Dy fytyrat e depresionit - dy studime mbyllin simptomat në minj, por në mënyra të kundërta
Në një laborator në Universitetin Stanford, një mouse tregon shenja të depresionit. Për rreth javëve 10, ajo ka përjetuar një seri irritimesh, nga periudhat pa ushqim apo ujë, në modelet e çrregullta të gjumit. Tani, motivimi i tij është i ulët - kur merret nga bishti, ai bën pak përpjekje për të shpëtuar dhe nuk përpiqet të eksplorojë hapësira të reja. Është gjithashtu më pak e gatshme të pish nga një lëng i sheqerit - një shenjë që ajo merr më pak kënaqësi nga aktivitetet e pëlqyeshme normalisht. Nuk është e lehtë të vlerësosh shëndetin mendor të një kafshe, por ky maus tregon qartë disa nga simptomat klasike të depresionit.
Por jo për kohë të gjatë.
Më parë, Kay Tye Julie Mirzabekov ndryshuar miun në mënyrë që një blic të dritës mund të aktivizojë një pjesë të vogël të trurit të saj zona bërthamore tegmentale (VTA), afër fundin e trurit dhe afër mesit. Një shpërthim drite, dhe sjellja e miut ndryshon pothuajse menjëherë. Ajo lufton kur mbahet lart, eksploron hapësira të hapura dhe rimarrë dhëmbin e saj të ëmbël. Një shpërthim drite, dhe simptomat e saj zhduken.
Por në anën tjetër të vendit, në Shkollën e Mjekësisë në Malin Sinai, Dipesh Chaudhury dhe Jessica Walsh po bëjnë të njëjtën gjë me efekt të ndryshëm. Minj e tyre janë ndryshuar në mënyrë të ngjashme, kështu që drita mund të kalojë edhe neuronet e tyre të VTA. Por këta brejtës kanë duruar një formë më të shkurtër, por më intensive të stresit-10 ditë, duke u vendosur në kafaze me rivalë dominues dhe agresivë. Për shkak të sulmeve që rezultojnë, disa prej tyre kanë zhvilluar simptoma depresive. Të tjerët janë më elastik. Por kur Chaudhury dhe Walsh flashed VTAs e këto minj, individë elastikë të transformuar në ato të prekshme.
Të dy studimet përdorën të njëjtat metoda për të nxitur neuronet në të njëjtën pjesë të trurit ... dhe patën efekte krejtësisht të ndryshme. Në eksperimentin e Tye dhe Mirzabekov, minjtë e depresuar rifilluan sjelljen e tyre normale. Në studimin e Chaudhury dhe Walsh, tregoi minj elastike më shumë simptoma të depresionit.
Shumë rrugë për depresion
Të dyja ekipet mendojnë se rezultatet me sa duket kontradiktore janë për shkak të llojeve të ndryshme të stresit të përjetuara nga brejtësit. Kafshët e Tyesë përjetuan stres të butë kronik, si një njeri kur përballet me pasiguri të vazhdueshme në punë. Mouse Chaudury dhe Walsh u përballën me stres të rëndë "social-defeat" gjatë një kohe më të shkurtër, e cila është më shumë si dikush duke u keqtrajtuar. Këto përvoja të kundërta mund të ndikojnë në të njëjtat pjesë të trurit, por ata e bëjnë këtë në mënyra të ndryshme. "Secili ka historinë e vet të jetës dhe përjeton stres ose traume të ndryshme", thotë Ming-Hu Han, i cili udhëhoqi studimin e dytë. "Kjo mund të jetë arsyeja pse nëse krahasoni simptomat në dy njerëz me depresion, ata janë ndryshe".
Këto rezultate nënvizojnë natyrën e komplikuar të depresionit. Ka shumë shkaqe të mundshme që mund të veprojnë në trurin në mënyra të kundërta, edhe nëse ato ndikojnë në të njëjtën zonë dhe prodhojnë një konstelacion të ngjashëm të simptomave.
Kjo gjithashtu mund të shpjegojë pse nuk ka një trajtim të madhësisë për depresion. "Edhe drogat më efektive funksionojnë vetëm për një nëngrup, dhe trajtimet e caktuara punojnë bukur për disa pacientë, por e bëjnë atë më keq për të tjerët", thotë Tye, i cili tani kryeson laboratorin e saj në Institutin e Teknologjisë në Massachussetts. Hulumtimi mbi ilaçet kundër depresionit ka qenë ... mirë ... pak i dëshpëruar. Pavarësisht nga një histori prej pesë dekadash, shumë pak përparime janë bërë në dekadën e fundit. "Gjatë gjysmës së shekullit të kaluar, nuk është bërë progres i vërtetë," thotë ai Gal Yadid nga Universiteti Bar-Ilan në Izrael.
Por këto studime të reja, edhe pse u bënë në minj, ofrojnë shumë të dhëna që mund të çojnë në trajtime të reja. Ata zbulojnë pjesë të trurit që janë të përfshirë në simptoma, tregojnë se këto simptoma potencialisht mund të përmbysen shumë shpejt dhe ata na tregojnë më shumë për kimikatet që janë të përfshira.
Shumica e valës aktuale të antidepresantëve, si Prozac, rrisin nivelet e serotoninës kimike të trurit, në bazë të niveleve të ulëta që çojnë në depresion. por kjo hipotezë nuk mund të jetë plotësisht e drejtë. Për një fillim, këto barna nuk funksionojnë për të gjithë. Dhe kur të bëjnë, mund të kërkojnë muaj për të nisur. Nëse barnat po punonin për shkak të rritjes së niveleve të serotoninës, ata duhet të punojnë brenda disa orësh. Siç duket, duket sikur veprojnë në mënyrë indirekte.
Mund të bëjmë më mirë. Studimet me stimulim të thellë të trurit, ku një aparat i implantuar stimulon elektrike trurin, kanë treguar se simptomat e depresionit mund të ndryshohen shumë shpejt. E njëjta gjë ndodh me disa ilaçe si ketamine, megjithëse me efekte anësore të rënda. Pra, është e qartë të jetë e mundur që të ketë një efekt antidepresant në tru shumë shpejt; është vetëm një rast i synimeve të qarqeve të duhura. Bazuar në dy studime të reja, duket sikur ato qarqe banojnë në VTA, dhe veçanërisht në lidhjet e saj me bërthamën e afërsisë (NA) aty pranë.
Shkruani: dopamine
VTA është një qendër për neuronet që fshehin dopamine, një tjetër kimik i trurit që është përfshirë në ndjenjat e shpërblimit. Dopamine është një lojtar relativisht i ri në kërkimin e depresionit. Gjatë dekadës së fundit, grupe të ndryshme kanë manipuluar neuronet dopamine që lidhin VTA dhe NA dhe prodhuan simptoma të depresionit në minj.
Grupet e Tye dhe Chaudhury kanë bërë në mënyrë efektive të njëjta, por me saktësi shumë më të madhe se çdokush që ka arritur më parë. Karta e tyre e aces ishte një teknikë e quajtur optogenetics, e cila implanton neuronet me proteina të ndjeshme ndaj dritës që u lejon atyre të kontrollohen nga fibrat optike. Me këto proteina, shkencëtarët mund të kthejnë neuronet në ose jashtë me ngjyra të ndryshme të dritës. Ata mund të synojnë pjesë specifike të trurit, ose lloje të veçanta qelizash. Ata mund të hetojnë trurin si kurrë më parë (dhe nuk është çudi që një nga shpikësit e teknikës - Karl Deisseroth - përmban në të dy dokumentet).
Grupi Tye përdorur optogenetics për të parë heshtjen VTA neurons, të cilat menjëherë dhe reverzible bërë minj normale sillen sikur ata ishin në depresion. Anasjelltas, kur ata bënë të njëjtat neurone zjarri në breshëri të rregullta ("në mënyrë fasike"), ata ndryshuan simptomat në minj që ishin theksuar butë për javë të tëra.
Grupi Han përdorte optogenetics për të treguar efektet e kundërta në minj që kishin përjetuar stresi ekstrem "social humbje" për ditë. Kur ata bënë zhurmën e neuroneve VTA në mënyrë fasike, kafshët elastike shfaqën simptoma të ngjashme me depresionin. Kur heshtin ato të njëjtat neurone, kafshët e prekshme u bënë elastike.
Dy flavors e stresit mund të bëjnë gjëra të kundërta, por ata të dy veprojnë në VTA, dhe efektet e tyre të dy mund të kthehet menjëherë. "Kjo vërteton qartë rëndësinë e sistemit të dopaminës në depresion", thotë Yadid. Ai dyshon se antidepresantët tanë që nxisin serotonin, punojnë duke ndikuar në mënyrë indirekte në nivelet e dopaminës. Dhe në qoftë se është kështu, atëherë synimeve të drejtpërdrejta të qarqeve dopamine duhet të prodhojnë efekte më të forta dhe më të shpejta.
"Ne shohim efekte në rendin e sekondave ose minutave", thotë Tye. "Kjo na tregon se po i drejtohemi qarqeve të drejtpërdrejta që menjëherë qeverisin simptomat që lidhen me depresionin." Në të dyja rastet, kjo nuk ishte vetëm VTA, por lidhjet e saj me bërthamën accumbens (NA). Sinjalet nga VTA kontrollojnë lirimin e dopaminës në NA, dhe kjo nga ana tjetër ndikon në sjelljen e depresionit.
"Kjo është qëllimi i duhur atje," thotë Tye. Ajo shpreson që kontrollimi i këtij qark-qoftë me drogë, ose me stimulim elektrik-mund të na çojë në mënyra më të mira për trajtimin e depresionit, i cili do të funksiononte shumë shpejt dhe do të mbante pak efekte anësore. "Për momentin, ne nuk kemi droga që targetojnë rajone specifike të trurit, por kjo nuk është përtej imagjinatës," thotë ajo.
Referencat: Tye, Mirzabekov, Warden, Ferenczi, Tsai, Finkelstein, kim, Adhikari, Thompson, Andalman, Gunaydin, Witten & Deisseroth. 2012. Neuronet e dopaminës modulojnë kodimin nervor dhe shprehjen e sjelljes së lidhur me depresionin. Natyra. http://dx.doi.org/10.1038/nature11740
Chaudhury, Walsh, Friedman, Juarez, Ku, Koo, Ferguson, Tsai, Pomeran, Christoffel, Nectow, Ekstrand, Domingo, Mazei-Robison, Mouzon, Lobo, Neve, Friedman., Russo, Deisseroth, Nestler & Han. 2012. Rregullimi i shpejtë i sjelljeve të lidhura me depresionin nga kontrolli i neuroneve dopamine të trurit të mesëm. Natyra http://dx.doi.org/doi:10.1038/nature11713
Neuronet e dopaminës modulojnë kodifikimin nervor dhe shprehjen e sjelljes së lidhur me depresionin
Kay M. Tye, Julie J. Mirzabekov, Melissa R. Warden, Emily A. Ferenczi, Hsing-Chen Tsai, Joel Finkelstein, Sung-Yon Kim, Avishek Adhikari, Kimberly R. Thompson, Aaron S. Andalman, Lisa A. Gunaydin,Ilana B. Witten& Karl Deisseroth
Natyra (2012) doi: 10.1038 / nature11740
- Publikuar në internet12 Dhjetor 2012
Depresioni i madh karakterizohet nga simptoma të ndryshme debilituese që përfshijnë mungesën e shpresës dhe anhedonia1. Neuronet dopamine të përfshira në shpërblim dhe motivim2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 janë në mesin e shumë popullsive nervore që janë hipotetizuar të jenë relevante10, dhe disa trajtime antidepresive, duke përfshirë medikamente dhe terapitë e stimulimit të trurit, mund të ndikojnë në sistemin kompleks të dopaminës. Deri tani nuk ka qenë e mundur për të testuar këtë hipotezë drejtpërdrejt, madje edhe në modelet e kafshëve, pasi ndërhyrjet terapeutike ekzistuese nuk janë në gjendje të synojnë në mënyrë specifike neuronet dopamine. Këtu kemi hulumtuar drejtpërdrejt kontributet shkakësore të neuroneve dopamine të definuar në fenotipat shumëdimensionale të depresionit të shkaktuara nga stresi i butë kronik, duke integruar metodat e sjelljes, farmakologjike, optogenetike dhe elektrofiziologjike në brejtësat që lëvizin lirshëm. Ne kemi gjetur se kontrolli bidirectional (frenimi ose ngacmim) i neuroneve të specifikuar midbrain dopamine menjëherë dhe bidirectionally modulates (shkakton ose heq) simptoma të shumta të depresionit të pavarur të shkaktuara nga stresi kronik. Duke hetuar zbatimin qarkor të këtyre efekteve, kemi vërejtur se rekrutimi optogenetik i këtyre neuroneve dopamine ndryshon në mënyrë të fuqishme kodimin nervor të sjelljeve të lidhura me depresionin në bërthamën e bërthamës së lirë të bërthamës, duke sugjeruar që proceset që prekin simptomat e depresionit mund të përfshijnë ndryshime në gjendjen nervore kodimi i veprimit në circuitry limbic.
I shpejtë rregullim of depresioni lidhura sjelljet by kontrolluar of midbrain dopamine neuronet.
Natyrë. 2012 dhjetor 12. doi: 10.1038 / nature11713. [Epub përpara shtyp]
Burim
1] Departamenti i Farmakologjisë dhe Sistemeve Therapeutics, Friedman Brain Institute, Shkolla e Mjekësisë Mount Sinai, Nju Jork, Nju Jork 10029, SHBA [2].
Abstrakt
Zona tegmentale ventrale (VTA) dopamine neuronet në qarkun e shpërblimit të trurit kanë një rol vendimtar në ndërmjetësimin e përgjigjeve të stresit, duke përfshirë përcaktimin e ndjeshmërisë përkundrejt qëndrueshmërisë ndaj anomalive të sjelljes të shkaktuara nga stresi social. VTA dopamine neuronet tregojnë dy modele in vivo të qitjes: shkarkimi i frekuencave me frekuencë të ulët dhe shkarkimi faza me frekuencë të lartë. Qitjes fasik i neuronet, e cila është e njohur për të koduar sinjale shpërblimi, është rregulluar nga stresi i përsëritur social-humbjeje, një model i vaksinuar i miut i depresionit. Çuditërisht, ky efekt patofiziologjik shihet vetëm në minj të prekshëm, pa ndonjë ndryshim të dukshëm në shkallën e qitjes në individë elastikë. Megjithatë, dëshmi të drejtpërdrejta - në lidhjen në kohë reale dopamine mungon furrimi neuron në promovimin e fenotit të ndjeshëm (depresion). Këtu kemi përfituar nga saktësia kohore dhe qelizat e tipit dhe projeksionet specifike të pathogjenetikës për të treguar se zjarri i përmirësuar fasik i këtyre neuronet ndërmjetëson ndjeshmërinë ndaj stresit social-humbës në minjtë që sillen lirisht. Ne tregojmë se induksioni optogenetic i FATIC, por jo tonik, qitje në VTA dopamine neuronet e minjve që pësojnë një paradigmë sociale të humbjes së shpejtë, nxitën shpejt një fenotip të ndjeshëm, të matur nga shmangia sociale dhe preferenca e zvogëluar e saharozës. Stimulimi optogenetik fasik i këtyre neuronet gjithashtu nxiti shpejt një fenotip të prekshëm në minj të mëparshëm që ishin nënshtruar stresit të përsëritur social-humbjeje. Për më tepër, ne shfaqim dallimet në specifikat e projeksionit në promovimin e ndjeshmërisë së stresit: aktivizimi fasik i VTA neuronet duke projektuar në bërthamë accumbens (NAc), por jo në korteksin mesatar prefrontal (mPFC), ndjeshmëria e shkaktuar ndaj stresit social-humbës. Në të kundërt, inhibimi optogjenetik i projeksionit VTA-NAc nxiti elasticitetin, ndërkohë që ndalimi i projeksionit VTA-mPFC nxiti ndjeshmërinë. Në përgjithësi, këto studime zbulojnë mekanizma novelë të qitjes-modelit dhe të qafës së mitrës së depresionit.
;