Ndikimi i ΔFosB në Nucleus Accumbens në sjelljen e lidhur me shpërblimin natyror (2008)

KOMENTE: Delta FosB është një nga molekulat kryesore të varësisë. Ajo ngrihet, ose grumbullohet, gjatë një procesi varësie, duke forcuar sjelljen e varësisë dhe rigjenerimin e trurit. Ngrihet nëse varësia është kimike apo e sjelljes. Ky studim tregon se grumbullohet gjatë aktivitetit seksual dhe konsumimit të sheqerit. Studiuesit gjithashtu zbuluan se aktiviteti seksual rrit konsumin e sheqerit. Delta FosB mund të përfshihet në një varësi që forcon një varësi tjetër. Pyetja është - si ndikon "mbingarkesa" e pornografisë në Delta FosB? Meqenëse është dopamina që shkel në DeltaFosB, gjithçka varet nga truri juaj.

Studimi i plotë: Ndikimi i ΔFosB në Nucleus Accumbens në sjelljen e lidhur me shpërblimin natyror

J Neurosci. 2008 8 tetor; 28 (41): 10272–10277. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1531-08.2008.

Deanna L Wallace1,2, Vincent Vialou1,2, Loretta Rios1,2, Tiffany L. Carle-Florence1,2, Sumana Chakravarty1,2, Arvind Kumar1,2, Danielle L. Graham1,2, Thomas A. Green1,2, Anne Kirk1,2, Sergio D. Iñiguez3, Linda I. Perrotti1,2,4, Michel Barrot1,2,5, Ralph J. DiLeone1,2,6, Eric J. Nestler1,2, dhe Carlos A. Bolaños-Guzmán1,2,3 +

+ Shënimet e Autorit

Adresa e tanishme e DL Wallace: Helen Willis Neuroscience Institute, University of California, Berkeley, Berkeley, CA 94720.

Adresa e tanishme e TL Carle-Florence: Mary Kay Research Laboratories, Dallas, TX 75379.

Adresa e tanishme e DL Graham: Merck Laboratories, Boston, MA 02115.

Adresa e tanishme e TA Green: University Commonwealth University, Richmond, VA 23284.

Adresa e tanishme e EJ Nestler: Departamenti i Neuroshkencës, Shkolla e Mjekësisë Mount Sinai, New York, NY 10029.

Abstrakt

Faktori i transkriptimit deltaFosB (ΔFosB), i shkaktuar nga nucleus accumbens (NAc) nga ekspozimi kronik ndaj drogave të abuzimit, është treguar të ndërmjetësojë reagimet e sensibilizuara ndaj këtyre barnave. Megjithatë, është më pak e njohur për një rol për ΔFosB në rregullimin e përgjigjeve ndaj shpërblimeve natyrore. Këtu, ne demonstrojmë se dy sjellje të fuqishme shpërblimi natyror, pirja e saharozës dhe sjellja seksuale, rrisin nivelet e ΔFosB në NAc. Ne pastaj përdorim transferimin e gjenit të ndërmjetësuar nga viruset për të studiuar se si kjo induksion ΔFosB ndikon në reagimet e sjelljes ndaj këtyre shpërblimeve natyrore. Ne demonstrojme se shprehja e tepruar e ΔFosB ne NAc rrit marrjen e saharozes dhe nxit aspekte te sjelljes seksuale. Përveç kësaj, ne tregojmë se kafshët me përvojë seksuale të mëparshme, të cilat shfaqin rritje të niveleve të ΔFosB, gjithashtu tregojnë një rritje të konsumit të saharozës. Kjo punë sugjeron që ΔFosB jo vetëm që është shkaktuar në NAc nga droga abuzimi, por edhe nga stimuj natyrorë të dobishme. Përveç kësaj, gjetjet tona tregojnë se ekspozimi kronik ndaj stimujve që shkaktojnë ΔFosB në NAc mund të rrisë konsumin e shpërblimeve të tjera natyrore.

Keywords: Sjellja, Bërthama Accumbens, Shëndoshje, Shpërblim, Seks, Sucrose, faktor transkriptimi

Prezantimi

ΔFosB, një faktor i transkriptimit të familjes Fos, është një produkt i shkrirë i fosB geni (Nakabeppu dhe Nathans, 1991). Shprehet në nivele relativisht të ulëta në krahasim me proteinat e tjera të familjes Fos në përgjigje të stimujve akute, por akumulohen në nivele të larta në trurin pas stimulimit kronik për shkak të stabilitetit të tij unik (shih Nestler, 2008). Ky akumulim ndodh në një mënyrë specifike për rajonin, në përgjigje të shumë llojeve të stimulimit kronik, duke përfshirë administrimin kronik të drogave të abuzimit, konfiskimet, medikamentet kundër depresionit, medikamentet antipsikotike, lezionet nervore dhe disa lloje të stresit (për rishikim, shih Cenci, 2002; Nestler, 2008).

Pasojat funksionale të induksionit ΔFosB janë kuptuar më së miri për medikamentet e abuzimit, të cilat nxisin proteinën më të dukshëm në nucleus accumbens (NAc), një përgjigje e raportuar për pothuajse të gjitha llojet e drogave të abuzimit (shih McDaid et al., 2006; Muller dhe Unterwald, 2005; Nestler, 2008; Perrotti et al., 2008). NAc është pjesë e striatumit të barkut dhe është një substrat i rëndësishëm nervor për veprimet shpërblyese të drogave të abuzuara. Prandaj, dëshmitë në rritje sugjerojnë se induksioni ΔFosB në këtë rajon rrit ndjeshmërinë e kafshës ndaj efekteve të dobishme të drogës së abuzimit dhe gjithashtu mund të rrisë motivimin për t'i fituar ato. Kështu, shprehja e tepërt e ΔFosB në NAc shkakton që kafshët të zhvillojnë preferencat e vendit për kokainë ose morfinë, ose të vetë-administrojnë kokainën, në doza më të ulëta të barit, dhe rrit levën duke shtypur kokainën në një paradigmë progresive (Colby et al., 2003; Kelz et al., 1999; Zachariou et al., 2006).

Përveç rolit të saj në ndërmjetësimin e shpërblimit të drogës, NAc është implikuar në rregullimin e përgjigjeve ndaj përfitimeve natyrore, dhe puna e kohëve të fundit ka sugjeruar një marrëdhënie midis shpërblimeve natyrore dhe ΔFosB. Vrapimi vullnetar i rrotave është treguar të rrisë nivelet e ΔFosB në NAc dhe shfaqja e tepërt e ΔFosB brenda këtij rajoni të trurit shkakton një rritje të vazhdueshme në drejtimin e cila zgjat për disa javë në krahasim me kafshët e kontrollit të cilëve pllajat e rrjedhjes gjatë dy javëveWerme et al., 2002). Ngjashëm, një dietë me yndyrë të lartë shkakton ΔFosB në NAc (Teegarden dhe Bale, 2007), ndërkohë që shprehja e madhe e ΔFosB në këtë rajon rrit reagimin instrumental për shpërblimin e ushqimit (Olausson et al., 2006). Përveç kësaj, fosB gjen është i implikuar në sjelljen e nënës (Brown dhe të tjerët, 1996). Sidoqoftë, pak informacion është i disponueshëm për marrëdhënien ndërmjet ΔFosB dhe sjelljes seksuale, një nga shpërblimet më të forta natyrore. Për më tepër, më pak e qartë ende është përfshirja e mundshme e ΔFosB në modelet më të pandreqshme, madje "addictive", të sjelljes së shpërblimit natyror. Për shembull, disa raporte kanë treguar një aspekt të varësisë në paradigmat e marrjes së saharozës (Avena et al., 2008).

Për të zgjeruar njohuritë tona të veprimit të ΔFosB në sjelljet e shpërblimit natyror, ne kemi hetuar induksionin e ΔFosB në NAc në modelet e sjelljes së saharozës dhe sjelljes seksuale. Ne gjithashtu përcaktuam se si shprehja e tepërt e ΔFosB në NAc modifikon përgjigjet e sjelljes ndaj këtyre shpërblimeve natyrore dhe nëse ekspozimi paraprak me një shpërblim natyror mund të përmirësojë sjelljet e tjera natyrale të dobishme.

Materialet dhe Metodat

Të gjitha procedurat e kafshëve u miratuan nga Komiteti Institucional i Kujdesit dhe Përdorimit të Kafshëve të UT Southwestern Medical Center.

Sjellje seksuale

Meshkujt meshkuj Sprague-Dawley (Charles River, Houston, TX), u krijuan duke i lejuar ata të shoqëroheshin me femra të hapur deri në derdhje, përafërsisht 1-2 herë në javë për 8-10 javë për një total të seancave 14. Sjellja seksuale u vlerësua siç përshkruhet (Barrot et al., 2005). Meshkujt kontrollues u gjeneruan nga ekspozimi në të njëjtën arenë dhe në shtrat, për të njëjtën sasi kohe, si meshkujt me përvojë. Femrat kurrë nuk u futën në arenë me këta meshkuj kontrollues. Në një eksperiment të veçantë, u krijua një grup shtesë eksperimental: meshkujt u futën në një femër të trajtuar me hormon që ende nuk kishte hyrë në estrogë. Këta meshkuj u përpoqën të rriten dhe intromozionet, megjithatë pasi femrat ishin jo-receptive, sjellja seksuale nuk u arrit në këtë grup. Tetëmbëdhjetë orë pas seancës së fundit, kafshët u perfunduan ose u kryqëzuan dhe truri u mor për përpunimin e indeve. Për një grup tjetër kafshësh, përafërsisht 5 ditë pas 14^th sesioni, preferenca e saharozës është testuar siç përshkruhet më poshtë. Shiko Metoda plotësuese për hollësi të mëtejshme.

Konsumi i saharozës

Në eksperimentin e parë (Figura 1a), minjve iu dhanë qasje të pakufizuar në dy shishe uji për ditët 2, pasuar nga një shishe ujë dhe saharoze për ditët 2 në secilën përqëndrim në rritje të saharozës (0.125 në 50%). Ndodhi një periudhë 6-ditore me dy shishe uji, pastaj dy ditë një shishe uji dhe një shishe të saharozës 0.125%. Në eksperimentin e dytë (Figura 1b-c, Figura 2), minjtë patën qasje të pakufizuar në një shishe secili të ujit dhe 10% saharoze për ditët 10. Kafshët e kontrollit pranuan vetëm dy shishe uji. Kafshët u perfunduan ose u dekapituan me shpejtësi dhe u mblodhën trurin për përpunimin e indeve.

Dy paradigma të zgjedhjes së saharozës së shishe tregojnë se konsumimi i sukrozës rritet

Konsumi i saharozës dhe sjellja seksuale rrisin shprehjen ΔFosB në NAc

Testi i zgjedhjes me dy shishe

Një paradigmë e zgjedhjes së dy shisheve u zhvillua siç u përshkrua më sipër (Barrot et al., 2002). Para operacionit, për të kontrolluar për dallimet e mundshme individuale, kafshët u testuan paraprakisht gjatë minutës së parë 30 të fazës së zezë për një procedurë të zgjedhjes me dy shishe ndërmjet ujit dhe 1% sukrozës. Tri javë pas transferimit të gjenit të ndërmjetëm viral (shih më poshtë) dhe para çdo testimi shtesë të sjelljes, kafshët e dhëna vetëm me ujë u testuan pastaj për një procedurë të zgjedhjes me dy shishe 30-min midis ujit dhe zgjidhjes 1% saharoze.

Kafshët me përvojë dhe kontrollin seksual nuk kanë pasur një procedurë para testimit para sjelljes seksuale. Pesë ditë pas sesionit 14th të sjelljes seksuale (ose kontrollit), kafshëve iu dha një test i zgjedhur me dy shishe midis ujit dhe një zgjidhjeje 1% saharoze gjatë minutës së parë 30 të ciklit të tyre të errët të dritës. Grupe të veçanta të kafshëve me eksperiencë dhe kontrollim seksual u përdorën për matjen e niveleve të ΔFosB pas sjelljes seksuale dhe për të studiuar efektin e sjelljes seksuale në preferencën e saharozës.

Western Blotting

Disseksionet e NAc të përftuara nga diseksioni i grushta janë analizuar nga blotting Western si përshkruhet më parë (Perrotti et al., 2004), duke përdorur një antitrup poliklonal anti-FosB lepuri (shih Perrotti et al., 2004 për karakterizimin e antitrupave) dhe një antitrup monoklonal ndaj gliceraldehid-3-fosfat dehidrogjenazë (GAPDH) (RDI-TRK5G4-6C5; Diagnostics Research, Concord, MA, USA), i cili shërbeu si një proteinë kontrolli. Nivelet e proteinave ΔFosB u normalizuan në GAPDH, dhe mostrat eksperimentale dhe kontrolli u krahasuan. Shiko Metoda plotësuese për hollësi të mëtejshme.

Immunohistochemistry

Kafshët janë perfunduar dhe indet e trurit janë trajtuar duke përdorur metodat e publikuara të imunohistokemisë (Perrotti et al., 2005). Që ekspozimi i fundit ndaj stimujve të shpërblyer ka ndodhur me 18-24 orë përpara analizës, kemi marrë parasysh të gjithë imunotektivitetin e ngjashëm me FosB, të zbuluar me një antitrup pan-FosB (SC-48, Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA, USA), për të pasqyruar ΔFosB (Perrotti et al., 2004, 2005). Shiko Metoda plotësuese për hollësi të mëtejshme.

Transferimi i Gjeneve Viral-Mediated

Kirurgjia u krye në meshkuj Sprague-Dawley rats. Vektorët e virusit Adeno-shoqërues (AAV) u injektuan në mënyrë bilaterale, 1.5 μl për anën, në NAc siç përshkruhet më sipër (Barrot et al., 2005). Vendosja e saktë u verifikua pas eksperimenteve në seksionet e ngjyrosura me ngjyrë violinësh 40 μm. Vektorët përfshinin një kontroll që shpreh vetëm proteinën fluoreshente jeshile (GFP) (AAV-GFP) ose një AAV që shprehte llojin e egër ΔFosB dhe GFP (AAV-ΔFosB) (Zachariou et al., 2006). Bazuar në rrjedhën kohore të shprehjes transgene brenda NAc, kafshët u testuan për sjellje 3-4 javë pas injektimit të vektorëve AAV, kur shprehja e transgjeneve është maksimale (Zachariou et al., 2006). Shiko Metoda plotësuese për hollësi të mëtejshme.

Analiza statistikore

Rëndësia u mat duke përdorur ANOVA të matjes së përsëritur me dy faktorë, si dhe testet t Studentit, të cilat u korrigjuan aty ku viheshin re për krahasime të shumta. Të dhënat shprehen si mjete EM SEM. Rëndësia statistikore është përcaktuar si * p <0.05.

Rezultatet

Ekspozimi kronik i saharozës shkakton rritjen e konsumit të saharozës dhe sjelljen e sensibilizimit

Ne implementuam një paradigmë të dy shisheve në të cilën përqendrimi i saharozës u përafërsisht dyfishohej çdo dy ditë pas 2 ditëve nga dy shishe uji. Përqendrimi i saharozës filloi në 0.125% dhe u rrit në 50%. Kafshët nuk treguan preferencën e saharozës deri në saNaXX% saharoze, dhe pastaj pinë më shumë saharoze sesa uji në të gjitha përqëndrimet më të larta. Duke filluar në përqendrimin 0.25%, kafshët pinë vëllime në rritje të sukrozës derisa vëllimi maksimal i saharozës u arrit në 0.25 dhe 5%. Në% 10 dhe më të larta, ata filluan të ulnin vëllimin e tyre të saharozës për të ruajtur nivelet e qëndrueshme të konsumit total të saharozës (Figura 1a dhe inset). Pas kësaj paradigme, kafshët shpenzuan 6 ditë me vetëm dy shishe uji dhe më pas u paraqitën me një zgjedhje të shisheve të saharozës 0.125% ose ujit për dy ditë. Kafshët pinë më shumë sukrozë se sa uji në këtë përqendrim dhe shfaqën një preferencë të konsiderueshme të sukrozës në krahasim me mungesën e preferencës së vërejtur pas ekspozimit fillestar ndaj kësaj përqendrimi të saharozës në ditën 1.

Për shkak se futja maksimale e volumit u arrit në një përqendrim 10%, kafshëve naivë iu dha një zgjedhje midis një shishe uji dhe një shishe 10% sukroze për ditët 10 dhe krahasuar me një grup kontrolli të dhënë vetëm dy shishe uji. Kafshët saharoze të ndërtuara në nivele më të larta të marrjes së saharozës nga dita e ditës 10 (Figura 1b). Ata gjithashtu arritën peshë shumë më të madhe pas ekspozimit të vazhdueshëm të saharozës në krahasim me kafshët e kontrollit, me ndryshimin e peshës në rritje gjatë kohës (Figura 1c).

Pirja e alkoolit pije alkoolike rrit nivelet e ΔFosB në NAc

Ne analizuam këto kafshë në paradigmën e sukukosë 10% për nivelet e ΔFosB në NAc duke përdorur blotting Western (Figura 2a) dhe imunohistokimi (Figura 2b). Të dy metodat zbuluan induksionin e proteinës ΔFosB në këtë rajon të trurit në sukroze të krahasuar me kafshët e kontrollit. Meqenese i gjithe sekuenca e proteines ΔFosB gjendet brenda atij FosB me gjatesi te plote, antitrupat e perdorur per te zbuluar imunoreaktivitetin e ngjashme me FosB njohin te dy proteinat (Perrotti et al., 2004, 2005). Megjithatë, blotting Western zbuloi se vetëm ΔFosB ishte nxitur në mënyrë të konsiderueshme nga pirja e saharozës. Kjo tregon se dallimi në sinjalin e vëzhguar nga imunohistokimi paraqet ΔFosB. Rritja e vërejtur në Figura 2b u gjet në thelbin dhe shell të NAc, por jo striatum dorsal (nuk tregohet).

Sjellja seksuale rrit nivelet e ΔFosB në NAc

Ne më pas studiojmë efektet e sjelljes kronike seksuale në induksionin e ΔFosB në NAc. Rats meshkuj me eksperiencë seksuale u lejuan qasje të pakufizuar me një femër të hapur deri në derdhje për seancat 14 gjatë një periudhe kohore javore 8-10. E rëndësishmja, kafshët e kontrollit nuk ishin kontrolle në kafaz shtëpiak, por në vend të kësaj u gjeneruan nga trajtimi i ngjashëm në ditët e testimit dhe ekspozimit ndaj arenës së hapur dhe në shtrat në të cilën copulimi ndodhi për të njëjtën kohë, por pa ekspozim ndaj një femre të hapur, duke kontrolluar për olfaction dhe efektet e trajtimit. Duke përdorur Western blotting, ne kemi gjetur se përvoja seksuale në mënyrë të konsiderueshme rritur nivelet e ΔFosB krahasuar me grupin e kontrollit (Figura 2a), pa vërejtur nivelet e dukshme të FosB-së të plotë. Në përputhje me këto të dhëna, imunohistokimi zbuloi një rritje në errësim ΔFosB në të dyja bërthamën dhe shell e NAc (Figura 2c), por jo striatum dorsal (nuk tregohet).

Për të siguruar që rritja në ΔFosB e vërejtur në kafshët me përvojë seksuale nuk ishte për shkak të ndërveprimit social ose ndonjë stimul tjetër jo-çiftëzues, ne gjeneronim meshkuj jo-bashkëshortë që ishin të ekspozuar ndaj femrave të trajtuara me hormon, por nuk lejohej të copulohej. Këta meshkuj nuk treguan asnjë ndryshim në nivelet e ΔFosB në krahasim me një grup të veçantë të kafshëve të kontrollit të aritjes së arit (Fig. 2a), duke sugjeruar se induksioni ΔFosB ndodh në përgjigje të sjelljes seksuale dhe jo cues sociale ose jo-bashkëshortore.

Shpërndarja e madhe e ΔFosB në NAc rrit sasinë e saharozës

Duke përdorur një sistem overexpression viral-mediated, i cili mundëson shprehjen e qëndrueshme të ΔFosB gjatë disa javë (Zachariou et al., 2006) (Figura 3a), ne hulumtojmë ndikimin e niveleve më të larta të ΔFosB, posaçërisht duke synuar NAc, në sjelljen e pijeve të saharozës (Figura 3b) Ne së pari siguruam që nuk kishte ndryshime në sjelljen fillestare të sakarozës para operacionit me një para-test të marrjes së saharozës (AAV-GFP: 6.49 ± 0.879 ml; AAV-ΔFosB: 6.22 ± 0.621 ml, n = 15 / grup, p> 0.80 ) Tre javë pas operacionit, kur shprehja ΔFosB kishte qenë e qëndrueshme për ~ 10 ditë, kafshëve iu dha një provë e sakarozës pas operacionit. Grupi AAV-ΔFosB piu dukshëm më shumë saharozë sesa grupi i kontrollit AAV-GFP (Figura 3b) Nuk kishte asnjë ndryshim në sasinë e marrjes së ujit midis dy grupeve (AAV-GFP: 0.92 ± 0.019 ml; AAV-ΔFosB: 0.95 0.007 ml, n = 15 / grup, p> 0.15), duke sugjeruar që efekti i ΔFosB është specifik për saharozën.

Shpërndarja e tepërt e ΔFosB në NAc rregullon aspektet e sjelljes së shpërblimit natyror

Shpërndarja e tepërt e ΔFosB në NAc ndikon në sjelljen seksuale

Tjetra, ne kemi shqyrtuar nëse shprehja ΔFosB në NAc rregullon sjelljen seksuale të kafshëve naive dhe me përvojë. Megjithëse nuk kemi gjetur dallime në parametrat e sjelljes seksuale midis AAV-ΔFosB dhe -GFP kafshëve me përvojë të trajtuar (Shih Tabela plotësuese S1), shfaqja e tepërt e ΔFosB në kafshët naive ka ulur ndjeshëm numrin e intromozave të nevojshme për të arritur ejakulimin për përvojën e parë të sjelljes seksuale (Figura 3c). Ka pasur gjithashtu një trend për uljen e intervalit post-ejakulativ për grupin ΔFosB pas përvojës së parë seksuale (Figura 3c). Në të kundërt, nuk ka dallime në latente për rritje, intromissione ose derdhje në kafshët naive apo me përvojë (Shih Tabela plotësuese S1). Në mënyrë të ngjashme, nuk është vërejtur asnjë ndryshim për raportin e intrudencës (numri i intromissave / [numri i intromozioneve + numri i rritëseve]), megjithëse kjo mund të jetë për shkak të ndryshueshmërisë së lartë në numrin e rritëseve në secilin grup.

Përvoja seksuale rrit sasinë e saharozës

Meqë kemi gjetur një rritje në nivelet e ΔFosB në NAc pas të dy pijeve të saharozës dhe përvojës seksuale dhe ΔFosB mbiekspresion ndikon në reagimet e sjelljes ndaj të dy shpërblimeve, ishte me interes të shihej nëse ekspozimi i mëparshëm në një nga shpërblimet ndikoi ndjeshëm përgjigjet e sjelljes ndaj tjetrës. Para përvojës seksuale, kafshët naive u caktuan rastësisht për të kontrolluar ose kushtet e seksit. Kafshët u ekspozuan më pas për përvojat seksuale ose kushtet e kontrollit, siç përshkruhet më sipër, gjatë javëve 8-10. Pesë ditë pas seancës së seksit të fundit, kafshët iu nënshtruan një paradigmë të zgjedhjes së shisheve 30-min midis një shishe uji dhe një prej saharozës. Ne kemi gjetur se kafshët me eksperiencë seksuale pinë në mënyrë të konsiderueshme saharoze më shumë sesa kontrollis (Figura 3b). Nuk ka dallim në mes të kafshëve me eksperiencë dhe kontrolli seksual me marrjen e ujit (Kontrolli: 1.21 ± 0.142 ml, Seks Përjetuar: 1.16 ± 0.159 ml, n = 7-9, p = 0.79), duke sugjeruar se efekti është specifik për saharozë.

Diskutim

Ky studim ura një boshllëk të mëparshëm në literaturë në sqarimin e rolit të ΔFosB në sjelljet natyrore të shpërblimit të lidhura me seksin dhe sukrozën. Fillimisht u nisëm për të përcaktuar nëse Akumulimi i ΔFosB në NAc, një rajon i rëndësishëm i shpërblimit të trurit, pas ekspozimit kronik ndaj shpërblimeve natyrore. Një tipar i rëndësishëm i kësaj pune ishte dhënia e kafshëve në sjelljen e tyre, sipas analogjisë me paradigmat e vetëadministrimit të drogës. Kjo ishte për të siguruar që çdo efekt në nivelet e ΔFosB ka të bëjë me konsumin vullnetar të shpërblimit. Modeli i sukrozës (Figura 1) tregon aspekte të sjelljes si të varësisë në krahasim me modelet e tjera të marrjes së saharozës: një zgjedhje midis shpërblimit dhe kontrollit, një kthesë në përgjigje të dozës në formë U, një përgjigje sensibilizuese pas tërheqjes dhe marrjes së tepërt. Tmodeli i tij gjithashtu shkakton një shtim në peshë, nuk shihet në modele të tjera të tilla si modeli i sheqerit të përhershëm të sheqerit (Avena et al., 2008).

Të dhënat tona krijojnë, për herë të parë, se dy lloje kryesore të shpërblimeve natyrore, saharozës dhe seksit, të dyja rritin nivelet e ΔFosB në NAc. Këto rritje u vunë re nga Western blotting dhe immunohistochemistry; duke përdorur të dy metodat siguron që produkti i proteinave të vëzhguar është me të vërtetë ΔFosB dhe jo FosB, një produkt tjetër i fosB gjen. Induksioni selektiv i ΔFosB nga saharoza dhe seksi është i ngjashëm me induksionin selektiv të ΔFosB në NAc pas administrimit kronik të pothuajse të gjitha llojeve të drogave të abuzimit (shih Prezantimi). Sidoqoftë, vlen të theksohet se shkalla e induksionit ΔFosB në NAc e vërejtur këtu në përgjigje të përfitimeve natyrore është më i vogël në krahasim me atë që shihet për shpërblimet e drogës: pirja e saharozës dhe sjellja seksuale prodhuan një rritje 40-60% në nivelet e ΔFosB në në kontrast me induksionin shumëfish të parë me shumë droga abuzimi (Perrotti et al., 2008).

Qëllimi i dytë i këtij studimi ishte të hetojë pasojat funksionale të induksionit ΔFosB në NAc në sjelljet e natyrshme të shpërblimit. Pjesa më e madhe e punës sonë të mëparshme mbi ndikimin e ΔFosB në shpërblimin e barnave ka shfrytëzuar minj bitransgjentë të induktueshëm, ku shprehja ΔFosB është në shënjestër të striatumit NAc dhe dorsal. Këto minj tepër ekspresive të ΔFosB tregojnë përgjigje të zgjeruara të sjelljes ndaj kokainës dhe opiateve, si dhe rritjen e drejtimit të rrotave dhe reagimin instrumental për ushqim (shih Prezantimi). Në këtë studim, ne kemi përdorur një sistem të transferimit të gjeneve të ndërmjetësuar viralisht më së fundi në mënyrë të qëndrueshme mbi ΔFosB në rajonet e trurit të shënjestruar të minjve meshkuj (Zachariou et al., 2006). Ne kemi gjetur këtu se ekspresioni i ΔFosB ka rritur sasinë e saharozës kur krahasohet me kafshët e kontrollit, pa dallime në futjen e ujit në mes të dy grupeve.

Ne gjithashtu kemi studiuar se si ΔFosB ndikon në sjelljen seksuale. Ne kemi demonstruar se shprehja ΔFosB në NAc zvogëlon numrin e ndërhyrjeve të kërkuara për derdhje në kafshët seksualisht naive. Kjo nuk korrespondonte me dallimet e tjera në sjelljen naive të seksit, duke përfshirë ndryshimet në latente të malit, ndërhyrjes ose ejakulimit. Përveç kësaj, shprehja ΔFosB nuk ka ndikuar në ndonjë aspekt të sjelljes seksuale në kafshët me përvojë seksuale. Aftësia e një manipulimi në NAc për të ndikuar në sjelljen seksuale nuk është për t'u habitur duke pasur parasysh faktin në rritje se ky rajon i shpërblimit të trurit rregullon sjelljen seksualer (Balfour et al., 2004; Hull dhe Dominguez, 2007). Reduktimi i numrit të ndërhyrjeve të shkaktuara nga ΔFosB mund të pasqyrojë një përmirësim të sjelljes seksuale, në atë kafshë naive me mbipërfaqësim ΔFosB në NAc sillen më shumë si kafshë me përvojë. Për shembull, në testimet e përvojës së përsëritur seksuale, kafshët kërkojnë më pak ndërhyrje për të arritur ejakulimin (Lumley dhe Hull, 1999). Përveç kësaj, tendenca për ulje të intervalit post-ejakulues (PEI) me shprehjen e madhe të ΔFosB pasqyron sjelljet e vërejtura në meshkujt më të motivuar dhe më seksualë (Kippin dhe van der Kooy, 2003). Tmegjithatë, këto rezultate sugjerojnë që ΔFosB shfaqja e tepërt në kafshët naive mund të lehtësojë sjelljen seksuale duke bërë që kafshët naive të ngjajnë me kafshë më me përvojë ose me motive seksuale. Nga ana tjetër, ne nuk kemi vërejtur një efekt të rëndësishëm të shprehjes së madhe të ΔFosB mbi sjelljen seksuale me përvojë. Studimet më komplekse të sjelljes së sjelljes seksuale (p.sh., preferencat e kushteve të kushtëzuara) mund të diskriminojnë më mirë efektet e mundshme të ΔFosB.

Së fundi, ne hetuam se si ekspozimi paraprak me një shpërblim natyror ndikon në përgjigjet e sjelljes ndaj tjetrit. Në mënyrë të veçantë, ne përcaktuam efektin e përvojës seksuale paraprake në marrjen e saharozës. Edhe pse të dy kontrollit dhe kafshët me përvojë seksuale treguan një preferencë të fortë për sukrozën, kafshët me eksperiencë seksuale pinë shumë më shumë sukrozë, pa ndryshime në konsumin e ujit. Ky është një gjetje interesante, në se sugjeron që ekspozimi i mëparshëm për një shpërblim mund të rrisë vlerën shpërblyese të një stimuli tjetër shpërblyes, siç do të pritej nëse do të kishte një bazë molekulare pjesërisht të ndarë (p.sh. ΔFosB) të ndjeshmërisë së shpërblimit. Ngjashëm me këtë studim, hamsters femra të ekspozuara më parë ndaj sjelljes seksuale shfaqën ndjeshmëri të shtuar ndaj efekteve të sjelljes së kokainës (Bradley dhe Meisel, 2001). Këto gjetje mbështesin nocionin e plasticitetit brenda rrjetit të shpërblimit të trurit, në atë që vlera e perceptuar e shpërblimeve të tanishme bazohet në ekspozimet e shpërblimeve të kaluara.

Në përmbledhje, puna e paraqitur këtu siguron dëshmi se përveç barnave të abuzimit, shpërblimet natyrore shkaktojnë nivelet e ΔFosB në NAc. Po ashtu, shprehja e tepërt e ΔFosB në këtë rajon të trurit rregullon reagimet e sjelljes së kafshëve ndaj përfitimeve natyrore siç është vërejtur më parë për shpërblimet e drogës. Këto rezultate sugjerojnë që ΔFosB luan një rol më të përgjithshëm në rregullimin e mekanizmave të shpërblimit dhe mund të ndihmojë në ndërmjetësimin e ndjeshmërisë ndërsektoriale të vërejtur në shumë lloje të shpërblimeve të drogës dhe natyrore. Po ashtu, rezultatet tona rrisin mundësinë që induksioni ΔFosB në NAc mund të ndërmjetësojë jo vetëm aspektet kryesore të varësisë nga droga, por edhe aspektet e të ashtuquajturave varëshme natyrore që përfshijnë konsum kompulsiv të shpërblimeve natyrore.

Materiale plotësuese

Materiale plotësuese

Kliko këtu për të parë.^{(77K, pdf)}

Tabela S1

Kliko këtu për të parë.^{(37K, gif)}

Mirënjohje

Kjo punë u mbështet nga grante nga Instituti Kombëtar i Shëndetit Mendor dhe Instituti Kombëtar për Abuzimin e Drogës dhe nga Aleanca Kombëtare për Kërkime në Skizofreninë dhe Depresionin.

Referencat

Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Dëshmi për varësinë e sheqerit: efektet e sjelljes dhe neurokimi të marrjes së përzier të sheqerit me ndërprerje. Neurosci Biobehav Rev. 2008;32: 20-39. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
Balfour ME, Yu L, Coolen LM. Sjellja seksuale dhe cues mjedisore të lidhura me seksin aktivizojnë sistemin mesolimbik në minjtë meshkuj. Neuropsychopharmacology. 2004;29: 718-730. [PubMed]
Barrot M, Olivier JD, Perrotti LI, DiLeone RJ, Berton O, Eisch AJ, Impey S, Storm DR, Neve RL, Yin JC, Zachariou V, Nestler EJ. Aktiviteti i CREB në shell nucleus accumbens kontrollon kapjen e përgjigjeve të sjelljes ndaj stimujve emocionalë. Proc Natl Acad Sci SHBA A. 2002;99: 11435-11440. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
Barrot M, Wallace DL, Bolanos CA, Graham DL, Perrotti LI, Neve RL, Chambliss H, Yin JC, Nestler EJ. Rregullimi i ankthit dhe fillimi i sjelljes seksuale nga CREB në nucleus accumbens. Proc Natl Acad Sci SHBA A. 2005;102: 8357-8362. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
Bradley KC, Meisel RL. Induksioni i sjelljes seksuale të c-Fos në bërthamën accumbens dhe aktiviteti lokomotor i stimuluar nga amfetaminat janë sensibilizuar nga përvoja seksuale e mëparshme në hamërit femra siriane. J Neurosci. 2001;21: 2123-2130. [PubMed]
Brown JR, Ye H, Bronson RT, Dikkes P, Greenberg ME. Një defekt në edukimin e minjve që nuk ka gjenin e hershëm të hershëm fosB. Cell. 1996;86: 297-309. [PubMed]
Cenci MA. Faktorët e transkriptimit të përfshirë në patogjenezën e diskinesisë së shkaktuar nga L-DOPA në një model miu të sëmundjes Parkinson. Aminoacidet. 2002;23: 105-109. [PubMed]
Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Vetë DW. Zmadhimi i tepërt i tipit qelizor striatoz të DeltaFosB rrit nxitjen për kokainë. J Neurosci. 2003;23: 2488-2493. [PubMed]
Hull EM, Dominguez JM. Sjellja seksuale në brejtësit meshkuj. Horm Behav. 2007;52: 45-55. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, Steffen C, Zhang YJ, Marotti L, Vetë DW, Tkatch T, Baranauskas G, Surmeier DJ, Nestler EJ. Shprehja e faktorit të transkriptimit deltaFosB në tru kontrollon ndjeshmërinë ndaj kokainës. Natyra. 1999;401: 272-276. [PubMed]
Kippin TE, van der Kooy D. Lezionet excitotoxic të bërthamës tegmentale pedunculopontine pengojnë copulation në minjtë naiv meshkuj dhe bllokojnë efektet shpërblyese të copulation në minjtë provuar meshkuj. Eur J Neurosci. 2003;18: 2581-2591. [PubMed]
Lumley LA, Hull EM. Efektet e një antagonisti të D1 dhe të përvojës seksuale në imunoreaktivitetin e ngjashëm me Fos-si të shkaktuar nga copulimi në bërthamën mediale preoptike. Brain Res. 1999;829: 55-68. [PubMed]
McDaid J, Graham MP, Napier TC. Ndjeshmëria e nxitur nga metamfetamina ndryshon në mënyrë të diferencuar pCREB dhe DeltaFosB në të gjithë qarkun limbik të trurit të gjitarëve. Mol Pharmacol. 2006;70: 2064-2074. [PubMed]
Muller DL, Unterwald EM. D1 receptorët e dopaminës modulojnë induksionin deltaFosB në striatumin e mibrës pas administrimit intermittent të morfinës. J ther Pharmacol Exp. 2005;314: 148-154. [PubMed]
Nakabeppu Y, Nathans D. Një formë e shkrirë e natyrshme e FosB që pengon aktivitetin transkripsion Fos / Jun. Cell. 1991;64: 751-759. [PubMed]
Nestler EJ. Mekanizmat transkripsion të varësisë: roli i ΔFosB. Phil Trans R Soc Londër B Biol Sci. 2008 në shtyp.
Olausson P, Jentsch JD, Tronson N, Neve RL, Nestler EJ, Taylor JR. DeltaFosB në bërthamë accumbens rregullon sjelljen instrumentale dhe motivimin e ushqimit të përforcuar. J Neurosci. 2006;26: 9196-9204. [PubMed]
Perrotti LI, Bolanos CA, Choi KH, Russo SJ, Edwards S, Ulery PG, Wallace DL, Vetë DW, Nestler EJ, Barrot M. DeltaFosB akumulohen në një popullsi të qelizave GABAergic në bishtin e poshtme të zonës tegmentale të barkut pas trajtimit psikostimulues. Eur J Neurosci. 2005;21: 2817-2824. [PubMed]
Perrotti LI, Hadeishi Y, Uleri PG, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, Nestler EJ. Induksioni i deltaFosB në strukturat e trurit të lidhura me shpërblimin pas stresit kronik. J Neurosci. 2004;24: 10594-10602. [PubMed]
Perrotti LI, Weaver RR, Robison B, Renthal W, Maze I, Yazdani S, Elmore RG, Knapp DJ, Selley DE, Martin BR, Sim-Selley L, Bachtell RK, Vetë DW, Nestler EJ. Modele të dallueshme të induksionit DeltaFosB në tru nga drogat e abuzimit. Synapse. 2008;62: 358-369. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
Teegarden SL, Bale TL. Efektet e stresit në preferencën dhe marrjen e dietës varen nga aksesi dhe ndjeshmëria e stresit. Biol Psikiatria. 2007;61: 1021-1029. [PubMed]
Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thoren P, Nestler EJ, Brene S. DeltaFosB rregullon drejtimin e rrotave. J Neurosci. 2002;22: 8133-8138. [PubMed]
Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB, Shaw-Lutchman T, Berton O, Sim-Selley LJ, Dileone RJ, Kumar A, Nestler EJ. Një rol esencial për DeltaFosB në bërthamë accumbens në veprim morfinë. Nat Neurosci. 2006;9: 205-211. [PubMed]