Ekspozimi i hershëm i jetës në një dietë të lartë yndyre nxit ndryshimet afatgjata në preferencat dietetike dhe sinjalizimin e shpërblimeve qendrore (Deltafosb redukton sinjalizimin dopamin) (2009)

Neuroscience. Dorëshkrim i autorit; në dispozicion në PMC Sep 15, 2010.
Botuar në formën e fundit të redaktuar si:
PMCID: PMC2723193
NIHMSID: NIHMS119686
Versioni përfundimtar i botuar i botimit të këtij artikulli është në dispozicion në Neuroscience
Shih artikujt e tjerë në PMC se citon artikullin e botuar.

Abstrakt

Mbipesha dhe obeziteti në Shtetet e Bashkuara vazhdojnë të rriten në nivele epidemike në masë të madhe për shkak të konsumimit të tepërt të ushqimeve të shijshme kalorike të dendura. Identifikimi i faktorëve që ndikojnë në preferencat afatgjata makronutriente mund të sqarojnë pikat e parandalimit dhe modifikimit të sjelljes. Në studimin tonë të tanishëm, ne kemi shqyrtuar preferencat e macronutrientëve të rritur të minjve të ekspozuar në një dietë të lartë yndyrë gjatë javës së tretë postnatal. Ne hypothesized se konsumimi i një dietë të lartë yndyrë gjatë jetës së hershme do të ndryshojë programimin e rrugëve qendrore të rëndësishme në preferencat e rritur dietetike. Si të rriturit, minjtë e hershëm të ekspozuar shfaqën një preferencë të rëndësishme për një dietë të lartë në yndyrë në krahasim me kontrollet. Ky efekt nuk ishte për shkak të dijes familjare si minj të ekspozuar ndaj një dietë të re karbohidrate të lartë gjatë kësaj periudhe të njëjtë të hershme nuk arriti të tregojë dallimet në preferencat makronutriente si të rriturit. Marrja e rritur e dietës së lartë të yndyrës në minj të hershëm të ekspozuar ishte specifike për preferencat dietetike pasi nuk u zbuluan ndryshime për marrjen totale të kalorive ose efikasitetin kalorik. Mekanikisht, minjtë e ekspozuar ndaj një diete me yndyrë të lartë gjatë jetës së hershme shfaqën ndryshime të rëndësishme në shënuesit biokimik të sinjalizimit dopaminik në bërthamë accumbens, duke përfshirë ndryshimet në nivelet e fosfo-DARPP-32 Thr-75, ΔFosB dhe Cdk5. Këto rezultate mbështesin hipotezën tonë se edhe ekspozimi i shkurtër i jetës së hershme në dietat e shijshme kalorike të dendura ndryshon programimin afatgjatë të mekanizmave qendrorë të rëndësishëm në preferencat dhe shpërblimet ushqimore. Këto ndryshime mund të jenë nën sugjerimin pasiv të ushqimeve me yndyrë të lartë që kontribuojnë në rritjen e trupit në masë në botën perëndimore.

Keywords: dopamine, striatum, macronutrient, zhvillimi

Epidemia e trashje në Shtetet e Bashkuara vazhdon të rritet, me statistika të kohëve të fundit që tregojnë se mbi 60% e të rriturve amerikanë janë aktualisht mbipeshë ose të trashë (Ogden et al. 2006). Një tjetër prirje po aq e rëndësishme është rritja e nivelit të obezitetit të fëmijërisë (Ogden et al. 2002). Fëmijët në shoqëritë perëndimore, përveç një jetese të rritur të ulur, janë të ekspozuar ndaj një shumëllojshmërie të gjerë të ushqimeve me yndyrë dhe kalori që kontribuojnë në zhvillimin e obezitetit. Fëmijët e trashë kanë më shumë gjasa të bëhen të rritur të trashë, ndoshta pjesërisht për shkak të vazhdueshmërisë së zakoneve dhe programimit të preferencave ushqimore të zhvilluara gjatë fëmijërisë (Serdula et al. 1993).

Studimet kanë treguar se ekspozimi ndaj stimujve të caktuara të shijeve gjatë foshnjërisë dhe fëmijërisë së hershme mund të ndryshojë preferencat e dietës në fëmijë disa vjet më vonë (Johnson et al. 1991; Kern et al. 1993; Liem dhe Mennella 2002; Mennella dhe Beauchamp 2002). Megjithatë, mekanizmat me të cilat ndodhin efektet e tilla afatgjata nuk janë sqaruar. Prandaj, ne shqyrtuam efektet e ekspozimit të hershëm të jetës në një dietë të lartë yndyrë në preferencat e macronutrientëve të rritur në minj. Mice u ekspozuan në një dietë me yndyrë të lartë për një javë, nga ditët postnatal 21-28 (P21-28), koha gjatë së cilës ata fillojnë të konsumojnë ushqim të fortë dhe nuk janë më të varur nga diga për të ushqyerit. Në zvogëlimin e tyre, minjtë u kthyen në ushqim shtëpiak standarde dhe u ekzaminuan për preferencën e zgjedhjes së macronutrientëve dhe marrjen e kalorive në një dietë kronike të lartë yndyrë si të rritur. Bazuar në studimet e mëhershme që tregojnë një efekt të dietave të shijshme në qendrat e shpërblimeve të trurit dhe ndryshimet në sinjalizimin e dopamines (Teegarden dhe Bale 2007; Teegarden et al. 2008), kemi ekzaminuar shënuesit biokimik në striatumin e ventralit të këtyre minjve. Ne hypothesised se ekspozimi dhe tërheqja nga një dietë të lartë yndyrë gjatë jetës së hershme do të çojë në një preferencë në rritje për dietat e larta në yndyrë në moshën e rritur përmes ndryshimeve në circuitry shpërblim që nxisin marrjen e ushqimit të dendur, ushqim i shijshëm.

Procedurat eksperimentale

Kafshët dhe ekspozimi i hershëm i dietës

Mice u krijuan në një sfond të përzier C57Bl / 6: 129 si pjesë e kolonisë sonë të mbarështimit në shtëpi. Këto minj kanë qenë në një popullsi të përzier të sfondit për më shumë se dhjetë vjet (Bale et al. 2000), duke futur një pishinë të re gjenetike çdo dy vjet duke kultivuar me një kryq F1 C57Bl / 6: 129. Në moshën 3 të moshës, litters u ekspozuan ndaj dietës së lartë të yndyrës (Research Diets, New Brunswick, NJ) për një javë. Dieta me yndyrë të lartë përmbante 4.73 kcal / g dhe përbëhej nga 44.9% yndyrë, 35.1% karbohidrate, dhe 20% protein. Kontenierët e vegjël mbetën në ushqim shtëpiak standarde (Purina Lab Diet, St Louis, MO). Chow House përmbante 4.00 kcal / g dhe përbëhej nga 12% yndyrë, 60% karbohidrate, dhe 28% protein. Kjo periudhë kohore për ekspozimin e dietë u përzgjodh si nga 3 në kohën e moshës, pasardhësit konsumojnë ushqim të fortë dhe nuk janë të varur nga nëna për të ushqyerit. Pas zvogëlimit, të gjitha minjtë (kontrolli n = 16, ekspozimi i hershëm i yndyrës së 14) u mbajtën në shtrat të shtëpisë deri në moshën 3 të moshës. Të gjitha studimet u zhvilluan sipas protokolleve të aprovuara nga Komiteti i Kujdesit dhe Përdorimit të Institucioneve në Universitetin e Pensilvanisë, dhe të gjitha procedurat u kryen në përputhje me udhëzimet institucionale.

Preferenca Macronutrient Choice

Për të shqyrtuar se sa ekspozimi i hershëm në një dietë të pasuruar me macronutrient do të ndikonte në preferencat e ushqimit të rritur, minjtë 3 muajshe u ekzaminuan për preferencën e zgjedhjes së macronutritës gjatë ditëve 10. Mice u lejuan të habiteshin për strehim individual për 1 javë para preferencës së zgjedhjes. Pllakat e para të peshuara me yndyrë të lartë, karbohidrate të lartë dhe dietat me proteina të larta (Dietat kërkimore) u vendosën në dyshemenë e kafazit. Minj dhe fishekët e ushqimit u peshuan çdo ditë. Dietë e lartë e karbohidrateve përmbajnë 3.85 kcal / g të përbërë nga 10% yndyrë, 70% karbohidrate dhe 20% proteina. Dieta me proteina të lartë përmbante 4.29 kcal / g dhe përbëhej nga 29.5% yndyrë, 30.5% karbohidrate, dhe 40% protein. Dieta me yndyrë të lartë e përdorur ishte identike me atë të përdorur për ekspozimin e hershëm.

Në mënyrë që të kontrollohemi për efektet e dijes familjare në preferencat makronutriente, ne gjithashtu shqyrtojmë veglat e ndara të ekspozuara ndaj dietës së lartë të karbohidrateve (Diets Research, siç përshkruhet më sipër), përsëri nga 3-4 në moshë dhe testuar për preferencën e zgjedhjes makronutriente si të rritur (n = 6).

Ekspozimi i rritur dietë të rritur me kronik të lartë

Pas preferencës së zgjedhjes makronutriente, një nëngrup i minjve (n = kontrollin 7, ekspozimi i hershëm i lartë i yndyrës në 9) u ekspozuan vetëm dietës së lartë të yndyrës për 15 wks në mënyrë që të ekzaminojë konsumin dhe efektet e dietës kronike me yndyrë të lartë dhe zhvillimin e mundshëm të obeziteti në minj që ishte ekspozuar ndaj kësaj diete gjatë jetës së hershme. Minjtë u peshuan çdo javë gjatë kësaj periudhe, dhe marrja e ushqimit 24-orë u mat në një periudhë një javore pas 6-ve të ekspozimit kronik. Në fund të periudhës së diellit kronik me yndyrë të lartë, minjtë u sakrifikuan pas dekapitimit pas anestezisë së shkurtër izoflurane dhe indi, plazma dhe truri i dhjamit u grumbulluan për analiza.

Adipoziteti dhe leptina e plazmës

Në sakrificë, minjtë u peshuan dhe indet dhjamore kafe dhe depot riprodhuese dhe të veshkave të bardha të dhjamit të dhjamit u hoqën dhe u peshuan gjithashtu. Gjaku i trungut u mblodh në tubat që përmbajnë 50 mM EDTA dhe centrifugohen për 10 min në 5000 rpm dhe 4 ° C për të ndarë plazmën. Plazma u ruajt në -80 ° C derisa të analizoheshin. Nivelet e Leptinit përcaktoheshin nga analiza radioimune (Linco Research, St. Charles, MO). Pesëdhjetë microliters e plazmës janë përdorur për mostër, dhe të gjitha mostrat janë drejtuar në dy kopje. Ndjeshmëria e analizës ishte 0.2 ng / ml, dhe koeficientët intra- dhe interassay të variancës ishin respektivisht 7.2% dhe 7.9%.

Analizat biokimike

Gjatë flijimit, truri u hoq me shpejtësi, striatumi i barkut (përafërsisht 0.5 - 1.75 mm nga bregma, në një thellësi prej 3.5 - 5.5 mm) u copëtua (Teegarden dhe Bale 2007), dhe indet e ngrirë menjëherë në azot të lëngët. Sëmundjet perëndimore (n = kontrolli 4, n = ekspozimi i hershëm i lartë i yndyrës së 5) janë kryer siç përshkruhet më parë duke përdorur një koktej frenues të fosfatazës (P2850 Sigma, St. Louis, MO) për të ruajtur gjendjen e fosforilimitBale et al. 2003; Teegarden dhe Bale 2007) Antitrupat e përdorur ishin FosB (1: 200; Santa Cruz Bioteknologji, Santa Cruz, CA), Cdk5 (1: 500; Santa Cruz Bioteknologji), fosfo-DARPP-32 Thr 75 (1: 200; Cell Signaling Technology, Danvers, MA) , phospho-DARPP-32 Thr 34 (1: 500; PhosphoSolutions, Aurora, CO), totali DARPP-32 (1: 500; R&D Systems, Minneapolis, MN), dhe receptori opioid mu (1: 500; Abcam, Cambridge, MA). ΔFosB dallohej nga gjatësia e plotë FosB nga pesha (Nestler et al. 2001). Të gjitha blotet u hoqën dhe u përpoqën për β-aktin për normalizim (1: 1000, Sigma, St Louis, MO). Fletët janë analizuar duke përdorur programin IPLab (Teegarden dhe Bale 2007). Vlerat optike të densitetit për proteinat e synuara u ndanë me vlerat për β-aktin brenda secilit mostër për të korrigjuar gabimin e ngarkimit.

të dhëna statistikore

Të gjitha të dhënat u analizuan duke përdorur testin t të studentit me trajtimin e hershëm të dietës si variabël të pavarur. Të gjitha të dhënat paraqiten si mesatare. SEM.

Rezultatet

Preferenca Macronutrient Choice

Në mënyrë që të përcaktohet se si ekspozimi i hershëm i dietë preku preferencat e të rriturve të rritur, minj të ekspozuar ndaj dietës së lartë të yndyrës nga mosha 3-4 u ekzaminuan për preferencën e zgjedhjes makronutriente për ditët 10 duke filluar në moshën 3 të moshës. Preferenca për dietën me yndyrë të lartë (raportuar si përqindja e kalorive totale të konsumuara si dietë me yndyrë të lartë; Fig. 1A) ishte dukshëm më e madhe tek minjtë që ishin ekspozuar ndaj dietës me yndyrë të lartë gjatë jetës së hershme (P <0.05). Preferenca për dietën me proteina të larta nuk u ndryshua ndjeshëm nga ekspozimi i hershëm i dietës (P = 0.17). Minjtë e ekspozuar më parë ndaj dietës me yndyrë të lartë konsumuan dukshëm më pak nga dieta e lartë me karbohidrate sesa kontrollet (P <0.05). Marrja mesatare ditore e kalorive midis kontrollit dhe minjve të hershëm të ekspozuar ndaj yndyrave nuk ishte e ndryshme (Fig. 1B). Kur futja ditore u shpreh si gram ushqimesh të konsumuara, përsëri nuk kishte dallime të konsiderueshme mes grupeve (kontrolli = 3.29 ± 0.13 g / ditë, ekspozimi i hershëm i yndyrës së lartë = 3.15 ± 0.14 g / ditë).

Figura 1 

Ekspozimi i shkurtër i jetës së hershme në një dietë të lartë yndyrë rezulton në një preferencë në rritje për yndyrë gjatë moshës madhore. (A) Minjtë e ekspozuar ndaj një diete të lartë yndyre menjëherë para ndërprerjes (HF në fillim) konsumonin një pjesë të konsiderueshme të kalorive të tyre në ...

Peshat mesatare të trupit nuk ishin dukshëm të ndryshme midis grupeve të trajtimit para ose pas preferencave të zgjedhjes së macronutrientëve (Fig. 1C). Efikasiteti kalorik u llogarit si peshë e fituar (g) / kalorive të konsumuara (kcal) gjatë rrjedhës së eksperimentit. Nuk kishte asnjë ndryshim në efikasitetin kalorik midis grupeve ndërsa në preferencën e zgjedhjes makronutriente (Fig. 1D). Kjo sugjeron që ndërkohë që ekspozimi i hershëm në një dietë me yndyrë të lartë rrit preferencën e të rriturve për një dietë të lartë yndyrë, ajo nuk çon në ndryshime në konsumimin e përgjithshëm të kalorive ose efikasitetin.

Për të kontrolluar për efektet e njohjes së dietës në preferencën e dietës afatgjatë, një grup i veçantë i minjve mori dietën e lartë të karbohidrateve nga 3-4 në moshën e moshës. Këto minj nuk treguan ndryshime në preferencat makronutriente për dietat e larta të karbohidrateve ose yndyrnave të larta në krahasim me kontrollet (Fig. 1E), duke mbështetur efektin e fuqishëm specifik për një dietë të lartë yndyrë në sistemet e trurit që rregullojnë preferencat e ushqimit.

Ushqimi kronik i lartë i shëndoshë

Minjtë u ekspozuan ndaj një diete kronike të lartë yndyre dhe marrja e ushqimit, peshën e trupit, adipozitetin dhe nivelet e leptinit të plazmës u matën. Nuk kishte dallime të konsiderueshme në marrjen e përditshme mesatare të ushqimit, peshën përfundimtare të trupit, ose efikasitetin kalorik gjatë ekspozimit të lartë të yndyrës (Fig. 2A-C). Nuk kishte dallime në sasinë relative të yndyrës së trupit në mes të grupeve pas muajve 3 në dietën me yndyrë të lartë (Fig. 2D). Për më tepër, nuk kishte dallime midis grupeve në nivelet e leptinit të plazmës pas dietës kronike me yndyrë të lartë (Fig. 2E).

Figura 2 

Nuk ka dallime në mes të grupeve për marrjen e ushqimit dhe peshën e trupit gjatë ekspozimit kronik të lartë të yndyrës në muajin 3. (A) Marrja e përditshme e kalorive nuk ishte e ndryshme midis kontrollit (Ctrl) dhe minjve të hershëm të ekspozuar me hershëm të lartë të yndyrës (Early HF) kur minjtë ishin ...

Biokimi në Striatumin Ventral

Pas ekspozimit kronik të dietës me yndyrë të lartë, shënuesit biokimikë të sinjalizimit të shpërblimit u analizuan në këta minj. Minjtë e ekspozuar ndaj dietës me yndyrë të lartë gjatë jetës së hershme shfaqën nivele të ngritura dukshëm të faktorit të transkriptimit ΔFosB (P <0.05; Fig. 3A). ΔFosB ka treguar të nxisë shprehjen e kinazës së varur nga ciklin 5 (Cdk5) (Bibb et al. 2001) Në përputhje me këtë model, minjtë e hershëm të ekspozuar me dietë të lartë me yndyrë gjithashtu shfaqën nivele të ngritura të Cdk5 në striatum (P <0.05; Fig. 3B). Cdk5 fosforilon proteina dopamin dhe fosfoprotein të rregulluar nga cAMP, pesha molekulare 32 kDa (DARPP-32) në threonin 75 (Bibb et al. 1999) Minjtë e ekspozuar ndaj një diete me yndyrë të lartë gjatë jetës së hershme gjithashtu treguan nivele dukshëm më të larta të fosfo-DARPP 32 Thr 75 (P <0.05; Fig. 3C) Këta minj gjithashtu treguan një prirje jo-domethënëse për një reduktim përkatës të fosforilimit të DARPP-32 në Thr 34 (P <0.10; Fig. 3D). Nivelet e totalit të proteinës DARPP-32 në striatum nuk u ndryshuan nga trajtimi me dietë të hershme (P = 0.78; Fig. 3E). Aktivizimi i sistemit opioid në striatum është gjithashtu i lidhur me rritjen e konsumit të ushqimeve të këndshme. Në veçanti, receptori opioid i mu është i lidhur ngushtë me rritjen e konsumit të dietave të preferuara. Prandaj, ne kemi studiuar nivelet e receptorit mu në këtë zonë (Zhang et al. 1998). Nivelet nuk ishin të ndryshme në mes të kontrollit dhe herës së hershme të lartë të yndyrave të ekspozuar minj (P = 0.90; Fig. 3F).

Figura 3 

Shenjat e sinjalizimit të dopaminës në striatumin e barkut u ndryshuan në minj të ekspozuar shkurtimisht në një dietë të lartë yndyre në fillim të jetës (Early HF). (A) Nivelet e faktorit të transkriptimit ΔFosB ishin ngritur ndjeshëm në striatumin e ventralit të minjve të rritur ...

Diskutim

Studimet e preferencave ushqimore në foshnje dhe fëmijë kanë treguar se ekspozimi i hershëm në shije të ndryshme mund të çojë në një pranim më të madh dhe preferencat për këto flavors në jetën e mëvonshme (Liem dhe Mennella 2002; Mennella dhe Beauchamp 2002). Ndërsa fëmijët janë gjithnjë e më shumë të ekspozuar ndaj ushqimeve me yndyrë të lartë gjatë jetës së hershme, është e rëndësishme të përcaktohet se si ekspozimi ndaj dietave të caktuara gjatë kësaj kohe mund të ndikojë në preferencat e ushqimit gjatë moshës së rritur dhe të jetë një faktor i mundshëm kontribues për futjen e shtuar të ushqimeve të shijshme dhe të dendura. Në studimin aktual, ne kemi analizuar se si ekspozimi ndaj një diete të lartë yndyre gjatë periudhës periweaning (3-4 wks të moshës), kur minjtë konsumojnë ushqim të ngurtë dhe nuk janë më të varur nga diga për të ushqyerit, do të prekë preferencat e të rriturve makronutrient, futje të ushqimit dhe shtim në peshë.

Në një test të preferencës për zgjedhjen e macronutritit të ditës 10, minj të hershëm të ekspozuar në dietë me yndyrë të lartë treguan një preferencë shumë më të madhe për një dietë me yndyrë të lartë si të rriturit, të matur si përqindja e konsumit të përditshëm kalorik të përditshëm. Si një kontroll për familjen diete, minj të ekspozuar ndaj dietës së lartë të karbohidrateve gjatë jetës së hershme nuk treguan dallime në preferencat e rritura të macronutritës, duke sugjeruar që ndryshimet në preferencat e të rriturve nuk janë thjesht rezultat i përvojës së mëparshme me dietën. Ndryshimet në dietën e nënës janë shoqëruar me preferenca të ndryshuara për macronutrientët, me dieta të ulëta të proteinave dhe yndyrnave të larta, duke rritur preferencën për dietën me yndyrë të lartë në moshat e hershme, ndonëse këto dallime zvogëlohen me moshën (Bellinger et al. 2004; Kozak et al. 2005). Megjithatë, këto manipulime ndodhin gjatë shtatzënisë dhe laktacionit kur truri është ende në zhvillim dhe kështu nuk ka gjasa të jetë përgjegjës për efektet e vërejtura këtu. Është interesante që ekspozimi ndaj një trajtimi të ri të ëmbël (Froot Loops cereal) nga P22-27 është treguar të rrisë konsumin e këtij artikulli në moshën e rritur (Silveira et al. 2008) Sidoqoftë, përfundimet nga kjo punë sugjeruan më tej se ndryshimet në konsum ishin për shkak të aksesit të kufizuar të ofruar dhe mjedisit të ri në të cilin ushqimi u prezantua sesa nga ndonjë ndryshim në preferencën e natyrshme të minjve për të. Duke përdorur një dietë të plotë ushqimore, të pasur me makroelementë, të paraqitur ad libitum në mjedisin e kafazit në shtëpi, ne ishim në gjendje të vlerësonim ndryshimet në preferencat globale të dietës. Për shkak se koha e paraqitjes së dietës ka ndodhur në zhvillim të vonë, ka më pak të ngjarë që ndryshimet në instalimet nervore në qarqet e ushqimit dhe shpërblimit janë përgjegjëse për ndryshimet e vëzhguara në sjellje, dhe që mekanizmat e tjerë, të tilla si ndryshimet epigjenetike, mund të jenë të pranishëm.

Pavarësisht rritjes proporcionale të dietës së lartë të yndyrave të vëzhguara në minj të hershëm të ekspozuar, nuk ka pasur ndryshime në marrjen e përditshme kalorike të përditshme ose në shtim në peshë gjatë periudhës preferenciale të zgjedhjes makronutriente. Minjtë që konsumojnë më shumë nga dieta me yndyrë të lartë kompensuan kalorive të tepërta duke zvogëluar marrjen e tyre të dietave të tjera të pasuruara me makronutrient, veçanërisht dietën e lartë të karbohidrateve. Në përgjithësi, këto rezultate sugjerojnë se ndikimi i ekspozimit të hershëm është vetëm në preferencë, dhe jo në konsumimin e përgjithshëm të ushqimit ose në metabolizmin. Është e mundur që gjatë zgjatjes së testit të preferencës së zgjedhjes së macronutritëve të rritet, ndryshimet në peshën e trupit dhe efikasitetin kalorik do të kishin dalë për shkak të rritjes më të gjatë të marrjes së yndyrës dietike. Sidoqoftë, gjatë ekspozimit kronik të dietës me yndyrë të lartë, ne nuk kemi vërejtur ndryshime në mes të grupeve në marrje, shtim në peshë ose adipositet, duke mbështetur më tej një efekt të ekspozimit të hershëm të jetës, specifik për preferencën dietetike.

Mekanikisht, ne hetojmë faktorët e mundshëm kontribues për rritjen e preferencës së yndyrës në dietë. Koha e ekspozimit të dietës në studimin e tanishëm e bëri të pamundur që efektet e drejtpërdrejta në hypothalamus ishin përgjegjës për fenotipin. Rrjetet e bërthamës arcuate, qendra primare që rregullojnë marrjen e ushqimit, formohet kryesisht gjatë javës së dytë të jetës, me lidhjet që i ngjan asaj të kafshës së rritur nga P18 (Bouret et al. 2004). Gjithashtu, shprehja e peptideve kryesore oreksigenike dhe anorexigenike, neuropeptide Y (NPY) dhe pro-opiomelanokortin (POMC) gjithashtu ndryshojnë gjatë zhvillimit të hershëm pas lindjes, duke arritur nivele të rritura rreth javës së tretë të jetës (Ahima dhe Hileman 2000; Grove et al. 2003; Leibowitz et al. 2005). Neuronet arcuate bëhen të përgjegjshme ndaj leptin dhe grelin në mes dy dhe katër javë pas lindjes (Mistry et al. 1999; Proulx et al. 2002). Shumica e studimeve mbi efektet e ushqyerjes së hershme në brejtës përfshijnë manipulime dietike gjatë shtatzënisë dhe / ose laktacionit, në mënyrë që të përfitojnë nga kjo periudhë e plasticitetit në hipotalamusin e brejtësit. Deri në javën e katërt të jetës, kur ekspozimi i lartë i yndyrës në dietë u iniciua, zhvillimi hipotalamik është kryesisht i plotë. Megjithatë, ka disa dëshmi për plasticitet të kufizuar në hipotalamusin e rritur (Horvath 2005; Kokoeva et al. 2005). Nuk mund të përjashtojmë kontributin e mundshëm të këtyre ndryshimeve në fenotipin tonë të fundit.

Preferencat për dietat e pëlqyeshme kanë qenë të lidhura ngushtë me sistemet e shpërblimit, me marrjen e ushqimeve të preferuara që kanë efekte të thella në lirimin dopamin (DA) në bërthamën accumbens dhe ndryshimet në funksionin DA që çojnë në ndryshime në sjelljen e ushqyerjesBlum et al. 2000; Colantuoni et al. 2001; Colantuoni et al. 2002; Cagniard et al. 2006). Përveç kësaj, manipulimet e hershme ushqyese ose ekspozimi ndaj stimulimeve të dobishme në brejtës kanë treguar se ndikojnë në funksionimin afatgjatë të sistemit DA (Sato et al. 1991; Zippel et al. 2003; Kelley dhe Rowan 2004). Ne kemi raportuar më parë se tërheqja nga dieta me yndyrë të lartë mund të ketë efekte të thella dhe afatgjata në sistemin DA (Teegarden dhe Bale 2007; Teegarden et al. 2008). Kështu, në studimin aktual kemi hypothesized se shpërblimi sinjalizuar mund të ndryshohet në minj të ekspozuar ndaj dietë të lartë yndyrë gjatë jetës së hershme. Për të provuar këtë hipotezë, minjtë u sakrifikuan pas ekspozimit kronik të dietëve të lartë yndyror dhe shenjat e sinjalizimit shpërblim në striatumin e ventralit u ekzaminuan. Ne kemi zbuluar se minjtë e ekspozuar ndaj dietës së lartë të yndyrës gjatë jetës së hershme kishin nivele dukshëm më të larta të faktorit të transkriptimit ΔFosB në striatumin e ventralit pas ekspozimit kronik të lartë të yndyrës në moshën e rritur. ΔFosB është nxitur në bërthamën accumbens pas ekspozimit kronik ndaj drogave të abuzimit dhe shpërblimeve natyrore (Nestler et al. 2001; Teegarden dhe Bale 2007; Wallace et al. 2008). Mice që ekspresionojnë ΔFosB në mesatare dinorphin-pozitive neuronet akumuluese akumuluese tregojnë një motivim të rritur për të marrë një shpërblim ushqimor për shkak të një rregullimi bazal të sinjalizimit DA (Olausson et al. 2006; Teegarden et al. 2008). Puna jonë ka treguar se këto minj janë më të prekshme ndaj tërheqjes së lartë të dietit të yndyrës dhe tregojnë ndryshime dramatike në shënuesit e sinjalizimit DA pas ekspozimit të lartë të yndyrës në dietë (Teegarden et al. 2008). Gjithashtu kemi vërejtur një rritje të konsiderueshme të ciklin-varur kinazës 5 (Cdk5) dhe dopaminës dhe fosfoprotein të rregulluar nga cAMP, pesha molekulare 32 kDa (DARPP-32) fosforiluar në treonin 75, si dhe një tendencë për reduktimin përkatës të pDARPP-32 Thr 34. Në progresin e sinjalizimit pas përvojës së shpërblimit dhe ngritjes së ΔFosB, nivelet e Cdk5 fillojnë të rriten (Bibb et al. 2001). Si një rregullator negativ i neurotransmetimit DA dhe excitability neuronal (Chergui et al. 2004; Benavides et al. 2007), Cdk5 phosphorylates DARPP-32 në threonine 75 (Bibb et al. 1999). Është interesante që fosforilimi i DARPP-32 në këtë vend zbut aktivitetin e receptorit D1 DA nëpërmjet pengimit të drejtpërdrejtë të protein kinazës A dhe pengon fosforilimin në Thr 34 (Benavides dhe Bibb 2004). Në përgjithësi, këto masa biokimike janë shumë të sugjeruara për një reduktim të transduksionit të sinjalit DA në striatumin gjatë ekspozimit të lartë të yndyrës në minj të ekspozuar më parë dhe pastaj të tërhequr nga një dietë e lartë yndyrë gjatë jetës së hershme. Ne hypothesize se sinjalizimi reduktuar DA vërejtur gjatë ekspozimit të lartë dietë yndyrë ka gjasa të kontribuojë në rritjen e preferencës për dietë të lartë yndyrë gjatë preferencës zgjedhje macronutrient. Gjatë ekspozimit kronik të dietës me yndyrë të lartë, ka të ngjarë që marrja e ushqimit të jetë e kufizuar nga konsumimi total i kalorive dhe kështu nuk janë vërejtur dallime në sjellje. Të dhënat tona janë në përputhje me raportet klinike që sugjerojnë sinjalizimin e zvogëluar DA në pacientët e trashë (Wang et al. 2001). Rritja e preferencës për dietën me yndyrë të lartë në moshën e rritur mund të jetë një përgjigje kompensuese nga organizmi për të normalizuar ton dopaminergjik (Blum et al. 2000; Wang et al. 2004; Teegarden et al. 2008).

Mekanizmi prapa këtyre ndryshimeve në sinjalizimin dopamin mbetet të sqarohet. Është e rëndësishme të theksohet se ndryshimet në sinjalizimin opioid në striatumin e ventralit kanë qenë gjithashtu të lidhura ngushtë me ndryshimet në ushqimin e shijshëm dhe sinjalizimin dopaminergjik. Në veçanti, stimulimi i receptorit të opioidit çon në një rritje të fuqishme në marrjen e një diete të lartë në yndyrë (Zhang et al. 1998) dhe ekspozimi ndaj dietës me yndyrë të lartë mund të ndryshojë sinjalizimin opioid (Blendy et al. 2005; Jain et al. 2004). Megjithatë, ne nuk vumë re asnjë ndryshim në nivelet e receptorit opioid mu në striatum midis kontrollit dhe në fillim të lartë yndyrë dietë ekspozuar minj. Përderisa kjo nuk përjashton një rol për sinjalizimin e receptorëve të mu ose faktorë të tjerë opiodergic, të dhënat tona tregojnë se ndryshimi në preferencën dietetike është për shkak të ndryshimeve në sinjalizimin dopamin që nuk janë të lidhura me ndryshimet në nivelet e receptorëve opioid.

Në rat, neuronet dopamine lindin rreth ditës embrionale 12 (E12) dhe fillojnë të zgjerojnë proceset në E13. Inkurajimi i striatumit shtrihet në javën e parë postnatal dhe riorganizimi vazhdon të paktën deri në javën e tretë postnatal (Van den Heuvel dhe Pasterkamp 2008). Kështu, paradigma e manipulimit dietik në studimin aktual nuk ka të ngjarë të ndryshojë formimin fillestar të sistemit mesolimbik të dopamines. Ndryshimet në nivelet e acidit yndyror gjatë zhvillimit dhe jetës së mëvonshme mund të ndikojnë gjithashtu në nivelet e DA dhe DA receptor në korteksin frontal të minjve të rritur (Delion et al. 1994; Delion et al. 1996; Zimmer et al. 1998), dhe konsumimi i nënës së dietës me yndyrë të lartë mund të ndryshojë funksionimin e sistemit DA në pasardhës të rritur, ndoshta duke çuar në desensitizimin e receptorëve dopaminë (Naef et al. 2008). Megjithëse dietat e përdorura në studimin tonë të tanishëm përmbajnë një shumëllojshmëri të balancuar të acideve yndyrore, mundësia mbetet që ndryshimet delikate në përmbajtjen e yndyrës diete mund të ndryshojnë sinjalizimin DA afatgjatë. Përveç kësaj, efektet e drejtpërdrejta zhvillimore që mund të vërehen në modelet e manipulimit të dietës amtare nuk kanë gjasa të jenë përgjegjëse për rezultatet e tanishme për shkak të kohës së vonshme të ekspozimit të dietës, duke sugjeruar se mekanizmat epigjenetike mund të luajnë një rol. Plastizimi në bërthamë accumbens është vërejtur gjithashtu pas trajtimit me drogë abuzimi. Kokaina, nikotina dhe amfetamina rrisin densitetin e shtyllës kurrizore në këtë zonë (Robinson dhe Kolb 2004). Këto ndryshime zgjasin për muaj pas ekspozimit të fundit të drogës dhe mund të nxiten nga vetëm një përvojë e vetme (Kolb et al. 2003). Ne kemi treguar më parë se tërheqja nga një dietë me yndyrë të lartë në të rriturit prodhon ndryshime në rrugët e stresit dhe shpërblimit në minj (Teegarden dhe Bale 2007). Prandaj, është e mundur që ekspozimi i shkurtër dhe tërheqja e kësaj diete gjatë jetës së hershme prodhon efekte të ngjashme që riprogramojnë këto qarqe. Së fundi, një tjetër kandidat për ndërmjetësimin e ndryshimeve afatgjata në shprehjen e gjeneve është rregullimi epigenetik. Manipulimi i dietës gjithashtu mund të çojë në programimin afatgjatë të shprehjes së gjeneve nëpërmjet ndryshimeve në metilimin e ADN-së ose acetilimin e histonit. Ndryshimet në metilimin e gjeneve në sistemin DA janë të lidhura me çrregullime psikiatrike dhe të humorit, si dhe varësisë (Abdolmaleky et al. 2008; Hillemacher et al. 2008). Ndërsa këto studime nuk adresojnë drejtpërdrejt efektet e një diete të lartë yndyrë në plasticitetin e sistemit DA, ato rrisin mundësinë intriguese që funksionimi i këtij sistemi mund të ndryshohet afatgjatë nga një shpërblim natyral gjatë jetës së hershme. Këto mekanizma mund të hetohen më tej në studimet e ardhshme.

Në përfundim, studimi i tanishëm tregon se një ekspozim i shkurtër për një dietë të shijshme, me yndyrë të lartë gjatë programit të jetës së hershme, ka një preferencë në rritje për këtë dietë gjatë moshës madhore, e cila nuk bazohet në njohurinë e dietit. Mekanikisht, reduktimi i transmetimit të sinjalit DA në striatumin e barkut në këto minj mund të rezultojë në një preferencë në rritje për dietën me yndyrë të lartë në një përpjekje për të normalizuar nivelet e DA. Të dhënat pastaj sugjerojnë se ekspozimi ndaj një diete shumë të shijshme gjatë jetës së hershme mund të çojë në riprogramimin afatgjatë të sistemit të shpërblimit, duke e lënë organizmin në rrezik jo vetëm për zakonet e ngrënies maladaptive, por ndoshta edhe për çrregullimet e tjera të sistemit të shpërblimit.

Mirënjohje

Falënderojmë K. Karlin për ndihmë me mbarështimin dhe mbarështimin e kafshëve. Kjo punë u mbështet nga Instituti i Universitetit të Pensilvanisë të Diabetes, Shëndoshje dhe Metabolizëm, DK019525.

Lista e shkurtesave

  • P
  • ditë pas lindjes
  • Cdk5
  • ciklin-dependent kinase 5
  • DARPP-32
  • dopamina dhe adenosina monofosfat ciklike, fosfoproteina e rregulluar, pesha molekulare 32 kDa
  • thr
  • threonine
  • NPY
  • neuropeptid Y
  • POMC
  • pro-opiomelanocortin
  • DA
  • dopamine
  • E
  • dita embrionale

Shënimet

Përgjegjësia e botuesit: Ky është një skedar PDF i një dorëshkrimi të papenguar që është pranuar për publikim. Si një shërbim për klientët tanë ne po japim këtë version të hershëm të dorëshkrimit. Dorëshkrimi do t'i nënshtrohet kopjimit, botimit dhe rishikimit të provës që rezulton para se të publikohet në formën përfundimtare të tij. Ju lutem vini re se gjatë procesit të prodhimit mund të zbulohen gabime të cilat mund të ndikojnë në përmbajtjen dhe të gjitha mohimet ligjore që zbatohen në revistë kanë të bëjnë.

Referencat

  1. Abdolmaleky HM, Smith CL, Zhou JR, Thiagalingam S. Ndryshimet epigjenike të sistemit dopaminergjik në çrregullime të mëdha psikiatrike. Metodat Mol Biol. 2008; 448: 187-212. [PubMed]
  2. Ahima RS, Hileman SM. Rregullimi postnatal i shprehjes së neuropeptidit hipotalamik nga leptin: implikimet për balancën e energjisë dhe rregullimin e peshës trupore. Regul Pept. 2000; 92 (13) 1-7. [PubMed]
  3. Bale TL, Contarino A, Smith GW, Chan R, Gold LH, Sawchenko PE, Koob GF, Vale WW, Lee KF. Minjtë e mangët për receptorin e hormoneve që lëshojnë kortikotropin-2 shfaqin sjellje ankthi dhe janë tepër të ndjeshme ndaj stresit. Nat Genet. 2000; 24 (4) 410-4. [PubMed]
  4. Bale TL, Anderson KR, Roberts AJ, Lee KF, Nagy TR, Vale WW. Rezistenca e receptorit tek faktori i çliruar nga kortikotropina-minjtë me mangësi 2 shfaqin reagime anormale homeostatik ndaj sfidave të rritjes së yndyrës ushqimore dhe të ftohtit. Endokrinologji. 2003; 144 (6) 2580-7. [PubMed]
  5. Bellinger L, Lilley C, Langley-Evans SC. Ekspozimi para lindjes në një program të dietës amtare me proteina të ulëta është një preferencë për ushqime me yndyrë të lartë në miun e ri të rritur. Br J Nutr. 2004; 92 (3) 513-20. [PubMed]
  6. Benavides DR, Bibb JA. Roli i Cdk5 në abuzimin me drogat dhe plasticitetin. Ann NY Acad Sci. 2004; 1025: 335-44. [PubMed]
  7. Blendy JA, Strasser A, Walters CL, Perkins KA, Patterson F, Berkowitz R, Lerman C. Shpërblimi i reduktuar i nikotinës në trashje: krahasimi i tërthortë në njeriun dhe miun. Psychopharmacology. 2005; 180 (2) 306-15. [PubMed]
  8. Benavides DR, Quinn JJ, Zhong P, Hawasli AH, Dileone RJ, Kansy JW, Olausson P, Yan Z, Taylor JR, Bibb JA. Cdk5 modulon shpërblimin e kokainës, motivimin dhe eksitueshmërinë e striatalës së neuroneve. J Neurosci. 2007; 27 (47) 12967-12976. [PubMed]
  9. Bibb JA, Chen J, Taylor JR, Svenningsson P, Nishi A, Snyder GL, Yan Z, Sagawa ZK, Ouimet CC, Nairn AC, Nestler EJ, Greengard P. Efektet e ekspozimit kronik ndaj kokainës rregullohen nga proteina neurone Cdk5. Nature. 2001; 410 (6826) 376-80. [PubMed]
  10. Bibb JA, Snyder GL, Nishi A, Yan Z, Meijer L, Fienberg AA, Tsai LH, Kwon YT, Girault JA, Czernik AJ, Huganir RL, Hemmings HC, Jr., Nairn AC, Greengard P. Fosforilimi i DARPP-32 nga Cdk5 modulon sinjalizimin e dopamines ne neuronet. Nature. 1999; 402 (6762) 669-71. [PubMed]
  11. Blum K, Braverman ER, mbajtës JM, Lubar JF, Monastra VJ, Miller D, Lubar JO, Chen TJ, Vjen DE. Sindromi i mungesës së shpërblimit: një model biogjenetik për diagnozën dhe trajtimin e sjelljeve impulsive, Addictive dhe compulsive. J drogë psikoaktive. 2000; 32 (Suppl iiv): 1-112. [PubMed]
  12. Bouret SG, Draper SJ, thjesht RB. Formimi i shtigjeve të projeksioneve nga bërthama arcuate e hypothalamus në rajonet hypothalamic implikuar në kontrollin nervor të sjelljes së ushqyerit në minj. J Neurosci. 2004; 24 (11) 2797-805. [PubMed]
  13. Cagniard B, Balsam PD, Brunner D, Zhuang X. Minjtë me shfaqje kronike të dopaminit kanë rritur motivimin, por jo të mësuarit, për një shpërblim ushqimor. Neuropsychopharmacology. 2006; 31 (7) 1362-70. [PubMed]
  14. Chergui K, Svenningsson P, Greengard P. Ciklin-kinazë e varur 5 rregullon transmetimin dopaminergik dhe glutamatergik në striatum. Proc Natl Acad Sci USA A. 2004; 101 (7): 2191-6. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
  15. Colantuoni C, Rada P, McCarthy J, Patten C, Avena NM, Chadeayne A, Hoebel BG. Dëshmia se futja e përhershme e tepërt e sheqerit shkakton varësi endogjene të opiumit. Obes Res. 2002; 10 (6) 478-88. [PubMed]
  16. Colantuoni C, Schwenker J, McCarthy J, Rada P, Ladenheim B, Kadet JL, Schwartz GJ, Moran TH, Hoebel BG. Sasia e tepërt e sheqerit ndryshon në lidhje me receptorët dopamine dhe mu-opioid në tru. Neuroreport. 2001; 12 (16) 3549-52. [PubMed]
  17. Delion S, Chalon S, Guilloteau D, Besnard JC, Durand G. alfa-Linolenic acid diete ushqyese ndryshon ndryshimet e lidhura me moshën e neurotransmisionit dopaminergik dhe serotoninergik në korteksin ballor të miellit. J Neurochem. 1996; 66 (4) 1582-91. [PubMed]
  18. Delion S, Chalon S, Herault J, Guilloteau D, Besnard JC, Durand G. Mungesa e acidit alfa-linolenik dietetik kronik ndryshon neurotransmetimin dopaminergik dhe serotoninergik në rats. J Nutr. 1994; 124 (12) 2466-76. [PubMed]
  19. Grove KL, Allen S., Grayson BE, MS Smith. Zhvillimi pas lindjes i sistemit neuro-peptid Y hipotalamik. Neuroscience. 2003; 116 (2) 393-406. [PubMed]
  20. Hillemacher T, Frieling H, Hartl T, Wilhelm J, Kornhuber J, Bleich S. Promovimi i metilimit specifik të gjenit transportues të dopaminës ndryshohet në varësinë e alkoolit dhe shoqërohet me mall. J Psychiatr Res. 2008 [PubMed]
  21. Horvath TL. Vështirësia e obezitetit: një hipotalamus i butë. Nat Neurosci. 2005; 8 (5) 561-5. [PubMed]
  22. Jain R, Mukherjee K, Singh R. Ndikimi i zgjidhjeve të shijshme të provës në tërheqjen e opioideve. Brain Res Bull. 2004; 64 (4) 319-22. [PubMed]
  23. Johnson SL, McPhee L, Birch LL. Preferencat e kushtëzuara: fëmijët e vegjël preferojnë flavors që lidhen me yndyrë të lartë diete. Physiol Behav. 1991; 50 (6) 1245-51. [PubMed]
  24. Kelley BM, Rowan JD. Ekspozimi afatgjatë dhe i ulët i nikotinës adoleshente prodhon ndryshime të dozës në ndjeshmërinë e kokainës dhe shpërblimin në minjtë e rritur. Int J Dev Neurosci. 2004; 22 (56) 339-48. [PubMed]
  25. Kern DL, McPhee L, Fisher J, Johnson S, Birch LL. Pasojat post-provuese të preferencave të gjendjes yndyrore për flavors që lidhen me yndyrë të lartë diete. Physiol Behav. 1993; 54 (1) 71-6. [PubMed]
  26. Kokoeva MV, Yin H, Flier JS. Neurogjeneza në hypothalamus e minjve të rritur: rol potencial në bilancin e energjisë. Shkenca. 2005; 310 (5748) 679-83. [PubMed]
  27. Kolb B, Gorny G, Li Y, Samaha AN, Robinson TE. Amfetamina ose kokaina kufizojnë aftësinë e përvojës së mëvonshme për të promovuar plasticitetin strukturor në neocortex dhe nucleus accumbens. Proc Natl Acad Sci USA A. 2003; 100 (18): 10523-8. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
  28. Kozak R, Richy S, Beck B. Ndryshime të vazhdueshme në lirimin e neuropeptidit Y në bërthamën paraventrikulare të minjve të nënshtruar ndaj manipulimit dietik gjatë jetës së hershme. Eur J Neurosci. 2005; 21 (10) 2887-92. [PubMed]
  29. Leibowitz SF, Sepiashvili K, Akabayashi A, Karatayev O, Davydova Z, Aleksandër JT, Wang J, Chang GQ. Funksioni i neuropeptidit Y dhe proteina të lidhura me agouti në ndërprerje: lidhje me kortikosteron, karbohidratet dietik dhe peshën e trupit. Brain Res. 2005; 1036 (12) 180-91. [PubMed]
  30. Liem DG, Mennella JA. Preferencat ëmbël dhe të lagësht gjatë fëmijërisë: roli i përvojave të hershme. Dev Psychobiol. 2002; 41 (4) 388-95. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
  31. Mennella JA, Beauchamp GK. Përvojat e shijes gjatë ushqyerjes së formulës lidhen me preferencat gjatë fëmijërisë. Hershëm Hum Dev. 2002; 68 (2) 71-82. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
  32. Mistry AM, Swick A, Romsos DR. Leptin ndryshon normat metabolike para përvetësimit të efektit të saj anorektik në zhvillimin e minjve neonatale. Am J Physiol. 1999; 277 (3 Pt 2): R742-7. [PubMed]
  33. Naef L, Srivastava L, Gratton A, Hendrickson H, Owens SM, Walker CD. Dieta me yndyrë të lartë të nënës gjatë periudhës perinatale ndryshon dopamin mesokortikolimik në pasardhësit e miellit të rritur: zvogëlimin e përgjigjeve të sjelljes ndaj administrimit të përsëritur të amfetaminës. Psikofarmacologjia (Berl) 2008; 197 (1): 83-94. [PubMed]
  34. Nestler EJ, Barrot M, Vetë DW. DeltaFosB: një kalim i qëndrueshëm molekular për varësinë. Proc Natl Acad Sci USA A. 2001; 98 (20): 11042-6. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
  35. Ogden CL, MD Carroll, Curtin LR, McDowell MA, Tabak CJ, KM Flegal. Përhapja e mbipeshës dhe trashje në Shtetet e Bashkuara, 1999-2004. Jama. 2006; 295 (13) 1549-55. [PubMed]
  36. Ogden CL, KM Flegal, Carroll MD, Johnson CL. Prevalenca dhe tendencat e mbipeshës në mesin e fëmijëve dhe adoleshentëve të SHBA, 1999-2000. Jama. 2002; 288 (14) 1728-32. [PubMed]
  37. Olausson P, Jentsch JD, Tronson N, Nestler EJ, Taylor JR. dFosB në Nucleus Accumbens Rregullon Sjelljen dhe Motivimin Instrumental të Përforcuar nga Ushqimi. Gazeta e Neurosciences. 2006; 26 (36) 9196-9204. [PubMed]
  38. Proulx K, Richard D, Walker CD. Leptin rregullon neuropeptidet e lidhura me oreksin në hypothalamus të zhvillimit të minjtë pa ndikuar në marrjen e ushqimit. Endokrinologji. 2002; 143 (12) 4683-92. [PubMed]
  39. Robinson TE, Kolb B. Plastika strukturore e lidhur me ekspozimin ndaj drogave të abuzimit. Neuropharmacology. 2004; 47 (Suppl 1): 33-46. [PubMed]
  40. Sato N, Shimizu H, Shimomura Y, Uehara Y, Takahashi M, Negishi M. Saharoza që ushqehet në ndërprerjen e tyre ndryshon preferencën për sukrozën në adoleshencë. Exp Clin Endocrinol. 1991; 98 (3) 201-6. [PubMed]
  41. Serdula MK, Ivery D, Coates RJ, Freedman DS, Williamson DF, Byers T. A bëhen fëmijët e trashë të rriturit të trashë? Një përmbledhje e literaturës. Med. 1993; 22 (2) 167-77. [PubMed]
  42. Silveira PP, Portella AK, Crema L, Correa M, Nieto FB, Diehl L, Lucion AB, Dalmaz C. Si stimulimi infantil dhe ekspozimi ndaj ushqimeve të ëmbla të çojnë në rritjen e konsumimit të ushqimit të ëmbël në jetën e të rriturve. Physiol Behav. 2008; 93 (45) 877-82. [PubMed]
  43. Teegarden SL, Bale TL. Zvogëlimi i preferencës ushqimore prodhon emocionalitet dhe rrezik për rikthim dietetik. Biol Psikiatria. 2007; 61 (9) 1021-9. [PubMed]
  44. Teegarden SL, Nestler EJ, Bale TL. Ndryshimet e Delta FosB-ndërmjetësuara në sinjalizimin dopamin normalizohen nga një dietë e shijshme me yndyrë të lartë. Biol Psikiatria. 2008; 64 (11) 941-50. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
  45. Van den Heuvel DM, Pasterkamp RJ. Lidhja me sistemin dopamin. Prog Neurobiol. 2008; 85 (1) 75-93. [PubMed]
  46. Wallace D, Vialou V, Rios L, Carle-Florence TL, Chakravarty S, Kumar A, Graham DL, Green TA, Kirk A, Iniguez SD, Perrotti LI, Barrot M, DiLeone RJ, Nestler EJ, Bolanos-Guzman CA. Ndikimi i DeltaFosB në bërthamën accumbens në sjelljen e natyrshme të shpërblimit. J Neurosci. 2008; 28 (41) 10272-7. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
  47. Wang GJ, Volkow ND, Logan J, Pappas NR, CT Wong, Zhu W, Netusil N, Fowler JS. Brain dopamine dhe trashje. Lancet. 2001; 357 (9253) 354-7. [PubMed]
  48. Wang GJ, Volkow ND, Thanos PK, Fowler JS. Ngjashmëria midis obezitetit dhe varësisë nga droga, siç vlerësohet nga imazhe neurofunksionale: një rishikim i konceptit. J Addict Dis. 2004; 23 (3) 39-53. [PubMed]
  49. Zhang M, Gosnell BA, Kelley AE. Futja e ushqimit me yndyrë të lartë zgjerohet në mënyrë selektive nga stimulimi i opiodit të receptorit brenda bërthamës accumbens. J Pharmacol Exp Ther. 1998; 285 (2) 908-14. [PubMed]
  50. Zimmer L, Hembert S, Durand G, Breton P, Guilloteau D, Besnard JC, Chalon S. Kronike n-3 polyunsaturated acid yndyror dietë-mangësi vepron në metabolizmin dopamine në korteksin frontale miu: një studim microdialysis. Neurosci Lett. 1998; 240 (3) 177-81. [PubMed]
  51. Zippel U, Plagemann A, Davidowa H. Veprimi i ndryshuar i dopaminës dhe kolecistokininit në neuronet hipotalamike laterale në minjtë të ngritur nën kushte të ndryshme ushqimi. Behav Brain Res. 2003; 147 (12) 89-94. [PubMed]