Roli Funksional i Domainit N-Terminal të ΔFosB në Përgjigje ndaj Stresit dhe Drogës së Abuzimit (2014)

Neuroscience. 2014 Tetor 10. pii: S0306-4522(14)00856-2. doi: 10.1016/j.neuroscience.2014.10.002.

Ohnishi YN¹, Ohnishi YH¹, Vialou V², Mouzon E², LaPlant Q², Nishi A³, Nestler EJ⁴.

Abstrakt

Puna e mëparshme ka implikuar faktorin e transkriptimit, ΔFosB, duke vepruar në bërthamën accumbens, në ndërmjetësimin e efekteve pro shpërblim të drogave të abuzimit si kokaina, si dhe në ndërmjetësimin e elasticitetit ndaj stresit kronik social. Megjithatë, modelet transgjenike dhe virale të transferimit të gjeneve të përdorura për të krijuar këto phenotypes ΔFosB shprehin, përveç ΔFosB, një produkt tjetër përkthimi alternativ i ARF mRNA, i quajtur Δ2ΔFosB, i cili mungon N-terminalin 78 aa prezent në ΔFosB. Për të studiuar kontributin e mundshëm të Δ2ΔFosB në këto ilaçe dhe stenozë, kemi përgatitur një vektor viral që overexpresses një formë pikë mutante të ΔFosB mRNA që nuk mund t'i nënshtrohet përkthimit alternativ, si dhe një vektor që overexpresses vetëm Δ2ΔFosB. Rezultatet tona tregojnë se forma mutante e ΔFosB, kur është tepër e shtypur në nucleus accumbens, riprodhon rritjen e shpërblimit dhe elasticitetit të parë me modelet tona më të hershme, pa efekte të vërejtura për Δ2ΔFosB. Shpërndarja e plotë e gjatësisë FosB, produkti tjetër i madh i gjenit FosB, gjithashtu nuk ka efekt. Këto gjetje konfirmojnë rolin unik të ΔFosB në nucleus accumbens në kontrollimin e përgjigjeve ndaj drogave të abuzimit dhe stresit.

HYRJE

ΔFosB është koduar nga FosB gjen dhe ndan homologjinë me faktorët e tjerë të transkriptimit të familjes Fos, të cilat përfshijnë c-Fos, FosB, Fra1, dhe Fra2. Të gjitha proteinat e familjes Fos nxiten me shpejtësi dhe kalimtare në rajone specifike të trurit pas administrimit akut të shumë ilaçeve të abuzimit [shih Nestler, 2008]. Këto përgjigje janë parë më së shumti në nucleus accumbens (NAc) dhe striatum dorsal, të cilat janë ndërmjetës të rëndësishëm të veprimeve shpërblyese dhe locomotor të drogës. Të gjitha këto proteina të familjes Fos, megjithatë, janë shumë të paqëndrueshme dhe kthehen në nivele bazike brenda disa orëve nga administrimi i drogës. Në të kundërt, ΔFosB, për shkak të stabilitetit të tij të pazakontë in vitro dhe in vivo (Ulery et al., 2006; Carle et al., 2006; Ulery-Reynolds et al., 2009), akumulon unike brenda rajoneve të trurit të njëjtë pas ekspozimit të përsëritur të drogës (Hope et al., 1994; Hiroi et al., 1997; Perrotti et al., 2008). Studimet më të fundit kanë treguar se ekspozimi kronik në forma të caktuara të stresit gjithashtu nxit akumulimin e ΔFosB në NAc dhe se një induksion i tillë ndodh paraprakisht në kafshë që janë relativisht rezistente ndaj efekteve dëmtuese të stresit (p.sh., kafshëve elastike) (Perrotti et al., 2004; Vialou et al., 2010a, 2010b).

Ne kemi demonstruar që tejpërhapja e ΔFosB në NAc, qoftë në minj bitransgjentë të induktueshme ose nga transferimi lokal i gjeneve të ndërmjetësuara nga viruset, rrit ndjeshmërinë e një kafshe ndaj efekteve të dobishme dhe nxitëse locomotike të kokainës dhe të drogave të tjera të abuzimit (Kelz et al., 1999; Colby et al., 2003; Zachariou et al., 2006; Grueter et al., 2013; Robison et al., 2013). Një induksion i tillë gjithashtu rrit konsumin dhe motivimin për shpërblime natyrore (Werme et al., 2002; Teegarden et al., 2007; Wallace et al., 2008; Hedges et al., 2009; Been et al., 2013; Pitchers et al., 2009; 2013), rrit shpërblimin e stimulimit të trurit në paradigmat e vetë-stimulimit intra-kranial (Muschamps et al., 2012), dhe i bën kafshët më elastike ndaj disa formave të stresit kronik (Vialou et al., 2010a, 2010b). Po ashtu, minj që konstitucionalisht nuk kanë shprehje të FosB të plotë, por tregojnë shprehje të rritur ΔFosB, shfaqin ndjeshmërinë e reduktuar ndaj stresit (Ohnishi et al., 2011). Së bashku, këto gjetje mbështesin pikëpamjen se ΔFosB, duke vepruar në NAc, nxit gjendjen e shtazës, humorit dhe motivimit të një kafshe.

Megjithatë, një paralajmërim i madh i këtyre studimeve është se një tjetër produkt i FosB gjen, i quajtur Δ2ΔFosB, gjithashtu shprehet në të gjitha këto minj gjenetik mutant dhe sistemet vektor virale, duke lënë të hapur kontributin e mundshëm të Δ2ΔFosB në fenotipet e sjelljes të vërejtura. Δ2ΔFosB është përkthyer nga një kodon fillestar alternativ i vendosur brenda ΔFosB Transcript mRNA (Chen et al., 1997). Ky përkthim alternativ çon në formimin e Δ2ΔFosB, që mungon XaNUMX N-terminal aa e ΔFosB. Në këtë studim, ne kemi ekzaminuar rolin e Δ78ΔFosB në abuzimin e drogës dhe modelet e stresit duke e mbivlerësuar atë, ose ΔFosB ose FosB, me vektorët AAV (adeno-associated virus); kemi përdorur një formë mutante të ΔFosB mRNA që nuk mund t'i nënshtrohet këtij mekanizmi alternativ të përkthimit. Rezultatet tona konfirmojnë se veprimet pro-shpërblim dhe pro-elastike të shikuara në studimet e mëparshme janë të ndërmjetësuara me anë të ΔFosB dhe jo nga dy protenproduktet e tjera të FosB gjen, full-length FosB ose Δ2ΔFosB.

METODAT

kafshët

Para eksperimentimit, minj meshkujt 9-to 11-javë C57BL / 6J (Laboratori Jackson, Bar Harbor, ME, SHBA) ishin vendosur në grup në pesë në kafaz në një dhomë kolonie të vendosur në temperaturë konstante (23 ° C) një cikël 12 hr dritë / errët (dritat në 7 AM) me qasje ad libitum në ushqim dhe ujë. Disa eksperimente përdorën minj bitransgjenike në të cilat tejpërçimi i ΔFosB është nën kontrollin e sistemit të rregullimit të gjeneve tetraciklinike, siç përshkruhet (Kelz et al., 1999). Minjtë janë përdorur në doxycycline (për të ruajtur shprehjen e gjeneve off) ose off doxycycline e cila mundëson shprehjen ΔFosB. Të gjitha protokollet u miratuan nga Komiteti Institucional i Kujdesit dhe Përdorimit të Kafshëve (IACUC) në Malin Sinai.

Vektorët AAV

Ne kemi përdorur serotip AAV2 për paketimin e vektorëve AAV që shprehin FosB, ΔFosB ose Δ2ΔFosB gjatë gjithë kohëzgjatjes së promotorit të cytomegalovirusit të menjëhershëm të njeriut (CMV) me proteinë fluoreshente të Venusit të koduar pas një IRES2 ndërhyrëse (ri-hyrja ribozomale e faqes 2). Ndërtesa AAV-ΔFosB shprehu një formë mutante të ΔFosB mRNA, ku codon që përfaqëson Met79 u mutua në Leu për të zhdukur vendndodhjen e fillimit të përkthimit alternativ që gjeneron Δ2ΔFosB.

Transferimi i gjeneve virale

Minjtë u pozicionuan në instrumente stereotipike të kafshëve të vogla nën ketamine (100 mg / kg) dhe xylazine (10 mg / kg) anestezi, dhe sipërfaqet e tyre të kafkës u ekspozuan. Tridhjetë e tre shiringa shiringa u ulën në mënyrë bilaterale në NAc për të mbushur 0.5 μl të vektorit AAV në një kënd 10 ° (anterior / posterior + 1.6; medial / lateral + 1.5; dorsal / ventral - 4.4 mm). Infuzimet ndodhën në një normë prej 0.1 μl / min. Kafshët që morën injeksione AAV u lejuan të marrin veten për të paktën 24 orë pas operacionit. Për konfirmimin e shprehjes, minjtë ishin anestetizuar dhe perfunduar intracardially me 4% paraformaldehyde / PBS (fosfat-buffered kripur). Trurit u kriomruan me sakarozë 30%, dhe pastaj u ngrinë dhe ruhen në -80 ° C deri në përdorim. Seksionet koronale (40 μm) u prenë në një kriostat dhe u përpunuan për skanim me anë të mikroskopisë konfokale.

Testimi i sjelljes

Minjtë janë studiuar me disa teste standarde të sjelljes sipas protokolleve të publikuara si më poshtë:

Kronike (ditë 10) stresi i humbjes sociale ishte kryer pikërisht siç përshkruhet (Berton et al., 2006; Vialou et al., 2010a). Shkurtimisht, një mouse eksperimentale dhe një agresor CD1 u vendosën për 5 min në kafazin e miut të miut të CD1. Ato pastaj u ndanë nga një ndarës plastik, i cili u perforua për të lejuar kontaktin ndijor për kujtimin e ditës. Çdo mëngjes për ditët 10, mija eksperimentale u zhvendos në një kafaz të ndryshëm të miut agresor. Minjtë e kontrolluar jo të mposhtur iu nënshtruan ekspozimeve të ngjashme, por me minj të tjerë C57BL / 6J. Teston për ndërveprimi social janë kryer siç përshkruhet më sipër (Berton et al., 2006; Vialou et al., 2010a). Shkurtimisht, miu i provës u vendos brenda një arene romane që përfshinte një kafaz të vogël në njërën anë. Lëvizja (p.sh. distanca e kaluar, koha e kaluar në afërsi të këtij kafazi të vogël) u monitorua fillimisht për 150 sec kur kafazi i vogël ishte i zbrazët, pasuar nga një seksion shtesë 150 me një mouse të CD1 në atë kafaz. Informacioni i lëvizjes është marrë duke përdorur softuerin EthoVision 5.0 (Noldus).

Ne kemi përdorur një standard, të paanshëm preferencën e kushtëzuar në vend (CPP) (Kelz et al., 1999; Robison et al., 2013). Shkurtimisht, kafshët u kërkuan për 20 min në një kuti tre-dhomësh të monitoruar me rreze fotoje, me qasje të lirë në dhomat anësore të ndjeshme mjedisore. Minjtë u ndanë më pas në grupe kontrolluese dhe eksperimentale me rezultate të njëjta paraprake. Pas manipulimit eksperimental, minjtë iu nënshtruan katër seancave stërvitore minimale 30 (duke alternuar kokainën dhe kripurinën). Në ditën e testimit, minjtë kishin 20 min të qasjes së pakufizuar në të gjitha dhomat, dhe një pikë CPP u llogarit duke zbritur kohën e kaluar në dhomën e çiftëzuar me kokainë minus koha e kaluar në dhomën e çiftëzuar në kripë. Aktiviteti i locomotorit të nxitur nga kokaina u matua nëpërmjet thyerjeve të fotobamës në kutinë CPP për 30 min pas secilës injektim të testimit.

Elevated plus labirint testet u kryen duke përdorur Plexiglass të zi të pajisur me sipërfaqe të bardha të poshtme për të siguruar kontrast (Monteggia et al., 2007). Mice u vendosën në qendër të labirintit plus dhe lejuan të eksploronin lirshëm labirintin për 5 min nën kushtet e dritës së kuqe. Pozicioni i secilit miu me kalimin e kohës në krahët e hapur dhe të mbyllur u monitorua me pajisje videotrakuese (Ethovision) dhe një kamerë me tavan.

Përgjithshme, ambulatore aktivitet lokomotor gjatë fazat e natës u vlerësua në kafaze shtëpie me një pajisje të rrjetit të fotokollës (Med Associates Inc., St Albans, VT, SHBA) që numëronte numrin e pushimeve ambulatore të rrezeve të fotos gjatë një periudhe të 12 (Roybal et al., 2007).

Western blotting

Mostrat NAc u nënshtruan blotting Western siç përshkruhet (Vialou et al., 2010a, 2010b). Seksionet e ngrira NAc u homogjenizuan në 100 μl të tamponave që përmbajnë kokteile frenues të fosfatazës I dhe II (Sigma, St. Louis, MO, SHBA) dhe frenuesit e proteazës (Roche, Basel, Zvicër) duke përdorur një procesor tejzanor (Cole Parmer, Vemon Hills, IL , SHBA). Përqendrimet e proteinave u përcaktuan duke përdorur një analizë të proteinës DC (Bio-Rad, Hercules, CA, SHBA), dhe 10-30 μg proteina u ngarkuan në XIUMX% ose 12.5% -4% gradient Tris-HCl pllakrilamid gels për frakcionim elektroforesh -Rad). Pas transferimit të proteinave në filtra nitroceluloze, filtrat u inkubuan me një antitrup anti-FosB që njeh të gjitha FosB gjeneve, pastaj me antitrupat sekondarë, dhe më në fund quantifikohen duke përdorur sistemin Odisea (Li-Cor) sipas protokolleve të prodhuesit.

të dhëna statistikore

Janë përdorur ANOVA dhe testet t të studentëve, të korrigjuara për krahasime të shumëfishta, me rëndësinë e vendosur në p <0.05.

REZULTATET

Siç tregohet në Figura 1A, FosB gjen kodon mRNA për FosB të plotë dhe për ΔFosB. ΔFosB mRNA është gjeneruar nga një ngjarje alternative splicing brenda Exon 4 të FosB transkript primar; kjo rezulton në gjenerimin e një kodoni të ndaluar të parakohshëm dhe tek proteina e copëtuar ΔFosB, e cila i mungon C-terminalja 101 aa e pranishme në FosB. FosB dhe ΔFosB mRNA ndajnë të njëjtin kod kodues ATG, që ndodhet në fund të 3 'të Exon 1. Ajo ka qenë e njohur që nga klonimi origjinal i FosB produkte që dy ARNi gjithashtu ndajnë faqet e fillimit të përkthimit alternativ brenda Exon 2, të quajtur Δ1, Δ2, dhe Δ3 ATGs. Puna e mëparshme tregoi se një produkt proteinik i vogël gjenerohet nga ΔFosB mRNA, por jo FosB mRNA, nëpërmjet Δ2 ATG; kjo proteinë quhet Δ2ΔFosB dhe mungon 78 aa N-terminal i ΔFosB (Chen et al., 1997). Në të kundërt, Δ1 dhe Δ3 ATG duket se janë të heshtur, pasi nuk ka dëshmi për përdorimin e tyre në përkthimin e FosB ose ΔFosB transkriptet.

Figura 1

Nivelet e shprehjes së FosB produkte gjenetike

Figura 1B ilustron induksionin e FosB gjeneve në NAc pas një kursi të administrimit të përsëritshëm të kokainës, me kafshët ekzaminuar 2 orë pas dozës së fundit të kokainës. Në këtë pikë kohore, të dyja proteinat ΔFosB dhe FosB tregojnë induksion të rëndësishëm nga kokaina, pa induksion të qëndrueshëm të Δ2ΔFosB. Vini re se induksioni i ΔFosB dhe FosB është i ndryshëm nga modeli i parë në 24 orë ose më shumë pas dozës së fundit të barit, kur vetëm ΔFosB është induktuar për shkak të stabilitetit unik të proteinës ΔFosB (Hope et al., 1994; Chen et al., 1997; Perrotti et al., 2008). Megjithatë, për dallim nga mungesa e induksionit të Δ2ΔFosB nga administrimi i përsëritur i kokainës, sistemi i bitransgjencës i miut që ne kemi përdorur për të mbiekspressuar ΔFosB dhe për të studiuar kështu pasojat e tij të sjelljes (Kelz et al., 1999; Colby et al., 2003; Zachariou et al., 2006) çon në një nivel të konsiderueshëm, edhe pse më të ulët, të shprehjes së tepërt të Δ2ΔFosB përveç ΔFosB (Figura 1C). Një nivel i ngjashëm i induksionit të Δ2ΔFosB shihet me vektorët viralë tanë që overexpress wildtype ΔFosB (p.sh., shihni Figura 2). Këto vrojtime rrisin mundësinë që disa nga veprimet e supozuara të ΔFosB të raportuara më parë mund të ndërmjetësohen pjesërisht përmes Δ2ΔFosB.

Figura 2

Shprehja selektive e FosB gjeneve me vektorë AAV në qelizat Neuro2A

Për të dalluar rolet diferenciale të ΔFosB kundrejt Δ2ΔFosB, ne kemi gjeneruar një vektor AAV që overexpresses vetëm Δ2ΔFosB, si dhe një vektor të ri që overexpresses një formë mutant të ΔFosB mRNA (mΔFosB mRNA) i cili nuk mund t'i nënshtrohet përkthimit alternativ për të gjeneruar Δ2ΔFosB. Të dy vektorët e shprehin Venusin si një shënues shprehjeje. Ne krahasuam efektet e këtyre dy vektorëve me të tjerët, të cilët shprehin FosB plus Venus ose Venus vetëm si një kontroll. Aftësia e këtyre vektorëve të rinj AAV për të selektivisht të mbi-ekspresuar transgenes e tyre të koduar është përshkruar në Figura 2.

Tjetra, për të testuar efektin e secilit FosB gjenetik, duke vepruar në NAc. në sjelljen komplekse, ne kemi injektuar secilin nga këto AAV në këtë rajon të trurit në mënyrë bilaterale të grupeve të veçanta të minjve dhe, 3 javë më vonë kur shprehja e transgjencës është maksimale (Figura 3A), kryen një bateri testesh. Ne së pari vlerësuam aftësinë e FosB gjeneve për të ndikuar në phenotype pro-resilience raportuar më parë për ΔFosB në paradigmën e humbjes sociale (Vialou et al., 2010a, 2010b), Siç tregohet në Figura 3A, kontrollin e minjve që shprehin vetëm Venus shfaqin zvogëlimin e pritur të sjelljes së ndërveprimit social, një tregues të mirë të përcaktuar të sjelljes së ndjeshmërisë (Berton et al., 2006; Vialou et al., 2010a). Shpërndarja e tepërt e mΔFosB ndryshoi tërësisht këtë fenotip, në kontrast me Δ2ΔFosB dhe FosB të cilat nuk kishin efekt.

Figura 3

Efekti i FosB gjeneve në NAc mbi përgjigjet e sjelljes ndaj kokainës ose stresit shoqëror

Për të testuar kontributin relativ të secilit FosB geni në efektet shpërblyese të kokainës, ne ekspresohemi Δ2ΔFosB vetë, mΔFosB, ose FosB në mënyrë bilaterale në NAc dhe studiuam kafshët në paradigmën e preferencës së vendit të kushtëzuar. Siç tregohet në Figura 3B, mbizotërimi dypalësh i mΔFosB në NAc rrit efektet e kondicionimit të vendit të një doze pragu të kokainës, e cila nuk ka prodhuar një vend të rëndësishëm në kafshët kontrolluese që shprehin Venus. Në të kundërt, tejpërçimi i Δ2ΔFosB ose FosB nuk kishte efekt në kondicionimin e vendit të kokainës. Meqë kemi përdorur një dozë pragu të kokainës, e cila nuk ka prodhuar një vend të rëndësishëm në kafshët e kontrollit, nuk mund ta përjashtojmë mundësinë që FosB ose Δ2ΔFosB të reduktojnë efektet e dobishme të kokainës.

Së fundmi, për të vlerësuar sjelljet bazë, ne shqyrtuam aktivitetin lokomotor në kafazin e kafshëve, si dhe sjelljen e ankthit në labirintin e ngritur plus. FosB, mΔFosB dhe shprehja Δ2ΔFosB në NAc nuk kishin ndikim në aktivitetin lokomotor, ndonëse FosB dhe Δ2ΔFosB - por jo mΔFosB-prodhuan një rënie të vogël, por të rëndësishme në sjelljen e ankthit në labirintin e ngritur plus (Figura 3D, E). Këto të dhëna sugjerojnë se FosB shprehja e gjeneve nuk ndryshon dukshëm sjelljen në kushte normale.

DISKUTIMI

Rezultatet e studimit të tanishëm konfirmojnë se fenotipi i raportuar më parë për ΔFosB është ndërmjetësuar me anë të ΔFosB dhe jo nga Δ2ΔFosB, një produkt i përkthyer në mënyrë alternative i ΔFosB mRNA e cila i mungon ΔFosB N-terminus. Ndërsa mjetet tona të përdorura më parë për të ekspresuar ΔFosB gjithashtu rezultojnë në gjenerimin e niveleve të ulëta të Δ2ΔFosB, ne tregojmë këtu se mbivlerësimi në NAc të një modaliteti të mutuar të ΔFosB mRNA, e cila nuk mund të gjenerojë Δ2ΔFosB për shkak të mutacionit të kodonit alternativ fillestar të përfshirë, rikapiton rritjen si në shpërblimin e kokainës ashtu edhe në rezistencën ndaj stresit të humbjes sociale të raportuar më parë për ΔFosB (Kelz et al., 1999; Vialou et al., 2010a). Për më tepër, shprehja e tepërt e Δ2ΔFosB nuk ka efekt mbi kokainën apo përgjigjet e stresit. Ne gjithashtu tregojmë, për herë të parë, se shfaqja e plotë e FosB në NAc të plotë gjithashtu nuk ka efekt në përgjigjet e sjelljes ndaj kokainës apo stresit.

Përderisa këto rezultate nuk përjashtojnë mundësinë që Δ2ΔFosB, si një produkt proteinik i vogël i FosB gjen, mund të ushtrojë efekte funksionale në regjione të tjera të trurit ose në indet periferike, gjetjet tona megjithatë konfirmojnë kontributin unik të ΔFosB, që vepron në qarkun shpërblim NAc, në promovimin e shpërblimit të kokainës dhe elasticitetit të stresit.

Pikat kryesore

ΔFosB ARNi i jep rritje ΔFosB dhe të miturit përkthyer në mënyrë alternative Δ2ΔFosB.
Shpërndarja e madhe e ΔFosB vetëm konfirmon fenotipin e saj pro-shpërblim dhe pro-elasticitet.
Në të kundërt, Δ2ΔFosB nuk ka efekt mbi shpërblimin e kokainës ose cenueshmërinë e stresit.
Full-length FosB, koduar nga FosB mRNA, gjithashtu nuk ndikon në shpërblim ose elasticitet.

Mirënjohje

Kjo punë u mbështet nga grante nga Instituti Kombëtar i Shëndetit Mendor dhe Instituti Kombëtar për Abuzimin e Drogës, dhe nga Fondacioni Ishibashi dhe Shoqëria Japoneze për Promovimin e Shkencës (JSPS KAKENHI numra: 24591735).

Shënimet

Përgjegjësia e botuesit: Ky është një skedar PDF i një dorëshkrimi të papenguar që është pranuar për publikim. Si një shërbim për klientët tanë ne po japim këtë version të hershëm të dorëshkrimit. Dorëshkrimi do t'i nënshtrohet kopjimit, botimit dhe rishikimit të provës që rezulton para se të publikohet në formën përfundimtare të tij. Ju lutem vini re se gjatë procesit të prodhimit mund të zbulohen gabime të cilat mund të ndikojnë në përmbajtjen dhe të gjitha mohimet ligjore që zbatohen në revistë kanë të bëjnë.

Referencat

Janë LE, Hedges VL, Vialou V, Nestler EJ, Meisel RL. Delta JunD shprehje në nucleus accumbens parandalon shpërblimin seksual në hamsters femra siriane. Gjene Brain Behav. 2013; 12: 666-672. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
Berton O, McClung CA, DiLeone RJ, Krishnan V, Russo S, Graham D, Tsankova NM, Bolanos CA, Rios M, Monteggia LM, Vetë DW, Nestler EJ. Roli thelbësor i BDNF në shtegun mesolimbik të dopaminës në stresin e humbjes sociale. Shkenca. 2006; 311: 864-868. [PubMed]
Carle TL, Ohnishi YN, Ohnishi YH, Alibhai IN, Wilkinson MB, Kumar A, Nestler EJ. Mungesa e degresit të konservuar C-terminale kontribuon në stabilitetin unik të ΔFosB. Eur J Neurosci. 2007; 25: 3009-3019. [PubMed]
Chen JS, MB Kelz, Hope BT, Nakabeppu Y, Nestler EJ. Antigjenet kronike të lidhura me Fos: variantet e qëndrueshme të deltaFosB të shkaktuara në tru nga trajtimet kronike. J Neurosci. 1997; 17: 4933-4941. [PubMed]
Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Vetë DW. ΔFosB rrit nxitjen për kokainë. J Neurosci. 2003; 23: 2488-2493. [PubMed]
Grueter BA, Robison AJ, Neve RL, Nestler EJ, Malenka RC. ΔFosB diferencialisht modulon funksionin e drejtpërdrejtë dhe indirekt të bërthamës accumbens. Proc Natl Acad Sci USA. 2013; 110: 1923-1927. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
Hedges VL, Chakravarty S, Nestler EJ, Meisel RL. Shpërndarja e ΔFosB në nucleus accumbens rrit shpërblimin seksual në hamërit femra siriane. Gjene Brain Behav. 2009; 8: 442-449. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
Hiroi N, Brown J, Haile C, Ju H, Greenberg ME, Nestler EJ. FosB mutant minj: Humbja e induksionit kronik të kokainës të proteinave të lidhur me Fos dhe ndjeshmëri të rritur ndaj efekteve psikomotorike të kokainës dhe efekteve shpërblyese. Proc Natl Acad Sci USA. 1997; 94: 10397-10402. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
Hope BT, Nye HE, Kelz MB, Vetë DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y, Duman RS, Nestler EJ. Induksioni i një kompleksi AP-1 afatgjatë të përbërë nga proteinat e ndryshuara të Fos-it në tru me kokainë kronike dhe trajtime të tjera kronike. Neuron. 1994; 13: 1235-1244. [PubMed]
Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, Steffen C, Zhang YJ, Marotti L, DW Self, Tkatch R, Baranauskas G, Surmeier DJ, Nestler EJ. Shprehja e faktorit të transkriptimit ΔFosB në tru kontrollon ndjeshmërinë ndaj kokainës. Nature. 1999; 401: 272-276. [PubMed]
Monteggia LM, Luikart B, Barrot M, Theobald D, Malkovska I, Nef S, Parada LF, Nestler EJ. Knockouts kushtëzuar BDNF tregojnë dallimet gjinore në sjelljet e lidhura me depresionin. Biol Psikiatria. 2007; 61: 187-197. [PubMed]
Muschamp JW, Nemeth CL, Robison AJ, Nestler EJ, Carlezon WA., Jr ΔFosB rrit efektet e dobishme të kokainës duke reduktuar efektet pro-depresive të agonistit kappa-opioid U50488. Biol Psikiatria. 2012; 71: 44-50. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
Nestler EJ. Mekanizmat transkripcionalë të varësisë: roli i deltaFosB. Philos Trans R Soc Londër B Biol Sci. 2008; 363: 3245-3255. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
Ohnishi YN, Ohnishi YH, Hokama M, Nomaru H, Yamazaki K, Tominaga Y, Sakumi K, Nestler EJ, Nakabeppu Y. FosB Është esenciale për zgjerimin e tolerancës së stresit dhe antagonizon ndjeshmërinë e lokomotorëve nga FosB. Biol Psikiatria. 2011; 70: 487-495. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
Perrotti LI, Hadeishi Y, Uleri P, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, Nestler EJ. Induksioni i ΔFosB në rajonet e trurit të lidhura me shpërblimin pas stresit kronik. J Neurosci. 2004; 24: 10594-10602. [PubMed]
Perrotti LI, Weaver RR, Robison B, Renthal W, Maze I, Yazdani S, Elmore RG, Knapp DJ, Selley DE, Martin BR, Sim-Selley L, Bachtell RK, Vetë DW, Nestler EJ. Modele të dallueshme të induksionit ΔFosB në tru nga drogat e abuzimit. Synapse. 2008; 62: 358-369. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
Pitchers KK, Frohmader KS, Vialou V, Mouzon E, Nestler EJ, Lehman MN, Coolen LM. ΔFosB në bërthamë accumbens është kritike për efektet përforcuese të shpërblimit seksual. Gjene Brain Behav. 2010; 9: 831-840. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
Pitchers KK, Vialou V, Nestler EJ, Lehman MN, Coolen LM. Përvoja seksuale rrit shpërblimin e amfetaminës dhe spinogjenezën e bërthamës accumbens nëpërmjet aktivitetit të receptorit dopaminik D1 dhe induksionin e deltaFosB. J Neurosci. 2013; 33: 3434-3442. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
Roybal K, Theobold D, DiNieri JA, Graham A, Russo S, Krishnan V, Chakravarty S, Peevey J, Oehrlein N, Birnbaum S, Vitaterna MH, Orsulak P, Takahashi JS, Nestler EJ, Carlezon WA, Jr, McClung CA. Sjellja e ngjashme me Mania shkaktohet nga çrregullimi i orës. Proc Natl Acad Sci USA. 2007; 104: 6406-6411. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
Teegarden SL, Bale TL. Zvogëlimi i preferencës ushqimore prodhon emocionalitet dhe rrezik për rikthim dietetik. Biol Psikiatria. 2007; 61: 1021-1029. [PubMed]
Ulery PG, Rudenko G, Nestler EJ. Rregullimi i stabilitetit ΔFosB nga fosforilimi. J Neurosci. 2006; 26: 5131-5142. [PubMed]
Ulery-Reynolds PG, Castillo MA, Vialou V, Russo SJ, Nestler EJ. Fosforilimi i ΔFosB ndërmjetëson stabilitetin e tij në vivo. Neuroscience. 2009; 158: 369-372. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
Vialou V, Robison AJ, LaPlant QC, Covington HE, III, DM Dietz, Ohnishi YN, Mouzon E, Rush AJ, III, Watts EL, Wallace DL, Iñiguez SD, Ohnishi YH, Steiner MA, Warren B, Krishnan V, RL, Ghose S, Berton O, Tamminga CA, Nestler EJ. ΔFosB në qarqet e shpërblimit të trurit ndërmjetëson elasticitetin ndaj stresit dhe reagimet kundër depresionit. Natyra Neurosci. 2010a; 13: 745-752. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
Vialou V, Maze I, Renthal W, LaPlant QC, Watts EL, Mouzon E, Ghose S, Tamminga CA, Nestler EJ. Faktori i reagimit të serumit nxit qëndrueshmërinë ndaj stresit kronik social përmes induksionit të ΔFosB. J Neurosci. 2010b; 30: 14585-14592. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
Wallace D, Vialou V, Rios L, Carle-Firence TL, Chakravarty S, Kumar A, Graham D, Green TA, Iniguez SD, Perrotti LI, Barrot M, DiLeone RJ, Nestler EJ, Bolaños CA. Ndikimi i ΔFosB në bërthamën accumbens në sjelljen e natyrshme të shpërblimit. J Neurosci. 2008; 28: 10272-10277. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thoren P, Nestler EJ, Brené S. ΔFosB rregullon drejtimin e rrotave. J Neurosci. 2002; 22: 8133-8138. [PubMed]
Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB, Shaw-Lutchman T, Berton O, Sim-Selley LJ, DiLone RJ, Kumar A, Nestler EJ. ΔFosB: Një rol thelbësor për ΔFosB në bërthamë accumbens në veprim morfinë. Natyra Neurosci. 2006; 9: 205-211. [PubMed]