- STUDIM I PLOTË
- scicurious shpjegim - Për Rezistencën e Stresit, faleminderit DeltaFosB
Nat Neurosci. 2010 Qershor; 13(6): 745-752. Botuar në internet 2010 Maj 16. doi: 10.1038 / nn.2551
Vincent Vialou,1 Alfred J. Robison,1, * Quincey C. LaPlant,1, * Barishte E. Covington, III,1 David M. Dietz,1 Yoshinori N. Ohnishi,1 Ezekiell Mouzon,1 Augustus J. Rush, III,2 Emily L. Watts,1 Deanna L. Wallace,2, § Sergio D. Iniguez,3 Yoko H. Ohnishi,1 Michel A. Steiner,4 Brandon Warren,3 Vaishnav Krishnan,2 Rachael L. Neve,5 Subroto Ghose,2 Olivier Berton,2, § Carol A. Tamminga,2 Eric J. Nestler1
Informacioni i autorit ► Të drejtat e autorit dhe informacioni i Licencës ►
Versioni përfundimtar i botuar i botimit të këtij artikulli është në dispozicion në Nat Neurosci
Shih artikujt e tjerë në PMC se citon artikullin e botuar.
Abstrakt
Në kontrast me literaturën e madhe mbi efektet e stresit në tru, relativisht pak dihet për mekanizmat molekularë të elasticitetit, aftësinë e disa individëve për t'i shpëtuar efekteve dëmtuese të stresit. HPara se të tregojmë se faktori i transkriptimit, ΔFosB, ndërmjetëson një mekanizëm thelbësor të elasticitetit në minj. Induksioni i ΔFosB në bërthamë accumbens, një rajon kryesor i shpërblimit të trurit, në përgjigje të stresit kronik të humbjes shoqërore është edhe i nevojshëm dhe i mjaftueshëm për elasticitet. Induksioni ΔFosB gjithashtu kërkohet për aftësinë e antidepresantit standard, fluoksetin, për të ndryshuar patologjinë e sjelljes të shkaktuar nga humbja sociale. ΔFosB prodhon këto efekte përmes indukimit të nënpjesës së receptorit glutamate GPAR2 AMPA, e cila zvogëlon reagimin e neuroneve të nucleus accumbens në glutamate dhe përmes proteinave të tjera sinaptiake. Së bashku, këto gjetje krijojnë një rrugë të re molekulare që qëndron në bazë të elasticitetit dhe veprimit kundër depresionit.
HYRJE
Njerëzit e ekspozuar ndaj stresit të rëndë shfaqin reagime shumë të ndryshme, me disa të aftë për të kapërcyer krizat ndërsa të tjerët zhvillojnë psikopatologji të rëndë, siç janë depresioni ose çrregullimi i stresit post-traumatik (PTSD). Aftësia për t'u përballur me situatat stresuese, dmth. Elasticiteti, varet nga zhvillimi i adaptimeve adekuate të sjelljes dhe psikologjisë ndaj stresit kronik1,2. Ndërtimet psikologjike që nxisin elasticitetin përfshijnë angazhimin, durimin, optimizmin dhe vetëvlerësimin, si dhe aftësinë për të rregulluar emocionet dhe për të zhvilluar sjelljen shoqërore adaptuese. Këto tipare implikojnë rrjetin e shpërblimit të trurit, i cili duket të jetë një përcaktues kritik për shfaqjen e phenotypes patologjike vs elastike3,4. Korrelatet neurobiologjike të cenueshmërisë ose rezistencës ndaj stresit kanë identifikuar 2 tek njerëzit, por shkalla në të cilën ato janë shkaku apo pasoja e ndjeshmërisë mbetet e panjohur5.
Në mesin e modeleve aktuale të brejtësve të depresionit dhe PTSD, stresi kronik i humbjes shoqërore është një qasje etologjikisht e vlefshme, e cila nxit afatgjatë fiziologjike6-8 dhe sjelljes9-11 ndryshime, duke përfshirë shmangien sociale, anhedonia dhe simptoma të ngjashme me ankthin, duke përfshirë aktivizimin e disa qarqeve nervore dhe sistemeve neurokirurgjike12-15. Normalizimi i shmangies sociale nga trajtimi kronik, por jo akut, antidepresant e bën atë një model të vlefshëm për të shqyrtuar aspektet e depresionit dhe PTSD tek njerëzit11,16. Një përqindje e konsiderueshme (~ 30%) e minjve kronikë të mposhtur shmangin shumicën e pasojave negative të sjelljes të humbjes10, duke lejuar kështu hetimet eksperimentale të elasticitetit. Ndërsa induksioni i disa proteinave brenda bërthamës accumbens (NAc), një rajon kyç i shpërblimit të trurit, është treguar i rëndësishëm për shprehjen e sjelljeve të ngjashme me depresionin pas humbjes10,11,17,18, shumë më pak dihet për bazën molekulare të elasticitetit të ndërmjetësuar nga ky rajon i trurit. Këtu kemi adresuar këtë pyetje duke u fokusuar në ΔFosB, një faktor i transkriptimit të familjes Fos i shkaktuar nga NAc me droga abuzimi, shpërblime natyrore dhe disa lloje të stresit19-21.
REZULTATET
ΔFosB në NAc promovon qëndrueshmëri ndaj stresit social të humbjes
C57BL / 6J minjtë meshkuj janë nënshtruar me dhjetë ditë rresht të humbjes sociale10,11, dhe pastaj të ndara në popullata të ndjeshme dhe të qëndrueshme bazuar në një masë shmangieje sociale (Fig. 1a), e cila korrespondon me disa sjellje të tjera depresive10. Ne kemi gjetur një rritje në ΔFosB, e matur me imunohistokimikë, në NAc pas disfatës sociale kronike (Fig. 1b, c), me minj elastike që tregojnë induksionin më të madh të ΔFosB në të dy nënrategjitë thelbësore dhe shell të NAc (Fig. 1b, c) Për më tepër, kemi vërejtur një korrelacion të fortë (p <0.01) midis niveleve të ΔFosB dhe ndërveprimit shoqëror (r = 0.80, guaska NAc; r = 0.85, bërthama NAc; r = 0.86, NAc e tërë), duke sugjeruar që shkalla e induksionit ΔFosB në NAc mund të jetë një përcaktues kritik nëse një kafshë tregon një fenotip të ndjeshëm ndaj elastikës. Analiza e njollave Western e diseksioneve NAc që përmbajnë nënregjionet thelbësore dhe guaskë konfirmoi induksionin ΔFosB vetëm në minj elastikë (shih Shtesë Fig. 1).
Induksioni ΔFosB në NAc nga disfata sociale ndërmjetëson elasticitetin
Për të testuar pasojat funksionale të induksionit ΔFosB, ne kemi përdorur minj bitransgenic që ovcxpress overexpress ΔFosB posaçërisht në NAc rritur dhe striatum dorsal22. Këto minj treguan një prirje të zvogëluar për të shmangur shmangien sociale pas katër apo dhjetë ditësh humbjeje sociale (Fig. 1d), duke sugjeruar që ΔFosB të ushtrojë një veprim mbrojtës kundër stresit social. Anasjelltas, ne kemi përdorur minj bitransgenic që overcpressively inducc ΔcJun, një mutant transcriptional inaktive cun cun që antagonizon aktivitetin ΔFosB23,24. Në dallim nga minjtë që ekspresojnë ΔFosB, minjtë që ekspresojnë ΔcJun janë më të ndjeshëm ndaj humbjes kronike sociale se kontrolluesit e mbetjeve të kontrollit dhe tregojnë sjelljen maksimale të shmangies pas 4 ditëve të humbjes (Fig. 1e). Minjtë ΔcJun treguan gjithashtu rritje të paqëndrueshmërisë në një test të notuar me notë të një ditë, si dhe preferencën e reduktuar të saharozës, të dyja interpretuar si sjellje në rritje të depresionit (Shtesë Fig. 2a, b). Sidoqoftë, shprehja ΔFosB ose ΔcJun nuk ka ndryshuar disa masa bazë të aktivitetit lokomotor ose sjellje të ngjashme me ankthin (Shtesë Fig. 2c-f). Së bashku, këto rezultate sugjerojnë se zvogëlimi i aktivitetit ΔFosB në NAc dhe striatum dorsal redukton përgjigjet pozitive, adaptive, të nxjerra si "përballim7", Ndaj stresit kronik.
Reduktimi i ΔFosB në NAc nxit ndjeshmërinë e stresit
Për të fituar njohuri të mëtejshme mbi veprimet e sjelljes së ΔFosB pas stresit kronik, ne shfrytëzuam një periudhë të zgjatur të izolimit social gjatë moshës madhore, e cila shkakton anomali të ngjashme me depresionin në minj25 dhe është një faktor i rëndësishëm rreziku për depresionin klinik. Kemi vërejtur nivele të ulëta të ΔFosB në NAc të minjve të izoluar shoqërisht (Fig. 2a, b). Ne gjithashtu zbuluam se izolimi i bën minjtë shumë më të prekshëm ndaj disfatës sociale dhe se kjo dobësi e induktuar nga izolimi u përmbys plotësisht duke shpërthyer në mënyrë virale të ΔFosB selektive në NAc (Fig. 2c). Anasjelltas, bllokimi i funksionit ΔFosB në NAc, me mbizotërim viral të ΔJunD, në minj të kontrolluara me grup, nxiti ndjeshmërinë ndaj disfatës sociale (Fig. 2c). ΔJunD, si ΔcJun, është një mutant i prerë i N-terminalit që vepron si një antagonist dominant-negativ i ΔFosB (Shtesë Fig. 3)23. Këto gjetje direkt imponojnë nivelet bazike të ΔFosB në NAc në cenueshmërinë e stresit.
Efekti i izolimit social në ΔFosB dhe në ndjeshmërinë ndaj disfatës sociale
Për të studiuar relevancën klinike të këtyre gjetjeve, nivelet e ΔFosB u matën në mostrat e njeriut të njeriut të postmortemit të marra nga pacientët me depresion dhe kontrollet gjerësisht të krahasuara. Ne kemi gjetur një rënie ~ 50% në nivelet ΔFosB në pacientët me depresion (Fig. 2d), duke mbështetur një rol për ΔFosB në depresionin njerëzor. Njerëzit në depresion të analizuar përfshinin individë ose në ose jashtë antidepresivëve në kohën e tyre të vdekjes (Tabela plotësuese 1), dhe nuk gjetëm korrelacion midis niveleve të ΔFosB dhe ekspozimit kundër depresionit. Në dritën e vëzhgimit tonë që trajtimi antidepresant rrit nivelet e ΔFosB në miun NAc (shih më poshtë), këto rezultate sugjerojnë se dështimi për të nxitur ΔFosB në NAc mund të jetë një përcaktues i rëndësishëm për mungesën e përgjigjeve antidepresante tek njerëzit.
ΔFosB në NAc ndërmjetëson veprimin kundër depresionit
Trajtimi kronik kundër depresionit shfuqizon shmangien sociale të shkaktuar nga humbja e parë në minj të prekshëm11. Pra, ne shqyrtuam nëse induksioni ΔFosB në NAc mund të jetë një mekanizëm jo vetëm për elasticitet, por edhe për veprim antidepresant. Minjtë e kontrolluar jo të mposhtur të trajtuar me fluoxetine për ditët e 20 nuk zbuluan ndryshime në sjelljen sociale, por shfaqën një akumulim të ΔFosB në shell NAc (Fig. 3a, b) dhe thelbi (Shtesë Fig. 4). Trajtimi i fluoksetinit të minjve të prekshëm përmbysin shmangien e tyre sociale (Fig. 3a), siç u raportua më parë, dhe rritën më tej nivelet e ΔFosB në NAc (Fig. 3b, Shtesë Fig. 4).
Induksioni ΔFosB në NAc ndërmjetëson efektin antidepresant të fluoksetinës
Për të testuar drejtpërdrejt përfshirjen e një induksioni të tillë ΔFosB në efektet e sjelljes së fluoksetinës, ne shprehimisht overexpressed viralisht ΔJunD ose GFP vetëm (si një kontroll) në NAc e minjve të mposhtur më parë. Gjysma e minjve në secilin grup u trajtuan më pas për tre javë shtesë me fluoksetinë ose mjet. Siç pritej, trajtimi i fluoxetine i minjve që mbizotëronin GFP në NAc tregoi një ndryshim të shmangies sociale të shkaktuar nga humbja kronike sociale. Në të kundërt, tejpërçimi i ΔJunD bllokoi këtë efekt terapeutik të fluoksetinës (Fig. 3c), duke mbështetur hipotezën se induksioni ΔFosB në NAc është i nevojshëm për veprim antidepresant. Përveç kësaj, shprehja e madhe e ΔFosB në NAc të miellit prodhoi një efekt të rëndësishëm antidepresant si të matur me kohë të ulur të paqëndrueshmërisë në ditën 2 të testit të notimit të detyruar (Shtesë Fig. 5a). Analizat e mëtutjeshme të sjelljes gjatë këtij testi zbuluan rritje të shkaktuara nga ΔFosB si në not dhe ngjitje (Shtesë Fig. 5b-d), karakteristika që lidhen me ndryshimet në mekanizmat serotonergik dhe noradrenergik26. Interesante është që minjtë që mbizotëronin ΔFosB në NAc treguan një ulje të kohës së palëvizshmërisë në ditën e parë të testit, interpretuar si efekt pro-motivues (shih Metodat Online Shtesë Fig. 5e-h).
Rregullimi i receptorit AMPA në NAc ndërmjetëson elasticitetin
ΔFosB rregullon transkriptimin e gjeneve të shumta në NAc24,27. Një gjen të synuar është grupi i receptorit të glutamatit AMPA GluR2: minjtë që mbizotëron ΔFosB në NAc kanë nivele të larta të GluR2, pa efekte në nën-njësitë e receptorit të glutamatit të tjerë22. Ky rregullim selektiv i GluR2 në NAc ka qenë i lidhur me një përmirësim të shpërblimit të drogës dhe natyrore22,28. Për të trajtuar mundësinë që modulimi i GluR2 kontribuon në veprimin pro-elasticitetit të ΔFosB, ne kemi studiuar shprehjen GluR2 në NAc pas disfatës sociale kronike. Minjtë e prekshëm treguan një rënie të ndjeshme në nivelet e GluR2 në këtë rajon të trurit në krahasim me kontrollet, ndërsa minjtë elastik treguan nivele të rritura të GluR2 (Fig. 4a). Ndërkohë që mekanizmi nën shtypjen e shprehjes GluR2 në minj të prekshëm mbetet i panjohur, induksioni i GluR2 parë në minj elastik duket të pasqyrojë një efekt të drejtpërdrejtë të ΔFosB në gjenin GluR2, sepse kemi gjetur rritje të lidhjes së ΔFosB tek promotori GluR2 duke përdorur imunopresitime kromatin (ChIP) (Fig. 4b) dhe PCR sasiore (qPCR) zbuloi indukimin e qëndrueshëm të niveleve të ARNi GluR2 në NAc të minjve elastik (Fig. 4c), e cila është paralele me induksionin e qëndrueshëm të ΔFosB. Interesante është që GluR1 është rregulluar në kundërshtim pas disfatës sociale: kemi vërejtur rritje të shprehjes në minj të prekshëm dhe zvogëlim të shprehjes në minj elastik (Fig. 4a). Megjithatë, asnjë ndryshim përkatës nuk është parë në shprehjen GluR1 mRNA, duke sugjeruar mekanizmat post-translational. Përveç kësaj, trajtimi kronik i fluoksetinës së minjve jo të mposhtur rriti nivelet e GluR2 në NAc (Fig. 4d), dhe analiza e indeve humane postmortem NAc nga pacientët me depresion zbuluan ulje të niveleve të GluR2 në krahasim me kontrollet (Fig. 4e). Nuk u gjetën ndryshime në nivelet e GluR1 (Fig. 4e).
Pro-qëndrueshmëri, efekt antidepressant-like e GluR2 në NAc
Prania e GluR2 ka efekte të thella në receptorët AMPA: GluR2-mungojnë receptorët AMPA janë Ca2+-permeable, dhe të shfaqin ndjeshmërinë e receptorit më të madh dhe rrymat e forta të korrigjimit të brendshëm, krahasuar me receptorët që përmbajnë GluR229. Për të plotësuar rezultatet tona biokimike, ne për këtë arsye kemi bërë regjistrime me tension të plotë të qelizave të neuroneve mesatare të shtizës në NAc të minjve të pambrojtur dhe pas disfatës shoqërore në të dyja kafshët elastike dhe të prekshme. Marrëdhëniet e tensionit të tanishëm të rrymave postsinaptike të shkaktuara nga AMPA-mediated (EPSCs) zbuluan një korrigjim më të madh të brendshëm në minj të prekshëm (Fig. 5a-c) në krahasim me kontrollet, në përputhje me rritjen e raportit të GluR1: GluR2 parë në këto kushte. Megjithëse shkalla e korrigjimit në qelizat e regjistruara nga minjtë e prekshëm ishte e ndryshueshme, ne kemi vërejtur një ndryshim shumë të rëndësishëm në korrigjim krahasuar me grupet e kontrollit dhe elastik. Konsistenca e këtij gjetje tregohet nga fakti që shkalla e korrigjimit të të gjitha qelizave nga minjtë e prekshëm tejkalonte vlerën mesatare të parë për qelizat e kontrollit. Përveç kësaj, kemi gjetur se niveli i korrigjimit ishte i lidhur në mënyrë indirekte me shmangien sociale (Fig. 5d), duke sugjeruar që ndryshimet në raportin GluR1: GluR2 mund të ndikojnë pjesërisht këtë sjellje. Për të konfirmuar prevalencën më të madhe të receptorëve të munguar të GluR2 në minj të prekshëm, ne inkuboheme feta nga minjtë e kontrollueshëm dhe të prekshëm me 1-naphtylacetylsperimine (NASPM), një bllokues selektiv i receptorëve AMPA të munguar nga GluR2. EPSC të evokuara në neurone të regjistruara nga minjtë e prekshëm (Fig. 5e-f) janë ulur ndjeshëm nga NASPM, duke demonstruar se GluR2-mungon receptorët AMPA kontribuojnë ndjeshëm më shumë në transmetimin glutamatergic në minj të prekshëm se kontrollet. E vini re, efekti i NASPM në minj të prekshëm ishte më pak se parashikuar duke pasur parasysh ndryshimin më të madh të vërejtur në korrigjim. Kjo divergjencë, megjithatë, nuk është e pashembullt30 dhe mund të rezultojë nga modifikimet post-translational ose ndërveprimet protein-proteinike që përfshijnë GluR2 (shih Diskutimin), ose thjesht shtrirja e ekspozimit NASPM. Rritja e stresit të induktuar në reaksionet e brendshme të vërejtura në minjtë e prekshëm mungonte në minj elastike (Fig. 5a-d), në përputhje me rënien e vërejtur në GluR1 dhe rritjen e GluR2 në këto kushte. Megjithatë, ne nuk kemi parë një rënie në korrigjimin e brendshëm në minjtë elastik në krahasim me kontrollet (shih diskutimin).
Përbërja e receptorit AMPA është rregulluar në mënyrë të diferencuar në minj të prekshëm dhe elastik
Efekte antidepresive të bllokimit të receptorit AMPA në NAc
Këto të dhëna sugjerojnë se rritja e funksionit të receptorit AMPA (rritja e raportit GluR1: GluR2) në NAc të minjve të prekshëm nxit shmangien sociale, ndërsa funksioni i zvogëluar i AMPA (ulja e GluR1: GluR2) kontribuon në elasticitetin. Për të testuar këtë hipotezë, ne infused antagonist NBPA receptor antagonist AMPA direkt në NAc e minjve të mundur menjëherë para testit shmangien sociale. NBQX ka rritur kohen e bashkeveprimit shoqeror (Fig. 4f), duke demonstruar se bllokada e hyrjes së shpejtë excitatory në NAc kundërshton shprehjen e këtij efekti dëmtues të stresit kronik social. NBQX nuk ka ndryshuar aktivitetin e lokomotoreve të përgjithshme (Shtesë Fig. 6). Përveç kësaj, efekti antidepressant i një infuzion të vetëm të NBQX për shmangien sociale ishte e gjatë, pasi minjtë rishtypur një javë më vonë treguan zgjerimin e mëtejshëm të ndërveprimit social.
Ne pas kësaj, GluR2 overexpressed viralisht në NAc të minjve të prekshëm. Shprehja GluR2 tërhoqi tërësisht shmangien sociale të shkaktuar nga mposhtja kronike sociale (Fig. 4g), duke mbështetur pikëpamjen se rritja e GluR2 në NAc është një mekanizëm kyç i elasticitetit. Interesante, efekti i mbivlerësimit të GluR2 vazhdoi për të paktën 10 ditë pas operacionit (Fig. 4g) kur shprehja GluR2 e ndërmjetësuar nga virusi është zhdukur plotësisht. Në anën tjetër, në minj elastike, shfaqja e tepërt e versionit të papenguar të GluR2, GluR2Q, që i ngjan GluR1 në studimet funksionale, i bëri minjtë më të prekshëm ndaj humbjes sociale (Fig 4g), duke mbështetur pikëpamjen se rritja e funksionit të receptorit AMPA në NAc kontribuon në ndjeshmërinë.
SC1, një tjetër objektiv i ΔFosB, është gjithashtu një ndërmjetës i elasticitetit
Për të identifikuar gjenet e tjera të targetuara të ΔFosB që kontribuojnë në elasticitet, ne krahasuam grupet e të dhënave të shprehjes së gjeneve që u morën nga NAc e minjve bitransgjenike që shprehin tepër ekspresionin ΔFosB dhe nga minjtë C57Bl / 6J 48 orë pas disfatës sociale kronike që shfaqte një fenotip rezistent ndaj ndjeshëm ndaj ndjeshëm10,24. Fig. 6a tregon mbivendosje të konsiderueshme (> 75%) midis gjeneve të indukuara në NAc si nga ΔFosB ashtu edhe nga rezistenca. Midis këtyre gjeneve (të listuara në Tabela plotësuese 2), ne kemi zgjedhur për analizë të mëtejshme SC1, bazuar në madhësinë e induksionit të saj si në elasticitetin ashtu edhe mbi ekspresionin ΔFosB. SC1, i njohur ndryshe si Sparc (proteina e sekretuar, acid, e pasur me cisteinë), si 1 ose hevin, është një molekulë matrice anti-ngjitëse që është shumë e shprehur në trurin e rritur, ku lokalizohet në densitetin postinaptik dhe është i implikuar në synaptik plasticitet31. Për të vlerësuar drejtpërdrejt rolin potencial të SC1 në elasticitet, ne shprehimisht shprehimisht SC1 në NAc të minjve të prekshëm. SC1 ndryshoi ndjeshëm shmangien sociale të shkaktuar nga humbja kronike sociale (Fig. 6b). Shpejtesia e SC1 gjithashtu ushtroi nje efekt te ngjashme me antidepresionin ne diten 2 te testit te notuar te notuar me miu (Fig. 6c Shtesë Fig. 7a-c), por nuk kishin efekt mbi aktivitetin e lokomotoreve bazike dhe sjelljet e lidhura me ankth (Shtesë Fig. 7d-g). Përveç kësaj, ne kemi gjetur një prirje të fortë për uljen e niveleve SC1 në indet e njeriut postmortem NAc nga pacientët me depresion (Fig. 6d).
Pro-elasticiteti, efektet e ngjashme me antidepresionin e SC1 në NAc
DISKUTIMI
Rezultatet e studimit të tanishëm japin provën e parë të adaptimeve molekulare që ndodhin në neuronet e mesme të pjerrta të NAc që janë në thelb të përgjigjeve elastike ndaj stresit kronik dhe që kontribuojnë në efektet terapeutike të trajtimit kronik antidepresant. Ne tregojmë se nivelet bazike të ΔFosB në NAc përcaktojnë cenueshmërinë fillestare të individit ndaj stresit të humbjes shoqërore dhe se shkalla e induksionit ΔFosB në përgjigje të stresit kronik përcakton reagimet e ndjeshme ndaj rezistente ndaj stresit. Ne tregojmë më tej se ndryshimi i suksesshëm i anomalive të sjelljes të shkaktuara nga kafshët e prekshme nga administrimi kronik i fluoksetinës kërkon futjen e drogës së ΔFosB në këtë rajon të trurit. Këto rezultate tregojnë se induksioni ΔFosB në NAc është si një mekanizëm i domosdoshëm dhe i mjaftueshëm i elasticitetit dhe i përgjigjeve kundër depresionit. Gjetja e niveleve më të ulëta të ΔFosB në NAc të njerëzve të depresuar mbështet rëndësinë e këtyre vëzhgimeve në modelet e miut në depresionin klinik. ΔFosB rregullon funksionin e NAc duke nxitur ose shtypur gjenet e shumta të synuara24,27. Ne identifikojmë dy nga gjenet e saj të synuar, nën-njësitë e AMPA receptorit GluR2 dhe SC1, një proteinë e matricës ekstracelulare, dhe implikon drejtpërdrejt në ndërmjetësimin e rezistencës ndaj stresit të humbjes sociale.
Një rol i tillë pro-resiliency për ΔFosB në kontekstin e stresit kronik është interesant në dritën e një pasuri të provave për përfshirjen e ΔFosB në rregullimin e përgjigjeve ndaj drogave të abuzimit dhe shpërblimeve natyrore të tilla si ushqimi, gjinia dhe stërvitja19. ΔFosB nxitet në NAc nga droga dhe shpërblime natyrore, dhe rrit përgjigjet e dobishme për këto stimuj. Prandaj, ai implikohet si ndërmjetës i disa aspekteve të varësisë nga droga. Gjetjet e pranishme në modelet e stresit sigurojnë njohuri thelbësore mbi rolin e kësaj proteine në rregullimin e sjelljes komplekse emocionale. Nën kushte normale, ΔFosB shprehet në nivelet më të larta në NAc krahasuar me të gjitha rajonet tjera të trurit19. Ne supozojmë se nivelet e ΔFosB në NAc luajnë një rol të rëndësishëm në përcaktimin e nivelit të motivimit të një individi dhe në orientimin e sjelljeve të motivuara drejt stimujve të shquar të shpërblimit. Heqja e stimulimit mjedisor gjatë izolimit të zgjatur zvogëlon nivelet bazike të ΔFosB në miun NAc, duke dëmtuar motivimin e tyre dhe duke rritur ndjeshmërinë e tyre ndaj stresit kronik social, siç tregojmë këtu. Rënia e vërejtur në nivelet e ΔFosB në postmortem NAc të pacientëve në depresion është në përputhje me këtë hipotezë dhe sugjeron një rol të ΔFosB në motivimin e dëmtuar dhe shpërblimin e parë në shumë njerëz me depresion. Anasjelltas, aftësia për të nxitur ΔFosB në NAc në përgjigje të stresit kronik i mundëson një individi të rrisë motivimin dhe shpërblimin natyror pavarësisht nga stresi i vazhdueshëm, një hipotezë në përputhje me pikëpamjet e tanishme të rezistencës tek njerëzit1,2. Ne hypothesize më tej se induksioni i ΔFosB në NAc nga ekspozimi kronik ndaj drogave të abuzimit, e cila është shumë më e madhe në madhësi se ajo e parë me stres ose shpërblime natyrore19, rezulton në një shkallë patologjike të motivimit të rritur në një mënyrë që korrupton qarkun e shpërblimit drejt stimulit të drogës më të fortëi.
Është e qartë se veçoritë specifike të kësaj hipoteze kërkojnë hetime të mëtejshme. Induksioni i ΔFosB në NAc nga stresi kronik ose nga fluoksetina mund të pritet të rrisë shpërblimin e barnave. Në të vërtetë, komorbiditeti i depresionit dhe varësisë është i vendosur mirë tek njerëzit, dhe ndër-sensibilizimi ndërmjet drogës së abuzimit dhe stresit është demonstruar në brejtës32-34. Nga ana tjetër, depresioni dhe varësia janë shumë komplekse, sindroma heterogjene dhe shumica e njerëzve me depresion nuk kanë varësi dhe anasjelltas. Për më tepër, fluoxetina nuk ushtron efekte të qarta në përgjigjet e drogës në kafshë, as nuk është një trajtim efektiv i varësisë tek personat e varur që nuk janë gjithashtu në depresion. Në përputhje me këtë kompleksitet, ne kemi gjetur se minj të prekshëm, jo minjtë elastik, në paradigmën e humbjes shoqërore tregojnë përgjigje të zgjeruara ndaj drogave të abuzimit10. Kjo do të sugjeronte që cenueshmëria e rritur e minjve të prekshëm ndaj drogës së abuzimit të ndërmjetësohet nëpërmjet shumë përshtatjeve të tjera të shkaktuara në NAc dhe gjetkë, si vetëm një shembull, BDNF, e cila është nxitur në minj të prekshme dhe jo elastike në NAc dhe rrit mekanizmat e shpërblimit të drogësShiko 10.
Interpretimi që ΔFosB promovon aspekte të varësisë, duke nxitur qëndrueshmërinë ndaj stresit, nuk është befasuese duke marrë parasysh marrëdhëniet komplekse të vërejtura midis rolit të një proteine të dhënë në NAc në modelet e varësisë kundrejt depresionit. Disa proteina (p.sh. BDNF) nxisin përgjigjet ndaj drogave të abuzimit dhe të stresit, ndërkohë që shumë proteina të tjera ushtrojnë efekte të kundërta nën këto dy kushte: p.sh., CREB në NAc prodhon një fenotip pro-depresioni, megjithatë blunts përgjigjet ndaj drogës e abuzimit Shiko 4,10.
Këto gjetje theksojnë nevojën për hulumtime të mëtejshme në përcaktimin e mbështetjes molekulare të sjelljes komplekse emocionale dhe rëndësinë e punësimit të një sërë testesh të sjelljes më të gjera në hetime të tilla. Rezultatet gjithashtu tregojnë se, siç mund të pritet, vetëm ΔFosB nuk mund të shpjegojë fenomenet e plota të depresionit dhe varësisë, por është një rregullator kyç i mekanizmave të shpërblimit të varur nga NAc dhe kështu është e rëndësishme në ndërmjetësimin e disa aspekteve të të dyja kushteve.
Sidoqoftë, një paralajmërim i madh i këtij diskutimi janë llojet e ndryshme të qelizave në NAc në të cilat ΔFosB induktohet në stres dhe modele të varësisë. Droga e abuzimit dhe shpërblimet natyrore nxisin ΔFosB kryesisht në nënklasën e neuroneve të mesme të pjerrët në NAc që shprehin D1 dopamin receptorët19,22, ndërsa stresi shkakton ΔFosB afërsisht në mënyrë të barabartë brenda D1 dhe D2 receptorët që përmbajnë neuronë të mesëm të mprehtë20. Ky induksion diferencial mund të ketë pasoja dramatike funksionale, pasi aftësia e ΔFosB për të rritur shpërblimin është treguar për D1 vetëm neuronet e klasës19.
Identifikimi i GluR2 si një gjen i synuar i përfshirë në ndërmjetësimin e efektit pro-elasticitetit të FosB-it hedh dritë mbi këto konsiderata. Ne tregojmë se ndjeshmëria në minj dhe në depresionin njerëzor shoqërohet me një rritje të raportit GluR1: GluR2 në NAc, gjë që sugjeron rritjen e ngacmueshmërisë së neuronit të mesit në reagim ndaj glutamatit.
NAc merr inputet glutamatergic nga disa rajone të trurit, në veçanti, lëvore paraballor, amygdala, dhe hippocampus35. Një input i tillë glutamatergik modulon valencën dhe shtrirjen e stimujve shpërbleese dhe ajetuese dhe në këtë mënyrë kontrollon sjelljen e motivuar36-38. Studimet e fundit janë në përputhje me hipotezën tonë se rritja e ngacmueshmërisë së NAc mund të nxisë cenueshmërinë e stresit. Stresi i detyruar i notuar rrit forcën sinaptike dhe funksionimin e receptorit AMPA në NAc39, ndërsa infuzion i glutamatit në NAc redukton sjelljen e notit në testin e notimit të detyruar, një efekt si pro-depresioni40. Më në përgjithësi, rritja e shkrepjes së NAc kodon shtete aversive në disa modele të kafshëve41. Ndryshimet në aktivitetin e NAc janë vërejtur në pacientët me depresion të madh42 dhe në ushtarë të forcave speciale të para-përzgjedhur dhe të trajnuar për të qenë elastike përballë traumave të rënda43. Gjithashtu, stimulimi i thellë i trurit të korteksit cingular nënndezës ose i NAc (një objektiv i rëndësishëm i korteksit cingular nëngjenal), një ndërhyrje e menduar për të reduktuar excitability e rajonit të stimuluar të trurit, lehtëson simptomat depresive në pacientët e trajtuar-refraktare3,44.
Ashtu si modelet e stresit, rritja e përgjegjësisë glutamatergike në NAc është gjithashtu e implikuar në varësinë nga droga30,45-47. Kjo përfshin një rritje në GluR2-mungojnë receptorët AMPA në këtë rajon të trurit30,47, ngjashëm me atë që ne raporti këtu për ndjeshmërinë e stresit. Së bashku, këto vëzhgime rrisin mundësinë interesante që transmetimi i rritur i glutamatergikut në NAc nxit vulnerabilitetin ndaj varësisë dhe depresionit. Ndryshimi i kundërt, që është, një raport i reduktuar GluR1: GluR2, treguar këtu në NAc të minjve elastik, sugjeron që funksioni i zvogëluar i glutamatergic mund të jetë mbrojtës kundër efekteve dëmtuese të stresit kronik. Kjo është në përputhje me vërejtjet se rritja e aktivitetit GluR2, ose zvogëlimi i aktivitetit GluR1, në NAc rrit shpërblimin dhe motivimin28,37,48. Aftësia e fluoxetine për të nxitur në mënyrë të ngjashme shprehjen GluR2 në NAc ngre mundësinë që reduktimi i innervacionit të glutamatit të këtij rajoni të trurit mund të kontribuojë gjithashtu në përgjigjet kundër depresionit. Në të vërtetë, ne tregojmë këtu se frenimi i funksionit të receptorit AMPA brenda NAc prodhon një përgjigje të ngjashme me antidepresionin e fuqishëm dhe jetëgjatë.
Ndërsa ndryshimet që tregojmë në shprehjen e receptorit AMPA në NAc të minjve të prekshëm janë në përputhje me vëzhgimet tona elektrofiziologjike, ndryshimet e vërejtura në elasticitetin janë më komplekse. Nuk kemi marrë dëshmi elektrofiziologjike për zvogëlimin e receptorëve AMPA në mungesë të GluR2 në NAc të minjve elastik në krahasim me kontrollet. Ne supozojmë se induksioni i ndërmjetësuar nga FosB i GluR2 në elasticitet është vetëm një nga përshtatjet e shumta që ndodhin në NAc që ndikojnë në transmetimin glutamatergik dhe që, ndërsa ky adaptim është i mjaftueshëm për të ndryshuar funksionet e receptorit të tepërt AMPA të shikuara në ndjeshmëri, nuk shkakton ndryshime neto në drejtimin e kundërt. Në të vërtetë, të dhënat tona tregojnë rregullim kompleks të transmetimit glutamatergik në NAc pas stresit kronik të humbjes shoqërore. Ndryshimet e kundërta në shprehjen GluR1 në këtë rajon të trurit në ndjeshmërinë ndaj elasticitetit nuk janë parë në nivelin e ARNi, as nuk janë ulur nivelet e GluR2 në ndjeshmërinë e parë në nivelin e ARNi. Kjo është në përputhje me modifikimet post-translational, duke përfshirë ndryshimet në trafikimin e receptorëve AMPA, duke luajtur gjithashtu një rol të rëndësishëm, siç është vërejtur në modelet e abuzimit me drogën30,47.
Rregullimi kompleks i transmetimit glutamatergik në NAc nga stresi kronik theksohet nga zbulimi ynë i SC1 si një tjetër gjen objektiv për ΔFosB, i cili, si induksioni i GluR2, ndërmjetëson elasticitetin. SC1 dihet të rregullojë plasticitetin synaptik31. Si rezultat i pronave të saj anti-ngjitëse, induksioni SC1 në NAc mund të rezultojë në një mjedis më tolerues për ndryshimet strukturore që shoqërojnë plasticitetin në synapset glutamatergike që duken të rëndësishme për elasticitetin. Për shembull, dëshmitë e fundit tregojnë se heqja e matricës ekstracelulare lejon për përhapjen e receptorëve AMPA dhe në këtë mënyrë promovon plasticitetin synaptik49.
Në përmbledhje, rezultatet tona mbështesin një skemë ku ΔFosB në NAc ndërmjetëson elasticitetin përballë stresit kronik në pjesë duke nxitur një formë të plasticitetit synaptik që kundërvepron të mësuarit e fortë negative shoqëruese që ndodhin në minj të prekshëm. Për shembull, rritjet në GluR2-receptorët AMPA që mungojnë në NAc, të cilat i shohim në minj të prekshëm, kanë treguar të përkeqësojnë reagimet ndaj cuesve të shoqëruara me kokainë që nxisin dëshirat dhe rikthimin në modelet e varësisë30,47. Në të kundërt, zbutja e tonit glutamatergic në minj elastik, nëpërmjet rritjes së GluR2 dhe ndoshta induksionit të SC1, mund të japë një stimul të spikatur, të tillë si një miu i ri në paradigmën sociale të humbjes, më pak të aftë për të aktivizuar neuronet e NAc, -drejtuar për të vazhduar pavarësisht nga stresi. Grupet e gjeneve tona sugjerojnë përfshirjen e mundshme të shumë objektivave shtesë të ΔFosB që kontribuojnë në elasticitetin. Roli dominues i luajtur nga ΔFosB dhe objektivat e saj në aftësinë e individit për t'u përshtatur pozitivisht ndaj stresit kronik ngre në thelb rrugë të reja për zhvillimin e trajtimeve të reja antidepresive.
METODAT
Metodat dhe referencat e lidhura janë në dispozicion në versionin online të letrës në http://www.nature.com/natureneuroscience/.
Materiale plotësuese
suppl
Kliko këtu për të parë.(1024K, doc)
Kliko këtu për të parë.(136K, pdf)
Mirënjohje
Kjo punë u mbështet nga grante nga Instituti Kombëtar i Shëndetit Mendor dhe nga një aleancë kërkimore me AstraZeneca. Falënderojmë Drs. P. McKinnon dhe H. Russell për dhuratën bujare të cDNA SC1. Ne gjithashtu falënderojmë I. Maze, Drs. R. Oosting, S. Gautron dhe D. Vialou për diskutime të dobishme dhe komente mbi dorëshkrimin.
Shënimet
Kontributet e autorëve VV dhe EJN ishin përgjegjës për hartimin e përgjithshëm të studimit. QL dhe VV kanë projektuar, kryer dhe analizuar eksperimentet e ARN dhe ChIP. AJ Robison ka dizajnuar, kryer dhe analizuar studimet elektrofiziologjike. HEC dhe VV kanë projektuar dhe zhvilluar eksperimentet farmakologjike NBQX. QL, DMD, ELW dhe VV kryen operacione stereotakse. YNO klononte cDNA SC1 në vektorin HSV. YHO ka kryer testin API1 luciferase. QL, DMD, DW dhe VV kanë dizajnuar dhe zhvilluar eksperimentet e izolimit social. VV, ELW dhe AJ Rush kryen teste të humbjes sociale dhe sasiore të imunohistokimikës. SI, QL, BW dhe VV kryen dhe analizuan kirurgjinë e miut dhe testin e detyruar të notimit. EM dhe RN siguruan vektorët viralë për transgenesis viral. MAS, VK dhe OB kanë trajnuar VV në humbjen sociale dhe analiza biokimike dhe kanë siguruar kontrollin e cilësisë mbi të dhënat e humbjes sociale. SG dhe CAT siguruan indet e trurit të njeriut pas vdekjes. VV dhe EJN shkroi letër me ndihmën e autorëve të tjerë.
Informacione Author Reprints dhe lejet e informacionit është në dispozicion në www.nature.com/reprints.
Plotësues Informacione Shtesë është e lidhur me versionin online të letrës në www.nature.com/natureneuroscience/.
Referencat
1. McEwen BS. Fiziologjia dhe neurobiologjia e stresit dhe adaptimi: roli qendror i trurit. Physiol Rev. 2007; 87: 873-904. [PubMed]
2. Feder A, Nestler EJ, Charney DS. Psikobiologjia dhe gjenetika molekulare e elasticitetit. Nat Rev Neurosci. 2009; 10: 446-457. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
3. Ressler KJ, Mayberg HS. Qëllimi i qarqeve nervore anormale në çrregullimet e humorit dhe ankthit: nga laboratori në klinikë. Nat Neurosci. 2007; 10: 1116-1124. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
4. Krishnan V, Nestler EJ. Neurobiologjia molekulare e depresionit. Nature. 2008; 455: 894-902. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
5. Yehuda R, Flory JD, Southwick S, Charney DS. Zhvillimi i agjendës për studimet translational të elasticitetit dhe cenueshmërisë pas ekspozimit të traumave. Ann NY Acad Sci. 2006; 1071: 379-396. [PubMed]
6. Tornatzky W, Miczek KA. Zvogëlimi afatgjatë i ritmeve autonome të qarkullimit të gjakut pas stresit të shkurtër shoqëror. Physiol Behav. 1993; 53: 983-993. [PubMed]
7. Koolhaas JM, Meerlo P, De Boer SF, Strubbe JH, Bohus B. Dinamika kohore e reagimit të stresit. Neurosci Biobehav Rev. 1997; 21: 775-782. [PubMed]
8. De Kloet ER. Hormonet dhe truri i theksuar. Ann NY Acad Sci. 2004; 1018: 1-15. [PubMed]
9. Rygula R, et al. Anhedonia dhe deficitet motivuese në minjtë: ndikimi i stresit kronik social. Behav Brain Res. 2005; 162: 127-134. [PubMed]
10. Krishnan V, et al. Përshtatjet molekulare që nënvizojnë ndjeshmërinë dhe rezistencën ndaj disfatës sociale në rajonet e shpërblimit të trurit. Cell. 2007; 131: 391-404. [PubMed]
11. Berton O, et al. Roli thelbësor i BDNF në shtegun mesolimbik të dopaminës në stresin e humbjes sociale. Shkenca. 2006; 311: 864-868. [PubMed]
12. Tidey JW, Miczek KA. Marrja e vetë-administrimit të kokainës pas stresit social: roli i dopamines accumbens. Psikofarmakologjia (Berl) 1997; 130: 203-212. [PubMed]
13. Martinez M, Calvo-Torrent A, Herbert J. Mapping përgjigje e trurit ndaj stresit shoqëror në brejtës me shprehjen c-fos: një rishikim. Stresi. 2002; 5: 3-13. [PubMed]
14. Kollack-Walker S, Don C, Watson SJ, Akil H. Shprehja diferenciale e mRNA c-fos brenda neurocircuits e hamsters mashkull ekspozuar ndaj disfatës akute ose kronike. J Neuroendokrinol. 1999; 11: 547-559. [PubMed]
15. Becker C, et al. Nivelet e zgjeruara ekstracelulare kortikistike të materialit të ngjashëm me kolecistokinin në një model të parashikimit të disfatës sociale në miun. J Neurosci. 2001; 21: 262-269. [PubMed]
16. Rygula R, Abumaria N, Domenici E, Hiemke C, Fuchs E. Efektet e fluoksetinës në deficitet e sjelljes të shkaktuara nga stresi kronik social në rats. Behav Brain Res. 2006; 174: 188-192. [PubMed]
17. Wilkinson MB, et al. Trajtimi imipramine dhe elasticiteti shfaqin rregullim të ngjashëm me kromatin në bërthamën e miut accumbens në modelet e depresionit. J Neurosci. 2009; 29: 7820-7832. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
18. Covington HE, 3rd, et al. Veprimet kundër depresionit të inhibitorëve të histon-deacetilase. J Neurosci. 2009; 22: 11451-11460. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
19. Nestler EJ. Shqyrtim. Mekanizmat transkripcionalë të varësisë: roli i DeltaFosB. Philos Trans R Soc Lond Biol Sci. 2008; 363: 3245-3255. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
20. Perrotti LI, et al. Induksioni i deltaFosB në strukturat e trurit të lidhura me shpërblimin pas stresit kronik. J Neurosci. 2004; 24: 10594-10602. [PubMed]
21. Nikulina EM, Arrillaga-Romany I, Miczek KA, Hammer RP, Jr Ndryshime afatgjata në strukturat mesokortikombik pas stresit të përsëritur social të humbjes në rats: koha e receptorit mu-opioid mRNA dhe imunoreaktiviteti FosB / DeltaFosB. Eur J Neurosci. 2008; 27: 2272-2284. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
22. Kelz MB, et al. Shprehja e faktorit të transkriptimit deltaFosB në tru kontrollon ndjeshmërinë ndaj kokainës. Nature. 1999; 401: 272-276. [PubMed]
23. Peakman MC, et al. Inducible, shprehja specifike e rajonit të trurit të një mutanti dominant negativ të c-Jun në minj transgenic zvogëlon ndjeshmërinë ndaj kokainës. Brain Res. 2003; 970: 73-86. [PubMed]
24. McClung CA, Nestler EJ. Rregullimi i shprehjes së gjeneve dhe shpërblimi i kokainës nga CREB dhe DeltaFosB. Nat Neurosci. 2003; 6: 1208-1215. [PubMed]
25. Wallace DL, et al. Rregullimi CREB i excitability nucleus accumbens ndërmjetëson mungesat e sjelljes sociale të shkaktuara nga izolimi social. Nat Neurosci. 2009; 12: 200-209. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
26. Detke MJ, Rickels M, Lucki I. Sjelljet aktive në testin e notit të detyruar me mije të prodhuar në mënyrë të diferencuar nga antidepresantët serotonergik dhe noradrenergjik. Psikofarmakologjia (Berl) 1995; 121: 66-72. [PubMed]
27. Renthal W, et al. Analiza e gjerë e gjenomit të rregullimit të kromatit nga kokaina zbulon një rol për sirtuins. Neuron. 2009; 62: 335-348. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
28. Todtenkopf MS, et al. Shpërblimi i trurit rregullohet nga nën-njësitë e receptorit AMPA në shell shell nucleus accumbens. J Neurosci. 2006; 26: 11665-11669. [PubMed]
29. Bredt DS, Nicoll RA. Trafikimi i receptorëve AMPA në synapset ngacmuese. Neuron. 2003; 40: 361-379. [PubMed]
30. Conrad KL, et al. Formimi i receptorëve AMPA të munguar të GluR2-së ndërmjetëson inkubimin e dëshirës së kokainës. Nature. 2008; 454: 118-121. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
31. Lively S, Brown IR. Proteina e matrikullit ekstracelular SC1 / hevin lokalizohet në sinapse excitator pas statusit epilepticus në modelin e kapjes së litium-pilocarpinës së miut. J Neurosci Res. 2008; 86: 2895-2905. [PubMed]
32. Nikulina EM, Covington HE, 3rd, Ganschow L, Hammer RP, Jr, Miczek KA. Ndërgjegjësimi afatgjatë i sjelljes dhe neuronalit ndaj amfetaminës të shkaktuar nga stresi i shkurtër i shkurtuar social: Fos në zonën tegmentale të barkut dhe amygdala. Neuroscience. 2004; 123: 857-865. [PubMed]
33. Koob GF. Një rol për sistemet e stresit të trurit në varësi. Neuron. 2008; 59: 11-34. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
34. Haney M, Maccari S, Le Moal M, Simon H, Piazza PV. Stresi social rrit fitimin e vetëadministrimit të kokainës në meshkuj dhe femra. Brain Res. 1995; 698: 46-52. [PubMed]
35. Sesack SR, Grace AA. Rrjeti shpërblim Cortico-Basal Ganglia: microcircuitry. Neuropsychopharmacology. 2010; 35: 27-47. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
36. Kalivas PW, Volkow N, Seamans J. Motivimi i pakontrollueshëm në varësi: një patologji në transmetimin e glutamatit prefrontal-accumbens. Neuron. 2005; 45: 647-650. [PubMed]
37. Reynolds SM, Berridge KC. Glutamate ansamblet motivues në nucleus accumbens: shkallët rostrocaudal shell e frikës dhe të ushqyerit. Eur J Neurosci. 2003; 17: 2187-2200. [PubMed]
38. Grace AA, Floresco SB, Goto Y, DJ shtëpizë. Rregullimi i shkarkimit të neuroneve dopaminergjike dhe kontrollimi i sjelljeve të drejtuara nga qëllimi. Trendet Neurosci. 2007; 30: 220-227. [PubMed]
39. Kampionët M, Xu M, McGehee DS. Ndryshimet e nxitura nga stresi në bërthamën Accumbens Glutamate Plasticity Synaptic. J Neurophysiol. 2009 [PubMed]
40. Rada P, et al. Lirimi i glutamate në bërthamë accumbens është i përfshirë në depresionin e sjelljes gjatë testit të PORSOLT notuar. Neuroscience. 2003; 119: 557-565. [PubMed]
41. Roitman MF, Wheeler RA, Carelli RM. Nucleus accumbens neuronet janë sintetizuar në mënyrë innately për stimulime të dobishme dhe shije të padëshiruar, kodifikojnë parashikuesit e tyre dhe janë të lidhura me prodhimin motorik. Neuron. 2005; 45: 587-597. [PubMed]
42. Tremblay LK, et al. Substrate funksionale neuroanatomike të përpunimit të shpërblimit të ndryshuar në çrregullime të mëdha depresive të zbuluara nga një hetim dopaminergjik. Psikiatria e Harkut. 2005; 62: 1228-1236. [PubMed]
43. Vythilingam M, et al. Kthimi i rrjetit në elasticitetin ndaj traumave të rënda: Një hetim fMRI i ushtarëve të forcave speciale. Psikiatria Res. 2009; 172: 75-77. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
44. Schlaepfer TE, et al. Stimulimi i thellë i trurit për të shpërbluar qarkun lehtëson anhedonia në depresionin e fortë refraktar. Neuropsychopharmacology. 2008; 33: 368-377. [PubMed]
45. Churchill L, Swanson CJ, Urbina M, Kalivas PW. Kokaina e përsëritur ndryshon nivelet e subunitit të receptorit të glutamatit në bërthamën e akumuluar dhe zonën e tegmentarit të barkut të minjve që zhvillojnë sensibilizimin e sjelljes. J Neurochem. 1999; 72: 2397-2403. [PubMed]
46. Boudreau AC, Reimers JM, Milovanovic M, Wolf ME. Receptorët e AMPA në sipërfaqen e qelizës së bërthamës së miut rriten gjatë tërheqjes së kokainës, por internalizohen pas sfidës së kokainës në bashkëpunim me aktivizimin e ndryshuar të kinazave proteinike të aktivizuara me mitogjen. J Neurosci. 2007; 27: 10621-10635. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
47. Anderson SM, et al. CaMKII: një urë biokimike që lidh akumulimin e dopamines dhe sistemeve të glutamatit në kërkimin e kokainës. Nat Neurosci. 2008; 11: 344-353. [PubMed]
48. Taha SA, Fushat HL. Inhibicionet e neuroneve të nucleus accumbens kodojnë një sinjal gating për sjellje të drejtuara nga shpërblimi. J Neurosci. 2006; 26: 217-222. [PubMed]
49. Frischknecht R, et al. Matrica ekstracelulare e trurit ndikon në lëvizjen laterale të receptorit AMPA dhe në plasticitetin afatshkurtër synaptik. Nat Neurosci. 2009; 12: 897-904. [PubMed]
50. Chen J, et al. Kafshët transgjenike me shprehje indicibile të gjenit në tru në tru. Mol Pharmacol. 1998; 54: 495-503. [PubMed]
;