DeltaFosB Rregullon Drejtimin e Rrotës (2002)

KOMENTE: DeltaFosb është një kalim molekular që grumbullohet në tru me administrim kronik të barnave të varur, yndyrë të lartë, sheqer të lartë dhe drejtimin e rrotave. Ajo ndryshon trurin që të shkaktojë sensibilizim për çfarëdo që është tepër konsumuese. Është një faktor i transkriptimit që shndërrohet në dhe jashtë gjeneve që ndryshojnë strukturën dhe komunikimin në qarkun e shpërblimit të trurit. Përfundimi: Të dhënat tregojnë ngjashmëri të habitshme midis barnave me drogë dhe drejtimit të rrotave dhe sugjerojnë një rol të rëndësishëm për ΔFosB në rregullimin e shpërblimeve natyrore dhe të drogës.

Journal of Neuroscience, 15 shtator 2002, 22 (18): 8133-8138;

Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thorén P, Nestler EJ, Brené S.

+ Konfederata e Autorit

1. 1 Departamentet e Neurosciences dhe

2. 2 Fiziologjia dhe Farmakologjia, Karolinska Institutet, Stokholm, S-171 77 Suedi, dhe

3. 3 Departamenti i Psikiatrisë dhe Qendra për Neuroscience Bazë, Universiteti i Teksasit Qendra Mjekësore Jugperëndimore, Dallas, Texas 75390-9070

Abstrakt

ΔFosB është një faktor transkriptimi që grumbullohet në një regjim të veçantë në tru pas perturbimeve kronike. Për shembull, administrimi i përsëritur i drogave të abuzimit rrit nivelet e ΔFosB në striatum. Në studimin e tanishëm, kemi analizuar efektin e drejtimit të rrotave spontane, si një model për një sjellje të dobishme shpërblimi, në nivelet e ΔFosB në rajonet striatal. Për më tepër, minjtë që overcapacity induc ΔFosBnë subpopulations specifike të neurons striatal janë përdorur për të studiuar rolin e mundshëm të ΔFosB mbi drejtimin e sjelljes. Lewis rats dhënë ad libitum qasja në drejtimin e rrotave për 30 d mbulonte atë që do të korrespondonte me ~ 10 km / d dhe tregoi nivele të rritura të ΔFosB në bërthamë accumbens krahasuar me minjtë e ekspozuar ndaj rrotave të mbyllura. Minj që tejpresim ΔFosB në mënyrë selektive në neuronet me përmbajtje të dinorfinës striatake e rriti ecurinë e tyre të përditshme në krahasim me bashkëbiseduesit e kontrollit, ndërsa minjtë që mbizotëronin ΔFosB kryesisht në neuronet që përmbajnë enkefalinë striatale u zhvilluan dukshëm më pak se kontrollet. Të dhënat nga studimi aktual tregojnë se si droga e abuzimit, rritja vullnetare e niveleve ΔFosB në rrugët e shpërblimit të trurit. Për më tepër, shprehja e tepërt e ΔFosB në një prodhim të dallueshëm striatal, popullsia neurone rrit sjelljen e rrjedhjes. Për shkak se puna e mëparshme ka treguar se ΔFosB shfaqja e tepërt në këtë popullatë të njëjtë neuronale rrit pronat shpërblyese të drogave të abuzimit, rezultatet e studimit të tanishëm sugjerojnë se ΔFosB mund të luajë një rol kyç në kontrollin e shpërblimit të natyrshëm dhe të drogës.

I mëparshëm SeksionTjetër Seksion

Prezantimi

ΔFosB i përket familjes Fos të faktorëve të transkriptimit dhe rrjedh prej gjenit fosb nëpërmjet splicing alternative. Ndryshe nga të gjitha proteinat e tjera të Fos-it, të cilat kanë jetë të shkurtër gjysmë, 35 dhe 37 kDa izoformat e ΔFosB grumbullohen në një mënyrë specifike në rajon në tru pas një shumëllojshmëri të perturbimeve kronike, me sa duket për shkak të stabilitetit shumë të lartë të këtyre izoformave (Hope et al., 1994a; Chen et al., 1997; Nestler et al., 1999). Rregullimi i ΔFosB në rajonet striatale pas administrimit të përsëritur të drogës abuzimi është studiuar veçanërisht mirë (Hope et al., 1994b; Moratalla et al., 1996; Chen et al., 1997; Nestler et al., 1999). Rruga mesolimbike dopamine ka një rol qendror në shpërblimin e barnave (Koob et al., 1998). Ajo fillon në zonën tegmentale ventral të midbrain dhe përfundon në pjesën ventral të striatum, i quajtur nucleus accumbens. Administrimi akut i ndonjë prej disa ilaçeve të abuzimit shkakton në mënyrë të përkohshme disa proteina të familjes Fos në bërthamën accumbens dhe në striatumin dorsal. Këto proteina formojnë heterodimerë me proteinat e familjes Jun për të formuar komplekse të faktorit të transkriptimit të proteinës-1 (AP-1) me jetë të shkurtër gjysmë. Në të kundërt, pas trajtimit të përsëritshëm të drogës, induksioni i këtyre produkteve gjenetike të hershme të hershme bie dhe, në vend të kësaj, ka një akumulim gradual të stabilitetit ΔFosB izoformat. ΔFosB heterodimerizon kryesisht me JunD dhe në një masë më të vogël me JunB (Hiroi et al., 1998; Perez-Otano et al., 1998) për të formuar komplekse afatgjate AP-1 në rajonet specifike të trurit. Është propozuar që këto komplekse afatgjate AP-1 të ndërmjetësojnë disa nga efektet afatgjata të drogës abuzive në rrugët e shpërblimit të trurit që janë në varësi të varësisë (Nestler et al., 2001).

Studimet e sjelljes sugjerojnë se rrotat në brejtës janë të dobishme. Ky supozim bazohet në eksperimente që tregojnë se rats lëvizin për të hyrë në rrotat e drejtimit dhe gjithashtu zhvillojnë preferencën e kushtëzuar të vendit për një mjedis të lidhur me pasojat e drejtimit të rrotave (Iversen, 1993; Belke, 1997; Lett et al., 2000). Për më tepër, minjtë që shkaktojnë distanca të gjata tregojnë çdo ditë shenja të tërheqjes, siç është rritja e agresionit, kur mohohet qasja në rrotat e drejtimit (Hoffmann et al., 1987). Sondazhet në mesin e vrapuesve njerëzorë shumë të përkushtuar sugjerojnë se drejtimi është një sjellje e varur për shumë individë (Rudy dhe Estok, 1989; Chapman dhe De Castro, 1990; Furst dhe Germone, 1993). Në të vërtetë, ekzekutimi tregon shumë nga kriteret e përfshira në Manualin e Statistikave Diagnostike (Shoqata Amerikane e Psikiatrisë, 1994) për diagnozën e varësisë.

Qëllimi i këtij studimi ishte të hetonte nëse nivelet e ΔFosB janë ndryshuar nga një sjellje e dobishme e shpërblimit të tillë si vrapimi dhe nëse shprehja e tepërt e induktueshme e ΔFosBnë rajonet striatare mund të rregullojë sjelljen drejtuese. Ne tregojmë këtu se, si droga e abuzimit, drejtimi kronik shkakton ΔFosB në bërthamë accumbens; përveç kësaj, shprehja e tepërt e ΔFosB në dy nënsektorët e ndryshëm të neuroneve projektuese striatake ka efekte të kundërta mbi drejtimin e rrotave. Të dhënat tregojnë ngjashmëri të habitshme në mes të drogës Addictive dhe running timon dhe sugjerojnë një rol të rëndësishëm për ΔFosB në rregullimin e shpërblimeve natyrore dhe të drogës.

Seksioni i mëparshëmSeksioni tjetër

MATERIALE DHE METODA

Kafshët. Meshkujt Lewis rats (Qendra e mbarështimit Møllegaard, Skansved, Danimarkë) që peshonin 250 gm në fillimin e eksperimentit u përdorën. Rats kishin qasje ad libitum për ujë, ushqim dhe rrota. Ata ishin në një cikël 12 hr / dritë të errët, me ndriçime në 10 AM dhe ndizen në 10 PM Cages (43 × 22 × 20 cm) përmbante një rrotë drejtuese me diametër 34 cm; prandaj, një revolucion korrespondon me 1.07 m. Pas xNUMX javëve të vrapimit vullnetar, rats u vranë me dekapitje dhe indet u morën për blotting Western ose perfused me fixative dhe të përpunuara për immunohistochemistry dhe në situhibridizimi.

Dy rreshta të minjve bitransgjenik që mund të overexpress Δ në mënyrë induktiveFosB selektive në rajonet striatale nën kontrollin e sistemit të rregullimit të gjeneve të tetraciklinit (Chen et al., 1998). Në një rresht, i quajtur 11A, ΔFosB është indirekt mbi ekspresion vetëm në neuronet projection prostrate që shprehin dynorphin neuropeptide pas heqjes së doxycycline (Kelz et al., 1999). Në rreshtin tjetër, i quajtur 11B, ΔFosB është indirekt overexpressed kryesisht në neurons projektimit striatal që shprehin enkephalin neuropeptide pas heqjes së doxycycline, edhe pse disa shprehje është parë në neuroneve dynorphin si. Kontrollet dhe ΔFosBminjtë ekzistues janë në çdo rresht (11A dhe 11B) dhe kanë të njëjtin konstrukt bitransgjenik, i cili mund të aktivizohet me heqjen e doksiciklinës. Të gjitha minjtë janë konceptuar dhe rritur në derivatin tetaciklinik doksiciklin në një dozë 100 μg / ml në ujë të pijshëm. Si të rriturit, gjysma e mbetjeve që rezultuan u mbajtën në doksiciklin (kontrollet); gjysma tjetër u hoq nga doksiciklin (ΔFosB overexpressers) për pjesën tjetër të eksperimentit. Gjashtë javë pas heqjes së doksiciklinës, në cilën kohë ΔFosB shprehja është e njohur të jetë maksimale (Chen et al., 1998; Kelz et al., 1999), rrotat e drejtimit ishin të hapura për të dy minjtë në tetraciklin (kontrollet) dhe minjtë në ujin e rubinetit (ΔFosB overexpressers), dhe filloi vullnetare. Për të përjashtuar mundësinë që doxycycline vetë ndikoi në sjelljen e rrotave, ne analizuam drejtimin e rrotave në minj C57BL / 6 (Charles River, Uppsala, Suedi) të trajtuar me 100 μg / ml doxycycline për javë 6 para se të lejohej qasja në rrota drejtuese. Pastaj minjtë u vendosën në kafaze ad libitum qasje në rrota ekzistuese dhe mbeti në tetraciklin gjatë gjithë eksperimentit. Grupi i kontrollit mori ujë të pijshëm normal gjatë gjithë eksperimentit. Kafazet e miut (22 × 16 × 14 cm) përmbanin një timon drejtimi me diametër 12.4 cm; prandaj, një revolucion korrespondon me 0.39 m. Të dhënat nga të dy minjtë dhe minjtë u ekzaminuan çdo 30 min duke përdorur softuer të përshtatur kompjuterik.

Western blotting. Trurit u hoqën me shpejtësi nga minjtë e prerë dhe u ftohën në tampon fiziologjik të akullt të ftohtë. Punches me një diametër të 2 mm janë përdorur për të mostër nga indet e bërthamës accumbens dhe putamen caudate mesatare dhe laterale në feta kronike trunore të trasha 1-mm në nivelin e bregma 0.7-1.7 mm (Paxinos dhe Watson, 1997). Mostrat e trurit janë homogjenizuar në 1% SDS, dhe përcaktimet e proteinave janë bërë duke përdorur metodën e Lowry. Homogjenet që përmbajnë ndërmjet 5 dhe 50 μg të proteinave janë ngarkuar në gelat SDS-polyacrylamide dhe i nënshtrohen elektroforezës siç përshkruhet. Antitrupi anti-Fos (1: 4000, MJ Iadarola, Institutet Kombëtare të Shëndetit, Bethesda, MD) ose anti-FosB (N-terminal) antitrup (1: 4000; Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA) zbulimi i ΔFosB. Proteinat u zbuluan duke përdorur antitrupat IgG të konjuguara me rrikë të peroksidës (1: 2000; Vector Laboratories, Burlingame, CA) e ndjekur nga chemiluminescence (DuPont NEN, Boston, MA). Nivelet e imunoreaktivitetit (IR) u quantifikuan në një sistem të analizës së imazhit të bazuar në Macintosh, dhe nivelet e proteinave në mostrat eksperimentale u krahasuan me ato të kontrolleve. Blotet u njolluan nga amido-zi për të konfirmuar ngarkimin e barabartë dhe transferimin e xhelit. Fletët u imazuan edhe për proteina të neurofilamentit 68 kDa, të cilat nuk treguan dallime mes grupeve eksperimentale dhe kontrollit (të dhënat nuk u treguan).

Immunohistochemistry. Rats Lewis që kishin kandiduar për javë 4 dhe kontrollet me rrota të mbyllur u anestezuan thellësisht me pentobarbitalin dhe u perfunduan intracardially me 50 ml të Ca²⁺tretësirë ​​e lirë e Tyrode (temperatura e dhomës) përfshirë 0.1 ml heparin. Kjo u pasua nga 250 ml fiksues (4% paraformaldehid dhe 0.4% acid pikrik në 0.16m PBS, pH 7.4, në temperaturën e dhomës). Trurin u ndanë dhe u mbajtën në fiksues për 1 orë dhe më pas shpëlahen në 0.1m PBS me 10% saharozë dhe 0.1% azid natriumi disa herë mbi 24 orë në 4 ° C për krioproteksion. Truri ishte i ngrirë, dhe 14 seksione koronash μm janë mbledhur në nivele që variojnë midis bregmës 0.70 dhe 1.70 mm. Seksionet janë shpëlarë tre herë për 10 min në PBS para inkubacionit brenda natës (4 ° C në dhomën e lagështisë) me antitrup primar poliklonal anti-FosB (N-terminal) (1: 500; Santa Cruz Bioteknologji) në 0.3% Triton-PBS (150 μl për seksion). Kjo u pasua nga tre shpëlarje me PBS për 10 min para inkubacionit për 1 orë në temperaturën e dhomës me antitrupin sekondar biotiniluar anti-lepur IgG (1: 200; Laboratorë Vektorë) në 0.3% Triton-PBS (150 μl për seksion). Tre shpëlarje të tjera në PBS për 10 min u kryen para se të shtohej kompleksi avidin – biotinë (përkatësisht 1: 100 dhe 1: 100, në 0.1 m PBS; 150 μl për seksion). Pas tre shpëlarjesh prej 10 minutash, kompleksi u vizualizua pas një inkubacioni prej 7 minutash me substratin sipas protokollit të prodhuesit (Laboratorët Vektorë). Seksionet më pas janë shpëlarë tri herë për 5 min.

Ne vend hibridizimi. Për imunohistokimi të kombinuar dhenë situ eksperimentet e hibridizimit, seksionet e trurit që ishin përpunuar për imunohistokimi u nënshtruan menjëherënë situ hibridizimi, i cili u krye në thelb siç është përshkruar më parë (Seroogy et al., 1989; Dagerlind et al., 1992). Dyzet e tete oligonukleotidet e ADN-se jane specifike per dynorfin (296-345) (Douglass et al., 1989) dhe enkefalin (235-282) (Zurawski et al., 1986) mRNAs u etiketuan në mënyrë radioaktive me [α-³⁵S] dATP (DuPont NEN) në skajet e tyre 3 'duke përdorur terminalin deoksinukleotidil transferazë (Invitrogen, San Diego, CA) në një aktivitet specifik të ~1 × 10⁹ cpm / mg. Kokteji i hibridizimit përmbante 50% formamid, 4 × SSC (1 × SSC është 0.15m NaCl dhe 0.015 citrat natriumi, pH 7.0), 1 solution tretësirë ​​Denhardt, 1% sarkozil, 0.02 mNa₃PO₄, pH 7.0, 10% dekstran sulfate, 0.06 m dithiothreitol dhe 0.1 mg / ml DNA e spermës së salmonit të prerë. Hybridizimi u krye për 18 hr në një dhomë të lagur në 42 ° C. Pas hibridizimit, seksionet janë shpëlarë katër herë për 20 min secila në 1 × SSC në 60 ° C. Pas kësaj, seksionet u shpënuan në ujë të autoklavuar për 10 sec, të dehidratuar në alkool dhe të tharë në ajër. Së fundi, emulsioni bërthamor NTB2 (1 i holluar: 1 me ujë, Kodak, Rochester, NY) u aplikua me zhytje. Pas 2-4 javë ekspozimi, diapozitivët janë zhvilluar me D19 (Kodak) dhe fiksuar me Unifix (Kodak).

Pikat e qelizave pozitive për FosB-IR dhe qelizat që kolocalizojnë FosB-IR dhe mRNA të dynorfinës ose mRNA enkefalin në minjtë pas 4 javëve të ekzekutimit (n = 8) dhe në kontrolle (n = 8) janë kryer në një rrëshqitje për kafshë nga një vëzhgues i pavarur i verbuar në dizajnin eksperimental. Analiza u krye në nivelin e bregma 1.2 mm (Paxinos dhe Watson, 1997).

Procedurat statistikore. Për të analizuar ndryshimin në ΔFosB nivele midis kontrolleve dhe vrapuesve në eksperimentet Western Blotting dhe immunohistochemistry, t u kryen teste. Efekti i mbivlerësimit të ΔFosB në sjelljen e drejtimit në minj transgenic është analizuar duke përdorur një ANOVA me dy drejtime me matje të përsëritura, duke analizuar efektet brenda grupit dhe mes grupeve (Statistica version 99, StatSoft, Tulsa, OK).

Seksioni i mëparshëmSeksioni tjetër

REZULTATET

Rregullimi i ΔFosB në bërthamë accumbens nga running rrota

Rats Lewis vendosur në kafaze me rrota running rritur sasinë e tyre të përditshme drejtimin linear deri në ditën 13, kur ata u stabilizuan në 10.210 ± 590 m / d (mean ± SEM). Ky nivel u mbajt afërsisht gjatë ditës 32, kur kafshët u përdorën për analiza biokimike. Gjatë 4 fundit, rats vrapoi 8.910 ± 900 m / d. Kjo sjellje drejtuese në rats Lewis është e ngjashme me atë të vëzhguar më parë (Werme et al., 1999). Më pas, nivelet e ΔFosB u analizuan nga blotting Western në nucleus accumbens dhe në caudate mesatare dhe laterale putamen në running (n = 7) dhe kontroll (n = 7) rats. Siç tregohet në Figura 1, drejtimi i rrotave u rrit ΔFosB nivelet e isoformeve 37 dhe 35 kDa në bërthamë accumbens (p <0.05). Në të kundërt, nuk kishte asnjë ndryshim në ΔFosB nivele midis vrapuesve dhe kontrollit në pusetën mediale ose laterale caudate (të dhënat nuk tregohen).

Shiko versionin më të madh:

• Në këtë faqe
• Në një dritare të re

• Shkarkoni si Slide PowerPoint

Fig. 1.

Rregullimi i ΔFosB nga drejtimi i rrotave. Nivelet e 35-37 kDa izoformave të ΔFosB ishin matur në nucleus accumbens duke përdorur Western blotting në minjtë e kontrollit (C) dhe në minjtë që janë nënshtruar 4 javëve të vrapimit vullnetar të rrotave (R). më i lartë, Përfaqësues korsi nga blotet. Të dhënat janë shprehur si mesatare ± SEM (të dy grupet, n = 7). *p <0.05.

Imunohistokimi zbuloi praninë e ΔFosB- qelizat pozitive në bërthamën e akumulimeve të kontrollit (n = 8) dhe drejtimin (n = 8) rats. Pikat e ΔFosB- qelizat pozitive në thelbin dhe shell treguan një rritje në numrin e qelizave që shprehin ΔFosB-IR në thelbin (p <0.05) por jo në guaskën e bërthamës accumbens pas drejtimit (Fig.2). Imunohistokimi i kombinuar për ΔFosB-IR dhe në situ hibridizimi për enkefalin ose dinorfinin mRNA në bërthamë accumbens u përdor më pas për të identifikuar llojin e qelizës brenda këtij rajoni të trurit në të cilin ΔFosB nxitet nga drejtimi (Fig.3). Ndërkohë që numri i qelizave që shprehnin dy mRNA dinamorfin dhe FosB-IR ishte më i lartë në vrapues (n = 8) se në kontrollet (n = 8) (Tabela1), numri mesatar i qelizave që shprehin mRNA enkefalin dhe FosB-IR në vrapues ishte më e ulët se në kontrollet (Tabela 1). Këto efekte ishin të dukshme në nënndarjen kryesore të këtij rajoni të trurit (Tabela 1). Këto rezultate tregojnë se induksioni i ΔFosB nga drejtimi ndodh kryesisht në nënbombën që përmban dinorfinë të neuroneve të nucleus accumbens.

Shiko versionin më të madh:

• Në këtë faqe
• Në një dritare të re

• Shkarkoni si Slide PowerPoint

Fig. 2.

Drejtimi i rrotës ndikon në numrin e ΔFosB- qelizat pozitive në nucleus accumbens.më i lartë, Fotomikrograpat përfaqësues të seksioneve të trurit të miut që demonstrojnë rritjen e numrit të ΔFosB- qelizat pozitive në core nucleus accumbens kur vrapuesit (run) u krahasuan me kontrollet (Ctr). AKK, Anashkalojë përpara.Fund, Grafiku i barazimit të qelizave pozitive për ΔFosB-IR në aspektet mediale të bërthamës dhe shellit të bërthamës accumbens në minjtë e kontrollit dhe në minjtë që kanë kaluar javët 4 të vrapimit vullnetar të rrotave. Të dhënat janë shprehur si mesatare ± SEM (të dy grupet, n = 8). *p <0.05.

Shiko versionin më të madh:

• Në këtë faqe
• Në një dritare të re

• Shkarkoni si Slide PowerPoint

Fig. 3.

Specifika qelizore e ΔFosBinduksion nga drejtimi i rrotave. Fotomikrograpat përfaqësuese të seksioneve të trurit të miut nga tetë individë që demonstrojnë kolocalizim të ΔFosB-IR (bërthama me ngjyrë kafe) dhe mRNA dinorfin (kokrra të zeza) (a) ose ΔFosB-IR dhe enkefalin mRNA në bërthamën nucleus accumbens (b).

Shiko këtë tabelë:

• Në këtë dritare
• Në një dritare të re

Tabela 1.

ΔFosB në qelizat e dynorfinës dhe enkefalinit në nucleus accumbens

Efekti i ΔFosB në drejtimin e rrotave

Për të studiuar një rol të mundshëm të ΔFosB në rregullimin e drejtimit të rrotave, ne përdorëm dy rreshta të minjve bitransgjenik që me mbizotërim nxitës ΔFosB brenda rajoneve striatale të kafshëve të rritura (Chen et al., 1998; Kelz et al., 1999). Linja 11A bitransgjenike mund të overexpress Δ në mënyrë induktiveFosB vetëm brenda neuroneve që përmbajnë dynorfin në striatum (Kelz et al., 1999), ndërsa linja 11B bitransgjenike mund të overexpress ΔFosB kryesisht në neuronet që përmbajnë enkefalin në këtë rajon, me një shprehje të parë edhe në neuronet e dynorphin (Fig. 4). Të dy linjat e minjve u konceptuan dhe ngritën në doksiciklin për të mbajtur ΔFosBshprehja fikur (Fig. 4) (Kelz et al., 1999), dhe gjysma e shokëve të mbeturinave u hoqën nga doksicikli si të rriturit për t'u kthyer në ΔFosB shprehje.

Shiko versionin më të madh:

• Në këtë faqe
• Në një dritare të re

• Shkarkoni si Slide PowerPoint

Fig. 4.

Shprehja e ΔFosB në minj 11B. Seksionet e trurit u analizuan për ΔFosB-IR (bërthama me ngjyrë kafe) e ndjekur nga në situ hibridizimi për mRNA dinorfin (A) ose mRNA enkefalin (B) (kokrra të zeza). Vëreni shprehjen preferenciale të ΔFosB-IR në qelizat enkefalin-pozitive, por jo dinamorfine-pozitive. Nga 214 ΔFosB- qelizat pozitive të numëruara në tre minj 11B, 73 ± 11% ishin gjithashtu enkefalinë pozitive, dhe 22 ± 6% ishin gjithashtu dinamorinë pozitive. Asnjë etiketim i dyfishtë nuk është parë në mes të ΔFosB dhe shënuesit interneuron.

Minj 11A që overexpress ΔFosB (nuk ka doksiciklin) (n = 7) janë gjetur të rrisin distancën e tyre të përditshme gjatë javëve të para të 3 krahasuar me kontrollet e littermate (dhënë doxycycline) (n = 8), i cili tregoi një pllajë në shkallën e rrjedhës së tyre pas 2 javëve (Fig.5 A). Në kontrast të dukshëm, minj 11B që tejkalohen ΔFosB (n = 7) treguan ndjeshëm më pak aktivitet drejtues gjatë javëve 2 dhe 3 se sa kontrollet e tyre të mbeturinave (n = 6) (Fig. 5 B). Për të hetuar mundësinë që doxycycline vetë mund të ndryshojë sjelljen drejtimin, ne krahasim drejtimin timon të C57BL / 6 minj me dhe pa doxycycline në ujë të tyre të pijshëm. Nuk u gjet asnjë ndryshim midis grupeve (të dhënat nuk u treguan).

Shiko versionin më të madh:

• Në këtë faqe
• Në një dritare të re

• Shkarkoni si Slide PowerPoint

Fig. 5.

Efekti i ΔFosB shfaqje e tepruar mbi sjelljen e drejtimit të rrotave në minj bitransgenic. A, Ujërat e ujit të pijshëm të minjve bitransgjenikë kanë shtypje të tepërt të induktivitetit të ΔFosB ne neuronet dinorphin striatal (ujë) dhe tregoi rritje më të madhe (distanca në ditë) për javët e para të 3 të aksesit në drejtimin e rrotave. Në të kundërt, kontrollet genetikisht identike të littermates kontrollojnë me doksiciklin në ujin e tyre të pijes që nuk overexpress ΔFosB (DOX) treguan rritje të vazhdueshme vetëm për javët e para të 2. B, Një tjetër vijë e tendosës bitransgjenike të minjve, të quajtur 11B, me mbizotërim të induktueshëm të ΔFosB kryesisht neuronet striatake enkefaline (ujë) treguan dramatikisht më pak të rrjedhshëm gjatë javëve të tyre 2 dhe 3 në krahasim me bashkëbiseduesit gjenetikisht identikë që nuk ekspresojnë ΔFosB (DOX). # tregon një rritje në drejtimin (distanca në javë) brenda një grupi. * tregon një ndryshim në drejtimin midis ΔFosBoverexpressers (ujë) dhe kontrollet (DOX). Linja vertikale tregoni kufijtë midis javëve 1 dhe 2, si dhe javëve 2 dhe 3. Linja horizontale me simbolin # përshkruajnë dallimet statistikore midis drejtimit javor brenda një grupi. Të dhënat janë shprehur si mesatare (11A dox,n = 8; Uji 11A, n = 7; 11B dox, n = 6; Uji i 11B, n =^# p <0.05;^## p <0.01;^{# # #} p <0.001; *p<0.05.

Seksioni i mëparshëmSeksioni tjetër

DISKUTIMI

Në këtë studim, ne tregojmë se si ekspozimi i përsëritur ndaj drogave të abuzimit, drejtimi kronik i rrotave, një sjellje e dobishme shpërblimi, shkakton ΔFosB në bërthamën accumbens, një pjesë kritike e rrugëve shpërblimi të trurit. Ne gjithashtu tregojmë se overexpression of ΔFosB ne neuronet dinorphin striatal të kafshëve të rritura rrit sjelljen drejtimin, ndërsa ΔFosB shprehja kryesisht në neuronet e enkefalinës striatake ka efekt të kundërt. Këto të dhëna mbështesin pikëpamjen se ΔFosB është e përfshirë në mënyrë kritike në efektet afatgjata të shpërblimeve natyrore dhe të drogës dhe theksojnë rolin e rëndësishëm të ΔFosB në rregullimin e funksionit striatal.

Përgjigje të ngjashme molekulare ndaj drogave të abuzimit dhe drejtimit

Drogat e abuzimit të ndryshme si psikostimulantët, opiatet, alkooli, nikotina dhe nivelet e rritjes së phencyclidine të ΔFosB në bërthamë accumbens (Hope et al., 1994b; Nye et al., 1995; Nye dhe Nestler, 1996; Nestler et al., 1999), dhe këtu ne tregojmë se sjellja kronike drejtimin rezulton në një përgjigje të ngjashme. Kokaina kronike dhe drejtimi nxisin përshtatje të tjera të përbashkëta, për shembull, indukimin e ARNi-dinorfinës në rajone të caktuara të striatumit (Werme et al., 2000). Siç është përmendur më parë për kokainën (Hiroi et al., 1997), induksioni i ΔFosB duke vrapuar është më e fortë në thelbin sesa në ndarjen shell të bërthamës accumbens. Megjithatë, ΔFosBinduksioni nga drejtimi është i kufizuar në bërthamën accumbens, ndërsa droga e abuzimit shkakton proteina në putamen caudate gjithashtu. Studimet e mëparshme kanë treguar se ΔFosB është shprehur vetëm në neuronet e projeksionit të striatumit, dhe se kokaina kronike rrit ΔFosB preferencialisht në nënpopullimin e neuroneve të projektimit që shprehin dynorfin (Moratalla et al., 1996). Në këtë studim, me përdorimin e imunohistokimisë së kombinuar dhenë situ hibridizimi në të njëjtat seksionet e indeve, ne treguam që drejtimi i rrotave gjithashtu shkakton ΔFosB preferencialisht brenda neuroneve të dynorfinës.

Konstatimi se shpërblimi i drogës dhe një shpërblim natyror nxisin të njëjtën përshtatje molekulare (induksioni i ΔFosB) brenda të njëjtit lloj të qelizave neurone sugjeron që të dy mund të veprojnë nëpërmjet një mekanizmi të përbashkët. Një mekanizëm i mundshëm i pranueshëm është rritja e transmetimit dopaminergjik në bërthamë accumbens. Administrimi i menjëhershëm dhe akut i drogave Addictive rrit nivelet extracellular e dopamine në këtë rajon të trurit (Freed dhe Yamamoto, 1985; Di Chiara dhe Imperato, 1988; Wilson dhe Marsden, 1995). Trajtimi i përsëritur me D₁ (+/-) - 6-kloro-7,8-dihidroksi-1-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin hidrobromide vetëm ose në kombinim me D₂ receptor agonist quinpirole do të rrisë nivelet e ΔFosB në bërthamë accumbens dhe striatum dorsal (Nye et al., 1995). Drogat psikostimuluese, si kokaina dhe amfetamina, të cilat janë agoniste indirekte të dopaminës, gjithashtu rritin ΔFosB nivelet në rajonet striatale (Jaber et al., 1995; Nye et al., 1995). Përveç kësaj, administrimi kronik i antagonistit transporter specifik të dopaminës XANUMX- [1- (bis [2-fluorofenil] metoksi) etil] -4- (4-hidroksi-3-fenilpropil) -piperazinil dekanoat, por jo serotonin- ose norepinefrin- frenuesit selektiv të transportuesit, shkakton ΔFosB në këto rajone të trurit (Nye et al., 1995). Këto rezultate tregojnë se induksioni i ΔFosB në striatum pas trajtimeve të ndryshme është e varur nga dopamine.

Efektet e kundërta të ΔFosB overexpression në dynorphin striatal kundrejt neuroneve enkephalin në sjelljen e rrotave running

Minjtë bitransgjenikë me ΔFosB overexpression që është shkaktuar nga heqja doxycycline nga kafshët e rritur nuk tregojnë anomalitë e zhvillimit të dukshme. Në minj në të cilat ΔFosBoverexpression është selektive për neurons striatal dynorphin, sjellja drejtimin rritur gjatë javëve të para të 3 e drejtimit, në vend të javëve të para 2 siç shihet për kontrollues letrash. Në kontrast të dukshëm, minjtë shprehen tepër ΔFosB kryesisht në neuronet striatale të enkefalinit u zhvilluan më pak se kontrollorët e tyre të kontrollit gjatë javëve 2 dhe 3 të drejtimit. Interesant, dy linjat e minjve bitransgenic të studiuara këtu gjithashtu tregojnë reagime të ndryshme të sjelljes ndaj drogave të abuzimit. Ndërsa shprehja e tepërt e ΔFosB në neuronet e dynorfinës rrit efektet e dobishme të kokainës dhe morfines (Kelz et al., 1999; Nestler et al., 2001), shprehja e tepërt e ΔFosB kryesisht në neuronet e enkefalenit nuk ndryshon efektet e dobishme të këtyre barnave.

Efektet e kundërta mbi drejtimin e sjelljes të parë në dy linjat e minjve mund të shpjegohet me rrjedhën diferenciale të këtyre dy nënpopulimeve të dallueshme të neuroneve striatale. Më shumë se 90% e neuroneve striatale janë neuronet e projektimit të mesëm që përdorin GABA si një neurotransmetues. Përafërsisht gjysma e këtyre neuroneve shprehin gjithashtu nivele të larta të dynorfinës dhe substancës P (dhe në një farë mase D₁ dopamin receptor) (Gerfen et al., 1990; Le Moine et al., 1991) dhe të projektit drejtpërdrejt në midbrain. Gjysma tjetër shpreh nivel të lartë të enkefalinit (dhe D₂dopamin receptor) (Gerfen et al., 1990; Le Moine et al., 1990) dhe projekti indirekt në midbrain përmes globus pallidus dhe bërthamës subthalamic. Aktivizimi i shtegut të drejtpërdrejtë rrit lokomotivën, ndërsa aktivizimi i rrugës indirekte zvogëlon lokomotionin. Kështu, ndryshimet reciproke në sjelljen drejtuese të ekspozuara nga dy linjat e ΔFosBminjtë që përdoren në këto eksperimente mund të pasqyrojnë ΔFosBndryshime të nxitura në ngacmueshmërinë e drejtpërdrejtë kundrejt rrugës indirekte. Përgjatë këtyre linjave, është interesante të spekulohet se reduktimi në drejtimin e rrotave shihet tek minjtë që mbizotëron ΔFosB kryesisht në neuronet e enkefalenit mund të jenë në përputhje me faktin se barnat antipsikotike të gjeneratës së parë, të cilat zvogëlojnë aktivitetin lokomotor, shkaktojnë ΔFosB selektive brenda kesaj nenpopullimi neuronal (Hiroi dhe Graybiel, 1996; Atkins et al., 1999).

Gjenet e synuara të rregulluara nga ΔFosB

Efektet e ΔFosB në funksionet neuronale supozohet të ndërmjetësohen nëpërmjet rregullimit të gjeneve të tjera. Duke pasur parasysh se shumë gjene përmbajnë faqe të konsensusit për komplekset AP-1 në rajonet e tyre promovuese, ka të ngjarë që veprimet e ΔFosB në neuronët përfshijnë efekte komplekse mbi gjenet e shumta. Vetëm disa prej tyre janë identifikuar deri më sot. Nën-njësia e receptorit të glutamatit AMPA 2 (GluR2) është e rregulluar nga ΔFosB në bërthamë accumbens, një efekt nuk shihet në striatum dorsal (Kelz et al., 1999). Kinazën e varur nga ciklin 5 (Cdk5) është rregulluar në të dyja bërthamën accumbens dhe striatum dorsal (Bibb et al., 2001). Këto efekte mund të ndërmjetësohen nëpërmjet vendeve AP-1 të pranishme në rajonet promotore të këtyre gjeneve (Brene et al., 2000; Chen et al., 2000). Rregullimi i GluR2 pritet të ndryshojë excitability elektrike të neurons striatal duke ndryshuar ndjeshmërinë e receptorit AMPA receptorit. Rregullimi i Cdk5 gjithashtu mund të ndryshojë ngacmueshmërinë e këtyre neuroneve përmes një shtegu që përfshin dopaminë dhe fosfoprotein-32 të rregulluar nga cAMP, i cili është shumë i pasuruar në neuronet striatake të mesme (Brene et al., 1994; Bibb et al., 1999). Megjithatë, nevojitet punë e mëtejshme për të identifikuar shtigjet molekulare të sakta me të cilat ΔFosB, përmes ndryshimeve në shprehjen e gjeneve të tjera, ndryshon gjendjen funksionale të dinorfinës striatale dhe neuroneve enkefalin.

Konkluzione

Gjetjet që përshtatjet e ngjashme molekulare ndodhin në bërthamën accumbens në situatat shpërblim natyrore dhe të drogës sugjerojnë se mekanizmat e zakonshëm neurobiologjik mund të kontrollojnë të dy llojet e sjelljeve shpërblyese. Një ngjashmëri thelbësore midis këtyre sjelljeve është natyra e tyre problematike. ΔFosB është nxitur nga të dyja sjelljet dhe rrit të dy sjelljet kur mbizotëron në mënyrë të pavarur në neuronet e stroncium-dinorfinës. Ndoshta ΔFosB, kur shprehet në këto neurone, sensibilizon një qark nervor lidhur me sjelljen e sëmurë. Megjithëse spekulative, njohuritë në rritje për ΔFosB sugjeron se ajo, ose rrugët e ndryshme molekulare që rregullon, mund të jetë një objektiv i përshtatshëm për zhvillimin e trajtimeve farmakologjike për një sërë çrregullimesh. Shembuj të këtyre mund të jenë sjellje të detyrueshme, duke përfshirë jo vetëm varësinë e drogës, por edhe çrregullime të hahet, kumar patologjik, stërvitje të tepruar dhe ndoshta edhe çrregullim obsesiv-kompulsiv.

Seksioni i mëparshëmSeksioni tjetër

Shënimet

• Margjina janar 29, 2002.
• Revizioni mori qershorin 11, 2002.
• Pranohet qershor 12, 2002.

• Kjo punë u mbështet nga Këshilli Suedez i Shkencës (03185, 11642 dhe 04762), Centrum för idrottsforskning (CIF 86 / 01), Instituti Kombëtar për abuzimin e drogës dhe Instituti Kombëtar për Plakjen. Falënderojmë Karin Pernold dhe Karin Lundströmer për ndihmë teknike të shkëlqyeshme.
• Korrespondenca duhet t'i drejtohet Stefan Brené, Departamenti i Neurosciences, Karolinska Institutet, Stokholm, S-171 77 Suedi. E-mail: [email mbrojtur].

• Copyright © Shoqëria 2002 për Neuroscience

Seksioni i mëparshëm

REFERENCAT

1. ↵
   1. Shoqata Amerikane e Psikiatrisë

(1994) Manual Diagnostik dhe Statistikor të çrregullimeve mendore, Ed 4. (Psikiatrike amerikane, Uashington, DC).

2. ↵
   1. Atkins JB,
   2. Chlan-Fourney J,
   3. Nye HE,
   4. Hiroi N,
   5. Carlezon WA Jr.,
   6. Nestler EJ

(1999) Induksioni rajonal i ΔFosB nga administrimi i përsëritur i barnave antipsihotike tipike kundrejt atipike. Synapse 33: 118-128.

CrossRefMedline

3. ↵
   1. Belke TW

(1997) Drejtimi dhe reagimi i përforcuar nga mundësia për të kandiduar: efekti i kohëzgjatjes së përforcuesit. J Exp Anal Sjell 67: 337-351.

CrossRefMedline

4. ↵
   1. Bibb JA,
   2. Snyder GL,
   3. Nishi A,
   4. Yan Z,
   5. Meijer L,
   6. Fienberg AA,
   7. Tsai LH,
   8. Kwon YT,
   9. Girault JA,
   10. Czernik AJ,
   11. Huganir RL,
   12. Hemmings HC Jr.,
   13. Nairn AC,
   14. Greengard P

(1999) Fosforilimi i DARPP-32 nga Cdk5 modulon sinjalizimin e dopamines ne neuronet. Natyra 402: 669-671.

CrossRefMedline

5. ↵
   1. Bibb JA,
   2. Chen J,
   3. Taylor JR,
   4. Svenningsson P,
   5. Nishi A,
   6. Snyder GL,
   7. Yan Z,
   8. Sagawa ZK,
   9. Ouimet CC,
   10. Nairn AC,
   11. Nestler EJ,
   12. Greengard P

(2001) Efektet e ekspozimit kronik ndaj kokainës rregullohen nga proteina neuronale Cdk5. Natyra 410: 376-380.

CrossRefMedline

6. ↵
   1. Brene S,
   2. Lindefors N,
   3. Ehrirch M,
   4. Taubes T,
   5. Horiuchi A,
   6. Kopp J,
   7. Hall H,
   8. Sedvall G,
   9. Greengard P,
   10. Persson H

(1994) Shprehja e mRNAs që kodojnë ARPP-16 / 19, ARPP-21 dhe DARPP-32 në indet e trurit të njeriut. J Neurosci 14: 985-998.

Abstrakt

7. ↵
   1. Brene S,
   2. Messer C,
   3. Okado H,
   4. Hartley M,
   5. Heinemann SF,
   6. Nestler EJ

(2000) Rregullimi i aktivitetit të nxitësit GluR2 nga faktorët neurotrofikë nëpërmjet një elementi silenciator kufizues neuron. Eur J Neurosci 12: 1525-1533.

CrossRefMedline

8. ↵
   1. Chapman CL,
   2. De Castro JM

(1990) Varësia e drejtimit: matja dhe karakteristikat përkatëse psikologjike. J Sporti Med Fitness Fitness 30: 283-290.

Medline

9. ↵
   1. Chen J,
   2. Kelz MB,
   3. Hope BT,
   4. Nakabeppu Y,
   5. Nestler EJ

(1997) Antigjenet kronike të lidhura me Fos: variante të qëndrueshme të ΔFosB të shkaktuara në tru nga trajtimet kronike. J Neurosci 17: 4933-4941.

Abstrakt / FALAS Tekst i Plotë

10. ↵
    1. Chen J,
    2. Kelz MB,
    3. Zeng G,
    4. Sakai N,
    5. Steffen C,
    6. Shockett PE,
    7. Picciotto MR,
    8. Duman RS,
    9. Nestler EJ

(1998) Kafshët transgjenike me shprehje indicibile të gjenit në tru në tru. Mol Pharmacol 54: 495-503.

Abstrakt / FALAS Tekst i Plotë

11. ↵
    1. Chen J,
    2. Zhang Y,
    3. Kelz MB,
    4. Steffen C,
    5. Ang ES,
    6. Zeng L,
    7. Nestler EJ

(2000) Induksioni i ciklin-dipendent kinazës 5 në hippocampus nga krizat kronike elektrokonvulsive: roli i ΔFosB. J Neurosci 20: 8965-8971.

Abstrakt / FALAS Tekst i Plotë

12. ↵
    1. Dagerlind A,
    2. Friberg K,
    3. Bean AJ,
    4. Hökfelt T

(1992) Zbulimi i ndjeshëm i ARNi duke përdorur indet unfixed: histokimi i kombinuar radioaktive dhe jo-radioaktive në hibridizimin në vend. Histokimi 98: 39-49.

CrossRefMedline

13. ↵
    1. Di Chiara G,
    2. Imperato A

(1988) Droga e abuzuar nga njerëzit preferon të rrisë përqendrimet synaptike dopamine në sistemin mesolimbik të minjve që lëvizin lirshëm. Proc Natl Acad Sci USA 85: 5274-5278.

Abstrakt / FALAS Tekst i Plotë

14. ↵
    1. Douglass J,
    2. McMurray CT,
    3. Garrett JE,
    4. Adelman JP,
    5. Calavetta L

(1989) Karakterizimi i gjenit prodynorphin miu. Mol Endocrinol 3: 2070-2078.

Abstrakt / FALAS Tekst i Plotë

15. ↵
    1. Freed CR,
    2. Yamamoto BK

(1985) Metabolizmi rajonal i dopaminit të trurit: një shënues për shpejtësinë, drejtimin dhe qëndrimin e kafshëve në lëvizje. Shkenca 229: 62-65.

Abstrakt / FALAS Tekst i Plotë

16. ↵
    1. Furst DM,
    2. Germone K

(1993) Varësia negative në vrapues dhe ushtrues meshkuj dhe femra. Aftësitë e Perceptimit të Motit 77: 192-194.

Medline

17. ↵
    1. Gerfen CR,
    2. Engber TM,
    3. Mahan LC,
    4. Susel Z,
    5. Chase TN,
    6. Monsma FJ Jr.,
    7. Sibley DR

(1990) D1 dhe D2 shprehja e rregulluar e receptorit të dopaminës, e neuroneve striatonigral dhe striatopallidal. Shkenca 250: 1429-1432.

Abstrakt / FALAS Tekst i Plotë

18. ↵
    1. Hiroi N,
    2. Graybiel AM

(1996) Trajtimet atipike dhe tipike neuroleptike nxisin programe të dallueshme të shprehjes së faktorit të transkriptimit në striatum. J Comp Neurol 374: 70-83.

CrossRefMedline

19. ↵
    1. Hiroi N,
    2. Brown JR,
    3. Haile CN,
    4. Ju H,
    5. Greenberg ME,
    6. Nestler EJ

(1997) Minj mutantë FosB: humbja e induksionit kronik të kokainës të proteinave të lidhura me Fos dhe ndjeshmëria e shtuar ndaj efekteve psikomotorike dhe shpërblyese të kokainës. Proc Natl Acad Sci USA 94: 10397–10402.

Abstrakt / FALAS Tekst i Plotë

20. ↵
    1. Hiroi N,
    2. Marek GJ,
    3. Brown JR,
    4. Ju H,
    5. Saudou F,
    6. Vaidya VA,
    7. Duman RS,
    8. Greenberg ME,
    9. Nestler EJ

(1998) Roli thelbësor i gjenit fosB në veprimet molekulare, celulare dhe ato të sjelljes së krizave kronike elektrokonvulsive. J Neurosci 18: 6952-6962.

Abstrakt / FALAS Tekst i Plotë

21. ↵
    1. Hoffmann P,
    2. Thorén P,
    3. Ely D

(1987) Efekti i stërvitjes vullnetare në sjelljen në fushë të hapur dhe në agresion në miun spontan hypertensive (SHR). Behav Neural Biol 47: 346-355.

CrossRefMedline

22. ↵
    1. Hope BT,
    2. Kelz MB,
    3. Duman RS,
    4. Nestler EJ

(1994a) Trajtimi kronik elektrokonvulues (ECS) rezulton në shprehjen e një kompleksi AP-1 afatgjatë në tru me përbërje dhe karakteristika të ndryshuara. J Neurosci 14: 4318-4328.

Abstrakt

23. ↵
    1. Hope BT,
    2. Nye HE,
    3. Kelz MB,
    4. Vetë DW,
    5. Iadarola MJ,
    6. Nakabeppu Y,
    7. Duman RS,
    8. Nestler EJ

(1994b) Induksioni i një kompleksi AP-1 afatgjatë të përbërë nga proteina të ndryshuar Fos në tru nga kokaina kronike dhe trajtime të tjera kronike. Neuron 13: 1235-1244.

CrossRefMedline

24. ↵
    1. Iversen IH

(1993) Teknikat për vendosjen e orareve me drejtimin e rrotave si përforcim në minjtë. J Exp Anal Sjell 60: 219-238.

CrossRefMedline

25. ↵
    1. Jaber M,
    2. Cador M,
    3. Dumartin B,
    4. Normand E,
    5. Stinus L,
    6. Bloch B

(1995) Trajtimet aknetike dhe kronike të amfetaminës rregullojnë ndryshe nivelet e ARN-së të mesazheve të neuropeptidit dhe imunoreaktivitetin Fos në neuronet striatum të miut. Neuroscience 65: 1041-1050.

CrossRefMedline

26. ↵
    1. Kelz MB,
    2. Chen J,
    3. Carlezon WA Jr.,
    4. Whisler K,
    5. Gilden L,
    6. Beckmann AM,
    7. Steffen C,
    8. Zhang YJ,
    9. Marotti L,
    10. Vetë DW,
    11. Tkatch T,
    12. Baranauskas G,
    13. Surmeier DJ,
    14. Neve RL,
    15. Duman RS,
    16. Picciotto MR,
    17. Nestler EJ

(1999) Shprehja e faktorit të transkriptimit ΔFosB në tru kontrollon ndjeshmërinë ndaj kokainës. Natyra 401: 272-276.

CrossRefMedline

27. ↵
    1. Koob GF,
    2. Sanna PP,
    3. Bloom FE

(1998) Neuroscience e varësisë. Neuron 21: 467-476.

CrossRefMedline

28. ↵
    1. Le Moine C,
    2. Normand E,
    3. Guitteny AF,
    4. Fouque B,
    5. Teoule R,
    6. Bloch B

(1990) Ekspresioni i receptorit të receptorit të dopamës nga neuronet e enkefalenit në forebrain e miut. Proc Natl Acad Sci USA 87: 230-234.

Abstrakt / FALAS Tekst i Plotë

29. ↵
    1. Le Moine C,
    2. Normand E,
    3. Bloch B

(1991) Karakterizimi fenotipik i neuroneve striatum të miut që shprehin gjenetin e receptorit D1 dopamine. Proc Natl Acad Sci USA 88: 4205-4209.

Abstrakt / FALAS Tekst i Plotë

30. ↵
    1. Lett BT,
    2. Grant VL,
    3. Byrne MJ,
    4. Koh MT

(2000) Çiftet e një dhome të veçantë me pas efektin e drejtimit të rrotave prodhojnë preferencën e kushtëzuar të vendit. Oreksi 34: 87-94.

CrossRefMedline

31. ↵
    1. Moratalla R,
    2. Elibol B,
    3. Vallejo M,
    4. Graybiel AM

(1996) Ndryshimet në nivel rrjeti në shprehjen e proteinave Fos-Jun të induktueshme në striatum gjatë trajtimit dhe tërheqjes kronike të kokainës. Neuron 17: 147-156.

CrossRefMedline

32. ↵
    1. Nestler EJ,
    2. Kelz MB,
    3. Chen J

(1999) ΔFosB: një ndërmjetës molekulare e plasticitetit afatgjatë nervor dhe të sjelljes. Rezistenca e trurit 835: 10-17.

CrossRefMedline

33. ↵
    1. Nestler EJ,
    2. Barrot M,
    3. Vetë DW

(2001) ΔFosB: një kalim i qëndrueshëm molekular për varësinë. Proc Natl Acad Sci USA 98: 11042-11046.

Abstrakt / FALAS Tekst i Plotë

34. ↵
    1. Nye HE,
    2. Nestler EJ

(1996) Induksioni i antigjeneve kronike të lidhura me Fos në tru truri nga administrimi i morfinës kronike. Mol Pharmacol 49: 636-645.

Abstrakt

35. ↵
    1. Nye HE,
    2. Hope BT,
    3. Kelz MB,
    4. Iadarola M,
    5. Nestler EJ

(1995) Studime farmakologjike për rregullimin e induksionit antigjen kronik të FOS nga kokaina në striatum dhe nucleus accumbens. J Pharmacol Exp Ther 275: 1671-1680.

Abstrakt / FALAS Tekst i Plotë

36. ↵
    1. Paxinos G,
    2. Watson C

(1997) Truri i miut në koordinatat stereotakse, Ed 3. (Akademik, Sydney).

Kërko Google Scholar

37. ↵
    1. Perez-Otano I,
    2. Mandelzys A,
    3. Morgan JI

(1998) MPTP-parkinsonizmi shoqërohet me shprehje të vazhdueshme të një proteine ​​të ngjashme me ΔFosB në rrugët dopaminergjike. Truri i trurit Respekti i trurit i trurit 53: 41-52.

Medline

38. ↵
    1. Rudy EB,
    2. Estok PJ

(1989) Matja dhe rëndësia e varësisë negative në vrapues. West J Nurs Res Kodi i Katalogut: 11: 548-558.

FALAS Tekst i Plotë

39. ↵
    1. Seroogy K,
    2. Schalling M,
    3. Brené S,
    4. Dagerlind A,
    5. Chai SY,
    6. Hökfelt T,
    7. Persson H,
    8. Brownstein M,
    9. Huan R,
    10. Dixon J,
    11. Filer D,
    12. Schlessinger D,
    13. Goldstein M

(1989) Cholecystokinin dhe tyrosine hydroxylase messenger ARNs në neuronet e mesencephalon miu: studime coexistence peptide / monoamine duke përdorur hibridizimi in situ kombinuar me immunocytochemistry. Eksp. Brain Res 74: 149-162.

Medline

40. ↵
    1. Werme M,
    2. Thoren P,
    3. Olson L,
    4. Brene S

(1999) Lewis-i prirur nga varësia, por jo Fischer, zhvillon zhvillimin e detyruar që përputhet me reduktimin e faktorit të rritjes nervore inducible-B dhe receptorin jetësor 1 të dalë nga neuronet. J Neurosci 19: 6169-6174.

Abstrakt / FALAS Tekst i Plotë

41. ↵
    1. Werme M,
    2. Thoren P,
    3. Olson L,
    4. Brene S

(2000) Running dhe kokainë të dyja rregullojnë ARNM dinorphin në putamen medial caudate. Eur J Neurosci 12: 2967-2974.

CrossRefMedline

42. ↵
    1. Wilson WM,
    2. Marsden CA

(1995) dopamin extracellular në bërthamë accumbens e miut gjatë running rutine. Acta Physiol Scand 155: 465-466.

CrossRefMedline

43. ↵
    1. Zurawski G,
    2. Benedik M,
    3. Kamb BJ,
    4. Abrams JS,
    5. Zurawski SM,
    6. Lee FD

(1986) Aktivizimi i qelizave T-helper të miut shkakton sintezë të bollshme të preproenkefalinës mRNA. Shkenca 232: 772-775.

Abstrakt / FALAS Tekst i Plotë

Artikuj që citojnë këtë artikull

• Sjelljes dhe Strukturore Përgjigjet në Kokainë Kronike Kërkojnë një Loop Feedforward që përfshin {Delta} FosB dhe Kalciumi / Calmodulin-Dependent Protein Kinase II në Nucleus Accumbens Shell Gazeta e Neuroscience, 6 Mars 2013, 33 (10): 4295-4307
  • Abstrakt
  • Teksti i plotë
  • Teksti i plotë (PDF)
• Natyrore dhe Shpërblime për Drogën Akti për Mekanizmat e Përbashkët Plastik të Neuralitetit me Delegacionin FosB si Ndërmjetës kryesor Gazeta e Neuroscience, 20 Shkurt 2013, 33 (8): 3434-3442
• Abstrakt
• Teksti i plotë
• Teksti i plotë (PDF)
• Abstrakt
• Teksti i plotë
• Teksti i plotë (PDF)
• Abstrakt
• Teksti i plotë
• Teksti i plotë (PDF)
• Abstrakt
• Teksti i plotë
• Teksti i plotë (PDF)
• Abstrakt
• Teksti i plotë
• Teksti i plotë (PDF)
• Abstrakt
• Teksti i plotë (PDF)
• Abstrakt
• Teksti i plotë
• Teksti i plotë (PDF)
• Abstrakt
• Teksti i plotë
• Teksti i plotë (PDF)
• Abstrakt
• Teksti i plotë
• Teksti i plotë (PDF)
• Abstrakt
• Teksti i plotë
• Teksti i plotë (PDF)
• Abstrakt
• Teksti i plotë
• Teksti i plotë (PDF)
• Abstrakt
• Teksti i plotë
• Teksti i plotë (PDF)
• Përkthimi klinik i mundshëm i modeleve të pasivitetit të brejtësve të mitur për të studiuar fillimin e obezitetit të fëmijërisë Gazeta Amerikane e Fiziologjisë - Fiziologji Rregullatore, Integruese dhe Krahasuese, 1 Gusht 2012, 303 (3): R247-R258
• Përmirësimi i kujtesës së punës pas kombinimeve të reja të aktivitetit fizik dhe njohës Neurorehabilitimi dhe Riparimi Neural, 1 Qershor 2012, 26 (5): 523-532
• Ushtrimi Vullnetar Përmirëson Rezistencën Leptin të Lartë të Lartë të Ushqyerit të Lartë të Pavarur nga Adiposity Endokrinologjia, 1 Korrik 2011, 152 (7): 2655-2664
• Pasurimi Mjedisor Konfirmon Heqjen e Ngacmimit të Stresit në Mangësitë Sociale përmes një Rrugë Neuroanatomike të Kundeksmes Infralimbic Journal of Neuroscience, 20 Prill 2011, 31 (16): 6159-6173
• Në kërkim të gjenit të mamit: E vërteta dhe pasojat në gjenetikën e sjelljes Shkencë, teknologji dhe vlera njerëzore, 1 mars 2010, 35 (2): 200-243
• Mekanizmat transkripcionalë të varësisë: roli i {Delta} FosB Transaksionet Filozofike të Shoqërisë Mbretërore B: Shkencat Biologjike, 12 Tetor 2008, 363 (1507): 3245-3255
• Ndikimi i {Delta} FosB në Nucleus Accumbens në sjelljen e lidhur me shpërblimin natyror Gazeta e Neuroscience, 8 Tetor 2008, 28 (41): 10272-10277
• Stresi psikotemik kronik pengon kontrollin e transmetimit GABA në Striatum Gazeta e Neuroscience, 16 Korrik 2008, 28 (29): 7284-7292
• {Delta} FosB në Nucleus Accumbens Rregullon Sjelljen dhe Motivimin Instrumental të përforcuar nga Ushqimi Gazeta e Neuroscience, 6 Shtator 2006, 26 (36): 9196-9204
• Rregullimi i Stabilitetit të Delta FosB nga fosforilimi. Gazeta e Neuroscience, 10 Maj 2006, 26 (19): 5131-5142
• Neurobiologjia e minjve e përzgjedhur për Aktivitetin Vullnetar të Rrotës Biologjia Integrative dhe Krahasuese, 1 Qershor 2005, 45 (3): 438-455