DeltaFosB: Një kalim i qëndrueshëm molekular për varësinë (2001)

KOMENTE: Siç do të zbulojnë studimet e mëvonshme DeltaFosB është ndërprerësi molekular i zakonshëm si për varësinë nga droga ashtu edhe nga varësia e sjelljes. It'sshtë një faktor transkriptimi që do të thotë se ndikon në atë që gjenet ndizen ose çaktivizohen. Siç është thënë diku tjetër, barnat e varësisë rrëmbejnë vetëm mekanizmat normalë. Kjo është arsyeja pse është marrëzi të sugjerosh që varësitë e sjelljes nuk mund të ekzistojnë.

 STUDIM I PLOTË

Proc Natl Acad Sci SHBA A. 2001 Shtator 25; 98 (20): 11042-11046.

doi: 10.1073 / pnas.191352698.

Eric J. Nestler *, Michel Barrot dhe David W. Vetë

Departamenti i Psikiatrisë dhe Qendra për Neuroscience Bazë, Universiteti i Teksasit Qendra Mjekësore Jugperëndimore, 5323 Harry Hines Boulevard, Dallas, TX 75390-9070

Abstrakt

Jetëgjatësia e disa prej anomalive të sjelljes që karakterizojnë varësinë nga droga ka sugjeruar se rregullimi i shprehjes së gjeneve neurore mund të përfshihet në procesin me të cilin drogat e abuzimit shkaktojnë një gjendje të varësisë. unëRritja e fakteve sugjeron që faktori i transkriptimit ΔFosB paraqet një mekanizëm me të cilin barnat e abuzimit prodhojnë ndryshime relativisht të qëndrueshme në tru që kontribuojnë në fenotipin e varësisë. ΔFosB, një anëtar i familjes Fos të faktorëve të transkriptimit, grumbullohet brenda një subjekte të neuroneve të bërthamës accumbens dhe striatum dorsal (rajonet e trurit të rëndësishme për varësinë) pas administrimit të përsëritur të shumë llojeve të drogave të abuzimit. Akumulimi i ngjashëm i ΔFosB ndodh pas drejtimit të pandërprerë, gjë që sugjeron që ΔFosB mund të grumbullohet në përgjigje të shumë llojeve të sjelljeve të detyrueshme. E rëndësishmja, ΔFosB vazhdon në neuronet për periudha relativisht të gjata kohore për shkak të stabilitetit të jashtëzakonshëm. Prandaj, ΔFosB paraqet një mekanizëm molekular që mund të iniciojë dhe pastaj të mbështesë ndryshimet në shprehjen e gjeneve që vazhdojnë gjatë pas ekspozimit të drogës. Studimet në minj transgjenike të induktueshme që mbizotëron ose ΔFosB ose një inhibitor dominant negativ i proteinës japin dëshmi të drejtpërdrejta se ΔFosB shkakton ndjeshmëri të rritur ndaj efekteve të sjelljes së drogave të abuzimit dhe, ndoshta, rritjen e sjelljes së kërkuar të drogës. Kjo punë mbështet pikëpamjen se ΔFosB funksionon si një lloj "kaloni molekulare" e qëndrueshme që gradualisht konverton përgjigjet akute të drogës në përshtatje relativisht të qëndrueshme që kontribuojnë në plasticitetin afatgjatë nervor dhe të sjelljes që nënvizon varësinë.

Hulumtimi i varësisë fokusohet në kuptimin e mënyrave komplekse në të cilat barnat e abuzimit ndryshojnë trurin për të shkaktuar anomali të sjelljes që karakterizojnë varësinë. Një nga sfidat kritike në këtë fushë është identifikimi i ndryshimeve relativisht të qëndrueshme të drogës në tru për të llogaritur ato anomalitete të sjelljes që janë veçanërisht afatgjata. Për shembull, një person i varur nga njerëzit mund të jetë në rrezik të shtuar për rikthim edhe pas disa vjetësh abstinence.

Stabiliteti i këtyre anomalive të sjelljes ka çuar në sugjerimin që ato të mund të ndërmjetësohen, të paktën pjesërisht, përmes ndryshimeve në shprehjen e gjeneve (1-3). Sipas kësaj pikëpamjeje, ekspozimi i përsëritur ndaj një droge abuzimi në mënyrë të përsëritur shqetëson transmetimin në synapse të veçanta në tru që janë të ndjeshme ndaj drogës. Këto perturbime përfundimisht sinjalizojnë përmes kaskadave intracellulare të lajmëtarëve në bërthamë, ku ata fillimisht iniciojnë dhe mbajnë ndryshime në shprehjen e gjeneve specifike. Një mekanizëm primar përmes të cilit shtigjet e transmetimit të sinjaleve ndikojnë në shprehjen e gjeneve është rregullimi i faktorëve të transkriptimit, proteinave që lidhen me rajonet rregullatore të gjeneve dhe modifikojnë transkriptimin e tyre.

Një qëllim i hulumtimit të varësisë, prandaj, ka qenë identifikimi i faktorëve të transkriptimit që janë ndryshuar në rajonet e trurit të implikuar në varësi pas administrimit kronik të drogave të abuzimit. Disa faktorë të tillë të transkriptimit janë identifikuar gjatë dekadës së fundit (1-6). Fokusi i këtij rishikimi është në një faktor transkriptimi të veçantë të quajtur ΔFosB.

Induksioni i ΔFosB nga Drogat e Abuzimit

ΔFosB, koduar nga fosB gjen, është anëtar i familjes Fos të faktorëve të transkriptimit, të cilat gjithashtu përfshijnë c-Fos, FosB, Fra1, dhe Fra2 (7). Këto proteina të familjes Fos heterodimerizohen me proteinat familjare Jun (c-Jun, JunB ose JunD) për të formuar faktorët e transkriptimit AP-1 (aktivator protein-1) që lidhen me faqet AP-1 (sekuenca konsensus: TGAC / GTCA) nxitësit e disa gjeneve për të rregulluar transkriptimin e tyre.

Këto proteina të familjes Fos nxiten me shpejtësi dhe kalimtare në rajonet specifike të trurit pas administrimit akut të shumë ilaçeve të abuzimit (Fig. 1) (8-11). Rajonet e shquara janë bërthama accumbens dhe striatum dorsal, të cilat janë ndërmjetësues të rëndësishëm të reagimeve të sjelljes ndaj drogës, në veçanti, efektet e tyre shpërbluese dhe aktivizuese lokomotore (12, 13). Këto proteina kthehen në nivele bazike brenda disa orësh nga administrimi i drogës.

 

 

Figura 1

Skema që tregon akumulimin gradual të ΔFosB kundrejt induksionit të shpejtë dhe të përkohshëm të proteinave të familjes Fos në përgjigje të drogës abuzive. (A) Autoradiogram ilustron induktimin diferencial të këtyre proteinave të ndryshme nga stimulimi akut (1-2 orë pas një ekspozimi të vetëm të drogës) kundrejt stimulimit kronik (1 ditë pas ekspozimit të përsëritur të drogës). (B) Disa valë të proteinave të ngjashme me Fos (të përbërë nga c-Fos (formate 52 deri në 58-kDa), FosB (46-to 50-kDa isoforms), ΔFosB (33-kDa isoform), dhe Fra1 ose Fra2 40 kDa)] janë të detyruara në nucleus accumbens dhe në neuronët dorsal striatal nga administrimi akut i një droge abuzimi. Gjithashtu të nxitura janë isoforme të modifikuara biokimikisht të ΔFosB (35-37 kDa); ata, gjithashtu, janë të induktuar (edhe pse në nivele të ulëta) pas administrimit të drogës akute, por vazhdojnë në tru për periudha të gjata për shkak të stabilitetit të tyre. (C) Me administrimin e përsëritur të drogës (p.sh. dy herë në ditë), çdo stimul akuton një nivel të ulët të izoformave të qëndrueshme ΔFosB, e cila tregohet nga grupi i poshtëm i linjave të mbivendosura që tregojnë ΔFosB të nxitur nga çdo stimul akut. Rezultati është një rritje graduale në nivelet totale të ΔFosB me stimulime të përsëritura gjatë një kursi të trajtimit kronik, që tregohet nga rritja e shkallës në rritje në grafik.

Përgjigjet shumë të ndryshme janë parë pas administrimit kronik të drogave të abuzimit (Fig. 1). Izolime të modifikuara në mënyrë biokimike të ΔFosB (molekulare në masë 35-37 kDa) grumbullohen brenda rajoneve të trurit të njëjtë pas ekspozimit të përsëritur të drogës, ndërsa të gjithë anëtarët e tjerë të familjes Fos tregojnë tolerancë (që është induktimi i reduktuar krahasuar me ekspozimet fillestare të barnave). Një akumulim i tillë i ΔFosB është vërejtur për kokainën, morfinin, amfetaminën, alkoolin, nikotinën dhe phencyclidinine (11, 14-18). Ekzistojnë disa dëshmi se ky induksion është selektiv për substancën që përmban dinorfin / substancën P-të që përmban neuronet e mesme të shtrirë në këto rajone të trurit (15, 17), megjithëse duhet të punohet më shumë për ta vendosur këtë me siguri. Formulat 35-to 37-kDa e ΔFosB dimerizojnë kryesisht me JunD për të formuar një kompleks aktiv dhe afatgjatë AP-1 brenda këtyre rajoneve të trurit (19, 20). Këto izoforma ΔFosB grumbullohen me ekspozim kronik të drogës për shkak të jetëgjatësisë jashtëzakonisht të gjatë të tyre (21) dhe për këtë arsye vazhdojnë në neuronet për të paktën disa javë pas ndërprerjes së administrimit të drogës. Është interesante të vërehet se këto izoforma ΔFosB janë produkte shumë të qëndrueshme të gjenit të hershëm të hershëm (fosB). Stabiliteti i izoformave ΔFosB siguron një mekanizëm të ri molekular me anë të të cilit ndryshimet e nxitura nga droga në shprehjen e gjeneve mund të vazhdojnë edhe përkundër periudhave relativisht të gjata të tërheqjes së barit.

Megjithëse bërthama accumbens luan një rol kritik në efektet shpërblyese të drogës abuzive, besohet të funksionojë normalisht duke rregulluar përgjigjet ndaj përforcuesve natyrorë, siç janë ushqimi, pirja, gjinia dhe ndërveprimet shoqërore (12, 13). Si rezultat, ekziston një interes i konsiderueshëm për një rol të mundshëm të këtij rajoni të trurit në sjelljet e tjera të sëmura (p.sh. overeating patologjike, kumar, stërvitje, etj.). Për këtë arsye, ne shqyrtuam nëse ΔFosB është e rregulluar në një model kafshësh të drejtimit të sëmurë. Në të vërtetë, format e qëndrueshme të 35-to 37-kDa të ΔFosB nxiten selektivisht brenda bërthamës accumbens në minjtë që tregojnë sjellje të pandërprerë. †

Identiteti biokimik i Isoformeve Stabile ΔFosB

Siç u përmend më lart, izoformat ΔFosB që grumbullohen pas administrimit kronik të një droge të keqtrajtimit ose drejtimit të pandërprerë tregojnë një masë molekulare të 35-37 kDa. Ato mund të dallohen nga 33-kDa izoforma e ΔFosB që induktohet shpejt, por në mënyrë të përkohshme pas një ekspozimi të vetëm të drogës (Fig. 1) (14, 19, 22). Provat e tanishme sugjerojnë që 33-kDa isoform është forma amtare e proteinës, e cila ndryshohet për të formuar produktet më të qëndrueshme 35-37-kDa (19, 21). Megjithatë, natyra e modifikimit biokimik që konverton insektin 33-kDa të paqëndrueshme në format e qëndrueshme 35-to 37-kDa ka mbetur i errët. Eshtë spekuluar se fosforilimi mund të jetë përgjegjës (11). Për shembull, induksioni i ΔFosB është zbutur në minjtë që nuk kanë DARPP-32, një proteinë të pasuruar striatumin (23, 24). Për shkak se DARPP-32 rregullon aktivitetin katalitik të proteinave fosfatase-1 dhe protein kinazës A (25, 26), kërkesa për këtë proteinë për akumulimin normal të izoformave stabil të ΔFosB sugjeron një rol të mundshëm për fosforilimin në gjenerimin e këtyre produkteve të qëndrueshme.

Roli i ΔFosB në plasticitetin e sjelljes ndaj ilaçeve të abuzimit

Inspektimi i rolit të ΔFosB në varësinë e drogës ka ardhur kryesisht nga studimi i minjve transgenic në të cilat ΔFosB mund të nxitet selektivisht brenda bërthamës accumbens dhe rajone të tjera striatale të kafshëve të rritura (27, 28). E rëndësishmja, këto minj përshkallëzojnë ΔFosB selektivisht në neuronet e mesme të dinorfinit / substancës P, që përmbajnë neuronet, ku droga besohet të nxisë proteinën. Fenotipi i sjelljes së minjve ΔFosB, që në shumë aspekte i ngjan kafshëve pas ekspozimit kronik të drogës, përmblidhet në Tabelën 1. Minjtë tregojnë shtim të përgjigjeve lokomotore ndaj kokainës pas administrimit akut dhe kronik (28). Ata gjithashtu tregojnë ndjeshmëri të shtuar ndaj efekteve të dobishme të kokainës dhe morfinës në testet e kondicionimit të vendndodhjes (11, 28) dhe do të vetë-administrojnë doza më të ulëta të kokainës se sa shokët e mbeturinave që nuk e ekspresojnë ΔFosB ‡ Në dallim, këto kafshë tregojnë locomotor normal të kushtëzuar sensibilizimi ndaj kokainës dhe mësimi normal hapësinor në labirinën e ujit Morris (28). Ttë dhënat e kësaj tregojnë se ΔFosB rrit ndjeshmërinë e një kafshe ndaj kokainës dhe ndoshta ilaçeve të tjera të abuzimit dhe mund të përfaqësojë një mekanizëm për sensibilizimin relativisht të zgjatur ndaj barnave.

Tabela 1
Plastikiteti i sjelljes ndërmjetësohet nga ΔFosB në nucleus accumbens-dorsalstriatum

 

Rritja e aktivizimit lokomotor në përgjigje të administrimit akut dhe të përsëritur të kokainës.
Rritja e përgjigjeve të dobishme për kokainën dhe morfinin në testet e kondicionimit të vendit.
Rritja e vetë-administrimit të dozave të ulëta të kokainës.
Motivimi i rritur për kokainën në testet e raportit progresiv.
Rritja e përgjigjeve anxiolytic ndaj alkoolit.
Rritja e sjelljes së pandërprerë të drejtimit.

Bazuar në të dhënat në refs. 28 29.† ‡ §¶

 

Plastikiteti i sjelljes ndërmjetësohet nga ΔFosB në striatumin e nucleus accumbens-dorsal

IPërveç kësaj, ka dëshmi paraprake se efektet e ΔFosB mund të shtrihen edhe përtej një rregullimi të ndjeshmërisë së drogës në vetvete ndaj sjelljeve më komplekse që lidhen me procesin e varësisë. Minjtë që shprehin ΔFosB punojnë më shumë për të vetë-administruar kokainën në proporcionin progresiv të vetë-administrimit të analizave, suggesting se ΔFosB mund të sensibilizojë kafshët në pronat motivuese stimuluese të kokainës dhe në këtë mënyrë të çojë në një prirje për rikthim pas tërheqjes së drogësl. ‡ ΔFosB-ekspresion minjtë gjithashtu shfaqin efekte anksiolitike të zgjeruara të alkoolit, § një fenotip që është shoqëruar me rritjen e konsumit të alkoolit tek njerëzit. Së bashku, këto zbulime të hershme sugjerojnë se ΔFosB, përveç rritjes së ndjeshmërisë ndaj drogës së abuzimit, prodhon ndryshime cilësore në sjellje që promovojnë sjelljen e kërkimit të drogës. Kështu, ΔFosB mund të funksionojë si një "kalim molekular" i qëndrueshëm që ndihmon inicimin dhe pastaj mbajtjen e aspekteve vendimtare të shtetit të varur. Një pyetje e rëndësishme nën hetimin e tanishëm është nëse akumulimi i FosB gjatë ekspozimit të drogës nxit sjelljen e kërkimit të drogës pas periudhave të zgjatura të tërheqjes, edhe pas niveleve të ΔFosB janë normalizuar (shih më poshtë).

I rritur minj që mbizotëron ΔFosB në mënyrë selektive brenda bërthamës accumbens dhe striatum dorsal gjithashtu shfaqin drejtimin më të madh në krahasim me kontrolluesit e mbetjeve. † Këto vrojtime rrisin mundësinë interesante që akumulimi i FosB brenda këtyre neuroneve të shërbejë një rol më të përgjithshëm në formimin dhe mirëmbajtjen e kujtimeve të zakonit dhe të pandreqshëm sjelljet, ndoshta duke përforcuar efikasitetin e qarqeve nervore në të cilat funksionojnë këto neurone.

ΔFosB akumulon në rajone të caktuara të trurit jashtë bërthamës accumbens dhe striatum dorsal pas ekspozimit kronik ndaj kokainës. I dukshëm në mesin e këtyre rajonet janë amygdala dhe korteksi mesatar prefrontal (15). Qëllimi kryesor i hulumtimit aktual është të kuptojë kontributet e induksionit ΔFosB në këto rajone në fenotipin e varësisë.

Puna e hershme mbi minjtë nokaut të fosB zbuloi se këto kafshë nuk arrijnë të zhvillojnë sensibilizimin ndaj efekteve lëvizëse të kokainës, e cila është në përputhje me gjetjet e minjve që shprehin më shumë ΔFosB (22). Sidoqoftë, mutantët fosB treguan ndjeshmëri të shtuar ndaj efekteve akute të kokainës, gjë që nuk përputhet me këto zbulime të tjera. Interpretimi i gjetjeve me mutantët fosB, sidoqoftë, është i ndërlikuar nga fakti që këtyre kafshëve u mungon jo vetëm ΔFosB, por edhe FosB me gjatësi të plotë. Për më tepër, mutantëve u mungojnë të dy proteinat në të gjithë trurin dhe nga fazat më të hershme të zhvillimit. Në të vërtetë, puna më e fundit mbështet konkluzionet nga minjtë mbishprehës të ΔFosB: mbishprehja e induktuar e një mutant të cunguar të c-Jun, i cili vepron si një antagonist negativ dominant i ΔFosB, në mënyrë selektive në bërthamën e akumbensit dhe striatum dorsal tregon ndjeshmëri të zvogëluar ndaj efekteve shpërblyese të kokainës .¶ Këto zbulime theksojnë kujdesin që duhet të përdoret në interpretimin e rezultateve nga minjtë me mutacione konstituive dhe ilustrojnë rëndësinë e minjve me mutacione specifike të tipit qelizor të induktuar dhe në studimet e plastikës në trurin e të rriturve.

Gjenet e synuara për ΔFosB

Sepse ΔFosB është një faktor transkriptimi, me sa duket proteina shkakton plasticitet të sjelljes nëpërmjet ndryshimeve në shprehjen e gjeneve të tjera. ΔFosB është gjeneruar nga splicing alternative të fosB gjen dhe mungon një pjesë e C-terminale domain transactivation pranishëm në full-length FosB. Si rezultat, fillimisht u propozua që ΔFosB të funksionojë si një repressor transkriptiv (29). Megjithatë, puna në kulturën qelizore ka treguar qartë se ΔFosB ose mund të nxisin ose të shtypin Transkriptimi AP-1-ndërmjetës në varësi të faqes së veçantë AP-1 të përdorur (21, 29-31). Full-length FosB ushtron të njëjtat efekte si ΔFosB në disa fragmente promotori, por efekte të ndryshme tek të tjerët. Puna e mëtejshme është e nevojshme për të kuptuar mekanizmat që qëndrojnë në themel të këtyre veprimeve të ndryshme të ΔFosB dhe FosB.

Grupi ynë ka përdorur dy mënyra për të identifikuar gjenet e synuara për ΔFosB. Njëra është qasja e gjenit kandidat. Fillimisht ne i konsideruam receptorët glutamate të α-amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazolepropionik (AMPA) si synime të supozuara, duke pasur parasysh rolin e rëndësishëm të transmetimit glutamatergjik në bërthamën e akumbensit. Puna deri më sot ka treguar se një nënnjësi e veçantë e receptorit glutamate AMPA, GluR2, mund të jetë një objektiv i mirë për ΔFosB (Fig. 2). Shprehja e GluR2, por jo shprehja e nënnjësive të tjera të receptorëve AMPA, është rritur në bërthamën e akumbensit (por jo në striatumin dorsal) me mbishprehjen e ΔFosB (28), dhe shprehja e një mutacioni dominues negativ zbut aftësinë e kokainës për të nxitur proteinën.¶ Për më tepër, promovuesi i gjenit GluR2 përmban një vend konsensual AP-1 që lidh ΔFosB (28). Shprehja e tepërt e GluR2 në bërthamën accumbens, duke përdorur transferimin e gjenit të ndërmjetësuar nga viruset, rrit ndjeshmërinë e një kafshe ndaj efekteve shpërblyese të kokainës, duke imituar kështu një pjesë të fenotipit të parë në minjtë që shprehin ΔFosB (28). Induksioni i GluR2 mund të llogarisë për ndjeshmërinë e zvogëluar elektrofiziologjike të neuroneve të bërthamës akumbens ndaj agonistëve të receptorëve AMPA pas administrimit kronik të kokainës (32), sepse receptorët AMPA që përmbajnë GluR2 tregojnë përçueshmëri të përgjithshme të zvogëluar dhe ulje të përshkueshmërisë së Ca2 +. Përgjegjësia e zvogëluar e këtyre neuroneve ndaj inputeve ngacmuese mund të përmirësojë përgjigjet ndaj një ilaçi abuzimi. Sidoqoftë, mënyrat në të cilat sinjalet dopaminergjike dhe glutamatergjike në bërthamën e akumbensit rregullojnë sjelljen e varësisë mbeten të panjohura; kjo do të kërkojë një nivel të kuptimit të qarkut nervor, i cili nuk është ende i disponueshëm.

 Figura 2

Nënnjësia e receptorit të glutamatit AMPA, GluR2, është një synim i supozuar për ΔFosB. Tregohet se si induksioni i ndërmjetësuar nga ΔFosB i GluR2 mund të ndryshojë reagimin fiziologjik të neuroneve të bërthamës akumbens dhe të çojë në përgjigje të sensibilizuara ndaj ilaçeve të abuzimit. Sipas kësaj skeme, ilaçet e abuzimit prodhojnë efektet e tyre akute përforcuese përmes frenimit të neuroneve të bërthamës akumbens. Me ekspozim të përsëritur, ilaçet nxisin ΔFosB, i cili rregullon gjenet e shumta të synuara, përfshirë GluR2. Kjo rrit përqindjen e receptorëve AMPA (AMPA-R) në neuronet e bërthamës akumbens që përmbajnë nënnjësinë GluR2, e cila shkakton uljen e përgjithshme të rrymës AMPA dhe rënien e Ca2 +. Kjo ngacmueshmëri e zvogëluar mund t'i bëjë neuronet më të ndjeshëm ndaj efekteve frenuese akute të barnave dhe në këtë mënyrë ndaj efekteve përforcuese të barnave..

Një tjetër objektiv i supozuar për ΔFosB është gen-encoding dynorphin. Siç u tha më parë, dynorphin është shprehur në mesin e nucleus accumbens mesatare neuronet spinale që tregojnë induksionin e ΔFosB. Dinorphin duket se funksionon në një unazë intercellulare reagimi: lirimi i tij frenon neuronet dopaminergjike që inkorporojnë neuronet e mesme të mprehtë, nëpërmjet receptorëve opioid të pranishëm në terminalet nervore dopaminergjike në bërthamë accumbens dhe gjithashtu në trupat e qelizave dhe dendritet në zonën tegmentale të barkut (Fig. 3) (33-35). Kjo ide është në përputhje me aftësinë e një agonisti të receptorit të κ, pas administrimit në secilën prej këtyre dy rajoneve të trurit, për të zvogëluar luftën e re të drogësd (35).

Rpuna ecent ka treguar që ΔFosB zvogëlon shprehjen e dynorphin, "e cila mund të kontribuojë në rritjen e mekanizmave të shpërblimit të parë me induksionin ΔFosB. Është interesante që një faktor i transkriptimit të rregulluar nga droga, CREB (element i reagimit të elementit të reagimit të cAMP-it) (2, 3), shfaq efektin e kundërt: shkakton shprehjen e dynorfinës në bërthamën accumbens dhe redukton vetitë e dobishme të kokainës dhe morfines (4). **

Becausi i aktivizimit të CREB-it që shkakton drogën shpërndahet shpejt pas administrimit të drogës, një rregullim reciprok i tillë i dynorphin nga CREB dhe ΔFosB mund të shpjegojë ndryshimet reciproke të sjelljes që ndodhin gjatë fazave të hershme dhe të vonshme të tërheqjes, me simptoma negative emocionale dhe ndjeshmëri të reduktuar të barnave që mbizotërojnë gjatë fazave të hershme e tërheqjes dhe sensibilizimit të efekteve nxitëse dhe nxitëse motivuese të barnave që mbizotërojnë në pikat e mëvonshme.

 

 

Figura 3

 Dinorfini është një objektiv i supozuar për ΔFosB. Paraqitur është një neuron i dopamines (DA) i zonës tegmentale të barkut (IN) që inervon një klasë të neuronit të projeksionit GABAergjik që shpreh dynorfin (DYN). Dynorphin shërben një mekanizëm feedback në këtë qark: dynorphin, lëshuar nga terminalet e neurons NAc, vepron në receptorët opioid κ vendosur në terminale nervore dhe organet qelizore të DA neuroneve për të penguar funksionimin e tyre. ΔFosB, duke penguar shprehjen e dynorfinës, mund ta rregullojë këtë lak feedback dhe të rrisë vetitë e dobishme të barnave të abuzimit. Nuk është treguar efekti reciprok i CREB në këtë sistem: CREB rrit shprehjen e dynorphin dhe në këtë mënyrë attenuates pronat shpërblyese e drogës e abuzimit (4). GABA, acid γ-aminobutirik; DR, receptori dopamin; OSE, receptori opioid.

Qasja e dytë e përdorur për të identifikuar gjenet e synuara për ΔFosB përfshin analizën e mikro-rreshtit të ADN-së. Mbishprehja e indukueshme e ΔFosB rrit ose zvogëlon shprehjen e gjeneve të shumta në bërthamën e akumbensit (36). Megjithëse tani duhet një punë e konsiderueshme për të vërtetuar secilin prej këtyre gjeneve si objektiva fiziologjikë të ΔFosB dhe për të kuptuar kontributin e tyre në fenotipin e varësisë, një objektiv i rëndësishëm duket të jetë Cdk5 (kinaza-5 e varur nga ciklina-5). Kështu, Cdk37 fillimisht u identifikua si ΔFosB-rregulluar nga përdorimi i mikro-rrezeve, dhe më vonë tregoi se induktohet në bërthamën e akumbensit dhe striatum dorsal pas administrimit kronik të kokainës (5). ΔFosB aktivizon gjenin cdk1 përmes një vendi AP-36 të pranishëm brenda promovuesit të gjenit (5). Së bashku, këto të dhëna mbështesin një skemë ku kokaina nxit shprehjen e Cdk5 në këto rajone të trurit përmes ΔFosB. Induksioni i Cdk32 duket se ndryshon sinjalizimin dopaminergjik të paktën pjesërisht përmes rritjes së fosforilimit të DARPP-37 (1), e cila shndërrohet nga një frenues i proteinave fosfataza-5 në një frenues i proteinave kinase A në fosforilimin e saj nga Cdk26 (XNUMX).

Roli i ΔFosB në Ndërmjetësimin e "Plotshmërisë" të Përhershme ndaj Drogave të Abuzimit

Edhe pse sinjali i ΔFosB është relativisht i gjatë, nuk është i përhershëm. ΔFosB degradon gradualisht dhe nuk mund të zbulohet më në tru pas 1-2 muajve të tërheqjes së barit, edhe pse disa abnormalitete të sjelljes vazhdojnë për periudha shumë më të gjata kohore. Prandaj, ΔFosB në vetvete nuk do të duket të jetë në gjendje të ndërmjetësojë këto anomali të sjelljes semipermanente. Vështirësia në gjetjen e përshtatjeve molekulare që qëndrojnë në themel të ndryshimeve jashtëzakonisht të qëndrueshme të sjelljes që lidhen me varësinë është analoge me sfidat e hasura në fushën e të mësuarit dhe kujtesës. Megjithëse ekzistojnë modele elegante celulare dhe molekulare të të mësuarit dhe kujtesës, deri më sot nuk ka qenë e mundur të identifikohen adaptimet molekulare dhe qelizore të cilat kanë jetëgjatësi të mjaftueshme për të llogaritur kujtimet e sjelljes shumë të qëndrueshme. Në të vërtetë, ΔFosB është adaptimi më jetëgjatë që dihet të ndodhë në trurin e të rriturve, jo vetëm si përgjigje ndaj ilaçeve të abuzimit, por edhe ndaj çdo shqetësimi tjetër (që nuk përfshin lezione) gjithashtu. Dy propozime kanë evoluar, si në varësinë, në fushat e të mësuarit dhe kujtesës, për të llogaritur këtë mospërputhje.

Një mundësi është se ndryshimet më të përkohshme në shprehjen e gjeneve, të tilla si ato të ndërmjetësuar nëpërmjet ΔFosB ose faktorëve të tjerë të transkriptimit (p.sh., CREB), mund të ndërmjetësojë më shumë ndryshime afatgjata në morfologjinë nervore dhe strukturën synaptike. Për shembull, një rritje në dendësinë e spines dendritic (sidomos një rritje në spines dy-kokë) shoqëron rritjen e efikasitetit të synapses glutamatergic në hippocampal neurons piramidale gjatë potentiation afatgjatë (38-40), dhe paralele ndjeshmërinë e zgjeruara të sjelljes ndaj kokainës ndërmjetësuara në nivelin e neuroneve të mesme magjike të bërthamës accumbens (41). Nuk dihet nëse ndryshimet e tilla strukturore janë mjaft jetëgjatësi për të llogaritur ndryshimet shumë të qëndrueshme në sjellje, megjithëse kjo e fundit vazhdon për të paktën muajin 1 të tërheqjes së barnave. Dëshmitë e fundit ngrenë mundësinë që ΔFosB, dhe induksioni i tij i Cdk5, është një ndërmjetës i ndryshimeve të induktuara nga droga në strukturën synaptike në bërthamë accumbens (Fig. 4). Kështu, infuzioni i një inhibitori Cdk5 në bërthamën accumbens pengon aftësia e ekspozimit të përsëritur të kokainës për të rritur densitetin e dendritit të shpinë në këtë rajon. Kjo është në përputhje me qëndrimin se Cdk5, i cili është i pasuruar në tru, rregullon strukturën nervore dhe rritjen (shih refs. 36 dhe 37). Është e mundur, megjithëse në asnjë mënyrë nuk është vërtetuar, se ndryshimet e tilla në morfologjinë neurone mund të tejkalojnë sinjalin ΔFosB.

 Figura 4

Rregullimi i strukturës dendritike nga ilaçet e abuzimit. Shfaqet zgjerimi i pemës dendritike të një neuroni pas ekspozimit kronik ndaj një ilaçi abuzimi, siç është vërejtur me kokainën në bërthamën e akumbensit dhe korteksin paraballor (41). Zonat e zmadhimit tregojnë një rritje të shtyllave kurrizore dendritike, e cila supozohet të ndodhë së bashku me terminalet nervore të aktivizuara. Kjo rritje në dendësinë e shtyllës kurrizore dendritike mund të ndërmjetësohet përmes ΔFosB dhe induksionit pasues të Cdk5 (shih tekstin). Ndryshime të tilla në strukturën dendritike, të cilat janë të ngjashme me ato të vërejtura në disa modele të të mësuarit (p.sh. fuqizimi afatgjatë), mund të ndërmjetësojnë në përgjigjet e sensibilizuara për jetë të gjatë ndaj ilaçeve të abuzimit ose shenjave mjedisore. [Riprodhuar me leje nga ref. 3 (E drejta e autorit 2001, Revista Macmillian Ltd.)].

Një mundësi tjetër është se induksioni i përkohshëm i një faktori transkriptimi (p.sh. ΔFosB, CREB) çon në ndryshime më të përhershme në shprehjen e gjeneve nëpërmjet modifikimit të kromitn. Këto dhe shumë faktorë të tjerë të transkriptimit besohet të aktivizojnë ose shtypin transkriptimin e një gjeni të synuar duke promovuar përkatësisht acetilimin ose deacetilimin e histoneve në afërsi të gjenit (42). Edhe pse një acetilim dhe deacetilim i tillë i histoneve me sa duket mund të ndodhë shumë shpejt, është e mundur që ΔFosB ose CREB mund të prodhojnë përshtatje më të gjata në makineri enzimatike që kontrollon acetilimin e histonit. ΔFosB ose CREB gjithashtu mund të promovojnë ndryshime më të gjata në shprehjen e gjeneve duke rregulluar modifikimet e tjera të kromatit (p.sh., ADN ose metilimi i histonit) që janë përfshirë në ndryshimet e përhershme në transkriptimin e gjeneve që ndodhin gjatë zhvillimit (shih referencat 42 dhe 43) . Megjithëse këto mundësi mbeten spekulative, ato mund të sigurojnë një mekanizëm me të cilin përshtatjet e përkohshme ndaj një droge të abuzimit (ose disa shqetësime të tjera) të çojnë në pasoja kryesisht të sjelljes gjatë jetës.

Referencat

  1. ↵
    1. Nestler EJ,
    2. Hope BT,
    3. Widnell KL

(1993) Neuron 11: 995-1006.

CrossRefMedlineweb e Shkencave

  1. ↵
    1. Berke JD,
    2. Hyman SE

(2000) Neuron 25: 515-532.

CrossRefMedlineweb e Shkencave

  1. ↵
    1. Nestler EJ

(2001) Nat Rev Neurosci 2: 119-128.

CrossRefMedlineweb e Shkencave

  1. ↵
    1. Carlezon WA Jr,
    2. Thome J,
    3. Olson VG,
    4. Lane-Ladd SB,
    5. Brodkin ES,
    6. Hiroi N,
    7. Duman RS,
    8. Neve RL,
    9. Nestler EJ

(1998) Shkenca 282: 2272-2275.

Abstrakt / FALAS Tekst i Plotë

    1. O'Donovan KJ,
    2. Tourtellotte GP,
    3. Millbrandt J,
    4. Baraban JM

(1999) Trendet Neurosci 22: 167-173.

CrossRefMedlineWeb e Shkencave

  1. ↵
    1. Mackler SA,
    2. Korutla L,
    3. Cha XY,
    4. Koebbe MJ,
    5. Fournier KM,
    6. Bowers MS,
    7. Kalivas PW

(2000) J Neurosci 20: 6210-6217.

Abstrakt / FALAS Tekst i Plotë

  1. ↵
    1. Morgan JI,
    2. Curran T

(1995) Trendet Neurosci 18: 66-67.

CrossRefMedlineWeb e Shkencave

  1. ↵
    1. Young ST,
    2. Porrino LJ,
    3. Iadarola MJ

(1991) Proc Natl Acad Sci USA 88: 1291-1295.

Abstrakt / FALAS Tekst i Plotë

    1. Graybiel AM,
    2. Moratalla R,
    3. Robertson HA

(1990) Proc Natl Acad Sci USA 87: 6912-6916.

Abstrakt / FALAS Tekst i Plotë

    1. Shpresoj B,
    2. Kosofsky B,
    3. Hyman SE,
    4. Nestler EJ

(1992) Proc Natl Acad Sci USA 89: 5764-5768.

Abstrakt / FALAS Tekst i Plotë

  1. ↵
    1. Kelz MB,
    2. Nestler EJ

(2000) Curr Opin Neurol 13: 715-720.

CrossRefMedlineweb e Shkencave

  1. ↵
    1. Koob GF,
    2. Sanna PP,
    3. Bloom FE

(1998) Neuron 21: 467-476.

CrossRefMedlineweb e Shkencave

  1. ↵
    1. RA urti

(1998) Varësia e alkoolit të drogës 51: 13-22.

CrossRefMedlineweb e Shkencave

  1. ↵
    1. Hope BT,
    2. Nye HE,
    3. Kelz MB,
    4. Vetë DW,
    5. Iadarola MJ,
    6. Nakabeppu Y,
    7. Duman RS,
    8. Nestler EJ

(1994) Neuron 13: 1235-1244.

CrossRefMedlineWeb e Shkencave

  1. ↵
    1. Nye H,
    2. Hope BT,
    3. Kelz M,
    4. Iadarola M,
    5. Nestler EJ

(1995) J Pharmacol Exp Ther 275: 1671-1680.

Abstrakt / FALAS Tekst i Plotë

    1. Nye HE,
    2. Nestler EJ

(1996) Mol Pharmacol 49: 636-645.

Abstrakt

  1. ↵
    1. Moratalla R,
    2. Elibol B,
    3. Vallejo M,
    4. Graybiel AM

(1996) Neuron 17: 147-156.

CrossRefMedlineweb e Shkencave

  1. ↵
    1. Pich EM,
    2. Pagliusi SR,
    3. Tessari M,
    4. Talabot-Ayer D,
    5. Hooft van Huijsduijnen R,
    6. Chiamulera C

(1997) Shkenca 275: 83-86.

Abstrakt / FALAS Tekst i Plotë

  1. ↵
    1. Chen JS,
    2. Nye HE,
    3. Kelz MB,
    4. Hiroi N,
    5. Nakabeppu Y,
    6. Hope BT,
    7. Nestler EJ

(1995) Mol Pharmacol 48: 880-889.

Abstrakt

  1. ↵
    1. Hiroi N,
    2. Brown J,
    3. Ju H,
    4. Saudou F,
    5. Vaidya VA,
    6. Duman RS,
    7. Greenberg ME,
    8. Nestler EJ

(1998) J Neurosci 18: 6952-6962.

Abstrakt / FALAS Tekst i Plotë

  1. ↵
    1. Chen J,
    2. Kelz MB,
    3. Hope BT,
    4. Nakabeppu Y,
    5. Nestler EJ

(1997) J Neurosci 17: 4933-4941.

Abstrakt / FALAS Tekst i Plotë

  1. ↵
    1. Hiroi N,
    2. Brown J,
    3. Haile C,
    4. Ju H,
    5. Greenberg ME,
    6. Nestler EJ

(1997) Proc Natl Acad Sci USA 94: 10397-10402.

Abstrakt / FALAS Tekst i Plotë

  1. ↵
    1. Fienberg AA,
    2. Hiroi N,
    3. Mermelstein P,
    4. Këngë WJ,
    5. Snyder GL,
    6. Nishi A,
    7. Cheramy A,
    8. O'Callaghan JP,
    9. Miller D,
    10. Cole DG,
    11. et al.

(1998) Shkenca 281: 838-842.

Abstrakt / FALAS Tekst i Plotë

  1. ↵
    1. Hiroi N,
    2. Feinberg A,
    3. Haile C,
    4. Greengard P,
    5. Nestler EJ

(1999) Eur J Neurosci 11: 1114-1118.

CrossRefMedlineweb e Shkencave

  1. ↵
    1. Greengard P,
    2. Allen PB,
    3. Nairn AC

(1999) Neuron 23: 435-447.

CrossRefMedlineweb e Shkencave

  1. ↵
    1. Bibb JA,
    2. Snyder GL,
    3. Nishi A,
    4. Yan Z,
    5. Meijer L,
    6. Fienberg AA,
    7. Tsai LH,
    8. Kwon YT,
    9. Girault JA,
    10. Czernik AJ,
    11. et al.

(1999) Natyra (Londër) 402: 669-671.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Chen JS,
    2. Kelz MB,
    3. Zeng GQ,
    4. Sakai N,
    5. Steffen C,
    6. Shockett PE,
    7. Picciotto M,
    8. Duman RS,
    9. Nestler EJ

(1998) Mol Pharmacol 54: 495-503.

Abstrakt / FALAS Tekst i Plotë

  1. ↵
    1. Kelz MB,
    2. Chen JS,
    3. Carlezon WA,
    4. Whisler K,
    5. Gilden L,
    6. Beckmann AM,
    7. Steffen C,
    8. Zhang YJ,
    9. Marotti L,
    10. Vetë SW,
    11. et al.

(1999) Natyra (Londër) 401: 272-276.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Dobrazanski P,
    2. Noguchi T,
    3. Kovary K,
    4. Rizzo CA,
    5. Lazo PS,
    6. Bravo R

(1991) Mol Cell Biol 11: 5470-5478.

Abstrakt / FALAS Tekst i Plotë

    1. Nakabeppu Y,
    2. Nathans D

(1991) Njësia 64: 751-759.

CrossRefMedlineweb e Shkencave

  1. ↵
    1. Yen J,
    2. Wisdom RM,
    3. Tratner I,
    4. Verma IM

(1991) Proc Natl Acad Sci USA 88: 5077-5081.

Abstrakt / FALAS Tekst i Plotë

  1. ↵
    1. Bardhë FJ,
    2. Hu XT,
    3. Zhang XF,
    4. Wolf ME

(1995) J Pharmacol Exp Ther 273: 445-454.

Abstrakt / FALAS Tekst i Plotë

  1. ↵
    1. Hyman SE

(1996) Neuron 16: 901-904.

CrossRefMedlineWeb e Shkencave

    1. Kreek MJ

(1997) Pharmacol Biochem Behav 57: 551-569.

CrossRefMedlineweb e Shkencave

  1. ↵
    1. Shippenberg TS,
    2. Rea W

(1997) Pharmacol Biochem Behav 57: 449-455.

CrossRefMedlineweb e Shkencave

  1. ↵
    1. Chen JS,
    2. Zhang YJ,
    3. Kelz MB,
    4. Steffen C,
    5. Ang ES,
    6. Zeng L,
    7. Nestler EJ

(2000) J Neurosci 20: 8965-8971.

Abstrakt / FALAS Tekst i Plotë

  1. ↵
    1. Bibb JA,
    2. Chen JS,
    3. Taylor JR,
    4. Svenningsson P,
    5. Nishi A,
    6. Snyder GL,
    7. Yan Z,
    8. Sagawa ZK,
    9. Nairn AC,
    10. Nestler EJ,
    11. et al.

(2001) Natyra (Londër) 410: 376-380.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Luscher C,
    2. Nicoll RA,
    3. Malenka RC,
    4. Muller D

(2000) Nat Neurosci 3: 545-550.

CrossRefMedlineweb e Shkencave

    1. Malinow R,
    2. Mainen ZF,
    3. Hayashi Y

(2000) Kurr Opin Neurobiol 10: 352-357.

CrossRefMedlineweb e Shkencave

  1. ↵
    1. Skannevin RH,
    2. Huganir RL

(2000) Nat Rev Neurosci 1: 133-141.

CrossRefMedlineweb e Shkencave

  1. ↵

Robinson, TE & Kolb, B. (1999) (1997) Eur. J. Neurosci.11, 1598-1604.

  1. ↵
    1. Carey M,
    2. Smale ST

(2000) Rregullimi Transcriptional në Eukaryotes (Laboratori i Ftohtë Pranveror Harbour Lab, Plainview, NY).

Kërko Google Scholar

  1. ↵
    1. Spencer VA,
    2. Davie JR

(1999) Gjene 240: 1-12.

CrossRefMedlineweb e Shkencave

  • Shto në FacebookFacebook
  • Shtoni në TwitterTwitter
  • Google +
  • Shtoni në CiteULikeCiteULike
  • Shtoni në Deliciousi shijshëm
  • Shtoni në DiggDigg
  • Shtoni në MendeleyMendeley

Cfare eshte kjo

Artikujt e pritur nga HighWire Shtypin këtë artikull