Komente: Një nga vlerësimet më të fundit dhe më të mira të rolit të dopaminës në varësi. Volkow është një nga ekspertët premierë në varësi dhe drejtuesi aktual i NIDA.
Neuropharmacology. 2009; 56 (Suppl 1): 3-8.
Publikuar online 2008 Qershor 3. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2008.05.022
ND Volkow,* JS Fowler, GJ Wang, R. Balerdhe F. Telang
Informacioni i autorit ► Të drejtat e autorit dhe informacioni i Licencës ►
Versioni përfundimtar i botuar i botimit të këtij artikulli është në dispozicion në Neuropharmacology
Shih artikujt e tjerë në PMC se citon artikullin e botuar.
Abstrakt
Dopamine është e përfshirë në përforcimin e drogës, por roli i saj në varësi është më pak i qartë. Këtu ne përshkruajmë studimet e imazhit të PET që hulumtojnë përfshirjen e dopamës në abuzimin e drogës në tru të njeriut. Në njerëzit, efektet përforcuese të drogës janë të lidhura me rritjen e madhe dhe të shpejtë të dopaminës ekstracelulare, të cilat i imitojnë ato të nxitura nga qitjet fiziologjike të qelizave dopamine, por janë më intensive dhe të zgjatura. Meqenëse qelizat dopamine zjarri në përgjigje të stimujve të spikatur, aktivizimi suprafizikologjik nga droga është përjetuar si shumë i spikatur (ngasja e vëmendjes, nxitja, nxitja dhe motivimi i kushtëzuar) dhe me përdorim të përsëritur të drogës mund të rritin pragjet e nevojshme për aktivizimin dhe sinjalizimin e qelizave dopamine. Në të vërtetë, studimet e imazhit tregojnë se abuzuesit e drogës kanë shënuar rënie në receptorët dopamine D2 dhe në lirimin dopamine. Ky rënie në funksionin e dopaminës është i lidhur me aktivitetin e reduktuar rajonal në korteksin orbitofrontal (përfshirë në atributet e ndarjes, rezultatet e saj të çrregullimit në sjellje të detyrueshme), gingus cingulate (përfshirë në kontrollin frenues, rezultatet e saj të çrregullimit në impulzivitet) dhe korteksit parafjalor dorsolateral (përfshirë në ekzekutiv funksioni, prishja e saj rezulton në rregullimin e dëmtuar të veprimeve të qëllimshme). Paralelisht, kondicionimi i shkaktuar nga drogat çon në sinjalizim të shtuar të dopaminës kur ekspozohet ndaj cuesve të kushtëzuar, e cila pastaj nxit motivimin për të blerë drogën pjesërisht duke aktivizuar rajonet paraballore dhe striatale. Këto gjetje implikojnë defiçite në veprimtarinë e dopaminës me deregulimin paraballor dhe striatal - në humbjen e kontrollit dhe marrjes së drogës së pandreqshme që rezulton kur personi i varur merr drogën ose është i ekspozuar ndaj cues të kushtëzuar. Funksioni i zvogëluar i dopaminës në individët e varur gjithashtu redukton ndjeshmërinë e tyre ndaj përforcuesve natyrorë. Ndërhyrjet terapeutike që synojnë rikthimin e tonit dopaminergjik të trurit dhe aktivitetin e rajoneve të parashikimit kortikal mund të përmirësojnë funksionin paraballor, të përmirësojnë kontrollin frenues dhe të ndërhyjnë në impulzivitetin dhe administrimin e drogës, ndërsa ndihmojnë në motivimin e personit të varur për t'u angazhuar në sjellje që nuk lidhen me drogën.
Keywords: Tomografia e emetimit të pozitonit, korteksi Orbitofrontal, gingeri i Cingulate, korteksit prefrontal Dorsolateral, receptorët dopamine D2, Shpërblimi, Predispozita, Salience, Raclopride, Fluoro-deoksiglukoza
1. Paraqitje
Drogat e abuzimit shkaktojnë rritje të madhe të dopaminës extracellular (DA) në rajonet limbic (përfshirë nucleus accumbens; NAc) (Di Chiara dhe Imperato, 1988; Koob dhe Bloom, 1988), të cilat janë të lidhura me efektet e tyre përforcuese. Këto efekte të imitojnë, por e kalojnë DA rritet e mesme nga qelizat fasike DA qitje që luajnë një rol fiziologjik në kodimin e spikatshmërisë dhe shpërblimit (Schultz et al., 2000). Megjithëse disa studime të kafshëve kanë vënë në pikëpyetje shkallën në të cilën rritet DA në NAc lidhen me shpërblimin (Drevets et al., 2001; Dita dhe të tjerët, 2007), studimet e imazhit të njeriut kanë treguar se rritjet e drogës në DA në striatum (përfshirë striatumin e ventralit, ku ndodhet NAc) janë të lidhura me përshkruesit subjektiv të shpërblimit (eufori e lartë) Volkow et al., 1996a; Drevets et al., 2001). Megjithatë, është gjithashtu e qartë se shkalla e qitjes së qelizave DA kodon jo vetëm shpërblim (Tobler et al., 2007) dhe pritshmëria e shpërblimit (Volkow et al., 2003b), por edhe saliency e një ngjarje ose stimul të caktuar (Rolls et al., 1984; Williams et al., 1993; Horvitz, 2000; Zink et al., 2003). Përparësia e një ngjarjeje nxitet ose nga papritura, risi, pritjet e saj të kushtëzuara ose efektet e saj përforcuese (pozitive dhe negative) (Volkow et al., 2003, 2006b). Qitja e qelizave DA, që shoqërohet me përdorimin e drogës do të lehtësojë gjithashtu konsolidimin e gjurmëve të kujtesës të lidhur me drogën. Këto, nga ana tjetër, do të nxisin qelizat DA që shkaktojnë ekspozimin në të ardhmen në stimujt e lidhur me drogën (në pritje të shpërblimit) (Waelti et al., 2001). Për shkak të rolit të DA-së në motivim, rritja e DA-së që shoqërohet me cues të drogës ose me vetë drogën ka gjasa të modifikojë motivimin për të siguruar shpërblimin (McClure et al., 2003).
Rritja e njohurive në lidhje me rolet e shumta të DA në proceset e përforcimit ka çuar në modele më komplekse të varësisë nga droga. Aktualisht besohet se drogat janë duke u përforcuar jo vetëm për shkak se ato janë të pëlqyeshme, por për shkak se duke rritur DA, ato po përpunohen si stimuj të spikatur që do të motivojnë në mënyrë thelbësore blerjen e më shumë ilaçeve (pavarësisht nëse droga konsiderohet si e pëlqyeshme apo jo ).
Teknikat e imazhit të trurit kanë kontribuar shumë për këtë kuptim të ri. Ata na kanë lejuar të masim proceset neurokimike dhe metabolike në trurin e gjallë të njeriut (Volkow et al., 1997a), për të hetuar natyrën e ndryshimeve në DA të shkaktuara nga droga e abuzimit dhe relevancës së tyre të sjelljes, dhe për të studiuar ndryshimet plastike në aktivitetin DA të trurit dhe pasojat e tij funksionale në subjektet e varur nga droga. Ky dokument ofron një rishikim të përditësuar të gjetjeve përkatëse.
2. Dopamine të nxitura dopamine rriten në trurin e njeriut dhe në përforcim
Përdorimi i tomografisë së shkarkimit të pozitronit (PET) dhe radioligandëve të veçantë të receptorit D2 DA (p.sh.,11C] raclopride, [18F]NMethylspiroperidol) ka provuar të paçmuar për studimin e marrëdhënieve në mes të aftësisë së një droge për të moduluar DA dhe efektet e saj të përforcimit (dmth., euforigjenike, të lartë-inducing, liker të drogës) në trurin e njeriut. Qasja është përdorur në mënyrë efektive për të vlerësuar efektet e barnave stimuluese (p.sh. metilfenidati, amfetamina, kokaina) si dhe ato të nikotinës (Barrett et al., 2004; Brody et al., 2004; Montgomery et al., 2007; Takahashi et al., 2007). Si administrimi intravenoz i metilfenidatit (0.5 mg / kg), i cili si kokaina rrit DA duke bllokuar transporterët DA (DAT) ashtu edhe atë të amfetaminës (0.3 mg / kg), e cila si metamfetamina rrit DA duke e lansuar atë nga terminali nëpërmjet DAT, rritet përqendrimi extracellular DA në striatum dhe rritjet e tilla janë të lidhura me vetë-raportet e "lartë" dhe "eufori" (Hemby et al., 1997; Villemagne et al., 1999). Është interesante që administrimi oral i metilfenidatit (0.75-1 mg / kg) gjithashtu rrit DA por nuk perceptohet në mënyrë tipike si përforcuese (Çaj, 1994; Volkow et al., 2001b). Meqë administrimi intravenoz çon në ndryshime të shpejta të DA, ndërsa administrimi oral rrit DA ngadalë, dështimi për të vëzhguar "të lartë" me metilfenidate orale ose amfetaminë (Stoops et al., 2007) - ka të ngjarë të pasqyrojë farmakokinetikën e ngadaltë (Parasrampuria et al., 2007). Në të vërtetë, shpejtësia me të cilën drogat e abuzimit hyjnë në tru, është njohur si një parametër kyç që ndikon në efektet e saj përforcuese (Balster dhe Schuster, 1973; Volkow et al., 1995, 2000). Nuk është e habitshme që DA rritet në striatumin ventral të shkaktuar pas pirjes së duhanit, i cili ka shkallë shumë të shpejtë të marrjes së trurit, gjithashtu janë të lidhur me efektet e saj përforcuese (Brody et al., 2004).
Kjo lidhje midis marrjes së shpejtë të trurit (që çon në ndryshime të shpejta të DA) dhe vetive përforcuese të një ilaçi të caktuar sugjeron përfshirjen e shkrepjes fazore të DA. Shpërthimet e shpejta (> 30 Hz) të krijuara nga çlirimi fazor rezultojnë në luhatje të menjëhershme të niveleve të DA që kontribuojnë në nxjerrjen në pah të shkëlqimit të një stimuli (Grace, 2000). Një mekanizëm i tillë qëndron në kontrast me qitjen e qelizave tonike DA (me frekuenca më të ngadalshme rreth 5 Hz), e cila është përgjegjëse për mbajtjen e niveleve bazë DA të nivelit të qëndrueshëm që përcaktojnë pragun e reagimit të sistemit DA. Prandaj, kemi propozuar që barnat e abuzimit të arrijnë të sjellin ndryshime në përqendrimin e DA që imitojnë, por në masë të madhe tejkalojnë, ato të prodhuara nga firing fiziologjike phasic DA qelizore. Nga ana tjetër, administrimi oral i barnave stimuluese, i cili është rruga e përdorur për qëllime terapeutike ka të ngjarë të nxisë ndryshime të ngadalta DA që i ngjajnë atyre që shoqërohen me qitjen e qelizave tonike DA (Volkow dhe Swanson, 2003). Për shkak se drogat stimuluese bllokojnë DAT-të, të cilat janë mekanizmi kryesor për heqjen e DA (Williams dhe Galli, 2006), ato munden - madje edhe kur jepen gojarisht - të rrisin vlerën e përforcimit të armaturave të tjera (shpërblime natyrore ose të drogës) (Volkow et al., 2001b). Në mënyrë të ngjashme, nikotina, e cila lehtëson djegien e qelizave DA, gjithashtu rrit vlerën e përforcimit të stimujve me të cilët është çiftuar. Në rastin e fundit, kombinimi i nikotinës me shpërblimin natyror bëhet i lidhur në mënyrë të pazgjidhshme me efektet e saj përforcuese.
3. Roli i dopaminës në efektet afatgjata të drogave të abuzimit në DA në trurin e njeriut: përfshirja në varësi
Rritjet sinaptike të DA ndodhin gjatë dehidrimit të drogës si në lëndët e varura, ashtu edhe në ato që nuk janë të varur (Di Chiara dhe Imperato, 1988; Koob dhe Bloom, 1988). Megjithatë, vetëm një pakicë e subjekteve të ekspozuara - proporcioni aktual që është një funksion i llojit të drogës së përdorur - ndonjëherë zhvillon një shtytje të vazhdueshme për të vazhduar marrjen e drogës (Schuh et al., 1996). Kjo tregon se rritja akute e DA-së vetëm nga droga nuk mund të shpjegojë zhvillimin e mëvonshëm të varësisë. Për shkak se varësia nga droga kërkon administrim kronik të drogës, ka të ngjarë që të jetë i rrënjosur - në individë të pambrojtur - në perturbimin e përsëritur të sistemit DA, duke shkaktuar neuro-adaptime në shpërblim / ngritje, motivim / makinë, kontroll frenues / funksion ekzekutiv dhe memorie / qarqet, të gjitha të cilat modulohen nga rrugët dopaminergjike (Volkow et al., 2003a).
Në përputhje me këtë linjë të mendimit, ka prova në rritje se ekspozimi ndaj stimuluesve, nikotinës ose opiateve prodhon ndryshime të vazhdueshme adaptive në strukturën e dendriteve dhe shtyllat dendrite në qelizat në fushat kyçe të trurit me role në motivimin, shpërblimin, gjykimin dhe kontrollin frenues të sjelljes (Robinson dhe Kolb, 2004). Për shembull, përshtatjet kronike në sinjalizimin e receptorëve DA mund të shkaktojnë reagime kompensuese të receptorit të glutamatit me potencialin që të ndikojë në plasticitetin synaptik (Wolf et al., 2003). Fakti që DA (Wolf et al., 2003; Liu et al., 2005), por edhe glutamate, GABA dhe neurotransmetues të tjerë, janë të gjithë modulatorë shumë të gjithanshëm të plasticitetit synaptik, tërheq një rrugë të drejtpërdrejtë që lidh efektet e drogës abuzive me ndryshimet adaptive, jo vetëm në qendër shpërblimi por edhe në shumë qarqe të tjera, nëpërmjet forcimit, formimit dhe eliminimit të sinapave.
Radiotracerë të shumëfishtë janë përdorur për të zbuluar dhe matur këto lloje ndryshimesh në objektivat brenda rrjetit DA në trurin e njeriut (Tabela 1). Duke përdorur [18F]N-metilspiroperidol ose [11C] raclopride ne dhe të tjerët (Martinez et al., 2004, 2005, 2007) kanë treguar se subjektet e varur nga një shumëllojshmëri të barnave (kokaina, heroina, alkooli dhe metamfetamina) shfaqin reduktime të konsiderueshme në disponueshmërinë e receptorit të D2 DA në striatumin (përfshirë striatumin e ventralit) që vazhdojnë disa muaj pas detoksifikimit të zgjaturVolkow et al., 2007a). Gjetjet e ngjashme u raportuan gjithashtu kohët e fundit në subjektet e varur nga nikotina (Fehr et al., 2008).
Përmbledhje e gjetjeve të PET krahasuar objektivat e ndryshme të përfshira në neurotransmetimin DA mes abuzuesve të substancave dhe subjekteve të kontrollit për të cilat janë identifikuar dallime statistikisht të rëndësishme midis grupeve
Është gjithashtu e rëndësishme të vihet në dukje në këtë kontekst që rritja striatake në DA të nxitur nga metilfenidate intravenoze ose amfetaminë intravenoze (vlerësuar me [11C] raclopride) në abuzuesit e kokainës dhe alkoolistët janë të paktën 50% më e ulët se në subjektet e kontrollit (Volkow et al., 1997b; Martinez et al., 2007). Meqë rritjet e DA rritet nga metilfenidati, varen nga lirimi i DA-it - një funksion i qitjes së qelizave DA-është e arsyeshme të supozojmë se ndryshimi ka gjasa të pasqyrojë zvogëlimin e aktivitetit të qelizave DA në këto abuzues të drogës.
Është e rëndësishme të kihet parasysh se rezultatet e studimeve të PET bëhen me [11C] raclopride, e cila është e ndjeshme ndaj konkurrencës me DA endogjen, janë thjesht një reflektim i receptorëve të lira D2 DA që janë të disponueshme për t'u lidhur me gjurmuesin. Kështu, çdo reduktim në disponibilitetin e receptorit D2 DA matur me [11C] racloprid mund të pasqyrojë ose zvogëlimin e niveleve të receptorëve të D2 DA dhe / ose rritjes në lirimin DA (konkurruese për lidhjen me [11C] raclopride për receptorët D2) në striatum (duke përfshirë NAc). Megjithatë, fakti që abuzuesit e kokainës kur i është dhënë MPI iv treguan reduktime të ulëta në lidhje specifike (tregues i zvogëlimit të DA-së) tregon se në abuzuesit e kokainës ka një reduktim të niveleve të receptorëve të D2 si dhe një ulje në lirimin DA në striatum. Secili do të kontribuonte në zvogëlimin e ndjeshmërisë në lëndët e varura nga përforcuesit natyrorë (Volkow et al., 2002b). Për shkak se barnat janë shumë më të fuqishme në nxitjen e qarqeve të shpërblimeve të rregulluara nga DA, sesa përforcuesit natyrorë, barnat do të jenë akoma në gjendje të aktivizojnë qarqet e shpërblimit në depresion. Kjo ndjeshmëri e zvogëluar, nga ana tjetër, do të rezultojë në një interes të reduktuar për stimujt e mjedisit, ndoshta subjektet e predispozuar për kërkimin e stimulimit të drogës si një mjet për të aktivizuar përkohësisht këto qarqe shpërblimi. Me kalimin e kohës, natyra kronike e kësaj sjelljeje mund të shpjegojë kalimin nga marrja e drogës në mënyrë që të ndihen "të lartë" për t'i marrë ato vetëm për t'u ndjerë normale.
Cilat janë korrelacionet metabolike dhe funksionale të një perturbimi të tillë afatgjatë të drogës në bilancin dopaminergjik? Duke përdorur radiotracer PET [18F] fluoro-deoksiglukozë (FDG) që mat metabolizmin e glukozës në trurin rajonal, ne dhe të tjerët kanë treguar aktivitet të zvogëluar në korteksin orbitofrontal (OFC), cingulate gyrus (CG) dhe korteksit prefrontal dorsolateral (DLPFC) në subjekte të varura (alkoolistët, abuzuesit e kokainës, abuzuesit e marihuanës) (Londër dhe të tjerë, 1990; Galynker et al., 2000; Ersche et al., 2006; Volkow et al., 2007a). Për më tepër, në kokainë (Volkow dhe Fowler, 2000) dhe metamfetamin (Volkowet al., 2001a) subjekte të varur dhe në alkoolikë (Volkow et al., 2007d), kemi treguar se aktiviteti i reduktuar në OFC, CG dhe DLPFC është i lidhur me zvogëlimin e disponueshmërisë së receptorëve D2 DA në striatum (shih Fig 1 për rezultatet e kokainës dhe metamfetaminës). Që nga OFC, CG dhe DLPFC janë të përfshira me kontrollin frenues (Goldstein dhe Volkow, 2002) dhe me përpunim emocional (Phan et al., 2002), ne kishim supozuar se rregullimi i tyre i parregullt nga ana e DA në subjektet e varur mund të nënvizonte humbjen e kontrollit mbi marrjen e drogës dhe vetë-rregullimin e tyre të varfër emocional. Në të vërtetë, në alkoolistët, reduktimi i disponueshmërisë së receptorit të D2 DA në striatumin e ventralit është treguar të jetë i lidhur me ashpërsinë e dëshirës alkoolike dhe me aktivizimin më të madh të korteksit prefrontal medial dhe CG anterior, siç vlerësohet me fMRI (Heinz et al., 2004). Përveç kësaj, për shkak se dëmtimi i OFC rezulton në sjellje bindëse (Rolls, 2000) - dhe në dëmtimet e njerëzve në OFC dhe CG janë të lidhura me sjelljet e ngulitura të detyrueshme (Saxena et al., 2002) -Po kemi vërejtur gjithashtu se dëmtimi i DA-së në këto rajone mund të jetë në themel të konsumimit të drogës që karakterizon varësinë (Volkow et al., 2005).
(A) Shpërndarja e vëllimit të normalizuar të [11C] raclopridë që lidhet në striatumin e abuzuesve të kokainës dhe metamfetaminëve dhe subjekteve që nuk përdorin drogë. (B) Korrelacioni i disponueshmërisë së receptorëve DA (Bmax/Kd) në striatum me masa të metabolizmit ...
Sidoqoftë, shoqata mund të interpretohet gjithashtu për të treguar se aktiviteti i dëmtuar në rajonet paraburgore mund t'i vendosë individët në rrezik për abuzimin e drogës dhe vetëm atëherë përdorimi i përsëritur i drogës mund të rezultojë në reduktimin e receptorëve të D2 DA.
DA gjithashtu modulon aktivitetin e hippocampus, amygdala dhe striatum dorsal, të cilat janë rajonet e implikuar në kujtesën, kondicionuar dhe formimin e zakonit (Volkow et al., 2002a). Për më tepër, përshtatjet në këto rajone janë dokumentuar në modelet preklinike të abuzimit me drogën (Kauer dhe Malenka, 2007). Në të vërtetë, ka një njohje në rritje të rëndësisë dhe përfshirjes së mundshme të mekanizmave të kujtesës dhe mësimit në varësinë nga droga (Vanderschuren dhe Everitt, 2005). Efektet e drogës së abuzimit në sistemet e kujtesës sugjerojnë mënyra që stimujt neutralë mund të fitojnë pronat e përforcimit dhe shtrirjen motivuese - domethënë përmes të mësuarit nxitës të kushtëzuar. Në hulumtim për rikthim, ka qenë shumë e rëndësishme të kuptohet se pse subjektet e varur nga droga përjetojnë një dëshirë të fortë për drogën kur ekspozohen në vendet ku kanë marrë drogën, tek njerëzit me të cilët ka ndodhur përdorimi i mëparshëm i drogës dhe tek veglat e përdorura për të administruar droga. Kjo është me rëndësi klinike pasi që ekspozimi ndaj cues të kushtëzuar (stimuj që ishin lidhur fort me përvojën e drogës) është një kontribues kyç për rikthimin. Meqenëse DA është e përfshirë me parashikimin e shpërblimit (Schultz, 2002), DA është parashikuar të jetë në thelb të përgjigjeve të kushtëzuara që shkaktojnë dëshirë. Studimet e para-klinike e mbështesin këtë hipotezë: kur stimujt neutralë janë çiftëzohet me një ilaç, kafshët do të - me shoqata të përsëritura - fitojnë aftësinë për të rritur DA në NAc dhe striatumin dorsal kur ekspozohen ndaj sugjerimeve të kushtëzuara tani. Parashikueshme, këto përgjigje neurochemical janë gjetur të jenë të lidhur me sjelljen e kërkimit të drogës (Vanderschuren dhe Everitt, 2005).
Në njerëzit, studimet PET me [11C] raclopride konfirmoi kohët e fundit këtë hipotezë duke treguar se në cocaine abuzuesit cues të drogës (kokainë-cue video e skenave të subjekteve të marrë kokainë) rritur në mënyrë të konsiderueshme DA në striatum dorsal, dhe se këto rritje janë të lidhura edhe me mallin kokëVolkow et al., 2006c; Wong et al., 2006) në një mënyrë të varur nga sugjerimi (Volkow et al., 2008). Për shkak se striatum dorsal është i implikuar në mësimin e zakonit, kjo shoqatë ka të ngjarë të pasqyrojë forcimin e zakoneve kur zhvillohet kronika e varësisë. Kjo sugjeron që përgjigjet e kushtëzuara nga DA-të që formojnë, zakonet e para dhe pastaj konsumi i drogës, mund të pasqyrojnë një shqetësim thelbësor neurobiologjik në varësi. Ka të ngjarë që këto përgjigje të kushtëzuara përfshijnë përshtatje në rrugët cortico-striatake glutamatergic që rregullojnë lirimin DA (Vanderschuren dhe Everitt, 2005).
Për të vlerësuar nëse rritjet e DA nxitur nga sugjerimet pasqyrojnë një përgjigje primare ose dytësore në shenjë, një studim i imazhit të kohëve të fundit në subjektet e varur nga kokaina vlerësoi efektet e rritjes së DA (arritur nga administrimi oral i methylphenidate), me dhe pa shenja, në një përpjekje për të përcaktuar nëse DA rritet vetë mund të shkaktojë dëshirë. Rezultatet e studimit zbuluan një shkëputje të qartë mes rritjes së DA me gojë me metilfenidate dhe dëshirës së lidhur me sugjerimet (Volkow et al., 2008) duke sugjeruar që rritjet e DA-së të nxitura nga sugjerimet nuk janë efektorët kryesorë, por reflektojnë stimulimin e poshtëm të qelizave DA (shtigjet glutamatergike cortico-striatumike që rregullojnë lirimin DA; Kalivas dhe Volkow, 2005). Ky vëzhgim ndriçon më tej efektet delikate të shkallës së qitjes së DA-së në qarkun e varësisë, sepse dështimi i rritjes së DA-ve të prodhuara nga methylphenidate për të nxitur dëshirë në këtë paradigmë mund të shpjegohet me natyra e ngadalshme e rritjes së DA. Nga ana tjetër, ndryshimet e shpejta të DA-së si të shkaktuara nga firing qelizore DA-si një përgjigje e mesme për aktivizimin e rrugëve-zbritëse-mund të jenë nën induksionin e suksesshëm të dëshirave me ekspozim ndaj një sugjerimi. Vlen të theksohet, se Martinez et al. raportoi një korrelacion negativ midis rritjes së DA-së të shkaktuar nga amfetaminat intravenoz në abuzuesit e kokainës dhe zgjedhjen e tyre të kokainës mbi paratë kur u testua në një paradigmë të veçantë (Martinez et al., 2007). Kjo do të thotë, subjektet që treguan rritjen më të ulët të DA-së kur u janë dhënë amfetaminës, kanë më shumë gjasa të zgjedhin kokainën mbi një përforcues monetar. Sepse në studimet e tyre ata gjithashtu raportuan rritje të reduktimit të DA-së në abuzuesit e kokainës kur krahasohen me kontrollet kjo mund të tregojë se abuzuesit e kokainës me zvogëlimin më të rëndë të aktivitetit dopaminergjik të trurit janë ato që kanë më shumë gjasa të zgjedhin kokainën mbi përforcuesit e tjerë.
4. DA dhe dobësi ndaj abuzimit me drogën
Kuptimi se pse disa individë janë më të prekshëm për t'u bërë i varur nga droga se të tjerat mbetet një nga pyetjet më sfiduese në hulumtimin e abuzimit me drogat. Në kontrolle të shëndetshme që nuk përdorin drogë, ne treguam se disponueshmëria e receptorit të D2 DA në striatum moduloi përgjigjet e tyre subjektive ndaj metilphenidatit të drogës stimuluese. Subjektet që përshkruajnë përvojën si të këndshme kishin nivele dukshëm më të ulëta të receptorëve krahasuar me ato që përshkruanin metilfenidat si të pakëndshme (Volkow et al., 1999, 2002c). Kjo sugjeron që marrëdhënia midis niveleve të DA dhe përgjigjeve përforcuese ndjek një kthesë kthyese të formës U: shumë pak është jo optimale për përforcime, ndërkohë që shumë mund të bëhen të padurueshëm. Kështu, nivelet e larta të receptorit D2 DA mund të mbrojnë kundër vetë administrimit të drogës. Mbështetja për këtë është dhënë nga studimet preklinike, të cilat treguan se nivelet më të larta të receptorëve të D2 DA në NAc ulën ndjeshëm marrjen e alkoolit në kafshët e trajnuara më parë për të vetë-administruar alkoolin (Thanos et al., 2001) dhe tendencën e macakeve cynomolgus të strehuara në grup për të vetë-administruar kokainën (Morgan et al., 2002), dhe nga studimet klinike që tregojnë se subjektet të cilët megjithëse kishin një histori të dendur të alkoolizmit të familjes, nuk ishin alkoolikë kishin receptorë D2 DA në mënyrë të konsiderueshme më të larta në striatum sesa individët pa histori të tilla familjare (Volkow et al., 2006a). Sa më i lartë të jetë receptori D2 DA në këto subjekte, aq më e lartë është metabolizmi i tyre në OFC dhe CG. Kështu mund të supozojmë se nivelet e larta të receptorëve të D2 DA mund të mbrojnë kundër alkoolizmit duke moduluar qarqet frontale të përfshira në atributet e ndarjes dhe kontrollin inhibitor.
Në anën tjetër të spektrit, ne kemi gjetur dëshmi të aktivitetit të depresionit në rajonet e veçanta të trurit të të rriturve me ADHD krahasuar me kontrollet. Mangësitë janë parë në nivelin e të dy receptorëve D2 DA dhe lirimit DA në caudate (Volkow et al., 2007b) dhe në striatumin ventral (Volkow et al., 2007c). Dhe, në përputhje me modelin aktual, fenotipi i depresuar DA u shoqërua me rezultate më të larta në vetë-raportet e pëlqimit të metilfenidatit (Volkow et al., 2007b). Interesante, nëse nuk trajtohet, individët me ADHD kanë një rrezik të lartë për çrregullimet e abuzimit me substanca (Elkins et al., 2007).
Përfundimisht, dallimet seksuale në çrregullimet e varësisë janë vërejtur në mënyrë të përsëritur dhe do të ishte e arsyeshme të kërkohet nëse studimet e imazhit mund të provojnë dëshmitë preklinike që sugjerojnë që dallimet e tilla janë pjesërisht për shkak të dallimeve të sistemit striatal DA dhe / ose nëse ato rezultojnë nga dallimet në aktivitetin e rajonet prefrontale (Koch et al., 2007). Në të vërtetë, studimet e kohëve të fundit kanë dokumentuar modele seksualisht dimorfike të lëshimit striatum DA të amfetaminës (Munro et al., 2006; Riccardi et al., 2006) që mund të ndikojnë në dobësitë e abuzimit të substancave ndryshe në burra dhe gra; edhe pse të dhënat nuk lejojnë në këtë pikë një përfundim të prerë të qartë nëse burrat apo gratë shfaqin përgjigje më të mëdha DA. Është gjithashtu e mundshme që modelet të jenë të ndjeshme ndaj kushteve eksperimentale, siç janë konteksti, mosha dhe faza e ciklit menstrual.
Kur këto kombinime kombinohen, këto vëzhgime sigurojnë një analizë kritike në kontributin e sistemit të DA-së striatake në cenueshmërinë e varësisë, në shfaqjen e çiftimeve të shpeshta psikotike të komorbidës dhe në modelet e vëzhguara seksualisht dimore të abuzimit të substancave.
5. Implikimet e trajtimit
Studimet e imazhit kanë vërtetuar rolin e DA në efektet përforcuese të drogave të abuzimit në njerëz dhe kanë zgjeruar pikëpamjet tradicionale të përfshirjes së DA në varësinë nga droga. Këto gjetje sugjerojnë strategji shumëvjeçare për trajtimin e varësisë nga droga që duhet të përpiqen të (a) të ulin vlerën e shpërblimit të drogës së zgjedhur dhe të rrisin vlerën e shpërblimit të përforcuesve jo të drogës; (b) të dobësojnë sjelljet e kushtëzuara të drogës, si dhe nxitjen e motivimit për të marrë drogën; dhe (c) të forcojë kontrollin frontal frenues dhe ekzekutiv. Nuk diskutohet në këtë rishikim është përfshirja kritike e qarqeve që rregullojnë emocionet dhe reagimin ndaj stresit (Koob dhe Le Moal, 1997) si dhe ata që janë përgjegjës për perceptimin ndërveprues të nevojave dhe dëshirave (Grey dhe Critchley, 2007), të cilat janë gjithashtu objektiva të mundshëm për ndërhyrje terapeutike.
Referencat
- Balster RL, Schuster CR. Orari i intervalit fiks të përforcimit të kokainës: efekti i dozës dhe kohëzgjatja e infuzionit. J. Exp. Anal. Behav. 1973; 20: 119-129. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
- Barrett PS, Boileau I, Okker J, Pihl RO, Dagher A. Përgjigja hedonike ndaj pirjes së duhanit të cigareve është proporcionale me lirimin e dopamines në striatumin e njeriut të matur me tomografinë e emisioneve të pozitronit dhe [11C] raclopride. Synapse. 2004; 54: 65-71. [PubMed]
- Brody AL, Olmstead RE, Londër ED, et al. Pirja e duhanit-nxitur lirimin e dopamines striatum ventral. Jam. J. Psikiatria. 2004; 161: 1211-1218. [PubMed]
- Chait LD. Përforcimi dhe efektet subjektive të methylphenidate në njerëzit. Behav. Pharmacol. 1994; 5: 281-288. [PubMed]
- Chang L, Alicata D, Ernst T, Volkow N. Ndryshimet strukturale dhe metabolike të trurit në striatumin e lidhur me abuzimin me metamfetaminë. Varësisë. 2007; 102 Suppl. 1: 16-32. [PubMed]
- Dita JJ, Roitman MF, Wightman RM, Carelli RM. Të mësuarit shoqërues ndërmjetëson ndërrime dinamike në sinjalizimin dopamin në bërthamën accumbens. Nat. Neurosci. 2007; 10: 1020-1028. [PubMed]
- Di Chiara G, Imperato A. Droga të abuzuara nga njerëzit preferojnë të rrisin përqendrimet synaptike dopamine në sistemin mesolimbik të minjve që lëvizin lirshëm. Proc. Natl. Acad. Sci. SHBA 1988; 85: 5274-5278. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
- Drevets WC, Gautier C, Çmimi JC, et al. Lirimi i dopamines qe shkakton amfetamin ne striatumin e gjakut te njeriut korrespondon me euforine. Biol. Psikiatria. 2001; 49: 81-96. [PubMed]
- Elkins IJ, McGue M, Iacono WG. Efektet e ardhshme të çrregullimit të vëmendjes / hiperaktivitetit, çrregullimit të sjelljes dhe seksit në përdorimin e abuzimit të substancave adoleshente. Arch. Gjenerali psikiatrik. 2007; 64: 1145-1152. [PubMed]
- Ersche KD, Fletcher PC, Roiser JP, et al. Dallimet në aktivizimin orbitofrontal gjatë vendimmarrjes midis përdoruesve të opiumit të mbajtur me metadon, përdoruesve të heroinës dhe vullnetarëve të shëndetshëm. Psikofarmakologjia (Berl.) 2006; 188: 364-373. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
- Fehr C, Yakushev I, Hohmann N, et al. Shoqata e disponueshmërisë së receptorit të ulët striatal dopamine D2 me varësi nikotine të ngjashme me atë që shihet me barna të tjera të abuzimit. Jam. J. Psikiatria. 2008; 165: 507-514. [PubMed]
- Fowler JS, Logan J, Wang GJ, Volkow ND. Monoamine oxidase dhe pirja e duhanit. Neurotoxicology. 2003; 24: 75-82. [PubMed]
- Galynker II, Watras-Ganz S, Minator C, et al. Metabolizmi cerebral në subjektet opiatedependent: efektet e mirëmbajtjes së metadonit. Mt. Sinai J. Med. 2000; 67: 381-387. [PubMed]
- Goldstein RZ, Volkow ND. Varësia e drogës dhe bazat e saj bazë neurobiologjike: dëshmi neuroimaging për përfshirjen e korteksit frontal. Jam. J. Psikiatria. 2002; 159: 1642-1652. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
- Grace AA. Modeli tonik / fasik i rregullimit të sistemit dopamin dhe implikimet e tij për të kuptuar alkoolin dhe dëshirat psikostimuluese. Varësisë. 2000; 95 Suppl. 2: S119-S128. [PubMed]
- Grey MA, Critchley HD. nteroceptive bazë për mall. Neuron. 2007; 54: 183-186. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
- Heinz A, Siessmeier T, Wrase J, et al. Korrelacioni ndërmjet receptorëve dopamin D (2) në striatumin e ventralit dhe përpunimin qendror të cuesve të alkoolit dhe dëshirës. Jam. J. Psikiatria. 2004; 161: 1783-1789. [PubMed]
- Heinz A, Siessmeier T, Wrase J, et al. Korrelacioni i dëshirës alkoolike me kapacitetin e sintezës striatale dopamine dhe disponueshmërinë e receptorit D2 / 3: një studim i kombinuar [18F] DOPA dhe [18F] DMFP PET në pacientët alkoolikë të detoksifikuar. Jam. J. Psikiatria. 2005; 162: 1515-1520. [PubMed]
- Hemby SE, Johnson BA, Dworkin SI. Bazat Neurobiologjike të Përforcimit të Drogës. Filadelfia: Lippincott-Raven; 1997.
- Hietala J, Perëndimi C, Syvalahti E, et al. Karakteristikat e detyrueshme të receptorit striatal D2 dopamin në vivo në pacientët me varësi të alkoolit. Psikofarmakologjia (Berl.) 1994; 116: 285-290. [PubMed]
- Horvitz JC. Përgjigjet mesolimbokortike dhe nigrostriatale të dopaminës në ngjarjet e spikatura jo shpërbluese. Neuroscience. 2000; 96: 651-656. [PubMed]
- Kalivas PW, Volkow ND. Baza nervore e varësisë: një patologji e motivimit dhe zgjedhjes. Jam. J. Psikiatria. 2005; 162: 1403-1413. [PubMed]
- Kauer JA, Malenka RC. Plastikiteti dhe varësia synaptike. Nat. Rev. Neurosci. 2007; 8: 844-858. [PubMed]
- Koch K, Pauly K, Kellermann T, et al. Dallimet gjinore në kontrollin kognitiv të emocioneve: Një studim fMRI. Neuropsychologia. 2007; 45: 2744-2754. [PubMed]
- Koob GF, Bloom FE. Mekanizmat celularë dhe molekularë të varësisë nga droga. Shkenca. 1988; 242: 715-723. [PubMed]
- Koob GF, Le Moal M. Abuzimi i drogës: rregullimi homoseksual hedonik. Shkenca. 1997; 278: 52-58. [PubMed]
- Laine TP, Ahonen A, Torniainen P, et al. Transportuesit e dopamines rriten në trurin e njeriut pas tërheqjes së alkoolit. Mol. Psikiatria. 1999; 4: 189-191. 104-105. [PubMed]
- Liu QS, Pu L, Poo MM. Ekspozimi i përsëritur i kokainës në vivo lehtëson induksionin LTP në mesurin e dopaminës neuroneve. Nature. 2005; 437: 1027-1031. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
- Londër ED, Cascella NG, Wong DF, et al. Reduktimi i konsumit të glukozës në trurin e njeriut shkaktohet nga kokaina. Një studim që përdor tomografinë e emisioneve të pozitronit dhe [fluorin 18] -fluorodeoksiglukozë. Arch. Gjenerali psikiatrik. 1990; 47: 567-574. [PubMed]
- Malison RT, Best SE, van Dyck CH, et al. Transportuesit e rritur striatal dopamin gjatë maturisë akute të kokainës maten me [123I] beta-CIT SPECT. Jam. J. Psikiatria. 1998; 155: 832-834. [PubMed]
- Martinez D, Broft A, Foltin RW, et al. Varësia e kokainës dhe disponueshmëria e receptorit të D2 në nënndarjet funksionale të striatumit: marrëdhënia me sjelljen që kërkon kokainë. Neuropsychopharmacology. 2004; 29: 1190-1202. [PubMed]
- Martinez D, Gil R, Slifstein M, et al. Varësia e alkoolit lidhet me transmetimin e pambrojtur të dopaminës në striatumin e barkut. Biol. Psikiatria. 2005; 58: 779-786. [PubMed]
- Martinez D, Narendran R, Foltin RW, et al. Lirimi i dopamines qe shkakton amfetaminin: shenohet dukshëm ne vartesine e kokaines dhe parashikon zgjedhjen per te administruar kokaina. Jam. J. Psikiatria. 2007; 164: 622-629. [PubMed]
- McClure SM, Daw ND, Montague PR. Një substrat kompjuterik për nxitjen e spikatjes. Trendet Neurosci. 2003; 26: 423-428. [PubMed]
- Montgomery AJ, Lingford-Hughes AR, Egerton A, DJ Nutt, Grasby PM. Efekti i nikotinës në lirimin e dopaminës striatale në njeri: Një studim PET [11C] raclopride. Synapse. 2007; 61: 637-645. [PubMed]
- Morgan D, Grant KA, Gage HD, et al. Dominimi social në majmunë: receptorët dopamine D2 dhe vetë-administrimi i kokainës. Nat. Neurosci. 2002; 5: 169-174. [PubMed]
- Munro CA, McCaul ME, Wong DF, et al. Ndryshimet në seksin në lirimin e dopaminës striatale në të rriturit e shëndetshëm. Biol. Psikiatria. 2006; 59: 966-974. [PubMed]
- Parasrampuria DA, Schoedel KA, Schuller R, et al. Vlerësimi i farmakokinetikës dhe efekteve farmakodinamike në lidhje me potencialin e abuzimit të një formulimi të veçantë metil-fenidate me çlirim të liruar me osmozë me gojë në njerëz. J. Clin. Pharmacol. 2007; 47: 1476-1488. [PubMed]
- Phan KL, Wager T, Taylor SF, Liberzon I. Neuroanatomika funksionale e emocioneve: një meta-analizë e studimeve të aktivizimit të emocioneve në PET dhe fMRI. Neuroimage. 2002; 16: 331-348. [PubMed]
- Riccardi P, Zald D, Li R, et al. Diferencat gjinore në zhvendosjen e amfetaminës të shkaktuar nga [(18) F] fallypride në regjionet striatale dhe ekstrastriatale: një studim PET. Jam. J. Psikiatria. 2006; 163: 1639-1641. [PubMed]
- Robinson TE, Kolb B. Plastika strukturore e lidhur me ekspozimin ndaj drogave të abuzimit. Neuropharmacology. 2004; 47 Suppl. 1: 33-46. [PubMed]
- Rolls ET. Orëzoidi dhe shpërblimi orbitofrontal. Cereb Cortex. 2000; 10: 284-294. [PubMed]
- Rolls ET, Thorpe SJ, Boytim M, Szabo I, Perrett DI. Përgjigjet e neuroneve striatale në majmun sjellës. 3. Efektet e dopaminit të aplikuar në jontophoretikë në reagimin normal. Neuroscience. 1984; 12: 1201-1212. [PubMed]
- Saxena S, Brody AL, Ho ML, et al. Ndryshimet metabolike diferenciale cerebrale me trajtimin paroxetine të çrregullimit obsesiv-kompulsiv kundrejt depresionit të madh. Arch. Gjenerali psikiatrik. 2002; 59: 250-261. [PubMed]
- Schlaepfer TE, Pearlson GD, Wong DF, Marenco S, Dannals RF. Studimi PET i konkurrencës midis kokainës intravenoze dhe [11C] raclopride në receptorët e dopaminës në subjekte njerëzore. Jam. J. Psikiatria. 1997; 154: 1209-1213. [PubMed]
- Schuh LM, Schuh KJ, Henningfield JE. Përcaktuesit farmakologjik të varësisë së duhanit. Jam. J. Ther. 1996; 3: 335-341. [PubMed]
- Schultz W. Getting formal me dopamine dhe shpërblim. Neuron. 2002; 36: 241-263. [PubMed]
- Schultz W, Tremblay L, Hollerman JR. Shpërblimi i përpunimit në kortezën primare orbitofrontale dhe ganglinë basale. Cereb. Lëvore. 2000; 10: 272-284. [PubMed]
- Sevy S, Smith GS, Ma Y, et al. Metabolizmi i glukozës cerebrale dhe disponueshmëria e receptorëve të D (2) / D (3) në të rriturit e rinj me varësinë e kanabisit të matur me tomografinë e emitimit të pozitonit. Psikofarmakologjia (Berl.) 2008; 197: 549-556. [PubMed]
- Stoops WW, Vansickel AR, Lile JA, Rush CR. Paraburgimi akut i d-amfetaminës nuk ndryshon vetë-administrimin stimulues tek njerëzit. Pharmacol. Biochem. Behav. 2007; 87: 20-29. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
- Takahashi H, Fujimura Y, Hayashi M, et al. Nxjerrja e dopamine nga nikotina tek duhanpirësit: një studim piloti me dy vakte, randomizuar, të kontrolluar nga placebo. Int. J. Neuropsychopharmacol. 2007: 1-5. [PubMed]
- Thanos PK, Volkow ND, Freimuth P, et al. Shpërndarja e receptorëve dopamine D2 redukton vetë-administrimin e alkoolit. J. Neurochem. 2001; 78: 1094-1103. [PubMed]
- Tobler PN, O'Doherty JP, Dolan RJ, Schultz W. Shpërblim coding vlerën e dallueshme nga pasiguria lidhur me qëndrimin e rrezikut kodim në sistemet e shpërblimit njerëzor. J. Neurophysiol. 2007; 97: 1621-1632. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
- Vanderschuren LJ, Everitt BJ. Mekanizmat e sjelljes dhe nervore të kërkimit të drogës. Eur. J. Pharmacol. 2005; 526: 77-88. [PubMed]
- Villemagne VL, Wong DF, Yokoi F, et al. GBR12909 zvogëlon lirimin e dopaminës striatum të induktuar nga amfetamina, matur nga [(11) C] rapafridë, skanime të vazhdueshme PET të infuzionit. Synapse. 1999; 33: 268-273. [PubMed]
- Volkow ND, Fowler JS. Varësia, një sëmundje e shtrëngimit dhe shtytjes: përfshirja e korteksit orbitofrontal. Cereb. Lëvore. 2000; 10: 318-325. [PubMed]
- Volkow ND, Swanson JM. Variablat që ndikojnë në përdorimin klinik dhe abuzimin e methylphenidate në trajtimin e ADHD. Jam. J. Psikiatria. 2003; 160: 1909-1918. [PubMed]
- Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, et al. Zvogëlimi i disponueshmërisë së receptorit të dopamine D2 është i lidhur me metabolizmin e zvogëluar të kokainës në kokainë. Synapse. 1993; 14: 169-177. [PubMed]
- Volkow ND, Ding YS, Fowler JS, et al. A është methylphenidate si kokaina? Studime mbi farmakokinetikën e tyre dhe shpërndarjen në trurin e njeriut. Arch. Gjenerali psikiatrik. 1995; 52: 456-463. [PubMed]
- Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. Marrëdhënia në mes të okupimit transporti të "lartë" dhe të dopingut të nxitur nga psikostimulantët. Proc. Natl. Acad. Sci. SHBA 1996a; 93: 10388-10392. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
- Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. Përfshirja e kokainës zvogëlohet në trurin e abuzuesve të kokainës të detoksifikuar. Neuropsychopharmacology. 1996b; 14: 159-168. [PubMed]
- Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. Ulje në receptorët e dopaminës, por jo në transportuesit dopaminë në alkoolikë. Alkooli Clin. Exp. Res. 1996c; 20: 1594-1598. [PubMed]
- Volkow ND, Rosen B, Farde L. Imazhe trurin e gjallë të njeriut: imazhe rezonancë magnetike dhe tomografi emisionesh pozron. Proc. Natl. Acad. Sci. SHBA 1997a; 94: 2787-2788. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
- Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. Prishja e reagimit striatal dopaminergjik në subjektet e varur nga kokaina. Nature. 1997b; 386: 830-833. [PubMed]
- Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. Parashikimi i përforcimit të përgjigjeve ndaj psikostimulantëve tek njerëzit nga nivelet e receptorëve të dopaminës D2 të trurit. Jam. J. Psikiatria. 1999; 156: 1440-1443. [PubMed]
- Volkow ND, Wang GJ, Fischman MW, et al. Efektet e rrugës së administrimit në bllokadën e transporterit dopaminë të nxitur nga kokaina në trurin e njeriut. Life Sci. 2000; 67: 1507-1515. [PubMed]
- Volkow ND, Chang L, Wang GJ, et al. Niveli i ulët i receptorëve të dopaminës trurit D2 në abuzuesit e metamfetaminëve: shoqërimi me metabolizmin në korteksin orbitofrontal. Jam. J. Psikiatria. 2001a; 158: 2015-2021. [PubMed]
- Volkow ND, Wang G, Fowler JS, et al. Doza terapeutike të metilphenidate me gojë rritin ndjeshëm dopaminën ekstracelulare në trurin e njeriut. J. Neurosci. 2001b, 21: RC121. [PubMed]
- Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Goldstein RZ. Roli i dopaminës, korteksit frontal dhe qarqeve të kujtesës në varësinë e drogës: depërtim nga studimet e imazhit. Neurobiol. Mëso. Mem. 2002a; 78: 610-624. [PubMed]
- Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ. Roli i dopaminës në përforcimin e drogës dhe varësisë tek njerëzit: rezultatet nga studimet e imazhit. Behav. Pharmacol. 2002b; 13: 355-366. [PubMed]
- Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. Recetat Brain DA D2 parashikojnë efektet përforcuese të stimuluesve tek njerëzit: studimi i replikimit. Synapse. 2002c; 46: 79-82. [PubMed]
- Volkow ND, Wang GJ, Maynard L, et al. Efektet e detoksifikimit të alkoolit në receptorët dopamine D2 në alkoolistët: një studim paraprak. Psikiatria Res. 2002d; 116: 163-172. [PubMed]
- Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ. Truri i njeriut i varur: njohuri nga studimet e imazhit. J. Clin. Investoj. 2003a; 111: 1444-1451. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
- Volkow ND, Wang GJ, Ma Y, et al. Pritshmëria rrit metabolizmin rajonal të trurit dhe efektet përforcuese të stimuluesve në abuzuesit e kokainës. J. Neurosci. 2003b; 23: 11461-11468. [PubMed]
- Volkow ND, Wang GJ, Ma Y, et al. Aktivizimi i korteksit prefrontal orbital dhe medial nga methylphenidate në subjektet e kokainës, por jo në kontrolle: rëndësia ndaj varësisë. J. Neurosci. 2005; 25: 3932-3939. [PubMed]
- Volkow ND, Wang GJ, Begleiter H, et al. Nivelet e larta të receptorëve dopamine D2 në anëtarë të paprekur të familjeve alkoolike: faktorë të mundshëm mbrojtës. Arch. Gjenerali psikiatrik. 2006a; 63: 999-1008. [PubMed]
- Volkow ND, Wang GJ, Ma Y, et al. Efektet e pritjes në përgjigjet metabolike të trurit në methylphenidate dhe në placebo të saj në subjektet që nuk abuzojnë me drogën. Neuroimage. 2006b; 32: 1782-1792. [PubMed]
- Volkow ND, Wang GJ, Telang F, et al. Koka e kokainës dhe dopamine në striatumin dorsal: mekanizmi i dëshirës në varësinë e kokainës. J. Neurosci. 2006c; 26: 6583-6588. [PubMed]
- Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM, Telang F. Dopamine në abuzimin me drogën dhe varësinë: rezultatet e studimeve të imazhit dhe implikimet e trajtimit. Arch. Neurol. 2007a; 64: 1575-1579. [PubMed]
- Volkow ND, Wang GJ, Newcorn J, et al. Aktiviteti i depresuar dopamin në caudate dhe dëshmi paraprake të përfshirjes limbike në të rriturit me çrregullim vëmendje / deficit / hiperaktivitet. Arch. Gjenerali psikiatrik. 2007b; 64: 932-940. [PubMed]
- Volkow ND, Wang GJ, Newcorn J, et al. Nivelet e transporterit të trurit të dopaminës në trajtimin dhe të rriturit naiv të të rriturve me ADHD. Neuroimage. 2007c; 34: 1182-1190. [PubMed]
- Volkow ND, Wang GJ, Telang F, et al. Ulje të thella në lirimin e dopamines në striatum në alkoolistët e detoksikuar: përfshirja e mundshme orbitofrontale. J. Neurosci. 2007d; 27: 12700-12706. [PubMed]
- Volkow ND, Wang GJ, Telang F, et al. Shtimi i dopamines në striatum nuk shkakton mall në abuzuesit e kokainës, nëse nuk janë të shoqëruara me cues të kokainës. Neuroimage. 2008; 39: 1266-1273. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
- Waelti P, Dickinson A, Schultz W. Dopamine përgjigjet janë në përputhje me supozimet bazë të teorisë së mësimit formal. Nature. 2001; 412: 43-48. [PubMed]
- Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS, et al. Dopamine D2 disponueshmëria e receptorëve në lëndët e varura nga opiati para dhe pas tërheqjes së nxehtë të naloksonës. Neuropsychopharmacology. 1997; 16: 174-182. [PubMed]
- Williams JM, Galli A. Transporter dopamine: një kontroll kufitar vigjilent për veprim psikostimulues. Handb. Exp. Pharmacol. 2006: 215-232. [PubMed]
- Williams GV, Rolls ET, Leonard CM, Stern C. Përgjigjet neuronale në striatumin e ventralit të macakeve të sjelljes. Behav. Brain Res. 1993; 55: 243-252. [PubMed]
- Wolf ME, Mangiavacchi S, Sun X. Mekanizmat sipas të cilave receptorët e dopaminës mund të ndikojnë në plasticitetin synaptik. Ann. NY Acad. Sci. 2003; 1003: 241-249. [PubMed]
- Wong DF, Kuwabara H, Schretlen DJ, et al. Zmadhim më i madh i receptorëve të dopaminës në striatumin e njeriut gjatë dëshirës për kokainë. Neuropsychopharmacology. 2006; 31: 2716-2727. [PubMed]
- Wu JC, Bell K, Najafi A, et al. Rritja e absorbimit striatal 6-FDOPA me kohëzgjatje në rritje të tërheqjes së kokainës. Neuropsychopharmacology. 1997; 17: 402-409. [PubMed]
- Yang YK, Yao WJ, Yeh TL, et al. Pakësimi i disponueshmërisë së transportuesit të dopamës në duhanpirësit meshkuj - një studim i dyfishtë izotop SPECT. Prog Neuropsychopharmacol Biol. Psikiatria. 2008; 32: 274-279. [PubMed]
- Zink CF, Pagnoni G, Martin ME, Dhamala M, Berns GS. Përgjigje striatake njerëzore ndaj stimujve të spikatur. J. Neurosci. 2003; 23: 8092-8097. [PubMed]