme: dhjetë vjet më vonë. Trendet Neurosci. 18, 66-67. doi:10.1016/0166-2236(95)93874-W.

CrossRefMedlineweb e Shkencave

41. ↵

1. Muller DL,

2. Unterwald EM

Receptorët 2005 D1 dopamine modulojnë induksionin ΔFosB në striatumin e miellit pas administrimit intermittent të morfinës. J. Pharmacol. Exp. Therapy. 314, 148-155. doi: 10.1124 / jpet.105.083410.

CrossRef

42. ↵

1. Nakabeppu Y,

2. Nathans D

1991 Një formë e shkrirë e natyrshme e FosB që pengon aktivitetin transkripsion Fos / Jun. Cell. 64, 751-759. doi:10.1016/0092-8674(91)90504-R.

CrossRefMedlineweb e Shkencave

43. ↵

1. Nestler EJ

2001 Baza molekulare e plasticitetit afatgjatë që varet nga varësia. Nat. Rev. Neurosci. 2, 119-128. doi: 10.1038 / 35053570.

CrossRefMedlineweb e Shkencave

44. ↵

1. Nestler EJ,

2. Barrot M,

3. Vetë DW

2001 ΔFosB: një kalim i qëndrueshëm molekular për varësinë. Proc. Natl Acad. Sci. SHBA. 98, 11 042-11 046. doi: 10.1073 / pnas.191352698.

45. ↵

1. Norrholm SD,

2. Bibb JA,

3. Nestler EJ,

4. Ouimet CC,

5. Taylor JR,

6. Greengard P

2003 Përhapja e spines dendriti në bërthamë accumbens nga kokaina është e varur nga aktiviteti i ciklin-varur kinaza-5. Neuroscience. 116, 19-22. doi:10.1016/S0306-4522(02)00560-2.

CrossRefMedlineweb e Shkencave

46. ↵

1. Jo Ai,

2. Nestler EJ

1996 Induksioni i Fras kronike (antigjenet e lidhura me Fos) në trurin e mirave nga administrimi i morfinës kronike. Mol. Pharmacol. 49, 636-645.

Abstrakt

47. ↵

1. Nye H,

2. Shpresa BT,

3. Kelz M,

4. Iadarola M,

5. Nestler EJ

1995 Studime farmakologjike të rregullimit nga kokaina e indukacionit kronik Fra (Fos-lidhur antigjenit) në striatum dhe nucleus accumbens. J. Pharmacol. Exp. Therapy. 275, 1671-1680.

48. ↵

1. O'Donovan KJ,

2. GP Tourtellotte,

3. Millbrandt J,

4. Baraban JM

1999 Familja e EGR-ve e faktorëve transkriptues-rregullues: përparimi në ndërfaqen e molekulave dhe neurosciencës së sistemeve. Trendet Neurosci. 22, 167-173. doi:10.1016/S0166-2236(98)01343-5.

CrossRefMedlineweb e Shkencave

49. ↵

1. Olausson P,

2. Jentsch JD,

3. Tronson N,

4. Neve R,

5. Nestler EJ,

6. Taylor JR

2006 ΔFosB në bërthamë accumbens rregullon sjelljen instrumentale dhe motivimin e ushqimit të përforcuar. J. Neurosci. 26, 9196-9204. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1124-06.2006.

Abstrakt / FALAS Tekst i Plotë

50. ↵

1. Peakman M.-C,

2. etj.

2003 Inducible, shprehja specifike e rajonit të trurit të një mutanti negativ dominant të c-Jun në minjtë transgenic zvogëlon ndjeshmërinë ndaj kokainës. Brain Res. 970, 73-86. doi:10.1016/S0006-8993(03)02230-3.

CrossRefMedlineweb e Shkencave

51. ↵

1. Perez-Otano I,

2. Mandelzys A,

3. Morgan JI

1998 MPTP-Parkinsonism shoqërohet me shprehje të vazhdueshme të një proteine ​​të ngjashme me Δ-FosB në rrugët dopaminergjike. Mol. Brain Res. 53, 41-52. doi:10.1016/S0169-328X(97)00269-6.

Medline

52. ↵

1. Perrotti LI,

2. Hadeishi Y,

3. Ulery P,

4. Barrot M,

5. Monteggia L,

6. Duman RS,

7. Nestler EJ

2004 Induksioni i ΔFosB në rajonet e trurit të lidhura me shpërblimin pas stresit kronik. J. Neurosci. 24, 10 594-10 602. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2542-04.2004.

53. ↵

1. Perrotti LI,

2. etj.

2005 ΔFosB akumulon në një popullsi të qelizave GABAergic në bishtin e pasëm të zonës tegmentale të barkut pas trajtimit psikostimulues. Eur. J. Neurosci. 21, 2817-2824. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2005.04110.x.

CrossRefMedlineweb e Shkencave

54. ↵

1. Perrotti LI,

2. etj.

2008 Modele të dallueshme të induksionit ΔFosB në tru nga drogat e abuzimit. Synapse. 62, 358-369. doi: 10.1002 / syn.20500.

CrossRefMedlineweb e Shkencave

55. ↵

Efektet e etanolit në minj transgjenikë ΔFosB, Picetti, R., Toulemonde, F., Nestler, EJ, Roberts, AJ & Koob, GF 2001. Soc. Neurosci. Abs. 745.16.

56. ↵

1. Pich EM,

2. Pagliusi SR,

3. Tessari M,

4. Talabot-Ayer D,

5. hooft van Huijsduijnen R,

6. Chiamulera C

1997 Substrate nervore të zakonshme për pronat e varësisë së nikotinës dhe kokainës. Shkenca. 275, 83-86. doi: 10.1126 / science.275.5296.83.

Abstrakt / FALAS Tekst i Plotë

57. ↵

1. Renthal W,

2. etj.

2007 Histone deacetilaza 5 kontrollon epigenetikisht përshtatjet e sjelljes ndaj stimujve kronikë emocionalë. Neuron. 56, 517-529. doi: 10.1016 / j.neuron.2007.09.032.

CrossRefMedlineweb e Shkencave

58. ↵

Renthal, W., Carle, TL, Maze, I., Covington III, HE, Truong, H.-T., Alibhai, I., Kumar, A., Olson, EN & Nestler, EJ Në shtyp. ΔFosB ndërmjetëson desensibilizimin epigjenetik të gjenit c-fos pas amfetaminës kronike. J. Neurosci.

59. ↵

1. Robinson TE,

2. Kolb B

2004 Plastiformiteti strukturor i lidhur me ekspozimin ndaj drogave të abuzimit. Neuropharmacology. 47, S33-S46. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2004.06.025.

CrossRef

60. ↵

Russo, SJ et al. Sinjalizimi i 2007 NFκB rregullon plakjen e sjelljes dhe të qelizave të nxitur nga kokaina. Soc. Neurosci. Abs., 611.5.

61. ↵

1. Shaffer HJ,

2. Eber GB

2002 Progresi i përkohshëm i simptomave të varësisë nga kokaina në Studimin Kombëtar të Komorbiditetit të SHBA. Varësisë. 97, 543-554. doi: 10.1046 / j.1360-0443.2002.00114.x.

CrossRefMedlineweb e Shkencave

62. ↵

1. Shippenberg TS,

2. Rea W

1997 Ndjeshmëria ndaj efekteve të sjelljes së kokainës: modulimi nga agonistët e receptorit të dynorfinit dhe kappa-opioidit. Pharmacol. Biochem. Behav. 57, 449-455. doi:10.1016/S0091-3057(96)00450-9.

CrossRefMedlineweb e Shkencave

63. ↵

1. Taylor JR,

2. Lynch WJ,

3. Sanchez H,

4. Olausson P,

5. Nestler EJ,

6. Bibb JA

2007 Ndalimi i Cdk5 në bërthamën accumbens rrit efektet motivo-stimuluese të nxitjes së locomotorit dhe motivimit të kokainës. Proc. Natl Acad. Sci. SHBA. 104, 4147-4152. doi: 10.1073 / pnas.0610288104.

Abstrakt / FALAS Tekst i Plotë

64. ↵

1. Teegarden SL,

2. Bale TL

2007 Zvogëlimi i preferencës ushqimore prodhon emocionalitet dhe rrezik për rikthim dietetik. Biol. Psikiatria. 61, 1021-1029. doi: 10.1016 / j.biopsych.2006.09.032.

CrossRefMedlineweb e Shkencave

65. ↵

Teegarden, SL, Nestler, EJ & Bale, TL Në shtyp. Ndryshimet e ndërmjetësuara nga ΔFosB në sinjalizimin e dopaminës normalizohen nga një dietë e shijshme me yndyrna të larta. Biol Psikiatria.

66. ↵

1. Tsankova N,

2. Renthal W,

3. Kumar A,

4. Nestler EJ

2007 Rregullimi epigenetik në çrregullimet psikiatrike. Nat. Rev. Neurosci. 8, 355-367. doi: 10.1038 / nrn2132.

CrossRefMedlineweb e Shkencave

67. ↵

1. Ulery PG,

2. Rudenko G,

3. Nestler EJ

Rregullimi i 2006 i stabilitetit ΔFosB nga fosforilimi. J. Neurosci. 26, 5131-5142. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.4970-05.2006.

Abstrakt / FALAS Tekst i Plotë

68. ↵

Vialou, VF, Steiner, MA, Krishnan, V., Berton, O. & Nestler, EJ 2007 Roli i ΔFosB në bërthamën accumbens në humbjen kronike shoqërore. Soc. Neurosci. Abs., 98.3.

69. ↵

Wallace, D., Rios, L., Carle-Florence, TL, Chakravarty, S., Kumar, A., Graham, DL, Perrotti, LI, Bolaños, CA & Nestler, EJ 2007 Ndikimi i ΔFosB në bërthamën accumbens mbi sjelljen natyrore të shpërblimit. Soc. Neurosci. Abs., 310.19.

70. ↵

1. Werme M,

2. Messer C,

3. Olson L,

4. Gilden L,

5. Thorén P,

6. Nestler EJ,

7. Brené S

2002 ΔFosB rregullon drejtimin e rrotave. J. Neurosci. 22, 8133-8138.

Abstrakt / FALAS Tekst i Plotë

71. ↵

1. Winstanley CA,

2. etj.

Induksioni 2007 ΔFosB në korteksin orbitofrontal ndërmjetëson tolerancën ndaj mosfunksionimit njohës të kokainës. J. Neurosci. 27, 10 497-10 507. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2566-07.2007.

72. ↵

1. Jen J,

2. Urtësia RM,

3. Tratner I,

4. Verma IM

1991 Një formë alternative e FosB është një rregullator negativ i aktivizimit dhe transformimit të transkriptimit nga proteinat Fos. Proc. Natl Acad. Sci. SHBA. 88, 5077-5081. doi: 10.1073 / pnas.88.12.5077.

Abstrakt / FALAS Tekst i Plotë

73. ↵

1. ST i ri,

2. Porrino LJ,

3. Iadarola MJ

1991 Kokaina nxit proteinat striatake c-fos-imunoreaktive nëpërmjet receptorëve dopaminergik D1. Proc. Natl Acad. Sci. SHBA. 88, 1291-1295. doi: 10.1073 / pnas.88.4.1291.

Abstrakt / FALAS Tekst i Plotë

74. ↵

1. Zachariou V,

2. etj.

2006 Një rol esencial për ΔFosB në bërthamën accumbens në veprim morfine. Nat. Neurosci. 9, 205-211. doi: 10.1038 / nn1636.

CrossRefMedlineweb e Shkencave

·       CiteULike

·       Complore

·       Connotea

·       Del.icio.us

·       Digg

·       Facebook

·       Twitter

Cfare eshte kjo

Artikuj që citojnë këtë artikull

o EW Klee,

o JO Ebbert,

o H. Schneider,

o RD Hurt,

o dhe SC Ekker

Zebrafish për studimin e efekteve biologjike të NicotineNotine Tob Res Maj 1, 2011 13: 301-312

o   Abstrakt

o   Teksti i plotë

o   Teksti i plotë (PDF)

o LA Briand,

o FM Vassoler,

o RC Pierce,

o RJ Valentino,

o dhe JA Blendy

Aferentët Tegmental Ventral në Rivendosjen e Induktuar nga Stresi: Roli i Elementit Binding ProteinJ. Neurosci. Dhjetor 1, 2010 30: 16149-16159

o   Abstrakt

o   Teksti i plotë

o   Teksti i plotë (PDF)

o V. Vialou,

o I. labirint,

o W. Renthal,

o QC LaPlant,

o EL Watts,

o E. Mouzon,

o S. Ghose,

o CA Tamminga,

o dhe EJ Nestler

Faktori i reagimit të serumit nxit qëndrueshmërinë ndaj stresit social kronik përmes induksionit të {Delta} FosBJ. Neurosci. Tetor 27, 2010 30: 14585-14592

o   Abstrakt

o   Teksti i plotë

o   Teksti i plotë (PDF)

o F. Kasanetz,

o V. Deroche-Gamonet,

o N. Berson,

o E. Balado,

o M. Lafourcade,

o O. Manzoni,

o dhe Piazza PV

Tranzicioni në varësi është i lidhur me një dëmtim të vazhdueshëm në Synaptic PlasticityScience Qershor 25, 2010 328: 1709-1712

o   Abstrakt

o   Teksti i plotë

o   Teksti i plotë (PDF)

o Y. Liu,

o BJ Aragona,

o KA Young,

o DM Dietz,

o M. Kabbaj,

o M. Mazei-Robison,

o EJ Nestler,

o dhe Z. Wang

Nucleus accumbens dopamine ndërmjetëson dëmtimin e amfetaminës së shkaktuar nga lidhja shoqërore në një specie monogame të brejtësveProc. Natl. Acad. Sci. SHBA Janar 19, 2010 107: 1217-1222

o   Abstrakt

o   Teksti i plotë

o   Teksti i plotë (PDF)

o I. labirint,

o HE Covington,

o DM Dietz,

o Q. LaPlant,

o W. Renthal,

o SJ Russo,

o M. Mekanik,

o E. Mouzon,

o RL Neve,

o SJ Haggarty,

o Y. Ren,

o SC Sampath,

o YL Hurd,

o P. Greengard,

o A. Tarakhovsky,

o A. Shefer,

o dhe EJ Nestler

Roli thelbësor i Histone Methyltransferase G9a në PlasticityScience Induksion Kokainë Janar 8, 2010 327: 213-216

o   Abstrakt

o   Teksti i plotë

o   Teksti i plotë (PDF)

o SJ Russo,

o MB Wilkinson,

o MS Mazei-Robison,

o DM Dietz,

o I. labirint,

o V. Krishnan,

o W. Renthal,

o A. Graham,

o SG Birnbaum,

o TA Green,

o B. Robison,

o A. Lesselyong,

o LI Perrotti,

o CA Bolanos,

o A. Kumar,

o MS Clark,

o JF Neumaier,

o RL Neve,

o AL Bhakar,

o PA Barker,

o dhe EJ Nestler

Faktori bërthamor {kappa} B sinjalizimi rregullon morfologjinë neonale dhe shpërblimin e kokainësJ. Neurosci. Mars 18, 2009 29: 3529-3537

o   Abstrakt

o   Teksti i plotë

o   Teksti i plotë (PDF)

o Y. Kim,

o MA Teylan,

o M. Baron,

o A. Sands,

o AC Nairn,

o dhe P. Greengard

Formimi i shtyllës së dendritit të shkaktuar nga metilfenidate dhe shprehja e {Delta} FosB në nucleus accumbensProc. Natl. Acad. Sci. SHBA Shkurt 24, 2009 106: 2915-2920

o   Abstrakt

o   Teksti i plotë

o   Teksti i plotë (PDF)

o RK Chandler,

o BW Fletcher,

o dhe ND Volkow

Trajtimi i abuzimit të drogës dhe varësisë në sistemin e drejtësisë penale: Përmirësimi i shëndetit publik dhe sigurisëJAMA Janar 14, 2009 301: 183-190

o   Abstrakt

o   Teksti i plotë

o   Teksti i plotë (PDF)

o D. L Wallace,

o V. Vialou,

o L. Rios,

o TL Carle-Firence,

o S. Chakravarty,

o A. Kumar,

o DL Graham,

o TA Green,

o A. Kirk,

o SD Iniguez,

o LI Perrotti,

o M. Barrot,

o RJ DiLeone,

o EJ Nestler,

o dhe CA Bolanos-Guzman

Ndikimi i {Delta} FosB në Nucleus Accumbens në sjelljen e lidhur me shpërblimin NatyrorJ. Neurosci. Tetor 8, 2008 28: 10272-10277

o   Abstrakt

o   Teksti i plotë

o   Teksti i plotë (PDF)