KOMENTE: Studimi tregon ndryshimet neuroplastike dhe të sjelljes në qarkun shpërblim mund të lindin nga aktiviteti seksual. Këto përfshijnë rritjen e degëve të neuroneve dhe reagimin më të fortë ndaj drogës. Si zakonisht, përforcuesit dhe drogat natyrore kanë efekte të ngjashme në tru.
Pitchers KK, Balfour ME, Lehman MN, NM Richtand, Yu L, Coolen LM.
Biol Psikiatria. 2010 Maj 1; 67 (9): 872-9. Epub 2009 Dhjetor 16.
Departamenti i Anatomisë dhe Biologjisë Cellale, Schulich Shkolla e Mjekësisë dhe Stomatologjisë, Universiteti i Western Ontario, Londër, Ontario, Kanada.
Abstract
HISTORIKU: Shpërblimi natyror dhe drogat e abuzimit konvertohen në sistemin mesolimbik, ku barnat e abuzimit nxisin ndryshimet neuronale. Këtu, kemi testuar plasticitet në këtë sistem pas shpërblimit natyror dhe ndikimit pasues në përgjigjet e drogës.
METODAT: U përcaktuan efektet e përvojës seksuale në rats meshkuj për sensibilizimin e sjelljes dhe preferencën e kushteve të kushtëzuara të lidhura me d-amfetaminën (AMPH) dhe dendritët e ngopur Golgi dhe spinat e qelizave nucleus accumbens (NAc). Për më tepër, është testuar ndikimi i abstinencës nga sjellja seksuale në meshkujt me përvojë në këto parametra.
Rezultatet: Së pari, sjellja e përsëritur seksuale nxiti një përgjigje locomotore të sensibilizuar në AMPH krahasuar me subjektet e kontrollit naiv seksualisht të vëzhguara nga 1, 7 dhe 28 ditë pas sesionit të fundit të çiftëzimit. Së dyti, kafshët me eksperiencë seksuale formuan një preferencë të kushtëzuar të vendit për doza më të ulëta të AMPH sesa meshkujt seksualisht naivë, që tregojnë vlerën e shpërblimit të shtuar të AMPH. Përfundimisht, analiza Golgi-Cox tregoi rritje të numrit të dendriteve dhe shtyllave në thelbin e NAc dhe shell me përvojë seksuale. Dy ndryshimet e fundit ishin të varura nga një periudhë abstinence e ditëve 7-10.
PËRFUNDIME: Përvoja seksuale shkakton ndryshime funksionale dhe morfologjike në sistemin mesolimbik të ngjashëm me ekspozimin e përsëritur ndaj psikostimulantëve. Për më tepër, abstinenca nga sjellja seksuale pas riprodhimit të përsëritur ishte thelbësor për një shpërblim më të madh për drogat dhe arsenat dendriti të neuroneve NAc, duke sugjeruar që humbja e shpërblimeve seksuale gjithashtu mund të kontribuojë në neuroplasticitetin e sistemit mesolimbik. Këto rezultate sugjerojnë se disa ndryshime në sistemin mesolimbik janë të zakonshme për shpërblimin natyror dhe të drogës dhe mund të luajnë një rol në përforcimin e përgjithshëm.
Copyright 2010 Shoqëria e Psikiatrisë Biologjike. Publikuar nga Elsevier Inc. Të gjitha të drejtat e rezervuara.
HYRJE
Sistemi i dopamines mesolimbike (DA), i përbërë nga neuronet dopaminergjike në zonën tegmentale të barkut (VTA) me projeksione në bërthamë accumbens (NAc) dhe korteksit mesatar prefrontal (mPFC) luan një rol kritik në aspektet motivuese dhe shpërblyese të sjelljes duke përfshirë sulm (1), duke ushqyer (2-7), duke pirë (8), mating (9-11) dhe lidhjes sociale (12-13). Droga e abuzimit konverton në sistemin mesolimbik DA (14-15). Për më tepër, administrimi i përsëritur i drogës mund të shkaktoj ndryshime neuronale në këto rrugë, të cilat luajnë një rol të rëndësishëm në rritjen e ndjeshmërisë ndaj rikthimit të drogës ose në kalimin nga përdorimi i drogës në varësinë e drogës (16-18). Efektet e sjelljes së radministrimi i ekzaminuar i drogës përfshin një reagim locomotor të sensibilizuar ndaj psikostimulantëve dhe opiateve (19-21), një shpërblim i shtuar i kushtëzuar i drogës (22-24), Njend rriten përgjigjet operante për cues që lidhen me marrjen e mëparshme të drogës (25). Për më tepër, administrimi i përsëritur i drogës rezulton në ndryshime afatgjata në morfologjinë dendrite dhe densitetin e shtyllës kurrizore në të gjithë cirolin mesolimbikt (16, 26-31), dhe nxit ndryshimet e shprehjes së gjeneve (32-35). Së fundmi, administrimi i përsëritur i drogës ndryshon forcën synaptike në synapset ngacmuese dhe frenuese në neuronet e dopamines midbrain (36-41), dhe neuronet në NAc (42-44). Aktualisht është e paqartë nëse ndodhin ndryshime të ngjashme në sistemin mesolimbik me ekspozimin e përsëritur ndaj shpërblimeve natyrore. Përcaktimi nëse ndryshimet e tilla mbivendosen ose janë unike për drogat e abuzimit mund të çojnë në një kuptim më të mirë të mekanizmave celulare që qëndrojnë në themel të dallimeve midis përforcimit normal të shpërblimit kundrejt kërkimit të dhembshëm të një shpërblimi të veçantë.
Mbështetja e hipotezës se stimujt përveç ilaçeve mund të shkaktojnë ndryshime neuronale në sistemin mesolimbik janë gjetjet që stimulimet stresuese aktivizojnë sistemet e dopamines (45-47), dhe të shkaktojë sensibilizim stimulues psikomotor (21, 48-50) dhe rikthim në modelet e vetadministrimit (51-54). Megjithatë, pak studime kanë hetuar nëse sjelljet natyrore shpërbluese mund të prodhojnë ndryshime funksionale në sistemin DA (6, 55-56). Prandaj, hipoteza u testua se përvoja mashkullore seksuale shkakton ndryshime neuronale brenda sistemit mesolimbik DA nëpërmjet analizës së efekteve të përvojës seksuale në sensibilizimin e lokomotoreve, preferencën e kushteve të kushtëzuara dhe morfologjinë e dendritit të neuroneve NAc. Për më tepër, ne supozuam se një periudhë abstinence nga sjellja seksuale (shpërblimi seksual) është kritik për fillimin e këtyre ndryshimeve, bazuar në vëzhgimet e kohëve të fundit që abstinenca nga barnat luajnë një rol kyç në zhvillimin e plasticitetit nervor të shoqëruar me ekspozimin e përsëritur të drogës40, 57-59).
METODAT
kafshët
Të rriturit meshkuj Sprague Dawley (210-250 gram) janë marrë nga Harlan Laboratories (Indianapolis, IN, SHBA) ose Charles River Laboratories (Senneville, QC, Kanada) dhe janë vendosur në kafaze Plexiglas me tuba tuneli. Meshkujt u vendosën në çifte të të njëjtit seks përgjatë eksperimenteve (eksperimente 2-5), me përjashtim të eksperimentit 1 në të cilin meshkujt ishin të vendosur të vetëm në fillimin e studimit. Dhoma e kolonisë me temperaturë të rregulluar u mbajt në ciklin 12 / 12 hr të errët me ushqim dhe ujë të disponueshëm ad libitum përveç gjatë testimit të sjelljes. Femrat stimuluese (210-220 gram) për seancat e sjelljes së matingit u dyfishuan ovariektomizim dhe morën një implant nënlëkuror që përmbante 5% estradiol benzoate dhe kolesterolin 95%. Përgjegjshmëria seksuale është nxitur nga administrimi i progesteronit 500μg në vajin e susamit 0.1 ml përafërsisht 4 orë përpara testimit. Të gjitha procedurat janë aprovuar nga Komitetet e Kujdesit dhe Përdorimit të Kafshëve të Universitetit të Cincinnati dhe Universitetit të Western Ontario, dhe janë në përputhje me udhëzimet e NIH dhe KKK që përfshijnë kafshët kurrizore në kërkime.
Trajtimi i drogës
D-Amfetamina (AMPH) sulfate (Sigma, St. Louis, MO) u tretur në kripinë sterile 0.9% (SAL). Kafshët pranuan dozë AMPH që varionin 0.5-5.0 mg / kg peshë trupore, të llogaritur bazuar në bazën e lirë, në një volum 1mL / kg peshë trupore. Kafshët e kontrollit kanë marrë SAL. Të gjitha injektimet u dhanë nën lëkurë gjatë gjysmës së parë të fazës së dritës (2-6 orë pas ndezjes së dritave), menjëherë para vendosjes në aparatin e sjelljes.
Testimi i aktivitetit të lokomotoreve
Aktiviteti i lokomotoreve është matur duke përdorur dhomat e aktivitetit të lokomotoreve (LACs), të modeluara në dhomat e projektuara nga Segal dhe Kuczenski (60). Aktiviteti i lokomotoreve është matur duke përdorur një koleksion fotomeam 16 × 16 (San Diego Instruments, San Diego, CA) dhe është shprehur si kalime për minutë. Një mbikalesë u regjistrua çdo herë që kafsha hyri në cilëndo nga "zonat aktive" të dhomës, të përshkruar si zona të hijezuara në Figura 1A (61).
Testimi i sjelljes seksuale
Në të gjitha eksperimentet, minjtë seksualisht naiv të meshkujve u ndanë rastësisht në grupe që ose fitonin përvojë seksuale ose mbetën naive. Për përvojë, të gjitha testet e çiftëzimit u kryen gjatë gjysmës së parë të fazës së zezë (3-8 orë pas ndezjes së dritave) nën dritën e kuqe të ndezur. Kafshët që mbetën naivë seksualisht u trajtuan dhe strehoheshin në të njëjtat dhoma si meshkujt me përvojë seksualë, prandaj i ekspozoheshin niveleve të ngjashme të shqetësimit, risi mjedisit dhe aromave të largëta të femrave si kafshët me përvojë. Për të gjitha eksperimentet, grupet e meshkujve me përvojë seksualisht u përputhën për përvojën seksuale (bazuar në numrin e ejakulave, dhe latente në ejakulim dhe intromizionin gjatë sesionit të fundit të çiftëzimit).
Eksperto 1
Eksperimentet 1 dhe 2 përdorën paradigma të ndryshme për të testuar efektet e çiftëzimit të përhershëm dhe mjedisit. Në eksperimentin 1, kafshët në grupet me eksperiencë seksuale morën Sesione 5 me ndërprerje të përkohshme të distancuara në distancë 3-4 ditë, gjatë së cilës ata u bashkuan në kafazet e tyre të shtëpisë me një femër të hapur për serinë e copulimit 3 (përfshirë ejakulimin) ose minutat 60, cilado që erdhi së pari. Kafshët që përfunduan më shumë se pesë seri grumbulluese grumbulluese u konsideruan me përvojë seksuale. Kafshët seksualisht naive nuk morën partnerë femra. Një javë pas sesionit të fundit të matjes, kafshët me përvojë seksualisht dhe naivë u ndanë në grupe që pranonin AMPH (0.5 mg / kg) ose SAL për një total prej katër grupeve (Amfetamina naive: NA, Amfetaminë me përvojë: EA, Naive Saline: NS dhe Saline me përvojë: ES, n = 6 secila).
Eksperto 2
Ky eksperiment ndryshonte nga eksperimenti 1 në tri mënyra: 1. Kafshët e shoqëruar me një derdhje gjatë ditëve të njëpasnjëshme; 2. Kafshët e bashkuar në të njëjtin kafaz si në të cilin ata morën AMPH (në LAC); 3. Aktiviteti i lokomotoreve pas AMPH është analizuar në tri kohë të ndryshme pas përvojës seksuale. Kafshët me eksperiencë seksuale morën seanca 7 të njëpasnjëshme të takimeve të përditshme në LAC dhe aktiviteti i lokomotoreve u regjistrua gjatë minutave 15 ndërmjet vendosjes në LAC dhe futjes së femrës. Kafshët seksualisht naive janë vendosur në LAC për shtatë seanca të njëpasnjëshme pa mating. Dita pas sesionit përfundimtar të matjes (Dita 8 e eksperimentit), kafshët u vendosën në LAC menjëherë pas injektimit të AMPH (0.5 mg / kg) ose SAL (Amfetamina naive: NA, Amfetaminë me përvojë: EA, Naivë: NS; dhe Sallën me përvojë: ES, n = 8-9 secila) dhe aktiviteti lokomotor u regjistrua. Kafshët u testuan në LAC përsëri një javë pas sesionit përfundimtar të mating (Day 14). Kafshët që morën AMPH në Ditën 8 morën SAL në Ditën 14 dhe kafshët që morën SAL në Ditën 8 morën AMPH në Ditën 14. Gjysma e kafshëve naive dhe me përvojë u sakrifikuan një ditë më vonë për nxjerrjen e ARN (të dhëna nuk përfshihen në këtë raport). Një muaj pas sesionit përfundimtar të çiftëzimit (Day 35), gjysma e mbetur e kafshëve (Naïve, n = 8; Experienced, n = 9) mori AMPH dhe aktiviteti i lokomotoreve u regjistrua.
Analiza e të dhënave
Aktiviteti i lokomotoreve
Të dhënat u mblodhën në kazanët e minutës 3 për minuta 90 pas AMPH ose injektimit të SAL. Rezultatet tregohen si mesatare ± SEM për secilin grup dhe analizohen duke përdorur ANOVA me dy drejtime (eksperimenti 1, eksperimenti 2 ditë 8-14: faktorë: përvoja seksuale, trajtimi i drogës) ose ANOVA me një drejtim (eksperimenti 2 ditë 35 dhe aktiviteti para sesioneve të çiftëzimit, faktor: përvoja seksuale). Post-hoc krahasimet u bënë duke përdorur testet Fisher LSD me domethënien e vendosur në p-vlerë <0.05.
Përcaktimi i kushteve të vendndodhjes (CPP)
Aparat
CPP u krye në një aparat me tre ndarje (Med Associates Inc., St Albans, VT, SHBA), i përbërë nga dy dhoma të mëdha të jashtme (28 × 22 × 21cm) të dallueshme nga cues vizuale dhe prekëse, të ndara nga një central i vogël ndarje (13 × 12 × 21cm). Aparati u pajis me foto-trare për analizë të automatizuar të gjurmimit dhe matjes së aktivitetit lokomotor.
Kondicionimi dhe testimi
Kondicionimi dhe testimi i CPP u krye gjatë gjysmës së parë të periudhës së dritës. U krye një pretest për të përcaktuar preferencën fillestare të secilit kafshë. Nuk ka dallime të konsiderueshme në mes të kohës së kaluar në secilën dhomë. Të nesërmen, minjtë meshkuj ose ishin të mbyllur në dhomën AMPH të çiftëzuar ose në dhomën e çiftëzimit SAL për minuta 30. Rats mori trajtimin e kundërt të nesërmen në një mënyrë të ekuilibruar. Një posttest i cili ishte proceduralisht identik me pretendimet u krye në ditën e fundit.
Eksperto 3
Kafshët në grupet me eksperiencë seksuale morën seanca të njëpasnjëshme të çiftëzimit 5 në kuti testuese. Dita 1 u caktua në ditën e parë të çiftëzimit. Kontrolli i meshkujve mbeti seksualisht naiv, por u vendosën në një kafaz testimi të pastër për 1 orë çdo ditë për 5 ditë të njëpasnjëshme. Kafshët janë ndarë në grupe që marrin doza të ndryshme të AMPH (mg / kg; sc) (Naïve: N0.5, N1.0, N2.5 ose N5.0, n = 7-8 secila; Përvoja: E0, E0.5, E1.0, E2.5 ose E5.0, -6 secila). Pretest ndodhur në ditën 9, gjykimet e kondicionuar në ditët 14 dhe 15, dhe posttest në ditën 16. Ky orar lejoi ditët 17 të abstinencës nga sjellja seksuale përpara se të kushtëzoheshin.
Eksperto 4
Meshkujt me eksperiencë seksuale kanë fituar përvojë seksuale gjatë ditëve të njëpasnjëshme 5 të mating identike me Experiment 3. Dallimi kryesor me eksperimentin 4 ishte se testimi i CPP ndodhi ndërsa kafshët po fitonin përvojë seksuale, kështu që nuk kishte periudhë abstinence nga sjellja seksuale. Në vend të kësaj, gjykimet e kondicionimit filluan pas sesioneve të para të çiftëzimit 3. Kafshët janë ndarë në grupe që marrin doza të ndryshme të AMPH (mg / kg; sc) (Naïve: N0.5, N1.0, N2.5 ose N5.0, n = 6-8 secila; Përvoja: E0, E0.5, E1.0, E2.5 ose E5.0, -7 secila).
Analiza e të dhënave
Rezultatet e CPP-së u llogaritën për secilin imal si koha e kaluar (sekondë) në dhomën e çiftuar gjatë poststestit minus paraprovës. Mjetet e grupit u llogaritën dhe u krahasuan me grupin e trajtuar me SAL (E0) duke përdorur testet e çiftuara t. Për të gjitha eksperimentet, rëndësia ishte vendosur në një vlerë p <0.05.
Eksperiment Golgi
Eksperto 5
Meshkujt në grupet me përvojë seksuale u vendosën në një kafaz testesh me një femër të hapur dhe u lejuan të bashkohen deri në një derdhje ose minuta 60, cilado që ndodhi së pari, gjatë ditëve 7 të njëpasnjëshme. Kontrolli i meshkujve mbeti seksualisht naiv, por u mor nga kafazi i shtëpisë së tyre dhe u vendos në një kafaz test të pastër për minuta 30 çdo ditë për shtatë ditë rresht. Grupet e kafshëve me përvojë ose naive u sakrifikuan një ditë (N1; n = 5; E1; n = 7) ose 7 ditë (N7, E7; n = 5 secila) pas sesionit të fundit të çiftëzimit ose ekspozimit në kafaz testues. Grupet me eksperiencë seksuale nuk ndryshojnë në përvojën.
Përpunimi i indit
Një ditë ose një javë pas sesionit të fundit të matjes ose ekspozimit ndaj kafazit të testit, kafshëve iu dha një mbidozë e pentobarbitalit të natriumit (ip) dhe u perfunduan me 500 mL të kripës. Trurit u përpunuan për njollë Golgi-Cox duke përdorur një metodë të adaptuar nga Pugh dhe Rossi (62). Për detaje të mëtejshme shihni Supplement 1.
Analiza e të dhënave
Vizatimet e kamerës Lucida janë bërë nga 5-7 neuronet në thelbin caudal të NAc dhe subregionet e guaskës në çdo kafshë. Janë përzgjedhur qelizat për të cilat e tërë ose shumica e degëve të dendritit janë të dukshme dhe të lehtë për t'u dalluar nga qelizat fqinje. Degët e dendritit u quantifikuan me renditje centrifugale (63) dhe llogariten mesataret për kafshë. Spines dendritike u quantifikuan në një gjatësi 40 μm dy dendrite të rendit të dytë për qeliza (qelizat 4-7 për kafshë). Mjetet e grupit u krahasuan duke përdorur një ANOVA me dy drejtime (faktorë: përvoja seksuale dhe periudha e abstinencës) dhe testet Fisher LSD për Post hoc Analiza.
REZULTATET
Eksperto 1
Qëllimi i eksperimentit 1 ishte për të përcaktuar nëse përvoja seksuale ndikon në përgjigjen lokomotore ndaj AMPH në minjtë meshkuj. Aktiviteti i lokomotoreve gjatë një periudhe 90-minutash u mat në minjtë seksualisht me përvojë dhe naivë pas trajtimit me 0.5 mg / kg AMPH ose SAL. Rezultatet nga eksperimenti 1 janë ilustruar në Figura 1. Të dyja përvojat seksuale (F1,22= 15.88; p = 0.0006) dhe trajtimi i drogës (F1,22= 45.00; p <0.0001) kishte efekte të konsiderueshme në aktivitetin lëvizës dhe u vërejt një ndërveprim i dyanshëm midis përvojës seksuale dhe trajtimit të ilaçeve (F1,1,22= 14.27; p = 0.0010). Në mënyrë të veçantë, të dyjat naivë dhe kafshët me përvojë treguan një përgjigje të konsiderueshme locomotore ndaj AMPH krahasuar me kontrollet e përshtatshme të SAL. Për më tepër, minjtë me përvojë seksualisht shfaqën një përgjigje të rritur lokomotore ndaj AMPH krahasuar me kafshët naive. Rats me përvojë seksualisht dhe naive nuk ndryshojnë në përgjigjet e tyre ndaj SAL.
Analiza e përgjigjeve lokomotore ndaj AMPH në intervale më të vogla të minutave 30 dhe minutave 3 ilustrohen në Figura 1, panele CF. Meshkujt me eksperiencë seksuale shfaqën një përgjigje më të madhe locomotore ndaj AMPH krahasuar me minjtë naivë gjatë gjithë periudhës së testimit të minutës 90. Për më tepër, minjtë me përvojë seksualisht treguan një përgjigje më të madhe lokomotore ndaj AMPH në krahasim me kontrollet e tyre të SAL gjatë gjithë periudhës së testimit të minutës 90, ndërsa kafshët naive vetëm shfaqnin një përgjigje të lokomotoreve dukshëm më të larta gjatë intervalit të fundit të 30 (Figura 1; p-vlerat janë të listuara në legjendën e figurës).
Eksperto 2
Qëllimi i eksperimentit 2 ishte për të provuar nëse përvoja seksuale rezulton në sensibilizimin e locomotoreve tek kafshët që u bashkuan gjatë ditëve të njëpasnjëshme dhe në të njëjtin mjedis si në të cilin ata janë të ekspozuar ndaj AMPH. Ekspozimi ndaj mjedisit të lidhur me seksin shkaktoi një rritje të aktivitetit lokomotor gjatë minutave 15 para çdo sesioni mating (Figura S1 në Supplement 1), duke ilustruar lidhjen e mësuar mes sjelljes seksuale dhe mjedisit. Përveç kësaj, eksperimenti 2 hulumtoi modelin e përkohshëm të sensibilizimit të lokomotoreve tek AMPH në minjtë seksualisht me përvojë. Përgjigja lokomotore ndaj AMPH ose SAL është matur një ditë (Dita 8), një javë (Dita 14) dhe një muaj (Dita 35) pas sesionit të fundit të çiftëzimit. Ashtu si në eksperimentin 1, minjtë me përvojë seksualisht shfaqën një përgjigje më të madhe lokomotore ndaj AMPH krahasuar me kafshët naive. Për më tepër, ky efekt ishte i dukshëm në të tri ditë testimi. Figura 2 ilustron aktivitetin lokomotor gjatë minutave të fundit 60 të testeve gjatë të cilave janë vërejtur dallimet më të fuqishme dhe të dhënat për minutat e para 30 janë paraqitur në Figura S2 (Supplement 1). Kafshët naive dhe me përvojë nuk ndryshojnë në reagimin e tyre ndaj SAL-it në ndonjë nga ditët e testimit dhe minjtë që kanë marrë AMPH shfaqën rritje të aktivitetit lokomotor kur krahasohen me kontrollet e tyre të SAL-së (Figura 2; p-vlerat janë të listuara në legjendën e figurës).
Eksperto 3
Eksperimenti 3 hulumtoi përvojën seksuale të efektit me shpërblimin e kushtëzuar AMPH. AMPH CPP është testuar në meshkuj seksualisht naiv dhe me përvojë 10 ditë pas sesionit përfundimtar të matjes. Kafshët me eksperiencë seksuale tregojnë një shpërblim të zgjeruar të kushtëzuar AMPH. Në mënyrë të veçantë, meshkujt me përvojë seksualisht formuan një preferencë të fortë për dhomën AMPH të çiftëzuar me doza më të ulëta të 0.5 dhe 1.0 mg / kg, por jo me doza më të larta 2.5 ose 5.0 mg / kg. Në të kundërt, meshkujt naivë formuan vetëm një preferencë të fortë për dhomën AMPH të çiftëzuar me doza më të larta, 2.5 dhe 5.0 mg / kg, dhe jo doza më të ulëta (Figura 3A; p-vlerat janë të listuara në legjendën e figurës).
Eksperto 4
Eksperimenti 3 tregoi se përvoja seksuale e ndjekur nga një periudhë abstinence rezultoi në një shpërblim të zgjeruar të AMPH të kushtëzuar. Eksperimenti 4 hetoi nëse efekti i përvojës seksuale me shpërblimin e kushtëzuar AMPH ishte i varur nga kjo periudhë e abstinencës. Rezultatet treguan se kafshët me përvojë seksualisht nuk treguan një vlerë të shpërblimit të shtuar të AMPH. Kafshët me eksperiencë seksuale dhe naive treguan një preferencë të fortë për dhomën AMPH të çiftëzuar me doza më të larta të 2.5 dhe 5.0 mg / kg. Sidoqoftë, as meshkujt me përvojë seksualisht ose naive nuk treguan një rritje të CPP me doza më të ulëta të dozës 0.5 dhe 1.0 mg / kg. Doza më e ulët e 0.5 mg / kg madje shkaktoi një përgjigje të aversionit, por kjo arriti domethënie vetëm në kafshët me përvojë seksuale për dhomën AMPH të çiftëzuar (Figura 3B; p-vlerat janë të listuara në legjendën e figurës).
Eksperto 5
Qëllimi i eksperimentit 5 ishte të shqyrtojë ndryshimet morfologjike në sistemin mesolimbik, veçanërisht NAc, pas përvojës seksuale. Ndryshimet morfologjike ishin të dukshme një javë (Figura 4H, J dhe L; p-vlerat janë të shënuara në legjendën e figurës), por jo një ditë (Figura 4G, I dhe K), pas sesionit të fundit të çiftëzimit. Në veçanti, rritjet domethënëse në numrin e dendriteve (tregues i degëzimit të rritur të dendritit) u zbuluan në thelbin e NAc dhe shell (Figura 4H dhe J). Përveç kësaj, numri i spines dendriti u rrit ndjeshëm në të dy rajonet shell dhe core, një javë, por jo një ditë, pas përvojës seksuale (Figura 4L).
DISKUTIMI
Ky studim tregon se përvoja seksual dhe abstinenca pas përvojës nga sjellja seksuale shkakton ndryshime funksionale dhe morfologjike në sistemin mesolimbik të minjve meshkuj. Ndryshimet funksionale ishin të dukshme në formën e një përgjigje locomotor të sensibilizuar dhe një shpërblim të shtuar të kushtëzuar me AMPH pas përvojës seksuale.
Përgjigja e lokomotorëve të sensibilizuar u vërejt në fillim të ditës së 1 dhe u mbajt deri në 28 ditë pas sesionit të fundit të çiftëzimit. Në të kundërt, shpërblimi i shtuar i kushtëzuar AMPH ishte i dukshëm vetëm pas një periudhe abstinence nga sjellja seksuale. Ndryshimet morfologjike në të dy nënregionet thelbësore dhe shell të NAc u vunë re ditë 7, por jo 1 ditë, pas sesionit të fundit të çiftëzimit në kafshë me përvojë seksualisht. Së bashku këto të dhëna tregojnë se përvoja seksuale shkakton plasticitet në sistemin mesolimbik dhe se një periudhë abstinence nga çiftëzimi është kritike për zhvillimin e disa, por jo të gjitha ndryshimeve të sistemit mesolimbik.
Është e mirënjohur që sjelljet natyrore shpërbluese dhe drogat e abuzimit veprojnë brenda të njëjtit rrugë nervore (64). Në të vërtetë, drogat e abuzimit janë treguar të ndikojnë në shprehjen e sjelljeve shpërblyese (65-67), përfshirë sjelljen seksuale të meshkujve (67-70). Ndryshimet në sjelljen seksuale dhe motivimin e shkaktuar nga administrimi i përsëritur i drogës varen nga një periudhë tërheqjeje ose abstinence nga droga, si dhe mjedisi në të cilin është paraqitur droga. Studimi i tanishëm tregoi se ekspozimi ndaj sjelljes seksuale ndryshon reagimin ndaj drogave të abuzimit. U konstatua se minjtë seksualisht me përvojë janë të sensibilizuar ndaj efekteve lokomotore të AMPH dhe se ky fenomen është i gjatë dhe i pavarur nga një periudhë abstinence nga çiftëzimi. Për më tepër, reagimi i lokomotoreve të sensibilizuar ishte i pavarur nga orari i matjes ose mjedisi bashkëshortor dhe u vëzhgua pas sesioneve bashkëshortore të njëpasnjëshme ose të përhershme që ndodhën në mjedisin e njëjtë ose të ndryshëm si ekspozimi ndaj drogës. Shulumtimet e kryera në hamsters femra treguan se hamsters femra me eksperiencë seksuale shfaqin një fillim më të shpejtë të reagimit lokomotor të shkaktuar nga AMPH krahasuar me kontrollet naiviste seksualisht (71). Sidoqoftë, brejtësit shfaqin përgjigje dimorfike seksuale ndaj psikostimulantëve (72-73). Kështu, studimet e tanishme zgjerojnë gjetjet në hamsters femra dhe demonstrojnë në minjtë meshkuj, fillimin e shpejtë dhe kohëzgjatjen e gjatë të përgjigjeve të zgjeruara lokomotore ndaj psikostimulantëve pas sjelljes seksuale.
Është e paqartë nga studimet e tanishme cilat elemente të sjelljes seksuale kontribuojnë në sensibilizimin e locomotorit AMPH dhe nëse ndërveprimet sociale janë të mjaftueshme. Kafshët në eksperimentin 2 që nuk arriti të arrijnë kriteret për përvojën seksuale (shfaqet rritet dhe intromozionet, por nuk i bashkohen ejakulimeve 5 gjatë sesioneve të çiftëzimit) nuk treguan një përgjigje sensibilizuese (Figura S3 në Supplement 1). Prandaj, u krye një eksperiment shtesë gjatë të cilit meshkujt u ekspozuan ndaj një femre të hapur pa ndërveprim fizik, ose u shfaqën rritet dhe intromozionat, të cilat asnjëra prej tyre nuk rezultoi në reagime të locomotorëve të sensibilizuar ndaj AMPH (Figura S4 në Supplement 1). Kështu, ndërveprimet sociale nuk duket se kontribuojnë në efektet e përvojës seksuale në sensibilizimin AMPH, por copulimi duke përfshirë edhe ejakulimin duket thelbësor për këtë formë të plasticitetit.
Përveç një përgjigje sensibilizuese të sjelljes, përvoja seksuale rrit vlerën e shpërblimit me kusht të AMPH, por vetëm pas abstenimit nga shpërblimi seksual. Puna e mëparshme duke përdorur CPP ka treguar se ekspozimet e përsëritura ndaj psikostimulantëve ose opiateve rritin efekte shpërblyese të nxitura nga droga në përputhje me sensibilizimin e lokomotorëve të shkaktuar nga droga (22-24). Administrimi i përsëritur për ditët 5 të kokainës (10 mg / kg), d-amfetamina (0.5 mg / kg) ose morfina (5 mg / kg) sensibilizon efektet shpërblyese të kokainës kur testohen ditët 3 pas ndërprerjes së parablerjes së barnave . Efekti i sensibilizuar u shfaq duke vëzhguar një preferencë të kushtëzuar me më pak kondicionim (nga 3 në 2) dhe me doza më të ulëta të barnave në krahasim me kafshët e kontrollit të para-trajtuar SAL. Shpërblimi i kushtezuar i kondicionuar i shkaktuar nga kokaina e përsëritur u gjet ditë 7, por jo ditët 14, pas paraburgimit përfundimtar të kokainës (23). Një studim i ngjashëm që shfrytëzon ditët e morfinës (5 mg / kg) të 5.0 tregon një përgjigje të shtuar të shpërblimit të kondicionuar me morfinë kur kondicionimi filloi 3, 10 ose 21 ditë pas trajtimit të barnave. Kjo përgjigje e shtuar ishte e munguar 1 ditë pas par trajtimit të morfines (24). Sgjetjet e fundit sugjerojnë që një periudhë e tërheqjes së barnave prej të paktën 3 ditëve është e nevojshme për shpërblimin e kondicionuar sensibilizuar ose ndër-sensitized për të dy psikostimulantët dhe opiats. SPërvoja e çuditshme, si administrimi i përsëritur i drogës, mund të futë neuroadaptime të ngjashme në sistemin mesolimbik përgjegjës për këtë reagim sensibilizues të drogës sapo shpërblimi të hiqet. Aktualisht është e paqartë nëse abstinenca e shpërblimit është e lidhur me stresin dhe kështu vepron si një stresor psikologjik që kontribuon në ndryshimet e vërejtura.
Është e qartë, ekziston një ndërveprim midis efekteve të shpërblimit natyror dhe të drogës. Shpërblimi ndër-sensibilizimi sugjeron se efektet afatgjata të sjelljes seksuale dhe drogës janë të ndërmjetësuar nga mekanizmat e zakonshëm qelizor ose molekular. Prandaj, hipoteza është se ndryshimet e nxitura nga sjelljet e seksit rregullojnë komponentët përforcues të sjelljes seksuale dhe kështu mund të jenë kritike për përforcimin pozitiv të sjelljeve të dobishme në përgjithësi. Hgjithsesi, një mospërfillje e mëvonshme nga shpërblimi seksual mund të nxisë një gjendje kërkimi të shpërblimit në rritje ose cenueshmërisë ndaj efekteve të substancave të varësisë, të ngjashme me efektet e abstinencës, një "inkubim të dëshirës së drogës" (25, 33, 74). Në përgjithësi, sjellja seksuale në brejtësit meshkuj nuk shkakton kërkimin e detyruar për seks, duke treguar eksperimentet e kondicionimit asociativ të çrregullimit të çrregullimit (75), ndonëse ndikimi i abstinencës nuk është testuar.
Morfologjia e dendritit është shqyrtuar në thellësi në fushat e të mësuarit dhe të kujtesës (76-77) dhe varësisë (59, 78-79), dhe dihet se ndikohet nga mjedisi (80) dhe faktorët hormonalë (81-82). Meqë inputet sinaptike janë kryesisht në dendritet ose në shtyllat dendrite, ato janë objektivi më i mundshëm i neuroplasticitetit të shkaktuar nga përvoja (26, 83). Luhatjet natyrore ose administrimi i hormoneve gonadal janë gjetur të shkaktojnë ndryshime dendriti brenda disa orëve (84-87). lso, perturbimet në sistem, stres i tillë (88) ose kokaine kronike (79), shkaktojnë ndryshime dendriti që mund të dallohen brenda orëve 24.
Këtu, ndryshimet në morfologjinë dendrite të neuroneve të mesme të shtyllave si në thelbin dhe në shellin e NAc nuk u respektuan brenda orëve 24 dhe në vend kërkonin një periudhë abstinence pas përvojës seksuale. Ndryshimet strukturore të shkaktuara nga përvoja seksuale dhe abstinenca e mëvonshme ngjajnë me ato të shikuara pas ekspozimit të përsëritur ndaj psikostimulantëve (16-17, 26, 30). Në të kundërt, zbrazja e DA në NAc rezulton në një numër të vogël të dendriteve dhe kompleksitetit në shell (18, 89). Prandaj ndryshimet e nxitura nga përvoja seksuale mund të varen nga veprimi endogjen i DA në NAc. Megjithatë, ndryshimet morfologjike të shkaktuara nga çiftëzimi ishin vetëm disa ditë 7 pas seancës së fundit të matjes dhe përkojnë me shpërblimin e shtuar të kushtëzuar AMPH në kafshët me përvojë seksuale. Këto të dhëna sugjerojnë se këto rritje në arborizim dendriti dhe spina nuk janë të nevojshme për shprehjen e sensibilizimit lokomotor afatshkurtër në AMPH, yet mund të luajë një rol në ruajtjen dhe shprehjen afatgjatë të sensibilizimit. Studimet e mëparshme të administrimit të përsëritur të drogës kanë vërejtur gjithashtu një shkëputje midis ndjeshmërisë afatgjate dhe ndryshimeve morfologjike në NAc (89-94). Mbetet e paqartë se cila është rëndësia funksionale e ndryshimeve morfologjike, por ajo mund të luajë një rol në ndryshimet afatgjata në funksionin dhe shprehjen e gjeneve.
Në përmbledhje, të dhënat e paraqitura këtu tregojnë se sjellja seksuale - një stimul stimulues natyror - mund të nxisë neuroadaptime afatgjata në sistemin mesolimbik. Gjetjet tona sugjerojnë se plasticiteti i sjelljes, veçanërisht një përgjigje locomotore e sensibilizuar, është një rezultat i menjëhershëm dhe afatgjatë i përvojës seksuale. Për më tepër, një periudhë abstinence mund të lejojë neuroadaptimet kritike për ndryshimet morfologjike të vëzhguara në NAc dhe shpërblimin e mëvonshëm të kushtuar të drogës. Kjo plasticitet sjellës dhe nervor ndjek një profil të ngjashëm, por jo identik siç shihet në kafshët e sensibilizuara nga droga. Këto të dhëna janë të një rëndësie të veçantë pasi ne tregojmë se një abstinencë nga shpërblimi natyror shkakton një gjendje të prekshme për administrimin e drogës. Kuptimi se si sjelljet natyrore dhe drogat e abuzimit i aktivizojnë këto sisteme duke shkaktuar neuroadaptime mund të na ofrojnë një kuptim më të mirë të përforcimit dhe shpërblimit në përgjithësi dhe të sigurojmë njohuri të mëtejshme në mekanizmat e varësisë nga droga.
Mirënjohje
Dr. Richtand ka marrë fonde nga NIH dhe Departamenti i Shërbimeve të Kërkimit Mjekësor të Veteranëve. Dr. Richtand raporton se ka shërbyer si këshilltar i Forest Pharmaceuticals, Bristol-Meyers Squibb dhe Gerson Lehrman Group; në zyrën e oratorit të Squibb dhe Schering-Plough Corporation të Bristol Meyer; Grand Rounds Prezantimet në: Sanford Shkolla e Mjekësisë të Universitetit të Dakota e Jugut dhe Scius, LLC; dhe ka marrë përkrahje nga: Janssen Pharmaceutics Research Foundation dhe Astra Zeneca Pharmaceuticals (vetëm drogë studimore). Të gjithë autorët e tjerë nuk raportojnë interesa financiare biomjekësore ose konflikte potenciale të interesit, përveç granteve të mëposhtme për të mbështetur këtë hulumtim: Institutet Kombëtare të Shëndetit (R01 DA014591), Institutet Kanadeze të Kërkimeve Shëndetësore (RN 014705) dhe Këshilli Kombëtar i Kërkimeve Shkencore dhe Inxhinierike i Kanadasë (NSERC), Discovery Grant (341710) për Dr. Lique Coolen dhe bursat PGS-M nga NSERC (360696) në Kyle Pitchers. Falënderojmë znj. Maureen 1 Fitzgerald për ndihmën e saj me përpunimin e Golgi dhe Dr. Christine Tenk për ndihmë me eksperiment shtesë 1.
Shënimet
Përgjegjësia e botuesit: Ky është një skedar PDF i një dorëshkrimi të papenguar që është pranuar për publikim. Si një shërbim për klientët tanë ne po japim këtë version të hershëm të dorëshkrimit. Dorëshkrimi do t'i nënshtrohet kopjimit, botimit dhe rishikimit të provës që rezulton para se të publikohet në formën përfundimtare të tij. Ju lutem vini re se gjatë procesit të prodhimit mund të zbulohen gabime të cilat mund të ndikojnë në përmbajtjen dhe të gjitha mohimet ligjore që zbatohen në revistë kanë të bëjnë.
Referencat
;